CN102050804A - 一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式5所示的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其包含下列步骤：将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。本发明还公开了一种多烯紫杉醇的制备方法。本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇(docetaxel，结构式1)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的1.3-12倍，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。多烯紫杉醇和紫杉醇一样结构复杂，有众多官能团和手性中心，全合成难度极大。半合成法是生产多烯紫杉醇的最有效的化学方法。
现有的文献和专利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分为两类。第一类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素和五元
唑烷酸侧链缩合，然后水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US6900342)；第二类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素在强碱(如丁基锂)作用下，在极低的温度下和四元内酰胺反应，然后再水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US2005288520)。(见下图)
第一类：
第二类：
第一类方法缩合时条件比较温和，但必须使用大量的缩合试剂DCC(二环己基羰亚胺)，该试剂对后续的纯化带来很大困难。
第二类方法的条件比较苛刻，而且由于使用了强碱，稍有不慎还会导致原料保护的10-去乙酰基浆果赤霉素发生分解，造成昂贵的原料损失；另外，该方法必须使用过量很多倍的侧链，不仅对后续的纯化增加了难度，而且增加了生产成本。
化合物5是制备多烯紫杉醇的重要中间体，其也可以通过上述两条路线获得，但当采用第一类方法制备时，除了缩合时使用大量DCC外，要获得化合物5，还需要脱掉侧链氧氮上的保护基，此过程通常是生成对甲氧基苯甲醛，该化合物在体系中比较难去除，需要柱层析分离；第二类方法虽然可以一步得到化合物5，但反应条件比较苛刻。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备多烯紫杉醇的路线中纯化困难、原料易损失、生产成本较高的缺陷而提供了一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法，本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，反应条件温和，不会产生难除的副产物，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。
因此本发明涉及一种如式5所示的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其包含下列步骤：将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，化合物4在三氟醋酸的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷；有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的三氟醋酸的用量较佳的为化合物4摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～0.5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～8小时。
本发明进一步涉及一种多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步骤：
(1)将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)；
(2)将步骤(1)制得的化合物5进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可；
其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)；
(3)将步骤(2)制得的化合物6进行脱去一个羟基的乙酰基保护基的反应，即可制得多烯紫杉醇(化合物1)；
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
步骤(1)中，所述的反应的方法和条件均与前述的化合物5的制备方法相同。
步骤(2)中，所述的脱去羟基的保护基R的反应的方法和条件均可为本领域常规的脱去羟基保护基反应的方法和条件；优选的方法和条件如下：当R1为三氯乙氧基羰基(Troc)时，有机溶剂和水中，化合物5在醋酸和锌的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇；有机溶剂与化合物5的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的醋酸的用量较佳的为化合物5摩尔量的5～20倍，更佳的为5～6倍；所述的锌较佳的为锌粉，其用量较佳的为化合物4摩尔量的2～20倍，更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为50～70℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～12小时。
当R1为三乙基硅基(SiEt3)时，有机溶剂中，化合物5在四丁基氟化铵的作用下反应，即可。其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物5的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的四丁基氟化铵的用量较佳为化合物5摩尔量的1～20倍，更佳的为1.2～2.0倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为0～10℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～24小时。
当R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)时，有机溶剂中，化合物5在四丁基氟化铵的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
当R1为乙氧基乙基(EE)时，以醇和水为溶剂，化合物5在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
当R1为四氢吡喃基(THP)时，以醇和水为溶剂，化合物5在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
当R1为甲氧甲基(MOM)时，有机溶剂中，化合物5在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
步骤(3)中，所述的脱去一个羟基的乙酰基保护基的反应的方法和条件均可为本领域常规的脱一个羟基的乙酰保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，在碳酸氢钠和过氧化氢的作用下，化合物6进行脱乙酰基的反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物6的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的碳酸氢钠较佳的为质量分数0.5％～饱和的水溶液，更佳的为饱和碳酸氢钠水溶液；所述的碳酸氢钠的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所述的过氧化氢较佳的为过氧化氢的水溶液，其质量百分比较佳的为10％～70％；更佳的为30％；所述的过氧化氢的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12～24小时。
本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得：将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4；
其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。
其中，所述的羟基的酰化反应的方法和条件均可为本领域常规的将羟基酰化的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，化合物2在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺的作用下和化合物3反应，或者在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下和化合物3反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述的有机溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的化合物3的用量较佳的为化合物2摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～5倍；所述的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍；更佳的为1.5～3倍；所述的三乙胺的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍；更佳的为3～5倍；所述的DCC的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍，更佳的为1.5～2倍；所述的反应的温度均较佳的为0～100℃，更佳的为20～50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10～36小时。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，产物纯化容易，反应条件温和，不会产生难除的副产物，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1多烯紫杉醇的合成
步骤1：
50克化合物2a(55.84mmol)和50克化合物3(117.9mmol)加入二氯甲烷5000毫升，加入10克DMAP(81.97mmol)和100毫升三乙胺(72.9g，722mmol)，加热到40℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物柱层析，得到45克化合物4a。得率：62.0％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68-7.14(m，8H)，6.20(m，1H)，6.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.88(m，1H)，5.62(m，2H)，5.55(m，1H)，4.96(m，1H)，4.90(m，1H)，4.75(m，2H)，4.58(d，J＝11.8Hz，1H)，4.29(d，J＝8.5Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(d，J＝7.1Hz，1H)，3.48(m，2H)，2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，2.21(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)，1.80(s，3H)，1.59(s，9H)，1.45(s，9H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H).
步骤2：
26克化合物4a(20.00mmol)溶于500毫升二氯甲烷中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到18克化合物5a，为白色固体。得率75.0％。
步骤3：
18克化合物5a(15.00mmol)溶于醋酸500(524.5g，8.74mol)毫升、水50毫升、甲醇50毫升的溶液中，加入锌粉50克(769mmol)，加热回流(80℃)一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到10克化合物6，为白色固体。得率：78.4％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于四氢呋喃500毫升中，加入饱和碳酸氢钠溶液50毫升，滴加30％的过氧化氢25毫升，室温(25℃)搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到12克多烯紫杉醇，为白色固体。得率：84.4％。
m.p.232-234℃
IR(KBr)：3400，2900，1710cm-1；
[α]D 25：-36.2°
1H NMR(CDCl3，500M)δ：8.12(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，6.22(t，J＝9.0Hz，1H)，5.68(d，J＝7.0Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.32(d，J＝9.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.19(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.28(m，2H)，1.88(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，9H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125M)δ211.1，172.7，170.3，167.0，155.5，138.6，138.5，136.0，133.0，130.2，129.3 128.7，127.9，127.4，126.9，84.4，81.1，80.2，78.9，77.3，75.1，74.5，73.9，72.3，71.8，57.7，56.6，46.6，43.1，36.7，35.8，28.2，26.5，22.5，20.7，14.3，9.9.
实施例2多烯紫杉醇的合成
步骤1：
50克化合物2b(64.67mmol)和50克化合物3加入二氯甲烷5000毫升，加入1克DMAP和100克DCC(0.49mol)，加热到80℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物柱层析，得到55克化合物4b。得率：72.1％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88-7.30(m，8H)，6.26(m，1H)，6.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.58(m，1H)，4.96(m，1H)，4.88(m，1H)，4.56(d，J＝11.5Hz，1H)，4.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.05(m，1H)，3.85(d，J＝7.3Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.56(m，1H)，2.44(s，3H)，2.21(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)，1.80(s，3H)，1.59(s，9H)，1.45(s，9H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H)，0.97(t，J＝7.8Hz，9H)，0.95(t，J＝7.8Hz，9H)，0.68(q，J＝7.9Hz，6H)，0.65(q，J＝7.9Hz，6H).
步骤2：
23.56克化合物4b(20.00mmol)溶于500毫升二氯甲烷中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到16克化合物5b，为白色固体。得率74.2％。
步骤3：
16克化合物5b(14.84mmol)溶于醋酸500(524.5g，8.74mol)毫升、水50毫升、甲醇50毫升的溶液中，加入锌粉50克(769mmol)，加热回流(80℃)一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到10克化合物5，为白色固体。得率：79.3％。
步骤4同实施例1，鉴定数据也同实施例1。
实施例3化合物5a的合成
26克化合物4a(20.00mmol)溶于500毫升乙酸乙酯中，加入三氟醋酸0.15ml(2mmol)，0℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.52g化合物5a，为白色固体。得率73％。
实施例4化合物5a的合成
26克化合物4a(20.00mmol)溶于500毫升甲苯中，加入三氟醋酸3.0ml(40mmol)，50℃下搅拌至原料消失，蒸干溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.76g化合物5a，为白色固体。得率74％。
实施例5化合物5b的合成
23.56克化合物4b(20.00mmol)溶于500毫升丙酮中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，蒸干溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.76g化合物5b，为白色固体。得率74％。
实施例6化合物5b的合成
23.56克化合物4b(20.00mmol)溶于500毫升四氢呋喃中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，蒸干溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.52g化合物5b，为白色固体。得率73％。
实施例7化合物5b的合成
23.56克化合物4b(20.00mmol)溶于500毫升乙醚中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，蒸干溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.28g化合物5b，为白色固体。得率72％。
实施例8化合物5b的合成
23.56克化合物4b(20.00mmol)溶于500毫升乙腈中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，蒸干溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.04g化合物5b，为白色固体。得率71％。
实施例9化合物5b的合成
23.56克化合物4b(20.00mmol)溶于500毫升异丙醚中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，蒸干溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到16.8g化合物5b，为白色固体。得率70％。
Claims (7)
1.一种如式5所示的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基。
2.如权利要求1所述的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，化合物4在三氟醋酸的作用下反应，即可。
3.如权利要求2所述的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述的三氟醋酸的用量为化合物4摩尔量的0.1～2倍。
5.如权利要求2所述的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～50℃。
6.如权利要求2所述的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.一种多烯紫杉醇的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
(1)将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
(2)将步骤(1)制得的化合物5进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可；
(3)将步骤(2)制得的化合物6进行脱去一个羟基的乙酰基保护基的反应，即可制得多烯紫杉醇；
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基；步骤(1)的反应的方法和条件如权利要求1～6任一项所述。
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