CN115466294A

CN115466294A - 一类2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法

Info

Publication number: CN115466294A
Application number: CN202211008466.7A
Authority: CN
Inventors: 姚辉; 黄年玉; 王能中; 游雪颖; 刘明国; 曹祯; 蔡逸飞
Original assignee: China Three Gorges University CTGU
Current assignee: China Three Gorges University CTGU
Priority date: 2022-08-22
Filing date: 2022-08-22
Publication date: 2022-12-13

Abstract

本发明提供一类2‑脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，将3,4‑O‑碳酸酯半乳糖烯糖和糖受体加至溶剂中，再加入催化剂，室温搅拌，TLC检测反应进程，当3,4‑O‑碳酸酯半乳糖烯糖原料完全反应后，终止反应，萃取得到有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到2‑脱氧硫糖苷。本发明选取碳酸酯烯糖为糖供体，AgOTf作为催化剂，DCM作为溶剂，室温反应，通过银离子与糖供体双键配位，氧上的电子发生转移形成碳氧鎓正离子，硫醇/酚对糖供体进行亲核加成，银离子离去形成最终产物。本专利预料之外地实现了没有常见的Ferrier重排的副产物2,3‑不饱和硫糖苷，化学选择地获得了2‑脱氧硫糖。

Description

一类2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法

技术领域

本发明涉及一种2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

脱氧糖是由单糖的某个羟基或羟甲基脱氧后形成的衍生物。脱氧糖苷作为脱氧糖的一个重要类别，由于缺乏C-2上的导向基团来控制其对异构体的选择性，使得其立体选择性合成非常困难。而脱氧硫糖中用S原子取代O原子，由于其稳定性和在温和条件下易于活化而在碳水化合物合成中广泛流行，脱氧硫糖通常比脱氧糖苷更具有生物活性，并且能被大多数生物系统耐受，因此脱氧硫糖是结构生物的重要功能工具。

由于硫原子比氧原子具有更强的亲核性，更容易发生亲取代反应，故含硫糖苷键的糖类似物或寡糖往往合成较容易，且糖苷键中的氧被硫取代后具有更好的柔韧性，硫糖苷可以很好的作为氧糖苷的代替品或者前体,是很好的激活糖基供体，使用硫苷作为合成氧苷的底物也是一种重要的策略。硫糖苷键的糖分子既能与生物体系有很好的相容性，又可以耐酶和耐酸水解，非常适合作为酶的抑制剂或是用于药物分子的设计。

脱氧硫糖苷的合成方法多种多样，通常以2,3-不饱和烯糖与硫酚、硫醇进行反应，反应溶剂、催化剂不同，合成效率也有差别。以往所报道的合成方法中以Ferrier重排产物为主，主要生产2,3-不饱和烯糖，而脱氧硫糖只是作为副产物产生。或者在仅有脱氧硫糖作为产物时，其立体选择性并不理想，常常会产生α-和β-的混合物。因此寻找到一种不产生Ferrier重排副产物，具有高效立体选择性和高底物范围兼容性(对硫酚、硫醇皆有效的)2-脱氧硫糖苷合成方法是本发明主要解决的技术问题。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一类室温下高立体选择性的2-脱氧糖硫氧苷的合成方法，其反应方程式如下：

反应步骤如下：将3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖和糖受体加至溶剂中，再加入催化剂，室温搅拌，TLC检测反应进程，当3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖原料完全反应后，终止反应，萃取得到有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到2-脱氧硫糖苷。

烯糖供体6号位羟基保护基PG包括氢、烷基、芳香基、硅烷基等。

3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖、糖受体和催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0.005-0.1。

所述的糖受体包括对甲苯硫酚、2-萘硫酚、苯硫酚、正丁硫醇、乙硫醇、糠基硫醇等

所述的催化剂包括AgOTf、Fe(OTf)₃、Hg(OTf)₂、Sc(OTf)₃等中的任意一种。

所述的有机溶剂包括DCM、Toluene、DMC等中的任意一种。

综述实验结果得到了本发明最佳实验条件为AgOTf作为催化剂，DCM作为溶剂，室温下搅拌反应。

本发明选取碳酸酯烯糖为糖供体，AgOTf作为催化剂，DCM作为溶剂，室温反应，通过银离子与糖供体双键配位，氧上的电子发生转移形成碳氧鎓正离子，硫醇/酚对糖供体进行亲核加成，银离子离去形成最终产物。本专利预料之外地实现了没有常见的Ferrier重排的副产物2,3-不饱和硫糖苷，化学选择地获得了2-脱氧硫糖。解决了之前脱氧硫糖立体选择性不好，产生重排产物，底物范围单一这些问题。采用本发明的技术方案具有更少副产物，更高的产率和更好选择性，操作简便的效果。本专利预料之外地实现了没有常见的Ferrier重排的副产物2,3-不饱和硫糖苷，化学选择地获得了2-脱氧硫糖。解决了之前脱氧硫糖立体选择性不好，产生重排产物，底物范围单一这些问题。采用本发明的技术方案具有更少副产物，更高的产率和更好选择性，操作简便的效果。

附图说明

图1为化合物2的¹H NMR。

图2为化合物2的¹³C NMR。

图3为化合物23的¹H NMR。

图4为化合物23的¹³C NMR。

由于本发明主要糖受体为硫酚和硫醇两类，因此在这里给出了两类中代表性的一个，其他化合物也有数据，谱图归属一致，便未再列举。

具体实施方式

实验试剂

三氟甲磺酸银(麦克林)、二氯甲烷(分析纯，天津市富宇精细化工有限公司)、石油醚(沸程60-90℃，天津市富宇精细化工有限公司)、乙酸乙酯(分析纯，天津市富宇精细化工有限公司)、无水硫酸钠(分析纯，西陇科学有限公司)、氘代氯仿(美国剑桥同位素CIL公司)；核磁管(5mm 100/pk 2ST500-8，美国Norell公司)。

实验仪器

ZXZ-4型旋片式真空泵(临海市谭氏真空设备有限公司)、真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)、SHZ-D(III)循环水式多用途真空泵(郑州市亚荣仪器有限公司)、EYELASB-1100旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)、PTX-FA210电子天平(华志电子科技仪器有限公司)、SGW X-4型微熔点测定仪(上海仪电智能科技有限公司)、ZNCL-B智能磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)、GZX-9240MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、ZF5型手提式紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、Ultrashied 400MHz Plus核磁共振仪(瑞士Bruker公司)。

实施例1

以半乳糖碳酸酯烯糖为例，通过不同催化剂、溶剂优化方法，具体如下：

注：本发明采用0.1mmol半乳糖碳酸酯烯糖与0.11mmol硫酚，在10mol％AgOTf催化下，于2mL溶剂中室温下搅拌反应，立体选择性由核磁氢谱测得α:β>20:1。

本发明对反应所用的各种条件进行了筛选优化，以DCM作为溶剂时对反应所用的催化剂进行了筛选(entries 1-8)，以Cu(OTf)₂为催化剂时，产率为40％，以Hg(OTf)₂为催化剂产率达到60％，Yb(OTf)₃催化剂的产率仅为30％，其中以Fe(OTf)₃为催化剂时产率为65％(entry4)，Ni(OTf)₂和Dy(OTf)₃不能催化反应，Sc(OTf)₃反应时间和产率都不理想(entries1-3,entry6)。因此选择选择反应产率更高的AgOTf作为催化剂最佳(entry 8)。在选定了催化剂之后对溶剂进行了筛选(entries 9-13)，Toluene作为溶剂反应时间与DCM反应时差不多，但产率有所下降(entry 9)，THF和MeCN作为溶剂不反应(entries 10-11)，当选用碳酸二甲酯(DMC)和绿色溶剂碳酸二乙酯(DEC)作为溶剂时产率不理想(entries 12-13)，因此选用DCM作为溶剂。

本案也对不同的原料物质的量摩尔比进行了研究，如3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖、糖受体和催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0.005-0.1，在此这一范围基本产率和选择性类似，超过这个范围反应的产率较低或者副产物较多。

综上所述得到了本发明最佳实验条件为AgOTf作为催化剂，DCM作为溶剂，室温下搅拌反应。

在上述路线的情况下，本发明以3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖为原料制备α-2-脱氧硫糖，技术路线如下:

将3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖(0.1mmol)，对对甲苯硫酚(0.11mmol)和三氟甲磺酸银(AgOTf，0.01mmol)加入2mL的DCM中。室温下搅拌反应，反应保持无水无氧，TLC检测反应进程，当碳酸酯烯糖原料反应完全后，淬灭反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为展开剂柱层析分离得到产物，产率80％，经核磁测定产物结构。

实施例2

采用上述所得的实验条件，本发明还以硫醇为原料与半乳糖碳酸酯烯糖反应制备了2-脱氧硫苷23，技术路线如下：

将3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖(0.1mmol)，正丁硫醇(0.11mmol)和三氟甲磺酸银(AgOTf，0.01mmol)加入2mL的DCM中。室温下搅拌反应，反应保持无水无氧，TLC检测反应进程，当碳酸酯烯糖原料反应完全后，淬灭反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为展开剂柱层析分离得到产物，产率83％，经核磁测定产物结构。

底物范围

参考实施例1的方法，以硫酚类为糖受体得到的2-脱氧硫糖产物及收率(除特别说明的之外，立体选择性由核磁氢谱测得且α:β>20:1)如下：

参考实施例1的方法，以硫醇类为糖受体得到的2-脱氧硫糖产物及收率(除特别说明的之外，立体选择性由核磁氢谱测得且α:β>20:1)如下：

参考实施例1的方法，以不同类型糖受体得到的2-脱氧硫糖产物及收率(除特别说明的之外，立体选择性由核磁氢谱测得且α:β>20:1)如下：

参考实施例1的方法，以不同天然产物与碳酸酯烯糖供体反应得到的2-脱氧硫糖产物及收率(除特别说明的之外，立体选择性由核磁氢谱测得且α:β>20:1)如下：天然产物类似物

核磁共振波谱数据

(3aR,4R,6R,7aR)-4-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-(p-tolylthio)tetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2-one

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73–7.63(m,4H),7.47–7.39(m,6H),7.33–7.27(m,2H),7.01-7.03(m,2H),5.45(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),5.05(ddd,J＝8.6,4.4,2.0Hz,1H),4.90(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.16(ddd,J＝8.4,6.0,1.6Hz,1H),3.84(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),3.77(dd,J＝10.2,6.2Hz,1H),2.64(ddd,J＝15.8,6.5,3.5Hz,1H),2.29(s,3H),1.88(ddd,J＝15.9,9.8,3.0Hz,1H),1.06(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.1,138.2,135.6,135.4,133.0,132.9,132.6,129.9,129.9,129.7,129.2,127.8,80.6,73.3,72.3,68.3,61.4,28.8,26.8,21.1,19.2.

(3aR,4R,6R,7aR)-4-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-(pentylthio)tetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2-one

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48-7.71(m,4H),7.55–7.36(m,6H),5.35(dd,J＝9.3,6.5Hz,1H),5.02(ddd,J＝8.5,4.4,2.4Hz,1H),4.87(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.13(ddd,J＝8.3,6.4,1.6Hz,1H),3.85(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.77(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),2.69(ddd,J＝14.7,8.1,6.7Hz,1H),2.60–2.46(m,2H),1.78(ddd,J＝15.7,9.3,3.1Hz,1H),1.60–1.49(m,2H),1.41–1.32(m,2H),1.08(s,9H),0.87(dd,J＝14.6,6.9Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.3,135.6,135.5,133.0,132.8,129.9,129.9,127.8,127.8,77.0,73.5,72.4,67.8,61.5,31.8,30.3,29.1,26.8,21.9,19.2,13.6.

Claims

1.一类2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

反应步骤如下：将3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖和糖受体加至溶剂中，再加入催化剂，室温搅拌，TLC检测反应进程，当3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖原料完全反应后，终止反应，萃取得到有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到2-脱氧硫糖苷；

反应方程式如下：

R为芳香基或烷基。

2.根据权利要求1所述的2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，其特征在于，烯糖供体6号位羟基保护基PG包括氢、烷基、芳香基、或硅烷基。

3.根据权利要求1所述的2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，其特征在于，所述的糖受体包括对甲苯硫酚、2-萘硫酚、苯硫酚、正丁硫醇、乙硫醇、或糠基硫醇。

4.根据权利要求1所述的2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，其特征在于，所述的催化剂包括AgOTf、Fe(OTf)₃、Hg(OTf)₂、Sc(OTf)₃中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括DCM、Toluene、或DMC中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的2-脱氧硫糖苷的高立体选择性合成方法，其特征在于，3,4-O-碳酸酯半乳糖烯糖、糖受体和催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0.005-0.1。