CN108440552B - 一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，所述高活性大环内酯Ivorenolide B结构为

Description

一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法。
背景技术
红卡雅楝(Khaya ivorensis)，也被非洲桃花心木或者拉各斯桃花心木，它主要生长在低地热带，现主要发现于安哥拉，喀麦隆，科特迪瓦，加蓬，加纳，利比里亚和尼日利亚。这种树的树皮很苦，它的调和物经常被当地人用于一些疾病的自然疗法，比如百日咳，腹泻和痢疾。由于这种特殊的活性，红卡雅楝提取出的活性物质一直受到药学界的广泛关注。大环内酯Ivorenolide B就是从红卡雅楝提取的一类活性较高的物质。现代药物活性研究证明Ivorenolide B及其光学异构体具有良好的免疫抑制活性。因此，开发高效的大环内酯Ivorenolide B合成方法，在免疫抑制剂开发方面尤为重要。
目前已知的合成大环内酯Ivorenolide B的方法很少，步骤一般较为繁琐(Organic Letters,2014,16(7):2062-2065.)。如Wang报道的方法，该方法从底物出发到产物合成共计7步，而且大环内酯的顺反问题也一直未能得到较好地解决。我们发展了一种步骤短并且选择性好的的合成方法，高效的合成大环内酯Ivorenolide B，本专利专利所涉及路线只需4步，提高合成效率，降低合成成本；另外本方法得到关环的化合物后先除去保护基，再进行环氧化，所得到的差象异构体更容易用柱色谱分离，避免了文章中产物顺反构型难以分离的的问题，降低了分离的难度。本专利方法对此类化合物在药物筛选中的应用提供一种可靠的新合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，反应条件温和，分离纯化操作简单，可直接获得纯度高的目标化合物。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，所述大环内酯Ivorenolide B的结构为所述大环内酯Ivorenolide B的合成方法包括以下步骤：
(1)手性醇酯的合成：在配有磁力搅拌器的史莱克管中，依次加入手性炔醇，9-癸烯酸，二氯甲烷，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶，待体系澄清后，回流16h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得手性醇酯；所述手性醇酯的结构通式为：其中R为氢、甲基、乙基、丙基或丁基中的一种；
(2)二醇的对接：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克管中，加入CuCl和盐酸羟胺，冰浴冷却，再注入的正丁胺水溶液，加入步骤(1)所制得的手性醇酯，然后缓慢加入(S)-1-戊烯4-炔-3-羟基硅醚，反应液在低温反应，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得手性二醇酯；所述手性二醇酯的结构通式为：其中R1为氢、甲基、乙基、丙基或丁基中的一种,R2为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基中的一种；
(3)关环反应：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的反应瓶中，依次加入步骤(2)所制得的手性二醇酯，Grubbs催化剂，二氯甲烷，室温反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得手性大环内脂；所述手性大环内酯具的结构通式为其中R1为氢、甲基、乙基、丙基或丁基中的一种，R2为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基中的一种；
(4)脱硅及环氧化反应：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的反应瓶中，依次加入步骤(3)所制得的手性大环内脂，在0℃～5℃下，依次加入四氢呋喃以及四丁基氟化铵，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，加水处理，乙醚萃取并干燥2h以上，过滤，旋干滤液，所得旋干物置于另一反应瓶中，依次加入二氯甲烷，间氯过氧苯甲酸，室温下反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得终产物Ivorenolide B；
合成路线如下：
所述步骤(1)中的手性炔醇的结构通式为其中：R为氢、甲基、乙基、丙基或丁基中的一种。
所述步骤(1)中9-癸烯酸与手性炔醇的物质的量之比为1:1，所述二环己基碳二亚胺与手性炔醇的物质的量之比为2:1，所述4-二甲氨基吡啶的用量为手性炔醇物质的量的1％。
所述步骤(1)中处理的具体操作为：对反应液依次进行抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并的有机层用水洗，氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化，即完成处理操作，所述柱层析纯化时展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物。
所述步骤(2)中(S)-1-戊烯4-炔-3-羟基硅醚的结构通式为：其中：R为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基中的一种。
所述步骤(2)中CuCl的物质的量为手性醇酯物质的量的20％，盐酸羟胺的物质的量为手性醇酯物质的量的2％，(S)-1-戊烯4-炔-3-羟基硅醚的物质的量为手性醇酯物质的量1.1倍，正丁胺水溶液的体积浓度为40％，其用量体积与手性醇酯的摩尔比为5.2mL/mmol。
所述步骤(2)中低温反应的温度为-10℃～5℃。
所述步骤(2)中处理的具体操作为：在反应液中加入10ml水，对反应液依次进行抽滤，滤液用乙醚萃取，萃取的有机层用氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化，即完成处理操作，所述柱层析纯化时展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物。
所述步骤(3)中Grubbs催化剂具有如或者Ⅷ的结构，其中R1，R2为苯环上的取代基，包含单取代，双取代和三取代，R1，R2可以相同或者不同，基团为氢，烷基，包含甲基、乙基、丙基或丁基中的一种或多种；烷氧基，包含甲氧基、乙氧基中的一种或多种。R3，R4，R5可以相同或者不同，基团为氢，烷基，包含甲基、乙基、丙基或丁基中的一种或多种；烷氧基，包含甲氧基、乙氧基中的一种。
所述步骤(3)中Grubbs催化剂的物质的量为手性二醇酯物质的量的20％。
所述步骤(3)中所述处理的具体操作为：脱溶和柱层析纯化，即完成处理操作，所述柱层析纯化时展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物。
所述步骤(4)中四丁基氟化铵的物质的量为手性大环内酯物质的量的2倍，间氯过氧苯甲酸的物质的量为手性大环内酯物质的量的3倍。
所述步骤(4)中处理的具体操作为：在反应液中加入10ml水，滤液用二氯甲烷萃取，萃取的有机层用氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化，即完成处理操作，所述柱层析纯化时展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物。
本发明的有益效果：本发明提出的合成方法，以(S)-1-溴-1-戊炔-3-醇为起始原料，按合理比例进行反应合成重要的中间体化合物手性醇酯，再进行偶联反应，关环反应，脱硅以及环氧化反应合成大环内酯Ivorenolide B。该方法反应过程中的产率和光学纯度高，合成路线简单，原料简单易得，合成成本低，反应条件温和，分离纯化操作简单，可直接获得纯度高的目标化合物；反应过程严格控制反应的温度以及各种试剂的加入顺序和加入速度，以最大程度降低或消除副反应的发生，提高目标产物的纯度和产率，而且，反应物的投料比合理，反应进程随时监控，均为提高合成产率起着至关重要的作用，除此之外，合成的大环内酯Ivorenolide B具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例
本实施例高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，所述高活性大环内酯Ivorenolide B的结构为所述大环内酯Ivorenolide B的合成方法包括以下步骤：
(1)手性醇酯的合成：在配有磁力搅拌器的史莱克管中，依次加入(S)-1-溴-1-戊炔-3-醇(1.6301g，10mmol)，9-癸烯酸(1.7025g，10mmol)，二氯甲烷100ml，二环己基碳二亚胺(4.1236g，20mmol)，4-二甲氨基吡啶(12.3mg，0.1mmol)，待体系澄清后，回流16h，并用薄层色谱随时监测反应进程。待反应完毕后，对反应液依次进行抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并的有机层用水洗，氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化。柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(50:1)的混合物，最后得手性醇酯，称量2.9003g，产率为92％。对产物进行监测分析：[α]D25＝-67(c 1.1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85–5.75(m,1H),5.32(dq,J＝6.4,1.6Hz,1H),5.01–4.92(m,2H),2.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(q,J＝6.8Hz,2H),1.82–1.76(m,2H),1.66–1.60(m,2H),1.39–1.31(m,8H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)；δ172.7,139.0,114.2,84.3,64.6,40.6,34.2,33.7,29.0,29.0,28.9,28.8,27.9,24.8,9.2；HRMS(ESI):calcd for C15H23BrO2[M+H]+314.0876,found 314.0879.
(2)二醇的对接：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克管中，加入CuCl(28mg，0.28mmol)和盐酸羟胺(1.9mg,0.0272mmol)，冰浴冷却，再加入正丁胺2.8毫升和水4.2毫升，加入(S)-叔丁(1-戊烯4-炔-3-羟基)二苯基硅烷(0.4808g,1.50mmol)，然后缓慢加入上步所制得的手性醇酯(0.4288g,1.36mmol)，继续反应，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，在反应液中加入10ml水，对反应液依次进行抽滤，滤液用乙醚萃取，萃取的有机层用氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化。柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(10:1)的混合物，最后得手性二醇酯，称量0.7019g，产率为93％。对产物进行监测分析：[α]25D＝-162(c 0.6,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(m,2H),7.69(m,2H),7.47–7.34(m,6H)，5.89–5.78(m,2H),5.39(t,J＝6.4Hz,1H),5.27(d,J＝17.2Hz,1H),5.13(d,J＝10.0Hz,1H),5.02–4.93(m,2H),4.85(d,J＝5.2Hz,1H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.77(m,2H),1.66–1.64(m,2H),1.40–1.33(m,8H),1.09(s,9H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7,139.1,136.5,136.0,135.5,133.0,132.7,129.9,127.9,127.7,116.3,114.2,78.6,76.8,69.6,69.4,65.0,64.9,34.2,33.7,29.0,29.0,28.9,28.8,27.9,26.8,24.8,19.3,9.1；HRMS(ESI):calcd for C36H46O3Si[M+Na]+577.3108,found 577.3105.
(3)关环反应：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的反应瓶中，依次加入上步所制得的手性二醇酯(244.1mg,0.44mmol)，Grubbs催化剂(72mg,0.087mmol)，二氯甲烷600毫升，室温反应24h,并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，脱溶，柱层析纯化。柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(20:1)的混合物，所得为Z/E比为5:1的产物，再将所得产物，进一步利用展开剂为乙酸乙酯和氯仿(1:10)的混合物进行纯化，最后得Z构型大环内酯，称量0.1854g，产率为80％。对产物进行监测分析：[α]25D＝-41(c 0.8,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(m,2H),7.63(m,2H),7.47–7.34(m,6H)，5.59(m,1H),5.41–5.37(m,1H),5.29(t,J＝6.8Hz,1H),5.12(d,J＝6.8Hz,1H),2.38–2.29(m,2H),1.85–1.79(m,3H),1.66–1.59(m,3H),1.29–1.22(m,8H),1.06(s,9H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.7,135.9,135.8,134.9,133.0,132.1,130.2,129.9,127.7,127.6,80.4,77.6,69.6,68.5,65.0,60.6,34.7,29.8,29.7,28.7,28.7,27.1,26.7,26.6,19.2,9.4；HRMS(EI):calcd for C34H42O3Si[M]+526.2903,found 526.2905.
(4)脱硅及环氧化反应：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的反应瓶中，依次加入上步所制得的手性大环内酯(105.4mg,0.2mmol)，在0℃～5℃下，依次加入四氢呋喃5ml以及四丁基氟化铵(2ml,0.4mmol)，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，加水处理,乙醚萃取并干燥2h以上。过滤，旋干滤液，所得残余物置于另一反应瓶中，依次加入二氯甲烷5ml，间氯过氧苯甲酸(103.5mg,0.6mmol)，室温下反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，在反应液中加入10ml水，滤液用二氯甲烷萃取，萃取的有机层用氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化。柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(10:1)的混合物，最后得手性醇酯，称量39.6mg，产率为65％。对产物进行监测分析：[α]25D＝-8.3(c 0.15,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.20(t,J＝6.6Hz,1H),3.90(d,J＝7.8Hz,1H),2.90(d,J＝7.8Hz,1H),2.69(d,J＝9.8Hz,1H),2.28(dd,J＝15.7,9.4Hz,2H),2.12(d,J＝12.9Hz,1H),1.81–1.72(m,2H),1.70–1.64(m,1H),1.60(d,J＝4.9Hz,1H),1.36(dd,J＝21.8,14.8Hz,4H),1.29–1.19(m,6H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.5,77.4,74.6,69.8,67.7,64.6,63.9,61.4,56.1,33.1,30.4,29.5,28.8,27.7,26.0,25.8,25.0,8.4.HRMS(EI):calcd for C18H24O4[M]+304.1675,found 304.1677.
杀菌活性测试
采用菌丝生长法(NY/T 1156.2-2006)，化合物I(10μg/mg)在小麦根腐，小麦赤霉，小麦纹枯，杏褐腐病和辣椒疫霉病等真菌离体抑制活性如下：
I＝(D1-D2)/D1╳100％
其中I为抑制率，D1为空白对照样品的菌斑平均直径，D2为待测样品菌斑的平均直径。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述大环内酯Ivorenolide B的结构为所述大环内酯Ivorenolide B的合成方法包括以下步骤：
(1)手性醇酯的合成：在配有磁力搅拌器的史莱克管中，依次加入手性炔醇，9-癸烯酸，二氯甲烷，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶，待体系澄清后，回流16h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得手性醇酯；所述手性醇酯的结构通式为：其中R为乙基；
(2)二醇的对接：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克管中，加入CuCl和盐酸羟胺，冰浴冷却，再注入正丁胺水溶液，加入步骤(1)所制得的手性醇酯，然后缓慢加入(S)-1-戊烯4-炔-3-羟基硅醚，反应液在低温反应，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得手性二醇酯；所述手性二醇酯的结构通式为：其中R乙基，R2为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基中的一种；
(3)关环反应：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的反应瓶中，依次加入步骤(2)所制得的手性二醇酯，Grubbs催化剂，二氯甲烷，室温反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得手性大环内脂；所述手性大环内酯的结构通式为其中R为乙基，R2为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基中的一种；
(4)脱硅及环氧化反应：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的反应瓶中，依次加入步骤(3)所制得的手性大环内脂，在0℃～5℃下，依次加入四氢呋喃以及四丁基氟化铵，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，加水处理，乙醚萃取并干燥2h以上，过滤，旋干滤液，所得旋干物置于另一反应瓶中，依次加入二氯甲烷，间氯过氧苯甲酸，室温下反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得终产物Ivorenolide B。
2.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的手性炔醇的结构通式为其中：R为乙基。
3.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述9-癸烯酸与手性炔醇的物质的量之比为1:1，所述二环己基碳二亚胺与手性炔醇的物质的量之比为2:1，所述4-二甲氨基吡啶的物质的量为手性炔醇物质的量的1％。
4.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中(S)-1-戊烯4-炔-3-羟基硅醚的结构通式为：其中：R2为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基中的一种。
5.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中CuCl的物质的量为手性醇酯物质的量的20％，盐酸羟胺的物质的量为手性醇酯物质的量的2％，(S)-1-戊烯4-炔-3-羟基硅醚的物质的量为手性醇酯物质的量1.1倍，正丁胺水溶液的体积浓度为40％，正丁胺水溶液的用量体积与手性醇酯的摩尔比为5.2mL/mmol。
6.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中低温反应的温度为-10℃～5℃。
7.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中Grubbs催化剂具有如或者的结构，其中R1，R2为苯环上的取代基，包含单取代，双取代和三取代，R1，R2可以相同或者不同，基团为氢，甲基、乙基、丙基、丁基，甲氧基或乙氧基中的一种或多种；R3，R4，R5可以相同或者不同，基团为氢，甲基、乙基、丙基、丁基，甲氧基或乙氧基中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中Grubbs催化剂的物质的量为手性二醇酯物质的量的20％。
9.根据权利要求1所述的高活性大环内酯Ivorenolide B的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中四丁基氟化铵的物质的量为手性大环内酯物质的量的2倍，间氯过氧苯甲酸的物质的量为手性大环内酯物质的量的3倍。
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