CN1317485A - 一种合成缬沙坦的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成。具体涉及一种合成缬沙坦的改进方法。主要改进了N－[[2’－氰基(1,1’－二苯基)－4－基]－甲基]－L－缬氨酸酯盐酸盐的正戊酰化和成四氮唑反应步骤。本发明详细叙述了合成方法。
Description
本发明属药物合成。具体涉及一种合成缬沙坦的改进方法。
缬沙坦(Valsartan)是一种有效的治疗高血压的化学合成药物，缬沙坦的化学名为N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(Ⅰ)，其合成方法
如专利US 5,399,578和J.Med.Chem.1991,VOl.34,No.8,2525-2547)。主要的合成路线有两条：其一是以2’-氰基-4-甲酰基联苯(Ⅱ)为原料，与羧基被酯化保护过的L-缬氨酸缩合生成席夫碱，再经加氢还原，正戊酰化成四氮唑，去保护基而得到Ⅰ。
其二是以2’-氰基-4-溴甲基联苯(Ⅲ)为原料与Ⅲ缩合成仲胺，再经正戊酰化，成四氮唑，去保护基而得到Ⅰ。这两条路线最后三步反应是一样的。其中正戊酰化和成四氮唑反应是较难的步骤，对合成总收率影响最大。
文献报道正戊酰化反应是将N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯盐酸盐(Ⅳ)溶于二氯甲烷中，加二异丙基乙基胺，再在30℃左右滴加正戊酰氯。
其中R为C1-4的饱和烷基或苄基该方法的缺点是：1．使用大量价格较贵的二异丙基乙基胺以中和酰化过程中产生的氯化氢，且难以回收再用。2．在后处理时，大量的二异丙基乙基胺几乎全进入水相，对环境影响较大。3．由于二氯甲烷沸点低，大量的二氯甲烷溶剂在蒸馏回收时损耗很大。
文献报道的成四氮唑反应是将N-(1-氧戊基)-N-[[2’-腈基(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(Ⅴ)溶于非质子极性溶剂(如N-甲基-2-吡咯烷酮、DMF等)中，与叠氮三烃基锡(甲基，正丁基或苯基)，在140℃左右反应生成四氮唑(Ⅶ)，但叠氮三烃基锡的价格很贵，且难以得到。
Ⅸ R1=R2=R3=CH3或R1=R2=CH3 R3=t-Bu
本发明的改进成四氮唑方法是用叠氮钠为原料，用端羟基被硅烷化的聚乙二醇(200-1000)(Ⅸ)为催化剂。在芳香类溶剂中进行成四氮唑反应。
本发明的目的在于克服上述合成缬沙坦中正戊酰化和四氮唑反应步骤的缺点，改进反应方法，最终提高合成缬沙坦的总收率。
本发明公开了一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于改进了N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯盐酸盐(Ⅳ)的正戊酰化和成四氮唑反应生成Ⅶ的步骤，最后去保护基得到缬沙坦(Ⅰ)，具体是将Ⅳ与3-8倍量的芳香类溶剂与0.5-2％的4-二甲氨基吡啶，与碳酸盐的水溶液混合，在0-10℃(最佳为5℃)滴加0.4-0.8倍量的正戊酰氯，并在此温度下搅拌2小时以上。最后再在40-50℃搅拌几小时，使过量的正戊酰氯水解掉，冷却至室温，分层去水相，有机相经稀盐酸洗涤去催化剂4-二甲氨基吡啶，再经水洗至中性，干燥，蒸去部分溶剂，制得Ⅴ，不经提纯即可用于下步反应；将Ⅴ溶于5-20倍量的芳香类溶剂，加5-20％量的催化剂端羟基被硅烷化的聚乙二醇(200～1000)(Ⅶ)，加比化学计量过量10％-50％倍量的叠氮三烃基锡，加0.2-0.6倍量的叠氮钠，加热回流反应10-20小时，得到化合物Ⅵ；冷却反应液至40℃以下。加入浓度为5％-10％的NaOH水溶液，在30-40℃搅拌4-10小时，得到缬抄坦Ⅰ的钠盐水溶液，用盐酸中和至PH＜2，用甲苯提取Ⅰ，蒸去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体。
本发明的方法中，其中所述的端羟基被硅烷化的聚乙二醇(200-1000)Ⅸ的制备方法是将聚乙二醇(平均分子量为200-1000)与4-10倍量(最佳6倍量)的氯代三甲基硅或氯代特丁基二甲基硅，在30-35℃反应5小时，在40℃以下减压蒸出溶剂，最后用芳香烃类溶剂除去未反应的氯代硅烷。
本发明的方法正戊酰化反应中所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯或二甲苯，使用量为Ⅱ的3～8倍，最佳为5倍；碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；催化剂4-二甲氨基吡啶的用量为Ⅱ的0.5～2％，最佳为1％。
本发明的方法成四氮唑反应中所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯或二甲苯，用量为L-缬氨酸的5～20倍，最佳为10倍；催化剂聚乙二醇Ⅶ的平均分子量为200～1000，最佳为400，用量为L-缬氨酸酯Ⅴ的5～20％；Ⅶ的封头硅烷基为三甲基硅烷基或特丁基二甲基硅烷基；氯代烃基锡为氯代三甲基锡、氯代三丁基锡或氯代三苯基锡。
本发明的方法的收率高，其中正戊酰化收率＞99％，成四氮啖总收率达55～78％，并且具有下列显著的优点：1、在正戊酰化反应中使用4-二甲氨基吡啶催化酰化反应，使反应在较低温度下进行，避免了戊酰氯与水的反应；使用芳香类溶剂，几乎全部可以回收套用，生产成本低，对环境影响小；反应收率高，也无副产物生成；后处理简单，不需纯化，蒸尽溶剂即可用于下步反应。2、在成四氮唑反应中使用新型催化剂Ⅸ，使用新型催化剂，使反应温度由140℃降至110℃，反应副产物明显减少，且降低了叠氮化合物爆炸的危险性；反应速度加快，由原来的三十多小时降至十几小时；使用低价的芳香烃类溶剂且易于回收；使用便宜的叠氮钠代替价格昂贵的叠氮三烃基锡；催化剂Ⅸ不仅催化成四氮唑反应，而且在水解时催化剂转化为相应的聚乙二醇，其又催化了水解反应，且易于分离掉。
实例1．N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基)-4-基]
-甲基-L-缬氨酸甲酯的制备
在装有回流冷凝管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌浆的500ml四口烧瓶中，加入N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基)-4-基]甲基]L-缬氨酸甲酯盐酸盐35.8克(0.100mol)，甲苯180毫升，10％的Na2CO3水溶液200克(0.189mol),4-二甲氨基吡啶0.4克，搅拌，冰水冷却至5℃。滴加正戊酰氯18.1克(0.15mol)，加毕继续搅拌3小时。升温至45℃再搅拌1.5小时。冷却至室温，分去水层，有机层分别用1N的盐酸，5％NaHCO3水溶液，去离于水洗涤。Na2SO4干燥，蒸甲苯，得糖浆状物质N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯40克，收率98.0％。
实例2．N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基)-4-基]-
甲基]-L-缬氨酸苄酯的制备
在装有回流冷凝管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌浆的500ml四口玻璃烧瓶中，加入N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基(1,1,-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯43.5克(0.100mol),4-二甲氨基吡啶0.5克，其它原料用量及操作方式与实例1相同。得到糖浆状物质N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基(1,1’-二苯基-4-基)甲基]-L-缬氨酸苄酯48.1克，收率99.4％。
实例3．双-三甲基硅烷化聚乙二醇400的制备
在装有回流冷凝管，温度计，磁力搅拌器的250ml玻璃烧瓶中，加入20克聚乙二醇400，氯代三甲基硅120ml,30-35℃搅拌5小时。在40℃以下减压蒸氯代三甲基硅溶剂，以用少量甲苯夹带代氯代三甲基硅三次，得粘稠状液体双-三甲基硅烷化聚乙二醇24克。
实例4．缬沙坦的制备
在装有回流冷凝管，温度计，机械搅拌浆的1000ml四口烧瓶中，加入N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基(1,1’二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯61.2克(0.15mol)，甲苯500ml，双-三甲基硅烷化聚乙二醇400催化剂6克，氯代三丁基锡65.1克(0.200ml)，叠氮钠12克(0.185ml)，加热流回18小时。冷却至室温，再加5％的NaOH水溶液300ml，在30-40℃搅拌6小时。取水相，用浓盐酸调PH=1，用600ml甲苯分三次提取从水相中析出的有机物。蒸去甲苯，用300ml乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性固体缬抄坦49.6克，收率76％，熔点105-106℃,[α]D=-68°(C=1，甲醇)。
实例5-8缬沙坦的制备
操作过程同实例4。原料的使用除催化剂外，其它也同实例4。其反应收率及缬沙坦质量如表1：
| 编号 | 催化剂种类 | 催化剂用量(克) | 收率 | mp(℃) | [α]D(C=1)甲醇 |
| 5 | 双三甲基硅烷化聚乙二醇200 | 6 | 55％ | 103 | -63 |
| 6 | 双-三甲基硅烷化聚乙二醇600 | 6 | 63％ | 104 | -66 |
| 7 | 双-三甲基硅烷化聚乙二醇1000 | 10 | 69％ | 105 | -65 |
| 8 | 双-特丁基二甲基硅烷化聚乙二醇400 | 6 | 78％ | 105 | -68 |
Claims (4)
1、一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于改进了N-[[2’-氰(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯盐酸盐Ⅳ的正戊酰化和成四氮唑反应生成Ⅶ的步骤，最后去保护基得到缬沙坦Ⅰ，具体是将Ⅳ与3-8倍量的芳香类溶剂与0.5-2％的4-二甲氨基吡啶，与碳酸盐的水溶液混合，在0-10℃(最佳为5℃)滴加0.4-0.8倍量的正戊酰氯，并在此温度下搅拌2小时以上。最后再在40-50℃搅拌几小时，使过量的正戊酰氯水解掉，冷却至室温，分层去水相，有机相经稀盐酸洗涤去催化剂4-二甲氨基吡啶，再经水洗至中性，干燥，蒸去部分溶剂，制得Ⅴ，不经提纯即可用于下步反应；将Ⅴ溶于5-20倍量的芳香类溶剂，加5-20％倍量的催化剂端羟基被硅烷化的聚乙二醇(200～1000)Ⅶ，加比化学计量过量10％-50％倍量的叠氮三烃基锡，加0.2-0.6倍量的叠氮钠，加热回流反应10-20小时，得到化合物Ⅵ；冷却反应液至40℃以下。加入浓度为5％-10％的NaOH水溶液，在30-40℃搅拌4-10小时，得到缬抄坦Ⅰ的钠盐水溶液，用盐酸中和至PH＜2，用甲苯提取Ⅰ，蒸去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体。
2、根据权利要求1所述的一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于其中所述的端羟基被硅烷化的聚乙二醇(200-1000)Ⅸ的制备方法是将聚乙二醇(平均分子量为200-1000)与4-10倍量(最佳6倍量)的氯代三甲基硅或氯代特丁基二甲基硅，在30-35℃反应5小时，在40℃以下减压蒸出溶剂，最后用芳香烃类溶剂除去未反应的氯代硅烷。
3、根据权利要求1所述的一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于其中正戊酰化反应中所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯或二甲苯，使用量为Ⅱ的3～8倍，最佳为5倍；碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；催化剂4-二甲氨基吡啶的用量为Ⅱ的0.5～2％，最佳为1％。
4、根据权利要求1所述的一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于其中成四氮唑反应中所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯或二甲苯，用量为L-缬氨酸酯(Ⅴ)的5～20倍，最佳为10倍；催化剂聚乙二醇Ⅶ的平均分子量为200～1000，最佳为400，用量为L-缬氨酸的5～20％；Ⅶ的封头硅烷基为三甲基硅烷基或特丁基二甲基硅烷基；氯代烃基锡为氯代三甲基锡、氯代三丁基锡或氯代三苯基锡。
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