CN102796037B - 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-（4-（4-取代哌嗪）-1-丁酰基）吲哚-5-甲腈及其制备方法，以及该化合物用于制备合成维拉佐酮的中间体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其制备方法，以及该化合物用于制备合成维拉佐酮的中间体3-(4-哌-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的用途。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)作为首个部分5-HT1A受体激动剂和选择性5-HT再摄取抑制剂，用于治疗成人严重抑郁症。
中国专利ZL200680013816.1实施例1公开了利用Pd复合物通过过渡金属催化的偶合使(5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺)与3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈(式IV)制备维拉佐酮的方法，具体如下：“在保护气体、20℃和搅拌下，将80mg的三(二亚苄基丙酮)一二钯和65mg的三叔丁基磷引入70ml的二甘醇二甲醚。随后将1.5g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺和2.5g的3-(4-哌嗪-1-基-丁基)吲哚-5-甲腈引入。随后添加2.3g的叔丁醇钠后，形成了黄-灰色的悬浮体。在120°C下将反应混合物加热48小时，然后将反应混合物冷却至RT(约23℃)，用常规的实验室方法处理，并且分离目标化合物，即维拉佐酮，但该专利对3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈(式IV)的制备未有报道。
中国专利ZL99814385.5中提到用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯作为原料，通过傅瑞德尔-克拉夫茨反应和硼氢化钠还原得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，但未提及进一步制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈(式IV)的方法。如果直接采用哌嗪烷基化反应制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈，由于3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的活性很低，需要在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中回流12小时以上。同时，3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯通过傅-克反应实现吲哚的丁酰化，无法避免傅-克烷基化的副反应产物，使得产品纯度降低。此外，该方法需要使用路易斯酸异丁基二氯化铝，其危险性大于普通路易斯酸，且由于需从国外进口，成本较高。
文献Synthesis and Structure-Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines asDual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors，J.Med.Chem.2004,47也提到了制备3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，但后续采用与5-哌嗪基溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯反应制备维拉佐酮。其中制备3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法与专利ZL99814385.5采取同样的思路，仅在催化剂上稍有不同，同样存在无法避免傅-克烷基化的副反应产物，而使得产品纯度降低的问题，同时还原脱氧的收率仅为26％，使得合成成本大大提高。
所以，本领域仍然缺乏一种收率高，副反应少，成本低廉的制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的方法，本发明符合这种需求。
发明内容
本发明的一个目的是公开了一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈的化合物及其制备方法。
3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈结构如式I所示：
其中，R选自式II或式III所示的哌嗪N保护基团：
式II为4-甲氧基苄基，式III为2，4-二甲氧基苄基。
式I所示化合物3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈可通过如下路线合成：
其中，n＝1或2；R’为甲基、乙基或叔丁基；Hal为氯、溴、碘；R选自式II或式III所示的哌嗪N保护基团：
具体制备方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，单保护的哌嗪(式VI)与4-卤代丁酸酯发生取代反应得哌嗪丁酸酯(式VII)；
2)将哌嗪丁酸酯(式VII)在无机碱或无机酸的催化下进行水解反应得到哌嗪丁酸(式VIII)；
3)将哌嗪丁酸(式VIII)置于氯化亚砜中回流，得到4-取代哌嗪-1-丁酰氯，待反应完成，浓缩，4-取代哌嗪-1-丁酰氯与反应过程中氯化亚砜分解生成的氯化氢气体结合生成4-取代哌嗪-1-丁酰氯盐酸盐(式IX)；
4)在路易斯酸的催化下，将4-取代哌嗪-1-丁酰氯盐酸盐(式IX)与5-氰基吲哚(式X)进行傅瑞德尔-克拉夫茨反应得到式I所示3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈。
本发明中式VI所示单保护的哌嗪可由哌嗪和相应的保护基试剂反应得到。以1-对甲氧基苄基哌嗪为例，在有机溶剂中和碱性条件下，该化合物可由哌嗪和对甲氧基苄氯进行反应制备。美国专利US2005/0267121中提到了用氧氧化钾作碱，在苯和水的混合溶剂中利用相转移催化剂CTAB反应，生成了一系列单保护的哌嗪。
本发明的另一个目的是公开了用3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈制备用于合成维拉佐酮的中间体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的方法。制备路线如下：
具体的制备方法包括以下步骤：
A、在有机溶剂中，将化合物I通过硼氢类还原剂在路易斯酸的催化下还原得到脱氧化合物V
B、将式V所示的脱氧化合物氧化脱去N哌嗪保护基得到用于合成维拉佐酮的中间体的目标化合物IV。
其中，所述有机溶剂包括烃，具体如苯、甲苯、二甲苯；氯代烃，具体如二氯甲烷；醚，具体如四氢呋喃、1，4-二氧六环，也可以是这些溶剂两种或多种的混合物；优选四氢呋喃；
所述硼氢类还原剂选自MAlH4型、MBH4型化合物，其中M为Li、Na或0.5Ca；优选硼氢化钠。
与硼氢类还原剂配伍的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、三溴化硼、四氯化锡、二氯化锌、异丁基二氯化铝或二氯乙基铝；优选三氯化铝或三氯化铁；更优选三氯化铁。用于脱去N哌嗪保护基的氧化剂为硝酸铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)或其它过氧化物，优选硝酸铈铵(CAN)。
本发明所述制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的方法具有以下优点：
1、本发明制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈过程中，第一步得到的3-(4-(4-保护基哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈纯度均已达到98%以上，收率均保持在94.8%~96.0%之间，第二步收率为98%，而现有技术中并无直接制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲-5-甲腈的方法，需通过现有技术并结合本领域公知技术进行制备才能得到，而采用本领域公知技术所得的3-(4-(4-保护基哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈的制备纯度仅为87%，而收率为65.4%，明显低于本发明。
2、本发明制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈所使用的起始原料为3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈，该化合物的制备路线具有以下优点：
(1)采用先哌嗪丁基化的路线，使得哌嗪丁基化的反应活性提高，无需使用碘化物活化，反应条件更加温和，80℃反应6~8小时即可，哌嗪丁基化的收率均大于80％，反应成本低；
(2)采用先哌嗪丁基化，再与5-氰基吲哚发生傅-克反应的顺序制备3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈，避免了现有技术中4-卤代丁酰卤直接与5-氰基吲哚发生傅-克反应时带来的烷基化反应副产物，减少了杂质的生成，有效确保了产品的质量。
因此，本发明所述制备方法较现有技术更适合大规模生产高纯度的维拉佐酮中间体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
室温是指10℃至25℃的环境温度。
PMB是指4-甲氧基苄基，DMB是指2，4-二甲氧基苄基。
一、制备例
制备例1通过溴丁酸乙酯制备3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈
1)4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸乙酯的制备
25℃下，将1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(500.0g，2.42mol)，4-溴丁酸乙酯(520.1g，2.67mol)加入5L乙腈，搅拌，待完全溶解后，加入碳酸钾(501.7g，3.63mol)。升温至80℃保温搅拌约6小时。TLC显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩。往浓缩得剩余物中加入1N盐酸3L和乙酸乙酯1L，充分混合后分出水层，再用乙酸乙酯1L洗涤。水相用6N氢氧化钠溶液调pH值至10，2L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水1L洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩得浅棕色液体，即4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸乙酯699.8g，纯度98％，收率90.1％。
2)4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸乙酯的水解
20°C下，将4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸乙酯(300.0g，0.94mol)溶于3L水/乙醇(1/1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(75g，1.88mol)，常温搅拌1.5小时。TLC显示反应完全，1N盐酸调节pH值至8，2L二氯甲烷萃取三次，合并有机相，2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩得白色固体，即4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸210.0g，纯度97％，收率76.4％。
3)4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐的制备
将4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸(100.0g，342.0mmol)置于400ml氯化亚砜中加热至回流2小时，基本无气体生成，反应溶清。反应停止，待冷却后加压蒸馏去氯化亚砜，得棕色固体粉末，即4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐130.8g，直接用于下一步反应。
4)3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈的制备
将5-氰基吲哚(44.2g，310.9mmol)溶于1000ml二氯甲烷和200ml四氢呋喃的混合溶剂，冰浴冷却，搅拌下加入新制备的4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐(96.6g，310.9mmol)，缓慢滴入四氯化锡(97.2g，373.1mmol)在200ml二氯甲烷中的溶液，控制温度不高于20°C。滴加完毕，自然升至室温搅拌5小时。TLC显示反应完成，将反应液倒入2L冰水中，搅拌0.5小时，过滤，滤液分出水相，1L乙酸乙酯洗两次，水层用6N氢氧化钠溶液调pH值至9，1L二氯甲烷萃取三次。合并有机层，饱和食盐水1L洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩，得浅褐色粗品127.4g，纯度为87%。乙酸乙酯重结晶得白色固体110.0g，纯度97%，收率85.1%。
MS m/z(ESI)：417[M+H]+
1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ：12.5(s，1H)，8.58-8.55(m,2H),7.68-7.51(m,2H),7.18(d,2H),6.87(d,2H),3.73(s,3H),3.41(s,2H),3.05(t,2H),2.62(t,2H),2.42(s,4H),2.26(s,4H),2.16-2.06(m,2H).
制备例2通过溴丁酸叔丁酯制备3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈
1)4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸叔丁酯的制备
25°C下，将1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(20.0g，97.0mmol)，4-溴丁酸叔丁酯(22.7g，101.8mmol)加入200ml乙腈，搅拌，待溶清后，加入碳酸钾(20.1g，145.4mmol)。升温至70°C保温搅拌约8小时。TLC显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩。往浓缩得剩余物中加入0.1N盐酸200ml和乙酸乙酯100ml，充分混合后分出水层，再用乙酸乙酯100ml洗涤。水相用6N氢氧化钠溶液调pH值至10，200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色液体，即4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸叔丁酯27.8g，纯度98%，收率82.3%。
2)4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸叔丁酯的水解
25℃下，将4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸叔丁酯(20.0g，57.4mmol)悬浮于100ml 6N盐酸，搅拌18小时，体系澄清，TLC显示反应完全。6N氢氧化钠溶液调pH值至8，200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，200ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩得类白色固体，即4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸14.2g，纯度97%，收率84.5%。
3)4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐的制备
由上步制得的4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸，经制备例1中步骤3中同样的方法可以得到4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐。
4)3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈的制备
将5-氰基吲哚(3.9g，27.4mmol)溶于50ml二氯甲烷和10ml四氢呋喃的混合溶剂，冰浴冷却，搅拌下加入4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯(5.2g，27.4mmol)，分批加入三氯化铝(4.39g，32.9mmol)，控制温度不高于20°C。加料完毕，自然升至室温搅拌5小时。TLC显示反应完成，将反应液倒入100ml冰水中，搅拌0.5小时，过滤，滤液分出水相，50ml乙酸乙酯洗两次，水层用6N氢氧化钠溶液调pH值至10，50ml二氯甲烷萃取三次。合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩，得浅褐色粗品7.8g，纯度为87%。乙酸乙酯重结晶得白色固体6.6g，纯度97%，收率81.8%。质谱和核磁数据与制备例1相一致。
制备例33-(4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈的制备
1)4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸酯的制备
参照制备例1或2中的第一步，以1-(4-(2，4-二甲氧基苄基))哌嗪为原料，可以制得4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸乙酯和4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸叔丁酯。
2)4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸的制备
参照制备例1或2中的第二步可以制得4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸。
3)4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐的制备
参照制备例1或2中的第三步，由4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酸与氯化亚砜反应，可以制得4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐。
4)3-(4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈的制备
参照制备例1或2中的第四步，由4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰氯盐酸盐和5-氰基吲哚反应，可以制得3-(4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈。
MS m/z(ESI)：447[M+H]+
1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ：12.4(s,1H),8.59-8.57(m,2H),7.68-7.50(m,2H),7.01(d,1H),6.55(s,1H),6.42(d,1H),3.75(s,6H),3.40(s,2H),3.03(t,2H),2.61(t,2H),2.41(s,4H),2.25(s,4H),2.16-2.05(m,2H)。
二、实施例
实施例13-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的制备
1)3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈的制备
在三氯化铁催化下硼氢化钠还原脱氧。
冰浴冷却下，将3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈(60.0g，144.1mmol)溶于2400ml四氢呋喃，加入硼氢化钠(16.4g，432.2mmol)，搅拌下分批小心加入三氯化铁粉末(70.1g，432.2mmol)，控制温度低于10°C。加料完毕，保持温度在约10°C反应2小时。TLC显示反应完成后，将反应液倒入，1L冰水，搅拌0.5小时。过滤，滤液6N氢氧化钠溶液调节pH值至9，1L二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水1L洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品乙酸乙酯重结晶，得白色固体55.7g，纯度99%，收率96.0%。
MS m/z(ESI)：403[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.42(s,2H),7.20(d,2H),7.13(s,1H),6.89(d,2H),3.75(s,3H),3.59(s,2H),3.43(s,2H),2.80(s,2H),2.44(s,4H),2.28(s,4H),1.97-1.79(m,4H)。
2)3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的制备
冰浴冷却下，将3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈(50.0g，124.2mmol)溶于1L乙腈，滴入硝酸铈铵(204.3g，372.6mmol)在500ml水中的溶液。滴加完毕，0°C搅拌2小时，1N盐酸调pH值至2，500ml乙酸乙酯洗涤两次，6N氢氧化钠溶液调pH值至11,500ml二氯甲烷/甲醇(20/1)混合液萃取三次，合并有机层，饱和食盐水500ml洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品乙醇重结晶，得白色固体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈32.3g，纯度98%，收率92.1%。
MS m/z(ESI)：283[M+H]+
1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ：11.40(s,1H),8.06(s,1H),7.51~7.32(m,3H),2.73~2.65(m,6H),2.27~2.22(m,6H),1.60(m,2H),1.45(m,2H),1.20(s,1H)。
实施例23-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的制备
1)3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈的制备
在三氯化铝催化下硼氢化钠还原脱氧。
冰浴冷却下，将3-(4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈(10.0g，24.0mmol)溶于400ml四氢呋喃，加入硼氢化钠(2.7g，72.0mmol)，搅拌下分批小心加入三氯化铝(9.6g，72.0mmol)，控制温度低于5℃。加料完毕，保持温度在约5℃反应1小时。TLC显示反应完成后，将反应液倒入，400ml冰水，搅拌0.5小时。过滤，滤液6N氢氧化钠溶液调节pH值至10，200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水500ml洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品乙酸乙酯重结晶，得白色固体9.2g，纯度98%，收率95.3%。
2)3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的制备
第二步制备方法同实施例1第二步，得到3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈。
质谱和核磁数据与实施例1相一致。
实施例33-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的制备
1)3-(4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈的制备
参照实施例1或2中的第一步，由5.4g 3-(4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈还原脱氧，制得3-(4-(4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈4.9g。纯度98%，收率94.8%。
MS m/z(ESI)：433[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz),δ：8.38(s，1H)，7.96(s，1H)，7.43(s，2H)，7.14(s，1H)，7.01(d,1H),6.55(s,1H),6.42(d,1H),3.74(s,6H),3.59(s,2H),3.43(s,2H),2.80(s,2H),2.44(s,4H),2.28(s,4H),1.97-1.78(m,4H)。
2)3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的制备
参照实施例1第二步，得到3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈。质谱和核磁数据与实施例1相一致。
三、对比例
文献Synthesis and Structure-Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines asDual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors，J.Med.Chem.2004,47，4684-4692实验部分化合物25的制备例公开了一种制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的方法，以下简称对比文件1；ZL99814385.5实施例1，2中公开了另一种制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的方法，以下简称对比文件2。
根据本领域公知技术，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈和单保护哌嗪通过烷基化反应，可得到3-(4-(4-保护基哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈，如下：
室温下，将3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈(2.0g，8.6mmol)，1-对甲氧基苄基哌嗪(2.1g，10.3mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)加入20ml乙腈，升温至回流搅拌。反应约48小时，TLC显示原料3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈基本消失，反应停止。反应液过滤，滤液减压浓缩后，加入乙酸乙酯40ml，20ml饱和氯化铵水溶液洗涤两次。乙酸乙酯相减压浓缩，所得剩余物加入乙酸乙酯重结晶，得白色固体2.4g，纯度为87%，收率65.4%。再经同实施例1或2中步骤2的方法可以得到3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈。
通过本发明实施例1、实施例2和实施例3的第一步得到的3-(4-(4-保护基哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈纯度均达到98%以上，收率均保持在94.8%~96.0%之间，而采用现有技术制备3-(4-(4-保护基哌嗪)-1-丁基)吲哚-5-甲腈的方法纯度为97%，而收率仅为65.4%，明显低于本发明。
因此，本发明所述制备方法较现有技术更适合大规模生产高纯度高收率的维拉佐酮中间体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈。
Claims (4)
1.具有如下式I结构的化合物：
其中，R选自式II或式III所示的哌嗪N保护基团：
2.一种以权利要求1所述的式I化合物合成式IV化合物所示的维拉佐酮中间体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在有机溶剂中，将式I化合物通过硼氢类还原剂在路易斯酸的催化下还原得到脱氧的式V化合物：
B、将式V化合物氧化脱去N哌嗪保护基得到用于合成维拉佐酮的中间体式IV化合物：
其中：步骤A中路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；有机溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；硼氢类还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙，R选自式II或式III所示的哌嗪N保护基团；步骤B中氧化剂选自硝酸铈铵；
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，硼氢类还原剂为硼氢化钠。
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