CN115215853A - 一种作为法尼醇x受体激动剂的化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法，具体地，本发明提供一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；化合物8水解得到式I化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法。
背景技术
Cilofexor(代号GS-9674，如化学式I所示)是一种法尼醇X受体激动剂，是吉利德公司研发的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。目前处于临床研究，应用前景广阔。
专利US20190142814A1报道了Cilofexor的合成方法，利用4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑为起始原料，经过与4-溴-3-氯苯酚发生取代反应得到中间体4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，该中间体与以2-溴吡啶-4-甲酸甲酯为原料在钯催化下先与氮杂环丁烷-3-醇偶联，再用Dess-martin氧化得到的中间体进行反应得到关键中间体2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸甲酯，该中间体经过水解得到最终产品Cilofexor。此路线中需要使用贵金属钯催化，放大生产路线成本较高；而且第四步中使用了n-BuLi，放大生产实验条件苛刻，并且此步反应收率很低(20％)，不利于放大生产。
US2017355693A1报道了Cilofexor的两种合成方法，第一种是利用4-溴-3-氯苯酚为原料，经过用TBSC1保护酚羟基，再用n-BuLi发生卤锂交换后与1-Boc-3-氮杂环丁酮反应，然后再经过脱保护基Boc后与2-溴-5-氰基吡啶发生取代，最后脱保护基TBS得到关键中间体6-(3-(2-氯-4-羟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)氰基吡啶，然后将该中间体与4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑进行取代反应，最后将氰基水解得到最终产品Cilofexor。此路线的第二步中仍然使用了n-BuLi，放大生产实验条件苛刻，并且此步反应收率很低(20％)，且反应路线长，不利于放大生产。
US2017355693A1报道的Cilofexor的第二种合成方法是利用4-溴-3-氯苯酚为原料，经过用TBSC1保护酚羟基，再用n-BuLi发生卤锂交换后与1-Boc-3-氮杂环丁酮反应，然后经脱保护基TBS后与4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑进行取代反应得到关键中间体1-Boc-3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷，该中间体再经过脱保护基Boc后与2-溴-5-氰基吡啶发生取代，最后将氰基水解得到最终产品Cilofexor。此路线的第二步仍然使用了n-BuLi，放大生产实验条件苛刻，并且此步反应收率很低(20％)；且反应路线长，不利于放大生产。
发明内容
本发明提供一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤A：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；
其中X1为卤素，优选选自F、Cl、Br，更优选为F；R选自叔丁基或异丙基，优选为叔丁基；
所述的取代反应在碱和合适的反应溶剂中进行，优选地，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；所述的反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或二氧六环；反应温度为0～120℃；
步骤B：化合物8水解得到式I化合物；
所述的水解在酸或碱中进行；
当水解在酸中进行时，优选所述的酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸水合物；溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或不使用溶剂；反应温度为-40～100℃；
当水解在碱中进行时，优选所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化锂水合物、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂选自四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂、四氢呋喃和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、四氢呋喃-乙醇-水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂等；反应温度为0～100℃。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤A的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、N，N-二异丙基乙胺或乙酸钾。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤A的反应温度为20-100℃，优选为50-100℃，例如50℃、60℃、70℃。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤B的水解在碱中进行，所述的碱为氢氧化锂一水合物；溶剂为四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂，优选为四氢呋喃-甲醇-水的体积比为1-5∶1-5∶1的混合溶剂，更优选为四氢呋喃-甲醇-水的体积比为2∶2∶1的混合溶剂；反应温度为室温。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的制备方法还包括以下步骤：
步骤C：化合物5在酸和合适的溶剂中脱除保护基得到化合物6；
所述的酸选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、盐酸或者三氟乙酸；溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇等；反应温度为0～100℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤C中酸选自对甲苯磺酸，溶剂选自二氯甲烷，反应温度为室温。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的制备方法还包括以下步骤：
步骤D：化合物3通过与异丙基格氏试剂发生格氏交换反应后与化合物4反应得到化合物5；
其中X2选自I和Br，优选为I；
所述的异丙基格氏试剂优选为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基氯化镁-氯化锂络合物；反应溶剂选自四氢呋喃或乙醚；反应温度为-78～100℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤D的反应温度为-60～70℃，优选为-50～50℃，更优选为-50～15℃，例如-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的制备方法还包括以下步骤：
步骤E：将化合物1和化合物2在碱的作用下发生取代反应得到化合物3；
所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为0～120℃。
本发明还提供一种用于制备式I化合物的中间体，其具有如下结构：
其中，R选自叔丁基或异丙基，优选为叔丁基。
本发明的制备路线简单易得，避免使用实验条件苛刻的n-BuLi，同时避免了使用贵金属催化剂，降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的内容作进一步的说明，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，本说明书中公开的所有方法、步骤、试剂、温度等特征，除了明显矛盾或互相排斥的情况外，均可以以任何方式进行组合或合理替换，这些都属于本发明保护的范畴。
本发明中各缩写的含义如下表所示：
| 缩写 | 含义 | 缩写 | 含义 |
| i-PrMgBr | 异丙基溴化镁 | DABCO | N，N-二甲基乙醇胺 |
| i-PrMgCl/LiCl | 异丙基氯化镁-氯化锂络合物 | KHCO3 | 碳酸氢钾 |
| THF | 四氢呋喃 | K2CO3 | 碳酸钾 |
| DMAP | 4-二甲氨基吡啶 | DIPEA | N，N-二异丙基乙胺 |
| DBU | 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 | KAc | 乙酸钾 |
| TBSCl | 叔丁基二甲基氯硅烷 | n-BuLi | 正丁基钾 |
| Boc | 叔丁氧羰基 | TBS | 叔丁基二甲基 |
在本发明中，室温为20-30℃。
实施例1：
化合物1(270g，870.01mmol)、化合物2a(232.44g，913.51mmol)、碳酸钾(240.72g，1.74mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.3L)，搅拌均匀后加热至80℃反应20小时。反应结束，将反应体系缓慢倒入水(2.5L)中，用乙酸乙酯(10L)萃取2次，合并有机相，有机相用水(10L)洗3次和饱和食盐水(5L)洗2次，无水硫酸钠(200g)干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)和正己烷(10L)打浆1小时，过滤干燥得化合物3a(390g，收率83.18％，纯度96.6％)。MS(ESI)：m/z＝519.9[M+H]+。
碳酸钾可用碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾代替，N，N-二甲基甲酰胺可用N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮代替。
3-氯-4-溴苯酚可替换化合物2a，制备得到相应的化合物。
实施例2：
三口烧瓶中加入化合物3a(160g，307.35mmol)和四氢呋喃(1.6L)，氮气置换5次，将反应体系降温至-20℃，氮气保护下滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1mol/L，400mL，399.56mmol)，滴加过程中保持反应体系温度在-20℃，滴加完毕后保持-20℃反应1小时，然后将反应体系降温至-30℃，在此温度下氮气保护滴加化合物4(73.66g，430.29mmol)的四氢呋喃(160mL)溶液，滴加完毕后，反应体系自然升温至室温反应16小时，原料转化率为96％。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(1.6L)，分液，水相用乙酸乙酯(1I)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(1L)洗，无水硫酸钠(200g)干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯洗脱得到化合物5(154g，收率82.35％，纯度93％)。MS(ESI)m/z＝565[M+H]+。
异丙基溴化镁可用异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂络合物代替；溶剂四氢呋喃可用乙醚代替。
将化合物3、异丙基格氏试剂、反应溶剂和反应温度等按下表替换，按照实施例2类似方法合成化合物5。
| 序号 | X<sub>2</sub> | 异丙基格氏试剂 | 反应溶剂 | 反应温度 | 原料转化率(％) |
| 1 | Br | i-PrMgBr | THF | 15℃ | 15 |
| 2 | Br | i-PrMgBr | THF | 40℃ | 22 |
| 3 | Br | i-PrMgBr | THF | 70℃ | 0 |
| 4 | Br | i-PrMgCl/LiCl | THF | 15℃ | 18 |
| 5 | I | i-PrMgBr | THF | 15℃ | 94 |
| 6 | I | i-PrMgBr | THF | 0℃ | 95 |
| 7 | I | i-PrMgBr | THF | -10℃ | 90 |
| 8 | I | i-PrMgBr | THF | -30℃ | 93 |
| 9 | I | i-PrMgBr | THF | -50℃ | 93 |
实施例3：
三口烧瓶中加入化合物5(154g，253.1mmol，纯度93％)和二氯甲烷(1.5L)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酸(109.07g，632.74mmol)，在室温反应16小时，原料转化率为98％。反应结束后，加入水(1.5L)进行分液，有机相用水(1.5L)洗和饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)洗，无水硫酸钠(200g)干燥，过滤，减压浓缩得化合物6(115g，收率90.73％，纯度93％)。MS(ESI)m/z＝465[M+H]+。
对甲苯磺酸可用对甲苯磺酸水合物、盐酸或三氟乙酸代替；溶剂二氯甲烷可用四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇代替。
将对甲苯磺酸替换为盐酸，按照实施例3类似方法得到化合物6，原料转化率为90％。
实施例4：
三口烧瓶中加入化合物6(114.13g，227.9mmol，纯度93％)、化合物7a(49.44g，250.69mmol)、碳酸钾(63.06g，455.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)，搅拌均匀后加热至70℃反应16小时，HPLC检测反应液中目标产物(化合物8a)含量为86％，副产物含量为0％。反应结束后，将反应体系倒入水(6L)中，用乙酸乙酯(1.1L)萃取2次，合并有机相，有机相饱和食盐水(1L)洗2次，无水硫酸钠(200g)干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯洗脱得到化合物8a(103g，收率70.29％，纯度100％)。MS(ESI)m/z＝642.05[M+H]+。
碱性物质碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU、DABCO代替；溶剂N，N-二甲基甲酰胺可用N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环代替。
化合物7a中的F可用Cl或Br取代，也能制备得到化合物8a。
化合物7、碱、溶剂、反应温度等按照下表替换，按照实施例4类似方法合成化合物8a或类似物。
实施例5：
三口烧瓶中加入化合物8a(103g，160.2mmol)、四氢呋喃(700mL)、甲醇(700mL)、水(350mL)和氢氧化锂一水合物(33.61g，800.99mmol)，室温反应16小时。反应结束后，减压旋蒸去除有机溶剂四氢呋喃和甲醇，加入水(1L)，用乙酸乙酯(500mL)萃取2次，舍弃有机相，水相用1N盐酸调节pH＝3～4，析出大量固体，过滤干燥得到化合物I(88g，收率93.42％，纯度99.8％)。MS(ESI)m/z＝585.96[M+H]+。
碱性物质氢氧化锂一水合物可用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾代替；溶剂四氢呋喃-甲醇-水混合溶剂可用四氢呋喃和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、四氢呋喃-乙醇-水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂代替。
这里也可以使用酸性物质代替碱性物质进行酯水解，酸性物质可以为三氟乙酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸水合物等；当选用酸性物质时，溶剂可用二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或不使用溶剂等。
上述具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于所列的实施例，凡基于本发明内容所实施的技术方案均落入于本发明的范围。
Claims (7)
1.式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；
其中X1为卤素，优选选自F、Cl、Br，更优选为F；R选自叔丁基或异丙基，优选为叔丁基；
所述的取代反应在碱和合适的反应溶剂中进行，优选地，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；所述的反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或二氧六环；反应温度为0～120℃；
步骤B：化合物8水解得到式I化合物；
所述的水解在酸或碱中进行；
当水解在酸中进行时，优选所述的酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸水合物；溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或不使用溶剂；反应温度为-40～100℃；
当水解在碱中进行时，优选所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化锂水合物、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂选自四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂、四氢呋喃和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、四氢呋喃-乙醇-水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂等；反应温度为0～100℃。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、N，N-二异丙基乙胺或乙酸钾；反应温度为20-100℃，优选为50-100℃，例如50℃、60℃、70℃。
3.权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤B的水解在碱中进行，所述的碱为氢氧化锂一水合物；溶剂为四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂，优选为四氢呋喃-甲醇-水的体积比为1-5∶1-5∶1的混合溶剂，更优选为四氢呋喃-甲醇-水的体积比为2∶2∶1的混合溶剂；反应温度为室温。
4.权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
步骤C：化合物5在酸和合适的溶剂中脱除保护基得到化合物6；
所述的酸选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、盐酸或者三氟乙酸；溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇等；反应温度为0～100℃；
优选地，步骤C中酸选自对甲苯磺酸，溶剂选自二氯甲烷，反应温度为室温。
5.权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
步骤D：化合物3通过与异丙基格氏试剂发生格氏交换反应后与化合物4反应得到化合物5；
其中X2选自I和Br，优选为I；
所述的异丙基格氏试剂优选为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基氯化镁-氯化锂络合物；反应溶剂选自四氢呋喃或乙醚；反应温度为-78～100℃；
优选地，步骤D的反应温度为-60～70℃，优选为-50～50℃，更优选为-50～15℃，例如-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃。
6.权利要求1至5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
步骤E：将化合物1和化合物2在碱的作用下发生取代反应得到化合物3；
所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为0～120℃。
7.一种用于制备式I化合物的中间体，其具有如下结构：
其中，R选自叔丁基或异丙基，优选为叔丁基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20221021 |