CN115368332B - 6-芳/烷硫基-2h-吡喃-3-酮类化合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
一类6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的合成方法，将叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体和催化剂加入到有机溶剂中，室温搅拌，TLC检测反应进程，当叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮化合物原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃酮类化合物。所产生的6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物，进一步通过还原和双羟基化便可得到硫糖苷的产物，且此方法相较于前人已报道的硫糖苷构建方法而言，可以预料之外地同时进行天然糖以及非天然糖高效构建，对6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮进行简单官能团化应用即可实现。
Description
技术领域
本发明提供一类6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物的合成方法及其在构建硫糖苷中的应用，属于有机合成技术领域。
背景技术
Achmatowicz重排反应是一类能将官能团化的呋喃醇转化为相应的2,6-二氢-吡喃酮、二氢吡啶酮等重要的化工中间体的环扩张反应。近些年来，Achmatowicz反应在药物合成以及天然产物合成中受到广泛的关注。该反应生成的化工中间体2,6-二氢-吡喃酮可作为重要的分子骨架，为之后的Kishi还原反应，基于二氢吡喃酮类化合物的糖基化反应，[5+2]环加成反应以及双酮化反应奠定重要的合成基础，也被广泛用于复杂天然产物的全合成中，为天然产物的合成以及活性探究提供新的思路。
基于二氢吡喃酮类化合物的糖基化反应更好地说明了Achmatowicz重排反应是从头合成己糖最方便的方法之一。但是目前大家的研究方向仅限于以此方法合成二氢吡喃酮的原料，将其应用于天然产物合成和结构修饰，氧糖苷，碳糖苷以及氮糖苷类化合物的立体选择性合成，硫糖苷类化合物的研究较少。
近年来已开发多种硫糖苷类药物例如金诺芬、林可霉素等，除此之外报道的各种硫糖苷化合物以及其结构类似物的生物活性，有力地证明了这类化合物是潜在的具有医疗效果的目标化合物。但是这类化合物在合成过程中大都采用Lewis酸催化，存在反应条件苛刻，底物范围受限的缺点；还有采用过渡金属催化，存在立体选择性较差的问题。一般硫苷的合成需要采用立体选择性固定的手性原料，合成底物范围较窄，严重受限。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一类6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物的合成方法及其在构建硫糖苷中的应用，本发明使用容易离去的叔丁基碳酸酯取代的Achmatowicz重排反应的产物二氢吡喃酮基碳酸酯作为供体，含有巯基的化合物为受体，在温和的条件下，通过钯催化合成6-芳/烷硫基吡喃酮类化合物(所述反应通式如下)。该方法中催化剂，配体以及溶剂都是不可缺少的关键条件，对反应的速率及立体选择性起着至关重要的作用。此外由于此反应是催化剂与配体发生配位，然后与吡喃酮的烯键形成Pdπ-烯丙基中间体，然后与受体反应，脱去叔丁醇和CO2形成产物。因此该方法相较于其他方法而言，底物范围广、高效，条件温和且具有优良的区域选择性和高立体选择性。而且目标产物进行还原、双羟基化得到1-硫代的醛糖产物，为之后硫糖苷的研究提供新的方向。
包括如下步骤：将叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体和催化剂加入到有机溶剂中，室温搅拌，TLC检测反应进程，当叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮化合物原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到6-芳/烷硫基-2H-吡喃酮类化合物，反应式如下
所述的R基团包括-H、烷基或取代烷基；所述的烷基包括C1-C6的支链烷基或C1-C6的直链烷基；所述的取代烷基包括C1-C6的支链烷基或C1-C6的直链烷基上被-OPG取代得到的任意一种取代烷基；
R1为硫酚、硫醇、含巯基的多肽、硫糖、或含巯基的天然产物类似物中的任意一种。
含巯基的多肽包括半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸-丙氨酸，半胱氨酸-甘氨酸，半胱氨酸-苯丙氨酸、半胱氨酸-色氨酸、半胱氨酸-苯丙氨酸-色氨酸；
硫糖包括含巯基的葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖的单糖；
含巯基的天然产物类似物包括雌酮，薄荷醇、丹皮酚、姜酮以及根皮素的巯基类似物。
所述的催化剂、配体、二氢吡喃酮类化合物、受体的摩尔比为0.002-0.005:0.005-0.01:1:1-1.5。
所述的有机溶剂包括DCM、THF、Toluene、MeCN等中的任意一种。
综述实验结果得到了本发明最佳实验条件为Pd(PPh3)4作为催化剂、Xantphos作为膦配体、DCM作为溶剂，室温下搅拌反应。
叔丁基碳酸酯取代的Achmatowicz重排反应的产物二氢吡喃酮基碳酸酯作为供体，含有巯基的化合物为受体，在温和的条件下，通过钯催化合成6-芳/烷硫基吡喃酮类化合物(所述反应通式如下)，该方法具有优良的区域选择性和高立体选择性。
该方法中催化剂，配体以及溶剂都是不可缺少的关键条件，对反应的速率及立体选择性起着至关重要的作用。此外由于此反应是催化剂与配体发生配位，然后与吡喃酮的烯键形成Pd-π-烯丙基中间体，然后与受体反应，脱去叔丁醇和CO2形成产物。因此该方法相较于其他方法而言，底物范围广、高效，条件温和且具有优良的区域选择性和高立体选择性。除此之外，目标产物进行还原、双羟基化即可快速得到结构多样，立体选择性高的目标硫糖苷产物。
本发明的又一技术方案是将所述制备得到的6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物在构建硫糖苷中的应用。
所述的在构建硫糖苷中的应用包括如下步骤：
(1)以6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物为原料，二氯甲烷为溶剂，加入NaBH4，CeCl3的甲醇溶液，TLC检测反应进程，当原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得中间体6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-醇类化合物；
(2)以中间体6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-醇类化合物为原料，加入二氯甲烷溶解，加入过量的N-甲基吗啉-N-氧化物的(50％,w/w)溶液(指N-甲基吗啉-N-氧化物以一定比例(50％,w/w)溶于水即成无色透明的N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液)，催化剂OsO4，TLC检测反应进程，当原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得硫糖苷。
所述的步骤(1)中，6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物的摩尔浓度为0.1-0.5mmol；CeCl3的甲醇溶液的摩尔浓度为0.3-0.6M；NaBH4的的摩尔浓度为0.05-0.2mmol；反应温度为-50～-85℃；反应温度为-50～-85℃；
步骤(2)中，中间体6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-醇类化合物的摩尔浓度为0.1-0.5mmol；N-甲基吗啉-N-氧化物的的量为0.15-0.75mmol；OsO4催化剂的添加量为中间体6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-醇类化合物的摩尔量的5-20％；反应温度为-10～10℃。
本发明所产生的6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物，之后通过还原和双羟基化便可得到硫糖苷的产物，且此方法相较于前人已报道的硫糖苷构建方法(受限于天然糖)而言，可以预料之外地同时进行天然糖以及非天然糖高效构建，对6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮进行简单官能团化应用即可实现，在药物研发以及生物活性研究中具有更广泛应用。
附图说明
图1为(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮的1H NMR。
图2为(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮的13C NMR。
图3为(2R,6R)-6-(异丁硫基)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮的1H NMR。
图4为(2R,6R)-6-(异丁硫基)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮的13C NMR。
图5为(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-乙基-2H-吡喃-3(6H)-酮的1H NMR。
图6为(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-乙基-2H-吡喃-3(6H)-酮的13C NMR。
图7为1-(丁基磺酰基)-α-D-鼠李糖的1H NMR。
图8为1-(丁基磺酰基)-α-D-鼠李糖的13C NMR。
具体实施方式
本实施例所用到的实验试剂包括如下：
四三苯基膦钯(麦克林)、二氯甲烷(分析纯，国药集团欧化学试剂公司)、石油醚(沸程60-90℃，国药集团化学试剂公司)、乙酸乙酯(分析纯，国药集团化学试剂公司)、无水硫酸钠(分析纯，天津福晨化学试剂厂)、氘代氯仿(氘原子含量99.8％，TMS含量0.03％V/V，10*0.5mL/盒，瑞士ARMAR公司)；核磁管(5mm 100/pk 2ST500-8，美国Norell公司)。
本实施例所用到的实验仪器包括如下：
2XZ-4型双极旋片式真空泵(上海华盛真空设备厂)、DZF-6020型真空干燥箱(上海齐欣科学仪器有限公司)、SHB-IIIA循环水式多用途真空泵(上海豫康科教仪器设备有限公司)、ZNCL-B 180型平板磁力搅拌器(郑州市亚荣仪器有限公司)、EYELA SB-1100旋转蒸发仪(上海埃朗仪器有限公司)、FTX-FA210分析天平(华志电子科技有限公司)、DLSB-5/30低温循环槽(上海东玺制冷仪器设备公司)、GZX-9240MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、ZF-6型三用紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、BrukerAV 400MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司)。
实施例1
以(2R,6R)-叔丁基2-(6-甲基5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯为例，采取不同催化剂、配体、溶剂的优化实验方案，具体如下：
注:所有试验采用0.1mmol 6-叔丁基(2R,6R)-(6-甲基5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯与0.11mmol对溴苯硫酚，2mol％Pd催化剂，5mol％膦配体在2mL溶剂中室温下搅拌反应；分离产率；立体选择性由核磁氢谱测得>＝20:1。
本发明的技术方案对反应条件进行了筛选优化。反应条件筛选试验表明，没有配体或者催化剂反应都不能得到目标产物(entries 1-2)，在DCM做溶剂的条件下，首先对催化剂进行筛选(entries 3-6)。发现Pd(PPh3)4是最优催化剂。接下来，对配体进行了优化(entries 6-9)，优化结果表明，Xantphos作为膦配体时，才会生成目标产物。最后筛选了反应溶剂(entries 10-12)，发现DCM是最优溶剂。
综述实验结果，得到了6-芳/烷硫基吡喃酮类化合物的最优反应条件确定最优条件为(entry 6)，以Pd(PPh3)4为催化剂、Xantphos作为膦配体、二氯甲烷为反应溶剂。且化合物的构型已经通过高分辨率质谱，核磁共振氢谱、碳谱和二维谱确证。
在上述路线的情况下，本发明以6-叔丁基(2R,6R)-(6-甲基5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯为原料制备了(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮类化合物，技术路线如下：
在四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4,3.0mg,0.0026mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,3.8mg,0.00657mmol)和6-叔丁基(2R,6R)-(6-甲基5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯(0.1315mmol)中加入2mL的二氯甲烷和受体(对溴苯硫酚)(0.1446mmol)。室温搅拌，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮(收率为80％)。
实施例2
在上述路线的情况下，本发明还以6-叔丁基(2R,6R)-(6-甲基5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯为原料制备了(2R,6R)-6-(异丁硫基)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮，技术路线如下：
在四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4,3.0mg,0.0026mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,3.8mg,0.00657mmol)和6-叔丁基(2R,6R)-(6-甲基5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯(0.1315mmol)中加入2mL的二氯甲烷和受体(异丁硫醇)(0.1446mmol)。室温搅拌，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得(2R,6R)-6-(异丁硫基)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮(收率为83％)。
实施例3
在上述路线的情况下，本发明以6-叔丁基(2R,6R)-(6-乙基-5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯为原料制备了(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-6-乙基-2H-吡喃-3(6H)-酮化合物，技术路线如下：
在四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4,3.0mg,0.0026mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,3.8mg,0.00657mmol)和6-叔丁基(2R,6R)-(6-乙基-5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯(0.1315mmol)中加入2mL的二氯甲烷和吡喃酮受体(对溴苯硫酚)(0.1446mmol)。室温搅拌，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得(2R,6R)-6-((4-溴苯基)硫代)-2-乙基-2H-吡喃-3(6H)-酮(收率为81％)。
实施例4
在上述路线的情况下，本发明还以(2R,6R)-6-(丁硫基)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-碳酸酯为原料，合成了1-(丁基磺酰基)-α-D-鼠李糖，技术路线如下：
以(2R,6R)-6-(丁硫基)-2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮(0.10mmol)为原料，加入2mL的二氯甲烷溶解，-78℃下加入NaBH4(0.12mmol)，0.4M CeCl3的甲醇溶液，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得中间体1。
以中间体1(0.10mmol)为原料，加入2mL的二氯甲烷溶解，0℃下加入0.15mmol的4-甲基吗啉-N-氧化物的1:1(w/w)溶液,催化量为(10mol％)的OsO4，TLC检测反应进程，当原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得1-(丁基磺酰基)-α-D-鼠李糖(产率75％)。
硫酚类4-羰基-2,3-烯糖(参考实施例1的条件得到)
硫醇类4-羰基-2,3-烯糖(参考实施例2的条件得到)
氨基酸及多肽类4-羰基-2,3-烯糖(参考实施例2的条件得到)
二糖类(参考实施例2的条件得到)
含巯基的天然产物类似物4-羰基-2,3-烯糖(参考实施例2的条件得到)
不同糖型的4-羰基-2,3-烯糖(参考实施例3的条件得到)
应用于硫代糖苷合成的底物范围(参考实施例4的条件得到)
以上所述的底物生成的6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物均可参考实施例4得到相应的硫糖苷类产物如下：
核磁共振波谱数据
(2R,6R)-6-((4-bromophenyl)thio)-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-one
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.44(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.07(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),6.10(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),5.88(dd,J＝3.9,1.3Hz,1H),4.88(q,J＝6.7Hz,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ196.0,144.6,133.3,132.3,126.6,122.3,82.9,71.2,15.0.。
(2R,6R)-6-(isobutylthio)-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-one
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.00(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),6.03(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),5.66(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),4.77(q,J＝6.7Hz,1H),2.74–2.53(m,2H),1.97–1.85(m,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ196.5,146.1,125.9,79.9,70.4,41.3,28.9,21.93,21.8,14.9.。
(2R,6R)-6-(isobutylthio)-2-ethyl-2H-pyran-3(6H)-one
/>
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ7.53–7.40(m,4H),7.09(dd,J＝10.0,3.9 Hz,1H),6.12(dd,J＝10.0,1.2 Hz,1H),5.93(dd,J＝3.9,1.3 Hz,1H),4.70(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H),2.16–2.01(m,1H),1.88–1.74(m,1H),1.01(t,J＝7.4 Hz,3H).
13C NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ195.6,144.5,133.4,133.3,132.2,127.0,122.2,82.9,77.375.9,22.6,9.6.。
1-(butylsulfonyl)-α-D-rhamnoside
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ4.85(d,J＝1.1Hz,1H),4.49(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),4.17(dq,J＝9.3,6.2Hz,1H),3.90(dd,J＝9.3,3.7Hz,1H),3.49(t,J＝9.3Hz,1H),3.17–3.12(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.53–1.25(m,2H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ92.5,74.4,72.6,72.5,66.6,50.6,24.4,22.4,18.6,13.9.。
Claims (2)
1.一类2H-吡喃-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体、催化剂和配体加入到有机溶剂中，室温搅拌，TLC检测反应进程，当叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮化合物原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到2H-吡喃-3-酮类化合物，反应式如下：
；
其中，叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物为：
；
吡喃酮受体选自：
；
2H-吡喃-3-酮类化合物选自：
、/>；
所述的催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4中的任意一种；
所述的配体选自Xantphos、t-BuXphos、DPEPhos、JohnPhos中的任意一种；
所述的有机溶剂选自DCM、THF、甲苯或 MeCN 中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的2H-吡喃-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂、配体、叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体的摩尔比为0.002-0.005:0.005-0.01:1:1-1.5。
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| CN (2) | CN115368332B (zh) |
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| CN1906203A (zh) * | 2003-12-23 | 2007-01-31 | 普罗吉恩工业有限公司 | 葡糖胺基聚糖(gag)模拟物 |
| WO2011050323A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | The Washington University | Compounds and methods for treating bacterial infections |
| CN112279880A (zh) * | 2019-07-23 | 2021-01-29 | 四川大学 | 一种新的糖基供体、硫苷化合物及其制备方法 |
| CN112672765A (zh) * | 2018-06-29 | 2021-04-16 | 格莱科斯生物医药公司 | 结合物 |
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2022
- 2022-08-22 CN CN202211007274.4A patent/CN115368332B/zh active Active
- 2022-08-22 CN CN202410069039.2A patent/CN117986219A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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