CN110776544B - 一类2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物及其合成方法 - Google Patents
一类2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一类2,3‑不饱和半乳糖硫苷类化合物,该类化合物的结构式为:所述的R1包括亚甲基羧酸酯、苄基、烷基、苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种,所述的五元或六元杂环基包括2‑嘧啶基、2‑苯并噁唑、或咪唑基;R2包括硅基、烷基C1‑C18烷基、苄基、苯基、三苯基甲基、吡啶基、苯甲酸酯、吡啶酸酯、喹啉甲酸酯中的任意一种。其制备方法是将催化剂、配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及糖受体中,室温下搅拌反应,TLC检测反应进程,当半乳烯糖原料完全消失后,终止反应,即可得到2,3‑不饱和半乳糖硫苷。本发明将所制备得到的2,3‑不饱和半乳糖硫苷类化合物应用于制备治疗抗胃癌和抗乳腺癌的药物中的应用,并取得了显著的效果。
Description
技术领域
本发明主要关于一种2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物的合成方法。
背景技术
硫糖苷是细胞表面识别,细胞间相互作用以及信号转导等生命活动的关键介质。更重要 的是,具有巯基(-SH)和芳硫基(-SAr)基团的单糖硫苷已被广泛用于糖化学合成中,是 一类常用的糖苷化反应供体,在寡糖/多糖以及糖缀合物的组装中的占据重要地位。另外, 已经有不好硫苷类化合物被开发为药物,应用于临床,例如Afrostyraxthioside A,它是来源 于非洲一种树AfrostyraxlepidophyllusMildbr。种子的天然产物,具有很好的抗寄生虫药理活 性。因此开发合成的高效硫苷化合物方法意义重大。
传统的合成的硫苷的方法是采用全乙酰化的保和糖与芳硫酚或者脂肪硫醇在当量的路 易斯酸催化条件下发生。2013年朱教授采用饱和糖供体在1当量TMSOTf介导下首次形成 有挑战性的α,α-(1→1′)硫苷键,合成了具有重要药理活性的Maradolipid系列硫苷衍生物。 不过从实验安全和反应的原子经济性方面考虑,当量的酸性试剂使用有待提高。随着近几十 年过渡金属有机化学的发展,烯糖由于含有双键可以配位,在立体选择性糖苷化控制方面表 现出独特的优势。2015年SudhirKashyap采用三氯化钌试剂催化的Ferrier反应合成了一系 列硫糖苷,不过反应需要加热,立体选择性以异头效应产生的α构型为主,且选择性不高。
发明内容
针对上述技术问题,本发明采用高活性的半乳烯糖供体开发出了一种在室温条件高立体 选择性的硫糖基化方法。
本发明的技术方案首先提供一类2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物,该类化合物的结构 式为:所述的R1包括亚甲基羧酸酯、苄基、烷基、苯基、取代苯基、五 元或六元杂环基(如2-嘧啶基、2-苯并噁唑、咪唑基)等中的任意一种;R2包括硅基、烷 基C1-C18烷基、苄基、苯基,三苯基甲基,吡啶基、苯甲酸酯、吡啶酸酯、喹啉甲酸酯中 的任意一种。
该类化合物包括硫醇类化合物,其中优选的结构式包括如下:
作为另一优选方案,本发明的化合物包括硫酚类化合物,其结构式包括如下:
中的任意一种、
作为另一优选方案,本发明的化合物包括芳杂环类硫苷类化合物,其结构式包括如下:
基于此,本发明还提供了一种2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物的合成方法,包括如下步 骤:将催化剂、配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及糖受体中,室温下搅拌反应,TLC检测 反应进程,当半乳烯糖原料完全消失后,终止反应,即可得到2,3-不饱和半乳糖硫苷,所述 的反应式如下:所述的糖受体的结构式为R1-SH,R1的结构式包括C1-C18的烷基、芳基及其衍生物、杂环化合物,具体R1包括 亚甲基羧酸酯、苄基、烷基、苯基、取代苯基、五元或六元杂环基(如2-嘧啶基、2-苯并噁 唑、咪唑基)等中的任意一种。
所述的PG包括硅基、烷基C1-C4烷基、苄基、苯基,三苯基甲基,吡啶基、苯甲酸酯,吡啶酸酯,喹啉甲酸酯中的任意一种,所述的硅基包括叔丁基二苯基硅基TBDPS、叔丁基 二甲基硅基TBDMS、或叔丁基二异丙基硅基TIPS。
所述的催化剂包括Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd[PPh3]4中的任意一种。
所述的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的任意一种。
所述的2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物的合成方法,催化剂、配体、半乳烯糖、糖受体 的摩尔比为0.01-0.05:0.005-0.03:0.5-1:1-4。
本发明的另一技术方案是将所述制备得到的2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物在制备抗 胃癌和抗乳腺癌药物中的应用。
附图说明
图1为实施例2所述化合物的氢谱。
图2为实施例2所述化合物的碳谱。
具体实施方式
实验试剂
三二亚苄基丙酮二钯(北京百灵威科技有限公司)、石油醚(沸程60-90℃,天津市恒 兴化学试剂制造有限公司)、乙酸乙酯(分析纯,天津市科密欧化学试剂有限司)、无水硫酸 钠(分析纯,国药集团化学试剂有限公司)、氘代氯仿-d(氘原子含量99.8%,TMS含量0.03% V/V,10*0.5mL/盒,瑞士ARMAR公司);核磁管(5mm 100/pk 2ST500-8,美国Norell公司)。
实验仪器
ZXZ-4型旋片式真空泵(临海市谭氏真空设备有限公司)、DZF-6020型真空干燥箱(上 海新苗医疗器械制造有限公司)、SHB-IIIA循环水式多用途真空泵(上海豫康科教仪器设备 有限公司)、CL-4型平板磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司)、EYELA SB-1100旋转蒸 发仪(上海爱朗仪器有限公司)、FA2104B分析天平(上海越平科技仪器有限公司)、XRC-1型微熔点测定仪(四川大学科仪厂)、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)、GZX-9240MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、ZF-6型 三用紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、Ultrashied 400MHz Plus核磁共振仪(瑞士Bruker 公司)、API 4000LC-MS/MS质谱仪(德国布鲁克道尔顿公司)
实施例1
以半乳烯糖为例,采取不同催化剂及配体的优化实验中,收率差异较大,具体如下:
所有试验采用0.1mmol半乳烯糖与0.2mmol对甲苯硫酚,5mol%Pd催化剂,20mol%膦配体在2mL溶剂中室温下搅拌反应;分离产率;立体选择性有核磁氢谱测得>=30:1。
反应条件筛选试验表明,没有配体或者催化剂反应都不能进行(entries 1-2),采用 Pd2(dba)3催化剂,Xantphos配体在DMF,DMSO,甲苯,乙腈,四氯化碳等溶剂中都不能 反应(entries 2-7),当采用DCM作为溶剂时,有目标反应产物67%(entry 8)。然后我们继续筛 选不同的催化剂(entries 9-13)发现Pd2(dba)3仍然是最优催化剂,然后对不同的配体类型以 及温度进行了筛选(entries 14-22),确定最优条件为(entry20),以Pd2(dba)3为催化剂、 Xantphos作为膦配体、二氯甲烷为反应溶剂。且化合物2的构型已经通过高分辨率质谱,核 磁共振氢谱、碳谱和二维谱确证。
在上述路线的情况下,本发明还以3,4-O-碳酸酯半乳烯糖为原料制备4-羟基-2,3-不饱和 硫苷的技术路线:
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基 氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL的 二氯甲烷和糖受体(对甲苯硫酚)(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料 完全消失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚 /乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷(收率为95%)。
实施例2:化合物3的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和巯基乙酸甲酯(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全 消失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙 酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷3(收率为91%)。
实施例3:化合物4的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和巯基乙酸乙酯(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全 消失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙 酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷4(收率为95%)。
实施例4:化合物5的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和巯基丙酸乙酯(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全 消失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙 酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷5(收率为92%)。
实施例5:化合物15的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和邻氟苯硫酚(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全消 失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙酸 乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷15(收率为90%)。
实施例6:化合物16的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和间氟苯硫酚(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全消 失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙酸 乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷16(收率为87%)。
实施例7:化合物28的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和2-巯基哌啶(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全消失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷28(收率为93%)。
实施例8:化合物29的合成
将三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,2.3mg,0.0025mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧杂蒽(Xantphos,5.8mg,0.0010mmol)和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2mL 的二氯甲烷和2-苯并噁唑硫醇(0.2mmol)。室温搅拌,TLC检测反应进程,当烯糖原料完全消失后,终止反应,萃取收集有机相,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-2,3-不饱和硫苷29(收率为89%)。
制备的的产物包括如下内容:
硫醇类:
硫酚类:
芳杂环类:
化合物的波谱数据
Methyl
thioglycolate-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-hex-2-enopyrano side.(3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.66(m,4H),7.46-7.34(m,6H),6.31(ddd,J=10.0,5.8,2.0Hz, 1H),5.84(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),5.31(d,J=1.9Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.90(dd,J=10.2,6.5 Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72(td,J=6.2,1.8Hz,1H),3.60(s,3H),3.37(d,J=14.7Hz,1H),3.20 (d,J=14.7Hz,1H),2.96(d,J=10.8Hz,1H),1.05(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.36,135.66,135.62,133.52,133.41,131.36,129.88,129.69,127.70, 79.10,78.74,63.10,61.39,52.68,29.74,26.84,19.28.
EthylMercaptoacetate-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-hex-2-e nopyranoside(4)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.67(m,4H),7.43-7.35(m,6H),6.31(ddd,J=9.9,5.8,2.0Hz, 1H),5.84(dd,J=10.0,1.5Hz,1H),5.32(d,J=1.9Hz,1H),4.12-4.03(m,2H),3.99-3.98(m,1H), 3.90(dd,J=10.2,6.7Hz,1H),3.78(dd,J=10.2,5.8Hz,1H),3.71(t,J=6.2Hz,1H),3.35(d,J= 14.6Hz,1H),3.19(d,J=14.6Hz,1H),2.99(brs,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H),1.05(s,9H).13CNMR (100MHz,CDCl3)δ171.85,135.66,135.61,133.54,133.43,131.33,129.94,129.67,127.69,79.03, 78.78,63.02,61.78,61.36,30.01,26.84,19.28,13.96.
Methyl-mercaptopropionate-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-h ex-2-enopyranoside(5)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.66(m,4H),7.44-7.36(m,6H),6.21(ddd,J=10.0,5.7,2.1Hz, 1H),5.89(dd,J=10.0,1.5Hz,1H),5.27(d,J=1.9Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.96–3.81(m,2H), 3.73-3.69(m,1H),3.63(s,3H),3.02-2.91(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.23(d,J= 9.0Hz,1H),1.06(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.61,135.61,135.56,133.29,133.17,131.03,129.95,129.73,127.70, 121.31,79.73,78.53,63.24,61.72,51.77,35.66,26.78,24.36,19.19.
2-fluorothiophenol-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-hex-2-enop yranoside(15)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.66(m,4H),7.63-7.55(m,1H),7.47-7.34(m,6H),7.33-7.26(m, 1H),7.15-6.99(m,2H),6.08(ddd,J=10.0,5.8,2.0Hz,1H),5.96(dd,J=9.9,1.5Hz,1H),5.50(d,J =1.9Hz,1H),3.92-3.80(m,3H),3.73(td,J=6.2,1.8Hz,1H),1.04(s,9H).
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3-fluorothiophenol-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-hex-2-enop yranoside(16)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.66(m,4H),7.49-7.34(m,6H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.18(m, 2H),7.03-6.86(m,1H),6.13(ddd,J=10.0,5.8,2.1Hz,1H),5.93(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),5.54(d,J =1.9Hz,1H),3.99-3.85(m,3H),3.76(td,J=6.2,1.9Hz,1H),1.06(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.66,133.30,133.26,130.29,130.24,130.05,129.97,129.77,129.75, 127.79,127.76,127.75,127.73,119.15,118.93,114.93,114.72,81.78,78.79,63.43,61.66,26.83, 19.23.
2-mercaptopyrimidine-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-hex-2-e nopyranoside(28)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.40(m,2H),7.73-7.64(m,4H),7.46-7.28(m,7H),7.06-6.96(m, 1H),6.30(ddd,J=10.0,6.0,2.2Hz,1H),6.03(d,J=1.7Hz,1H),5.98(dd,J=9.9,1.8Hz,1H), 4.15-4.04(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.61(d,J=10.6Hz,1H), 1.05(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.28,135.68,135.66,133.50,133.42,130.30,129.66,129.63,129.19, 127.66,127.61,117.42,79.26,78.82,63.16,61.29,26.86,19.28.
Mercaptobenzoxazole-2,3-dideoxy-6-O-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-β-D-threo-hex-2-e nopyranoside(29)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.68(m,1H),7.67-7.60(m,4H),7.46-7.27(m,7H),7.25-7.15(m, 2H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),6.44(ddd,J=10.0,5.7,2.0Hz,1H),5.92(dd,J=10.1,1.5Hz,1H), 4.42-4.34(m,1H),4.08-3.92(m,3H),3.10(d,J=4.2Hz,1H),1.05(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.01,147.00,135.59,135.54,132.55,132.42,131.74,130.10,130.07, 129.75,127.92,127.83,127.41,125.04,124.40,112.94,110.04,82.30,75.93,63.66,62.18,26.83, 19.17.
体外抗肿瘤活性评价
实验试剂:RPMI1640培养液(将10.4g干粉型无酚红RPMI640溶入1000mL三蒸水中,加入2.0g碳酸氢钠搅拌至充分溶解,然后用0.22μm无菌正压过滤器过滤,分装,再 加入10%小牛血清、0.5%青霉素(100U/mL)和链霉素(100μg/mL)。
实验仪器:超净工作台(北京东联哈尔仪器制造有限公司)、超声波清洗仪(凌波新芝 生物科技股份有限公司)、TDZ4-WS型低速离心机(长沙平凡仪器仪表有限公司)、DK-8A型 电热恒温水槽(上海精宏实验设备有限公司)、自动双蒸水蒸馏器(上海亚荣生化设备仪器 有限公司)、HTC-100A型恒温恒湿培养箱(上海三腾仪器有限公司)、LDZX-30KBS型立式压 力蒸汽灭菌器(上海申安医疗器械厂)、二氧化碳培养箱(日本三洋公司)、Stat Fax-2100型 酶联免疫检测仪(美国Awareness公司)。
实验部分
利用MTT方法评价鼠李烯糖碳苷类化合物对人胃癌细胞HGC-27、人肝癌HepG2细胞株、人乳腺癌MCF-7细胞的增殖抑制作用(细胞株均来源于中科院上海细胞库):采用含100U/mL青链霉素和10%新生胎牛血清的RPMI1640作为细胞培养液,细胞置于37℃、5%CO2的细胞培养箱培养。细胞传代时,调整细胞密度为5×104~1×105细胞/孔接种到96孔板, 置于37℃、5%CO2培养箱中培养。24h后加入不同浓度的药物,另设空白对照组(培养液)、 正常对照组(细胞+培养液)和阳性对照组(以抗肿瘤药物紫杉醇为阳性对照),处理48h。 实验终止后加MTT(5mg/mL)20μL/孔37℃继续孵育4h,吸出上清液,每孔加入150μL 的DMSO,摇匀,测定492nm波长时吸光度(OD)。MTT被活细胞摄取后经线粒体代谢 生成甲瓒,线粒体活力越旺盛甲瓒生成越多,吸光度也越高,反映细胞存活情况。计算细胞 抑制率,以细胞抑制率(细胞的抑制率T/C=1-加药细胞OD/对照细胞OD)判断药物是否 对细胞的增殖有抑制作用。半数抑制浓度(IC50),常作为反映药物效果的定量指标,在各种 药物筛选中广泛应用,因此利用统计软件SPSS 13.0分别计算并比较药物作用于不同细胞的IC50,反映药物作用效果。
半乳糖硫苷的体外抗肿瘤活性结果如下表所示。
结构-活性关系分析:含氟苯取代的化合物(15、16、17)和含杂环取代的化合物(28和29)对胃癌HGC-27细胞具有较好的抗增殖活性,IC50在5.7μM到8.8μM之间;也对乳 腺癌MCF-7细胞的抗增殖活性达到IC50 12.8~29.4μM;对胃癌MCF-7细胞具有较好的抗增 殖活性,IC50在8.4μM到15.4μM之间。
Claims (4)
2.权利要求1所述的2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:将三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和3,4-O-碳酸酯半乳烯糖加入到二氯甲烷及糖受体中,室温下搅拌反应,TLC检测反应进程,当3,4-O-碳酸酯半乳烯糖原料完全消失后,终止反应,即可得到2,3-不饱和半乳糖硫苷,所述的糖受体为2-苯并噁唑硫醇、间氟苯硫酚、或邻氟苯硫酚。
3.根据权利要求2所述的2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物的合成方法,其特征在于,三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、3,4-O-碳酸酯半乳烯糖、糖受体的摩尔比为0.01-0.05:0.005-0.03:0.5-1:1-4。
4.根据权利要求1所述的2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物在制备抗胃癌和抗乳腺癌药物中的应用。
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