CN1469864A - 制备西洛他唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备西洛他唑的方法和通过重结晶纯化西洛他唑的方法。
Description
相关的申请的相互参照
本申请的申请专利范围属于2000年3月20日提出的序号为60/190,588的临时申请和2000年8月14日提出的序号为60/225,362的临时申请，其中两者都作为参考编入本申请。
发明领域
本发明涉及一种制备西洛他唑的方法。
发明背景
本发明涉及制备式(I)的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺啉酮的方法
该化合物也统称为西洛他唑。西洛他唑抑制细胞血小板凝聚，用于治疗间歇性跛行综合症患者。
西洛他唑公开于U.S.专利No.4,277,479(“′479专利”)，其中公开了用式(III)的1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑(“四唑”)烷基化式(II)6-羟基-3，4-二氢喹诺啉酮(“6HQ”)的苯酚基团的制备方法。它建议使用等摩尔的或者过量以至两摩尔当量的四唑(III)
’479专利提到各式各样的可用来促进烷基化反应的碱，即，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸银，元素钠，元素钾，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基吗啉，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂-二环[4，3，0]-壬-5-烯，1，5-二氮杂-二环[5，4，0]-十一碳-7-烯(“DBU”)，和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
’479专利说明烷基化纯态进行或者在溶剂中进行。所述的合适的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇，二甲醚，四氢呋喃，二氧六环，甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，丙酮，甲乙酮，苯，甲苯，二甲苯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和六甲基磷酰胺。
按照’479专利实施例4和26，西洛他唑使用DBU作为碱以及乙醇作为溶剂制备。
在Nishi，T.et al.Chem.Phann.Bull.1983，31，1151-57中，公开了一种西洛他唑制备方法，其中使用氢氧化钾作为碱，在异丙醇中使6-HQ与1.2摩尔当量的5-(4-氯丁基)-1-环己基-1 H-四唑(“CHCBT”，四唑III，其中X＝Cl)反应。得到的西洛他唑的产率为74％。
如Nishi等使用的以及’479专利推荐的，使用过量四唑的一个理由是CHCBT对一些碱不稳定。当在水中暴露于碱金属氢氧化物足够的时间时，CHCBT消除以及环化，得到副产物(IV)和(V)
Nishi et al.′s报道的产率限制于试剂6-HQ。CHCBT的产率为69％。在大规模的化工生产的经济因素中，改进化学产率将获得化学生产费用的节省。CHCBT为制备昂贵的化合物，不应该被浪费。进一步改进用CHCBT及其卤素类似物烷基化6-HQ的产率能够在某种程度上降低生产西洛他唑的成本。换言之，通过增加CHCBT向西洛他唑的转化率能够进一步改进西洛他唑的产率，与此对照，通过增加过量四唑或控制反应条件在某种程度上可以增加6-HQ向西洛他唑的转化，但是，其代价为CHCBT向西洛他唑的转化率较低。
尽管CHCBT对氢氧根离子不稳定，但它在非亲核有机碱的存在下比较稳定。使用无机碱存在优点，因此，人们喜欢选择无机碱超过有机碱。首先，6-HQ酚质子为不稳定的。因此，使用无机碱制备西洛他唑相对无腐蚀并且容易操作。另外，无机碱容易与产品分离，并且对环境的毒害比使用有机碱更低。因此，使用无机碱实现了CHCBT向西洛他唑转化的改进，也非常合乎需要。
发明概要
本发明提供通过用5-(4-卤代丁基)-1-环己基-1H-四唑的碳烷基化6-HQ苯酚基团制备西洛他唑(I)的改进方法。
在第一方面，本发明提供其中6-HQ和水溶性碱溶于水的方法。1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑溶于与水不溶混的有机溶剂。在季铵盐相转移催化剂的存在下将两种溶液合并，得到双相混合物，其中6-HQ和四唑反应产生西洛他唑。该步骤可以通过本发明描述的各种方法实施。在一个变化中，加入一种反应促进剂，如硫酸钠，加速6-HQ向有机溶剂中的相转移。
本发明另一方面提供由6-HQ和1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑和无机碱的混合物的单相反应制备西洛他唑的制备方法。该碱混合物包含碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。该步骤通过缓冲pH值使原料四唑和西洛他唑分解最小化，提高了以两种有机原料物质中更贵重一些的四唑为基础计算的产率。在一个优选方案中，分批加入碱金属氢氧化物使二聚副产物的形成最小化。在该单相方法的另一优选方案中，在加入四唑之前用分子筛使反应混合物脱水。
发明的详细说明
本发明提供通过用5-(4-卤代丁基)-1-环己基-1H-四唑(“四唑”)碳烷基化6-HQ苯酚基团制备西洛他唑(I)的方法。在流程1中描述的转变本身是已知的。
流程1 
本发明改进了先前用于进行流程1描述的化学变化的步骤，提高了原料四唑向西洛他唑的转化率。该改进可以被看作本发明两个方面中的一个：(1)使用相转移催化的异相的，或双相的步骤和适用于异相方法的改进以及(2)适用于均相方法的改进。
在第一方面，本发明提供通过使用控制的相转移方法用5-(4-卤代丁基)-1-环己基-1H-四唑烷基化6-HQ苯酚基制备西洛他唑的双相方法。关于相转移催化的理论论述和一般使用，参见，Dehmlow，E.V.；Dehmlow，S.S.，相转移催化(Phase Transfer Catalysis)3rd ed.(VCH Publishers：New York 1993)。
按照本发明方法，6-HQ，水溶性碱和三烷基铵基相转移催化剂在水中的溶液和5-(4-卤代丁基)-1-环己基-1H-四唑在与水不混溶的有机溶剂中的溶液接触一段时间以后，导致四唑基本上完全变为西洛他唑，然后从双相混合物中分离西洛他唑。
二相反应混合物可以将碱与对碱敏感的四唑分离。尽管不一定遵循任何特殊的理论，但是人们相信6-HQ酚盐阴离子与四烷基铵离子配合可以增加它在与水不混溶的有机溶剂中的溶解度。然后将该配合物酚盐进入与水不混溶的相，在那里与四唑反应。
合适的相转移催化剂为铵盐如氯化三辛酰甲基铵(Aliquat336)，溴化四正丁基铵(“TBAB”)，氯化苄基三乙基铵(“TEBA”)，溴化十六烷基三甲基铵，溴化十六烷基吡啶鎓，N-氯化苄基奎宁，氯化四正丁基铵，氢氧四正丁基铵，碘化四正丁基铵，氯化四乙基铵，溴化苄基三丁基铵，溴化苄基三乙基铵，氯化十六烷基三乙基铵，氯化四甲基铵，氯化十六烷基三甲基铵，和氯化辛基三甲基铵。更优选的相转移催化剂为Aliquat336，TBAB，TEBA及其混合物，最优选的为Aliquat336。相对于四唑，相转移催化剂的用量可以为化学计算量或亚化学计算量，优选从约0.05到约0.25当量。
合适的碱可溶于水但微溶于或不溶于与水不溶混的有机溶剂。这样的碱典型地为无机平衡离子的金属盐。优选的无机碱为碱金属的氢氧化物和碳酸盐。更优选的无机碱为NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3和NaHCO3。异相方法中最优选的无机碱为NaOH。
5-(4-卤代丁基)-1-环己基-1H-四唑的卤素原子(式III中的X)可以是氯，溴或碘，优选氯。尽管可以使用任何化学计算量或更低需要数量的四唑，但是最需要使用相对于6-HQ化学计算量或更低的四唑，更优选约0.9摩尔当量的四唑。
优选的与水不混溶的溶剂为甲苯，己烷，二氯甲烷及其混合物。尽管溶剂比例可以在很大程度上变化，但是相对于不溶于水的溶剂优选使用过量的水。水与不溶于水的溶剂的比例优选的范围为约0.5∶1到约8∶1(v/v)，更优选约1∶1到约6∶1。
按照制备西洛他唑的一个优选的方法，将6-HQ，水溶性的碱和相转移催化剂溶于水。将四唑溶于不溶于水的溶剂并且将两个溶液接触，搅动，加热或不加热，直到四唑基本上反应完。通过冷却反应混合物，沉淀西洛他唑，过滤或倾析该溶液，可以分离西洛他唑。西洛他唑可以通过显示于表1的方法或任何本领域已知的常规方法纯化。
选择性地，将水能混溶的有机溶剂和6-HQ的双相混合物，水溶性的碱以及相转移催化剂混合并且选择性地加热，同时将四唑慢慢地加入搅拌着的混合物。可以连续或分批慢慢加入该四唑。
在另一选择方法中，将6-HQ水悬浮剂和相转移催化剂与四唑在水不溶混的有机溶剂着的溶液接触。将该双相混合物搅拌并且选择性地加热，同时将水溶性的碱慢慢地加入该混合物。该碱既可以作为浓缩的水溶液连续地慢慢加入，也可分批慢慢加入。
这些优选方法中间的每一个都可以修改，使其具有进一步改进的优点，即在水相中加入反应促进剂。反应促进剂是像硫酸钠和硫酸钾的可以增加水溶液离子强度的但是不形成强酸或碱水溶液的盐。该反应促进剂降低6-HQ在水相中的溶解性并且提高向有机相的相转移效率。优选的反应促进剂为硫酸钠。优选地，相对于水相该反应促进剂的加入量为约12-16％(w/v)。
在第二方面，本发明提供通过在单液相反应混合物中用5-(4-卤代丁基)-1-环己基-1H-四唑烷基化6-HQ苯酚基制备西洛他唑的方法。可以使用任何数量的6-HQ和四唑，不过最好限制四唑用量，相对于6-HQ，四唑优选使用约0.9到约0.99当量。本发明这方面中形成均一液体相反应混合物的合适的溶剂为无水羟基溶剂，其中包括1-丁醇，异丙醇，2-丁醇和戊醇。
在该方法中，两个无机碱用来催化该反应。其中一个碱为碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾。另一个碱为碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。最优选的碱金属为钾。因此，优选的碱的混合物为氢氧化钾和碳酸钾的混合物。相对于6-HQ，碱金属氢氧化物的量优选约0.9到约1.2当量，碱金属碳酸盐的量优选约0.1到约0.2当量。
6-HQ，四唑，碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐可以任何需要的顺序和比例加入非水溶剂中。
在一个优选的方法中，6-HQ，四唑和碱金属碳酸盐与部分，例如约四分之一部分，碱金属氢氧化物一起加入羟基溶剂。此后，其余的碱金属氢氧化物分批加入反应混合物。已经发现分批加入碱金属氢氧化物能抑制由于6-H内酰胺氮置换四唑的卤素形成的副产物。
加入四唑之前，分子筛可用来从单一液相反应混合物中除去水。优选三和四埃的分子筛，最优选三埃分子筛。通过与溶液搅拌，分子筛可以除去由KOH与6-HQ脱质子化形成的水或外来的水。优选地，分子筛置于soxlet分液漏斗，滴液漏斗的储存器，或其他安装在反应容器上的合适的装置中，该容器通过分子筛提供循环的蒸气并且将冷凝物返回到反应容器中。该溶液回流到分子筛上的循环水汽中。6-HQ酚盐溶液脱水后，四唑加入该溶液，与6-HQ酚盐反应产生西洛他唑。
在Nishi et al.的方法中，必须通过柱层析法分离未反应的原料和有机碱。大规模生产方法需要避免层析法以及伴随的固相的消耗。我们进一步发现按照本发明所述的方法或其他方法制备的西洛他唑可以从某些溶剂高有选择地纯度地结晶，无需“提纯的”层析法除去，例如，未反应的原料。合适的重结晶溶剂为1-丁醇，丙酮，甲苯，甲基乙基酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，二甲基乙酰胺-水混合物，四氢呋喃，甲醇，异丙醇，苯甲醇，2-吡咯烷酮，乙腈，溶纤剂，单甘醇二甲醚，乙酸异丁酯，仲-丁醇，叔-丁醇，二甲基甲酰胺，氯仿，乙醚及其混合物。
本发明将进一步以下列实施例说明之。
实施例
实施例1 使用相转移催化剂制备西洛他唑
反应器中装入6-HQ(16.5克，0.1011摩尔)，和水(90毫升)中的NaOH(1eq.)。在该溶液中加入甲苯(15毫升)和CHCBT(22.22克，0.0915摩尔)，Na2SO4(17克)和催化剂(1.9克)(aliquat336)。将该混合物加热回流8小时。此后，将该混合物冷却至室温，将固体过滤并且用水和甲醇洗涤，得到粗产品(29克，产率88％；由HPLC测定的纯度～99％)。
实施例2 通过一批加入CHCBT制备西洛他唑
将6-HQ(10克，0.0613摩尔)，KOH(4.05克，0.0722摩尔)，K2CO3(1.5克，0.011摩尔)，CHCBT(18克，0.0742摩尔)和n-BuOH(130毫升)加热回流～5小时。反应混合物冷却至室温后，将固体过滤，用n-BuOH和水洗涤。用n-BuOH(10vol.)将粗产品(19.7克，85％产率)重结晶，得到西洛他唑结晶(产率94％)。
实施例3 通过分批加入碱制备西洛他唑
将6-HQ(10克，0.0613摩尔)，KOH(1.01克，0.018摩尔)，K2CO3(1.5克，0.011摩尔)，CHCBT(13.4克，0.0552摩尔)和n-BuOH(130毫升)加热回流1小时。1小时后，加入第二份1.1克KOH并且继续回流。用另外两份1.1克KOH重复该步骤。加入全部KOH后，继续反应另外一小时。将反应混合物冷却至室温，将固体过滤，用n-BuOH洗涤，干燥，得到产物(15.6克，56％产率)。
实施例4 使用分子筛作为脱水剂制备西洛他唑
在一个装有冷凝器以及含分子筛3(28克)的soxlet分液漏斗的三颈烧瓶中装入6-HQ(10克，0.0613摩尔)，KOH(4.05克，0.0722摩尔)和K2CO3(1.5克，0.011摩尔)以及130毫升n-BuOH。将该混合物加热至回流并且保持回流使溶剂通过分子筛。30分钟后，加入CHCBT(18克，0.0742摩尔，1.2当量)并且继续回流约5小时。然后，将该反应混合物冷却并且将产物过滤并且用n-BuOH洗涤。干燥后产量为14.4克(62％)。
实施例5 使用过量的6-HQ制备西洛他唑
将6-HQ(10克，0.0613摩尔)，KOH(4.05克，0.0722摩尔)，K2CO3(1.5克，0.011摩尔)，CHCBT(13.4克，0.0552摩尔)和n-BuOH(130毫升)加热回流5小时。反应混合物冷却室温后，将固体过滤并且用n-BuOH和水洗涤；将该物质干燥，得到产物西洛他唑(15.93克，76.2％产率)。
实施例6-28
表1提供由含较小量的6-HQ和CHCBT的混合物有选择地结晶西洛他唑的条件。得到的西洛他唑粒度小并且粒度分布范围窄。
表1
实施例 溶剂 体积 建议的方法
6 正丁醇 10
7 正丁醇 20
8 丙酮 20 淤浆，回流，冷却至室温
9 甲苯 20 回流溶解，冷却至室温
10 甲乙酮 11 回流溶解，冷却至室温
11 二氯甲烷 4 流溶解，冷却至室温
12 乙酸乙酯 10 流淤浆1小时，冷却至室温
13 MTBE 10 回流淤浆1小时，冷却至室温
14 2：1DMA-水 10 在～70-80℃溶于DMA，加水，
冷却至室温，在65℃沉淀
15 THF 13 回流溶解，冷却至室温
16 甲醇 3 回流溶解，冷却至室温，在55℃沉淀
17 丙酮 2.5 回流溶解，冷却至室温
18 乙醇 12.5 回流溶解，冷却至室温
19 异丙醇 19 回流溶解，冷却至室温
20 丙酮 33 回流溶解，冷却至40℃
21 苯甲醇 2 在55℃溶解，冷却至室温
22 2-吡咯烷酮 3.5 在65℃溶解，冷却至室温
23 乙腈 6.5 回流溶解，冷却至30℃
24 2-丁醇 5 在～90℃溶解，冷却至室温
25 纤溶剂 3 在～100℃溶解，冷却至室温
26 单甘醇二甲醚 13 回流溶解，冷却至室温
27 乙酸异丁酯 23 回流溶解(115℃)，冷却至室温
28 正丁醇 20 流溶解，用脱色剂处理(SX1活性炭
和tonsil silicate)，冷却至室温*相对于西洛他唑的量
显然，在不脱离本发明理论的前提下，可以期望以及要求本领域技术人员作出一些修饰，改变和替代。因此，理所当然，下列权利要求可以被广泛地解释，并且在某种意义上与发明的范围和精神一致。
Claims (30)
1.一种制备西洛他唑的方法，其中包括：
a)将6-羟基-3，4-二氢喹啉酮和水溶性碱溶于水中，形成水相，
b)将1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑溶于与水不混溶的溶剂，形成有机相，
c)由在季铵相转移催化剂的存在下使水相和有机相接触得到双相混合物，
d)从双相混合物中回收西洛他唑。
2.权利要求1的方法，其中6-羟基-3，4-二氢喹啉酮的摩尔量大于1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑的摩尔量。
3.权利要求1的方法，其中与水不混溶的溶剂选自甲苯，己烷，二氯甲烷及其混合物。
4.权利要求1的方法，其中季铵相转移催化剂选自氯化三辛酰甲基铵，溴化四正丁基铵，氯化苄基三乙基铵，溴化十六烷基三甲基铵，溴化十六烷基吡啶鎓，N-氯化苄基奎宁，氯化四正丁基铵，氢氧四正丁基铵，碘化四正丁基铵，氯化四乙基铵，溴化苄基三丁基铵，溴化苄基三乙基铵，氯化十六烷基三乙基铵，氯化四甲基铵，氯化十六烷基三甲基铵，和氯化辛基三甲基铵。
5.权利要求4的方法，其中季铵相转移催化剂选自氯化三辛酰甲基铵，溴化四丁铵，溴化三乙基苄基铵及其混合物。
6.权利要求5的方法，其中季铵相转移催化剂为氯化十六烷基甲基铵。
7.权利要求1的方法，其中水溶性碱为碱金属氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐。
8.权利要求7的方法，其中水溶性碱选自NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3和NaHCO3。
9.权利要求7的方法，其中水溶性碱为NaOH。
10.权利要求1的方法，其中进一步包括在水中溶解选自碳酸钾和硫酸钠的反应促进剂。
11.权利要求1的方法，其中1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑为1-环己基-5-(4-氯丁基)-四唑。
12.一种制备西洛他唑的方法，其中包括：
a)在无水羟基溶剂中加入6-羟基-3，4-二氢喹啉酮，1-环己基-5-(4-卤代丁基)四唑，相对于二氢喹啉酮约0.9到约1.2当量碱金属氢氧化物，和相对于二氢喹啉酮约0.1到约0.2当量碱金属碳酸盐，得到反应混合物，以及
b)从反应混合物回收西洛他唑。
13.权利要求12的方法，其中在一批中加入约0.9到约1.2当量的碱金属氢氧化物。
14.权利要求12的方法，其中首先加入第一份碱金属氢氧化物，之后加入6-羟基-3，4二氢喹啉酮，1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑，和碱金属碳酸盐，然后加入第二份碱金属氢氧化物。
15.权利要求14的方法，其中进一步包括第二份碱金属氢氧化物之后加入第三份碱金属氢氧化物。
16.权利要求12的方法，其中无水羟基溶剂选自1-丁醇，异丙醇，2-丁醇和戊醇。
17.权利要求16的方法，其中无水羟基溶剂为1-丁醇。
18.权利要求12的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钾以及碱金属碳酸盐为碳酸钾。
19.权利要求12的方法，其中6-羟基-3，4-二氢喹啉酮的摩尔量大于1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑的摩尔量。
20.权利要求12的方法，其中1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑的摩尔量大于6-羟基-3，4-二氢喹啉酮的摩尔量。
21.权利要求12的方法，其中进一步包括在羟基溶剂中用分子筛除去6-羟基-3，4-二氢喹啉酮和碱金属结合形成的水。
22.权利要求12的方法，其中1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑为1-环己基-5-(4-氯丁基)-四唑。
23.一种制备西洛他唑的方法，其中包括将6-羟基-3，4-二氢喹啉酮溶于非水溶剂，用碱金属氢氧化物活化6-羟基-3，4-二氢喹啉酮的苯酚基团形成6-羟基-3，4-二氢喹啉酮酚盐，通过分子筛中的雾沫清除作为苯酚活化副产物的水，此后加入1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑，并且从溶剂中回收西洛他唑。
24.权利要求23的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
25.权利要求23的方法，其中非水溶剂选自1-丁醇，甲苯，己烷，二氯甲烷及其混合物。
26.权利要求23的方法，其中1-环己基-5-(4-卤代丁基)-四唑为1-环己基-5-(4-氯丁基)-四唑。
27.一种纯化西洛他唑的方法，其中通过使用选自1-丁醇，丙酮，甲苯，甲基乙基酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，二甲基乙酰胺-水混合物，四氢呋喃，甲醇，异丙醇，苯甲醇，2-吡咯烷酮，乙腈，溶纤剂，单甘醇二甲醚，乙酸异丁酯，仲-丁醇，叔-丁醇，二甲基甲酰胺，氯仿，乙醚及其混合物的溶剂使其重结晶。
28.无杂质的高纯度西洛他唑。
29.粒度小并且粒度分布范围窄的微粒化的西洛他唑。
30.通过权利要求1，12和23中任何一项的方法制备的基本上纯的西洛他唑。
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