CN108976150B - 一种3-乙基-4-氟苯腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑乙基‑4‑氟苯腈的制备方法，该方法以对氟苯腈为起始原料，经过甲酰化，Wittig反应，催化氢化而制备得到。

Description

一种3-乙基-4-氟苯腈的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域。
背景技术
3-乙基-4-氟苯腈是多种药物的中间体。在专利文献WO2012093707中报道，3-乙基-4-氟苯腈可用于制备一类热休克蛋白90抑制剂，主要适用于治疗癌症。除此之外，还有文献报道了一些其它的用途，如在专利文献WO2005105760中报道，可以用于制备一种胶原酶抑制剂，这种抑制剂对于关节炎有很好的疗效。
美国专利文献US2015329556报道了3-乙基-4-氟苯腈的制备方法，文献中用3-溴-4-氟苯腈、四乙基锡（Et4Sn）、四(三苯基膦)钯等为原料来制备。但是这种方法原料和催化剂的价格很高，且用的四乙基锡有毒易燃。既不经济，又对环境不友好，难于实现放大生产。
发明内容
鉴于现有技术的缺点，本发明提供了一种新的3-乙基-4-氟苯腈（式I）的制备方法。这种方法中的原料易于采购，成本也大为降低，且工艺更容易放大，适宜于工业化大生产。
第一步，甲酰化反应，制备式III化合物：
Figure 430386DEST_PATH_IMAGE001
Figure 613105DEST_PATH_IMAGE002
在N2置换及保护下，安装好反应瓶和漏斗。将THF和二异丙基氨基锂（ LDA）加入反应瓶中；然后将对氟苯腈（式IV）用THF溶解，转移至漏斗中。降温，控温在-75°C ~ -85°C，滴加对氟苯腈的THF溶液；反应结束后，将DMF用THF稀释，转移至漏斗中。控，滴加DMF的THF溶液，直至反应结束，得到式III化合物。
第二步，Wittig反应，制备式II化合物：
Figure 254827DEST_PATH_IMAGE003
N2 保护下，在反应瓶加入15g 式III化合物、甲基三苯基溴化膦、碳酸钾和1,4-二氧六环，搅拌。升温至100-120°C之间，直至反应结束，制备得到式II化合物。
第三步，催化氢化反应，制备式I化合物：
Figure 915615DEST_PATH_IMAGE004
在反应瓶中加入式II化合物，乙酸乙酯， Pd/C，通H2，在室温下反应直至反应结束，制备得到式I化合物。
具体实施例：
实施例1 式III化合物
1L四口烧瓶装上恒压滴液漏斗和机械搅拌，N2置换三次，N2 流保护。开启机械搅拌，加入400ml THF和182ml LDA（2mol/L）；将40g对氟苯腈（式IV，0.33mol）用200ml THF溶解，转移至恒压滴液漏斗中，开始降温。控温在-75°C ~ -85°C滴加对氟苯腈的THF溶液；滴加结束后，控温在-75°C ~ -85°C 搅拌1h，同时将26.6g DMF用30ml THF稀释，转移至恒压滴液漏斗中。控温在-75°C ~ -85°C滴加DMF的THF溶液，滴加结束后，控温在-75°C ~ -85°C搅拌1h至对氟苯腈反应完全。
反应结束后，快速加入64ml 乙酸淬灭，加入400g 水，分层，水相用400ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用400ml 稀HCl（1mol/L）洗涤，分层，有机相再用400ml饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，得39g式III化合物，亮黄色固体。
实施例2 式II化合物
1L四口烧瓶装上回流冷凝管和机械搅拌，N2 流保护。反应瓶加入15g式III化合物（0.1mol），43g甲基三苯基溴化膦（0.12mol），21g碳酸钾和300g 1,4-二氧六环，开启机械搅拌。升温至110°C回流反应6h至式III化合物反应完全。反应结束后，降温至室温，加入150g水淬灭，150mL正乙烷萃取三次，分层，合并有机相，减压浓缩至无馏分，浓缩液柱层析快速纯化得14g产品式II化合物，类白色固体。
实施例3 式I化合物
500mL单口烧瓶加入20g式II化合物（0.14mol），200g乙酸乙酯，3.3g 5% Pd/C（含水57%），H2置换三次，H2球压下室温搅拌反应16h至T408-E反应完全。反应结束后，过滤，滤液30°C下减压浓缩至无馏分，剩余浓缩液在100-120°C下减压精馏，收集88-88°C的馏分，得15g目标产品3-乙基-4-氟苯腈（式I），类白色固体。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种式I化合物的制备方法，
Figure FDF0000019329550000011
其特征在于，包括以下步骤：
(1)式IV化合物通过甲酰化反应制备得到式III化合物；
Figure FDF0000019329550000012
(2)式III化合物通过使用碱的Wittig反应制备得到式II化合物，Wittig试剂为甲基三苯基溴化膦(MePh3PBr)，所用碱为K2CO3；反应温度为100-120℃，使用1,4-二氧六环作为溶剂；
Figure FDF0000019329550000013
(3)式II化合物与催化剂通过催化加氢的方法制备得到式I。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)中甲酰化反应所用试剂为二甲基甲酰胺(DMF)和二异丙基氨基锂(LDA)。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)中Wittig反应，式III化合物与甲基三苯基溴化膦的摩尔比为1:1.1～1.6。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤(3)中催化剂为Pd/C。
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