CZ2003667A3

CZ2003667A3 - Způsob výroby cilostazolu

Info

Publication number: CZ2003667A3
Application number: CZ2003667A
Authority: CZ
Inventors: Nina Finkelstein; Marioara Mendelovichi; Gideon Pilarksi
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2003-08-13
Also published as: WO2002014283A1; KR20030024865A; HUP0302688A2; IL154458A0; MXPA03001470A; PL365672A1; NO20030699L; HK1053116A1; NO20030699D0; IS6716A; JP2004506043A; JP2005350474A; EP1311485A4; NZ524363A; CN1469864A; SK2992003A3; JP3845059B2; EP1311485A1; AU2001284887A1; CA2419181A1

Description

Výtěžek uváděný Nishim a kol. je založen na limitující reagencii 6-HQ. Výtěžek vzhledem k CHCBT je 69 %. Z ekonomického hlediska chemické výroby ve velkém měřítku mají zlepšení v chemické výtěžnosti za následek úspory nákladů chemické výroby. CHCBT je drahá sloučenina a nemělo by se s ní plýtvat. Je proto velmi žádoucí realizovat další zlepšení výtěžnosti alkylace 6-HQ prostřednictvím CHCBT a jeho halogenových analogů tak, aby se snížily náklady na výrobu cilostazolu. Jinými slovy, bylo by žádoucí dále zlepšit výtěžnost cilostazolu zvýšením stupně konverze CHCBT na cilostazol v protikladu například k zlepšení výtěžnosti počítané na základě 6-HQ zvýšením přebytku tetrazolu nebo manipulací s reakčními podmínkami tím způsobem, že se zvýší konverze 6-HQ na cilostazol, ale na úkor zhoršení konverze CHCBT na cilostazol.

Ačkoliv je CHCBT nestabilní v přítomnosti hydroxylových iontů, je relativně stabilní v přítomnosti nenukleofilních organických zásad. To je výhoda oproti použití anorganických zásad, ale výběr se přesto kloní k anorganickým zásadám. Především fenolový proton v 6-HQ je labilní. K přípravě cilostazolu se tedy mohou použít relativně nežíravé a snadno ovladatelné anorganické zásady. Anorganické zásady se dále snadněji oddělují od produktů a jsou méně toxické vzhledem k životnímu prostředí než organické zásady. Proto by bylo také velmi žádoucí, aby se při realizaci zlepšení konverze CHCBT na cilostazol použila anorganická zásada.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje vylepšené způsoby přípravy cilostazolu (I) alkylací fenolové skupiny 6-HQ δ uhlíkem 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu.

V prvním uspořádání tento vynález poskytuje způsob, při kterém 6-HQ a ve vodě rozpustná zásada se rozpustí ve vodě. l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazol se rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou. Tyto dva roztoky se smísí za přítomnosti kvartemí amonné soli jako katalyzátoru fázového přenosu a vytvoří dvoufázovou směs, ve které 6-HQ a tetrazol reagují za vzniku cilostazolu. Způsob může být proveden různými postupy uvedenými v tomto vynálezu. V jedné variantě se přidá aktivátor, jako například síran sodný, k urychlení fázového přenosu 6-HQ do organického rozpouštědla.

♦· ···· • · · z · · · · ·

•...... .·*♦..· · ·. !

·· ·· ··

Další uspořádání tohoto vynálezu poskytuje přípravu cilostazolu z jednofázové reakční směsi 6-HQ a l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu a směsi anorganických zásad. Směs zásad obsahuje hydroxidy a uhličitany alkalických kovů. Tento postup minimalizuje rozklad výchozího tetrazolu i cilostazolu pufrováním pH, což má za následek zlepšení výnosu počítaného na základě tetrazolu, dražšího ze dvou organických výchozích látek. Výhodné uspořádání, při kterém se po částech přidává hydroxid alkalického kovu minimalizuje vytváření dimerních vedlejších produktů. V dalším výhodném uspořádání podle homogenního postupu se reakční směs před přidáním tetrazolu dehydratuje na molekulárním sítě.

Podrobný popis vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob přípravy cilostazolu (I) alkylací fenolové skupiny 6HQ δ uhlíkem 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu („tetrazol“). Samotná transformace popsaná ve Schématu 1 je známa.

Schéma 1

Tento vynález vylepšuje ze všech procesů, které se dříve používaly k chemické transformaci popsané ve Schématu 1, ty, které vedou k větší konverzi výchozího tetrazolu na cilostazol. Na tato vylepšení lze pohlížet z hlediska dvou hlavních aspektů (uspořádání) tohoto vynálezu: (1) heterogenní nebo dvoufázový proces, využívající katalýzu fázového přenosu a vylepšení aplikovatelná na heterogenní proces a (2) vylepšení aplikovatelná na homogenní proces.

V prvním uspořádání tento vynález poskytuje proces přípravy cilostazolu alkylací fenolové skupiny 6-HQ 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolem ve dvou fázích používající metodologii řízeného fázového přenosu. Pokud se týče diskuse o teorii a obecném využití katalýzy fázového přenosu, viz Dehmlow E. V., Dehmlow S.S., Phase Transfer Catalysis (VCH Publishers: New York 1993).

• · ···· ·· ····

Podle způsobu podle tohoto vynálezu je roztok 6-HQ, ve vodě rozpustné zásady a trialkyl amonného katalyzátoru fázového přenosu ve vodě v kontaktu s roztokem 5-(4halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou po dobu dostatečnou k tomu, aby se tetrazol v podstatě kompletně zkonvertoval na cilostazol a poté se cilostazol odseparuje z dvoufázové směsi.

Dvoufázová reakční směs odděluje zásadu od tetrazolu, který je na tuto zásadu citlivý. Ačkoliv to není podloženo žádnou zvláštní teorií, má se za to, že fenolový anion 6-HQ tvoří komplex stetraalkyl amoniovým iontem, což zvyšuje jeho rozpustnost v rozpouštědle nemísitelném s vodou. Komplexní fenolát poté vstupuje do fáze s vodou nemísitelné a reaguje zde s tetrazolem.

Vhodné katalyzátory fázového přenosu jsou soli amonia jako např. trikapiylmethylamonium- chlorid (Aliquat® 336), tetra-n-butylamoniumbromid („TBAB“), benzyltriethylamoniumchlorid („TEBA“), cetyltrimethylamoniumbromid, cetylpyridiniumbromid, N-benzylchininiumchlorid, tetra-n-butylamoniumchlorid, tetra-nbutylamoniumhydroxid, tetra-n-butylamoniumj odid, tetra-ethylamoniumchlorid, benzyltributyíamoniumbromid, benzylíriethylamoniumbromid, hexadecyltriethylamoniumchlorid a oktyltrimethylamoniumchlorid. Výhodnější katalyzátory fázového přenosu jsou Aliquat® 336, TBAB, TEBA a jejich směsi, nej výhodnější je Aliquat® 336. Katalyzátory fázového přenosu se mohou použít ve stechiometrickém nebo substechiometrickém množství, výhodně od asi 0,05 až do asi 0,25 ekv. počítáno podle tetrazolu,

Vhodné zásady jsou rozpustné ve vodě a špatně rozpustné nebo nerozpustné v organických rozpouštědlech nemísitelných s vodou. Tyto zásady jsou obvykle kovové soli anorganických protiiontů. Výhodné anorganické zásady jsou hydroxidy a uhličitany alkalických kovů. Výhodnější anorganické zásady jsou NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3 a NaHCCb. Nejvýhodnější anorganickou zásadou v heterogenních procesech je NaOH.

Atom halogenu v 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolu (X ve vzorci III) může být chlór, bróm nebo jód, výhodně chlór. Ačkoliv se tetrazol může použít v jakémkoliv množství, je žádoucí použít stechiometrické množství nebo menší vzhledem k 6-HQ, výhodně asi 0,9 mol.

····

Výhodná rozpouštědla nemísitelná s vodou jsou toluen, hexany, dichlormethan a jejich směsi. Poměr vody ku rozpouštědlu nemísitelnému s vodou může být různý, ale výhodný je nadbytek vody, tj. poměr vody ku rozpouštědlu nemísitelnému s vodou v rozmezí od asi 0,5:1 až asi 8:1 (v/v), výhodněji od asi 1:1 do asi 6:1.

Podle jednoho z výhodných způsobů přípravy cilostazolu se 6-HQ, zásada rozpustná ve vodě a katalyzátor fázového přenosu rozpustí ve vodě. Tetrazol se rozpustí v rozpouštědle nerozpustném ve vodě a tyto dva roztoky jsou v kontaktu, promíchávají se a mohou se zahřívat, dokud se tetrazol v podstatě nespotřebuje. Cilostazol se může izolovat ochlazením reakční směsi, vysrážením cilostazolu a poté odfiltrováním nebo dekantací roztoků. Cilostazol se může čistit metodami uvedenými v Tabulce 1 nebo jakýmikoliv konvenčními metodami známými v oboru.

Alternativně se smísí dvoufázová směs organického rozpouštědla a vodného roztoku 6-HQ, zásady rozpustné ve vodě a katalyzátoru fázového přenosu a může se zahřívat, zatímco se k míchané směsi pomalu přidává tetrazol. Pomalé přidávání tetrazolu může být buď kontinuální nebo po částech.

Při dalším alternativním způsobu je vodná suspenze 6-HQ a katalyzátor fázového přenosu v kontaktu s roztokem tetrazolu v organickém rozpouštědle s vodou nemísitelném. Dvoufázová směs se míchá a může se zahřívat, zatímco se pomalu přidává ve vodě rozpustná zásada. Toto pomalé přidávání může být opět buďto kontinuální nebo po částech.

Každý z těchto výhodných způsobů se může změnit tak, aby se dále vylepšil, například přidáním aktivátoru reakce do vodné fáze. Reakční aktivátory jsou soli, jako například síran sodný a síran draselný, které zvyšují iontovou sílu vodných roztoků, ale netvoří silně kyselé nebo silně zásadité vodné roztoky. Reakční aktivátory snižují rozpustnost 6-HQ ve vodné fázi a zlepšují účinnost fázového přenosu do organické fáze. Výhodný reakční aktivátor je síran sodný. Výhodně se reakční aktivátory přidávají v množství okolo 12 až 16 % (hmotnost/objem) vztaženo k vodné fázi.

V druhém uspořádání poskytuje tento vynález způsob pro přípravu cilostazolu alkylací fenolové skupiny 6-HQ 5-(4-halobutyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazolem v jedné kapalné fázi reakční směsi. 6-HQ a tetrazol se mohou použít v jakémkoliv množství, i když je výhodné, • · ···· · ·♦ ····

aby limitující reagencií byl tetrazol, výhodně používaný v množství od asi 0,9 do asi 0,99 ekv. vzhledem k 6-HQ. Vhodná rozpouštědla pro tvorbu jedné kapalné fáze reakční směsi při tomto uspořádání vynálezu jsou nevodná hydroxylová rozpouštědla, zahrnující 1-butanol, izopropanol, 2-butanol a amylalkohol.

Při tomto způsobu se ke katalýze reakce používají dvě anorganické zásady. Jednou z nich je hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný nebo draselný. Druhou zásadou je uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan sodný nebo draselný. Nejvýhodnější alkalický kov je draslík. Výhodnou směsí zásad je tedy směs hydroxidu a uhličitanu draselného. Hydroxid alkalického kovu se výhodně používá v množství od asi 0,9 do asi 1,2 ekv. vzhledem k 6-HQ a uhličitan alkalického kovu se výhodně používá v množství od asi 0,1 do asi 0,2 ekv. vzhledem k 6-HQ.

6-HQ, tetrazol, hydroxid a uhličitan alkalického kovu se mohou do nevodného rozpouštědla přidat v jakémkoliv požadovaném pořadí a v jakémkoliv požadovaném množství.

Při jednom vhodném způsobu se přidají 6-HQ, tetrazol a uhličitan alkalického kovu do hydroxylového rozpouštědla spolu s Částí, např. čtvrtinou, hydroxidu alkalického kovu. Poté se přidá k reakční směsi po částech zbývající hydroxid alkalického kovu. Bylo zjištěno, že přidávání hydroxidu alkalického kovu po částech potlačuje vedlejší produkty, které se tvoří substitucí halogenu v tetrazolu laktamovým dusíkem 6-HQ.

K odstranění vody z kapalné fáze reakční směsi před přidáním tetrazolu se mohou použít molekulární síta. Výhodná jsou tří a čtyř angstromová síta, nej výhodnější jsou tří angstromová. Molekulární síta se mohou míchat s roztokem, aby se odstranila voda tvořená deprotonací 6-HQ hydroxidem draselným nebo náhodně vytvořená voda. Výhodně se molekulární síto umístí do soxletovy extrakční nálevky, do zásobníku kapkové nálevky nebo jiného vhodného přístroje namontovaného na reakční nádobu, který dovolí cirkulaci vodní páry přes molekulární síto a návrat kondenzátu do reakční nádoby. Roztok se poté zahřívá pod zpětným chladičem, aby vodní pára cirkulovala přes molekulární síto. Poté, co se roztok 6HQ odvodní, přidá se do roztoku tetrazol, aby reagoval s 6-HQ fenolátem za vzniku cilostazolu.

·· ···♦

Při postupu podle Nishiho a kol. bylo nutné separovat nezreagované výchozí látky a organické zásady chromatografií na koloně. V provozním měřítku je žádoucí se vyhnout chromatografii a souběžné produkci odpadní pevné fáze. Objevili jsme dále, že cilostazol připravený podle tohoto vynálezu nebo jinými způsoby může selektivně krystalovat z určitých rozpouštědel ve vysoké čistotě bez potřeby „přečištění“ chromatografií, aby se odstranily například nezreagované výchozí látky. Vhodná rekrystalizační rozpouštědla jsou 1-butanol, aceton, toluen, methylethylketon, dichlormethan, ethylacetát, methyl-t-butyléter, vodné směsi dimethylacetamidu, THF, methanol, izopropanol, benzylalkohol, 2-pyrrolidon, acetonitril, Cellosolve, izobutyl acetát, sek-butanol, terc-butanol, DMF, chloroform, diethyléter a jeho směsi.

Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení

Příklad 1

Příprava Cilostazolu s Použitím Katalyzátoru Fázového Přenosu

L reaktor se naplnil 6-HQ (16,5 g, 0,1011 mol) a NaOH (1 ekv.) ve vodě (90 ml). K tomuto roztoku se přidal toluen (15 ml) a CHCBT (22,22 g, 0,0915 mol), Na₂SO4 (17 g) a katalyzátor (1,9 g) (aliquat 336). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 8 h. Poté se ochladila na pokojovou teplotu, pevná látka se zfiltrovala a promyla se vodou a methanolem za vzniku hrubého produktu (29 g, výtěžek 88 %; čistota podle HPLC ~99 %).

Příklad 2

Příprava Cilostazolu s Přidáním CHCBT Najednou

6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (4,05 g, 0,0722 mol), K₂CO₃ (1,5 g, 0,011 mol), CHCBT (18 g, 0,0742 mol) a n-BuOH (130 ml) se zahřívalo pod zpětným chladičem asi 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se pevná látka zfiltrovala a promyla se n-BuOH a vodou. Hrubý produkt (19,7 g, 85% výtěžek) se překrystaloval z n-BuOH (10 obj.) za vzniku krystalů cilostazolu (výtěžek 94 %).

Příklad 3 • · ·· ····

Příprava Cilostazolu s Přidáním CHCBT po Částech

6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (1,01 g, 0,018 mol), K₂CO₃ (1,5 g, 0,011 mol), CHCBT (13,4 g, 0,0752 mol) a n-BuOH (130 ml) se zahřívalo pod zpětným chladičem asi 1 hodinu. Po 1 hodině se přidala druhá 1,1 g část KOH a zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo. Postup se opakoval s dalšími dvěma 1,1 g částmi KOH. Po přidání celého množství KOH reakce pokračovala další hodinu. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, pevná látka se zfiltrovala, promyla se n-BuOH a vysušila za vzniku produktu (15,6 g, 56% výtěžek).

Příklad 4

Příprava Cilostazolu s Použitím Molekulárních Sít jako Dehydratačního Činidla

Tříhrdlá baňka opatřená chladičem a soxletovou extrakční nálevkou obsahující molekulární síta 3Á (28 g) se naplnila 6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (4,05 g, 0,0722 mol) a K₂CO₃ (1,5 g, 0,011 mol) a 130 ml n-BuOH. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem a zpětný tok rozpouštědla se vedl přes molekulární síto. Po 30 minutách se přidal CHCBT (18 g, 0,0742 mol, 1,2 ekv.) a zahřívání pokračovalo asi 5 h. Poté se reakční směs ochladila a produkt se zfiltroval a promyl n-BuOH. Výtěžek po vysušení byl 14,4 g (62 %).

vri a rriKiaa o

Příprava Cilostazolu s Použitím Přebytku 6-HQ

6-HQ (10 g, 0,0613 mol), KOH (4,05 g, 0,0722 mol), K₂CO₃ (1,5 g, 0,011 mol), CHCBT (13,4 g, 0,0552 mol) a 130 ml n-BuOH se zahřívalo pod zpětným chladičem 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se pevná látka zfiltruje a promyje n-BuOH a vodou a vysuší se za vzniku produktu cilostazolu (15,93 g, 76,2% výtěžek).

Příklady 6-28

Tabulka 1 poskytuje údaje pro selektivní krystalizaci cilostazolu ze směsí obsahujících minoritní množství 6-HQ a CHCBT. Získaný cilostazol má malou velikost částic a úzkou distribuci velikosti částic.

• · • ···

Tabulka 1

Příklac	l Rozpouštědlo	Objem*	Doporučená Procedura
6	n-BuOH	10
7	n-BuOH	20
8	Aceton	20	Suspenze. Reflux**. Chladit na p.t.
9	Toluen	20	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
10	Methylethylketon	11	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
11	CH₂C1₂	4	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
12	Ethylacetát	10	Suspenze při refluxu Ih. Chladit na p.t.
.13	MTBE	10	Suspenze při refluxu lh. Chladit na p.t.
14	2:1 DMA-H2O	10	Rozpustit v DMA při 70-80°C. Přidat vodu. Chladit na p.t. Precipitát při 65°C.
15	THF	13	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
16	Methanol	3	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
17	Aceton	2,5	Suspenze při refluxu lh. Chladit na p.t.
18	Ethanol	12,5	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
19	Isopropanol	19	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
20	Aceton	33	Rozpustit při refluxu. Chladit na 40°C.
21	Benzylalkohol	2	Rozpustit při 55°C. Chladit na p.t.
22	2-Pyrrolidon	3,5	Rozpustit při 65°C. Chladit na p.t.
23	Acetonitril	6,5	Rozpustit při refluxu. Chladit na 30°C.
24	2-BuOH	5	Rozpustit při ~90°C. Chladit na p.t.
25	Cellosolve	3	Rozpustit při ~100°C. Chladit na p.t.
26	Monoglyme	13	Rozpustit při refluxu. Chladit na p.t.
27	Isobutylacetát	23	Rozpustit při refluxu (115°C). Chladit na p.t.
28	n-BuOH	20	Rozpustit při refluxu. Zpracovat s odbarvovači, (SX1 aktivní uhlí a tonsil silikát). Chladit na p.t.

Vztaženo k objemu cilostazolu

Reflux - zahřívání pod zpětným chladičem (překl.)

Mělo by být chápáno, že některé změny a nahrazení jsou předpokládány a očekávány od odborníků v oboru bez toho, aby se opustil rozsah vynálezu. Z tohoto hlediska je v pořádku, že následující nároky jsou koncipovány šířeji a způsobem konzistentním s duchem a rozsahem vynálezu.

• ·· ·· ····

Cellosolve (2-ethoxyethanol)

Monoglyme (ethylen glycol dimethylether) »· • ; »j ».;··* .····· ·· : ·: ·

.......

♦♦ ·· ííW^-Cíl·Patentové nároky

Claims

1. Způsob přípravy cilostazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) rozpuštění 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu a ve vodě rozpustné zásady ve vodě, pro vytvoření vodné fáze,

b) rozpuštění l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu v rozpouštědle s vodou nemísitelným pro vytvoření organické fáze,

c) vytvoření dvoufázové směsi spojením vodné fáze a organické fáze za přítomnosti kvarterního amonia jako katalyzátoru fázového přenosu,

d) izolaci cilostazolu z dvoufázové směsi.

2. Způsob podle nároku 1 vy z nač ujíc í se tím, že molámí množství 6-h.ydroxy3,4-dihydrochinolinu je větší než molámí množství l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu.

3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlo nemísitelné s vodou je voleno ze skupiny obsahující toluen, hexan, dichlormetan a jejich směsi.

4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že kvartemí amonium jako katalyzátor fázového přenosu je voleno ze skupiny obsahující trikaprylmethylamoniumchlorid, tetra-n-butylamoniumbromid, benzyltriethylamoniumchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid, cetylpyridiniumbromid, Nbenzylchininiumchlorid, tetra-n-butylamoniumchlorid, tetra-n-butylamoniumhydroxid, tetran-butylamoniumj odid, tetraethylamoniumchlorid, benzyltributylamoniumbromid, benzyltriethylamoniumbromid, hexadecyltriethylamoniumchlorid, tetramethylamoniumchlorid, hexadecyltrimethylamoniumchlorid a oktyltrimethylamoniumchlorid.

5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že kvarterní amonium jako katalyzátor fázového přenosu je voleno ze skupiny obsahující trikaprylmethylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, triethylbenzylamoniumbromid a jejich směsi.

··

6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že kvarterní amonium jako katalyzátor fázového přenosu je trikaprylmethylamoniumchlorid.

7. Způsob podle nároku 1 vyznač uj íc í se tím, ze zásadou rozpustnou ve vodě je hydroxid alkalického kovu, uhličitan nebo hydrogenuhličitan.

8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že zásada rozpustná ve vodě je volena ze skupiny obsahující NaOH, KOH, K2CO3, Na2CC>3 a NaHC03.

9. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že zásadou rozpustnou ve vodě je NaOH.

10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že navíc zahrnuje rozpuštění reakěního aktivátoru voleného ze skupiny obsahující uhličitan draselný a síran sodný ve vodě.

11. Způsob podle nároku 1 vy znač uj ící se tím, že l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazol je l-cyklohexyl-5-(4-chlorbutyl)-tetrazol.

12. Způsob přípravy cilostazolu vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) přidání 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu, l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu, asi 0,9 až asi 1,2 ekvivalentu vzhledem k dihydrochinolinu hydroxidu alkalického kovu a asi 0,1 až asi 0,2 ekvivalentu vzhledem k dihydrochinolinu uhličitanu alkalického kovu k nevodnému hydroxylovému rozpouštědlu pro vytvoření reakční směsi a

b) izolaci cilostazolu z reakční směsi.

13. Způsob podle nároku 12 vyzn ačující se tím, že asi 0,9 až asi 1,2 ekvivalentu hydroxidu alkalického kovu se přidá najednou.

14. Způsob podle nároku 12 vy zn a čujíc í se tím, že se přidá první část hydroxidu alkalického kovu a po přidání 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu, l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazolu a uhličitanu alkalického kovu se přidá druhá část hydroxidu alkalického kovu.

·· · «>·«

15. Způsob podle nároku 14 vyzná Zující se tím, ze navíc zahrnuje přidání třetí části hydroxidu alkalického kovu po druhé části.

16. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že nevodné hydroxylové rozpouštědlo je voleno ze skupiny obsahující 1-butanol, 2-butanol a amylalkohol.

17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že nevodným hydroxylovým rozpouštědlem je 1-butanol.

18. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že hydroxidem alkalického kovu je hydroxid draselný a uhličitanem alkalického kovu je uhličitan draselný.

19. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že molámí množství 6-hydroxy3.4- dihydrochinolinu je větší než molámí množství l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu.

20. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že molámí množství 1cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu je větší než molámí množství 6-hydroxy-3,4dihydrochinolinu.

21. Způsob podle nároku 12 vyzn a čující se tím, že navíc zahrnuje odstraňování vody vznikající slučováním 6-hydroxy-3,4-dihydrochinolinu a alkalického kovu v hydroxylovém rozpouštědle molekulárními síty.

22. Způsob podle nároku 12 vy z nač uj ící se tím, že l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazol je 1 -cyklohexyl-5-(4-chlorbutyl)-tetrazol.

23. Způsob přípravy cilostazolu vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 6hydroxy-3,4-dihydrochinolinu vnevodném rozpouštědle, aktivaci fenolové skupiny 6hydroxy-3,4-dihydrochinolinu hydroxidem alkalického kovu za vzniku fenolátu 6-hydroxy3.4- dihydrochinolinu, odstraňování vody, vytvořené jako vedlejší produkt aktivace fenolu, z roztoku molekulárními síty a následné přidání l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)-tetrazolu a izolaci cilostazolu z reakční směsi.

··*·

24. Způsob podle nároku 23 vy z nač ující se tím, ž e hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

25. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že nevodné rozpouštědlo je voleno ze skupiny obsahující 1-butanol, toluen, hexan, dichlormethan a jejich směsi.

26. Způsob podle nároku 12 vy z n ačující se tím, že l-cyklohexyl-5-(4-halobutyl)tetrazol je 1 -cyklohexyl-5-(4-chlorbutyl)-tetrazol.

27. Způsob čištění cilostazolu rekrystalizací z rozpouštědla voleného ze skupiny obsahující 1-butanol, aceton, toluen, methylethylketon, dichlormethan, ethylacetát, methyl-t-butyléter, vodné směsi dimethylacetamidu, THF, metanol, izopropanol, benzylalkohol, 2-pyrrolidon, acetonitril, 2-ethoxyethanol, ethylenglykol-dimethyléter, izobutyl acetát, sek-butanol, terc-butanol, DMF, chloroform, diethyléter a jeho směsi.

28. Vysoce čistý cilostazol vyznačující se tím, že je nečistot prostý.

29. Mikronizovaný cilostazol vyznačující se tím, že je o malé velikosti částic a úzké distribuci velikosti Částic.

30. Vysoce čistý cilostazol vyznačující se tím, že je připravený způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1,12 a 23.