CN102249979A

CN102249979A - 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法

Info

Publication number: CN102249979A
Application number: CN2011101949566A
Authority: CN
Inventors: 许卫; 张荣箭; 朱犇
Original assignee: SHANGHAI KY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI KY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-07-12
Filing date: 2011-07-12
Publication date: 2011-11-23

Abstract

本发明提供了一种3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备方法，包括如下步骤：将式(I)所示化合物1H-吲哚-5-甲腈溶解于溶剂和助溶剂中，在催化剂四氯化锡催化下与四氯丁酰氯反应，然后从反应产物中收集式(II)化合物：3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰；该方法克服了现有的抗抑郁药盐酸维拉佐酮中间体3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰制备方法中的缺陷和不足，更适合大量产业化制备，具明显的创造性和实际应用价值。反应式如下：

Description

3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法

技术领域

本发明涉及3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法。

背景技术

盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如式(A)所示：

盐酸维拉佐酮为具有5-HT_1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点。

专利CN1155568C和CN1181067C中公开了关键中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：

其中，3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰为制备维拉佐酮制备的重要中间体，国内外已公开如下几种制备方法：

专利CN1155568C中公开了以1H-吲哚-5-甲腈为原料，在异丁基氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行付克酰基化反应，制备3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰，收率82％。

在该付克酰基化反应中，使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该催化剂难于购买和制备，且异丁基氯化铝化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于该催化剂的制备、储存和运输的成本昂贵，不适合用于大量产业化制备。

文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692中亦报道与上述相同的制备方法。

文献Med.Chem.Lett.2010，1，199-203中，报道了在三氯化铝催化下，进行付克酰基化反应制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的方法。合成路线如下：

以1H-吲哚-5-甲腈为原料，在三氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行付克酰基化反应，制备3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰，粗产品收率63％。

按上述条件操作，我们发现主要存在两方面缺陷：在三氯化铝(AlCl₃)催化下产生不溶和难以搅拌的固体；生成相当数量副产物。专利CN1155568C中亦描述了采用AlCl₃催化时，同样存在与上述发现相同的缺陷。

此外，按上述文献Med.Chem.Lett.2010，1，199-203中的方法制备，所得目标产物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰需经硅胶柱层析分离纯化，因此该方法难于大量制备，不适合作为产业化工艺制备中间体3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰及目标药物盐酸维拉佐酮。

发明内容

本发明目的在于提供一种3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法，以克服现有技术的缺陷。

所述3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法，包括如下步骤：

将化合物1H-吲哚-5-甲腈(I)溶解在溶剂和助溶剂中，在四氯化锡催化下，于-40℃～20℃下与四氯丁酰氯，反应0.1～5小时，优选反应温度为-20℃～5℃，优选反应时间为0.5～2小时，然后从反应产物中收集式(II)化合物：3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰；

或者，先将化合物(I)溶解于溶剂中，-20℃～5℃加入催化剂四氯化锡，搅拌0.1～1小时，再加入助溶剂，于-40℃～20℃下滴加四氯丁酰氯，反应0.1～5小时，优选反应温度为-20℃～5℃，优选反应时间为0.5～2小时，然后从反应产物中收集式(II)化合物：3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰；

其中，式(I)化合物与4-氯丁酰氯的摩尔比为1∶1～1.05；

优选的，式(I)化合物与四氯化锡的摩尔比为1∶0.8～2，优选为1∶1.0～1.2；

所述的溶剂为本领域常规使用的能溶解式(I)化合物的溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二硫化碳中的一种以上，优选的溶剂为二氯甲烷；

所述的助溶剂选自硝基甲烷、硝基乙烷或硝基苯的一种以上；

式(I)化合物与溶剂、助溶剂的重量比为1∶12～20∶5～10。

反应式如下：

其中，式(I)化合物可通过商业途径直接购买，如：百灵威、TCI。

术语“收集”，指的采用本领域常规的方法，将目标产物从反应物中分离或提取出粗品。常规的后处理方法，在本领域一般指浓缩溶剂、萃取、干燥、重结晶等。

本发明的重点在于，在制备式(II)化合物的付克酰基化反应中，意外发现采用四氯化锡作为催化剂时，所得3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的收率大幅提高，产物易于纯化。原因是四氯化锡提高了吲哚环上付克酰基化反应的选择性，对4-氯丁酰氯侧链上烷基氯官能团的活化和由此发生的付克烷基化、吲哚上的氮酰化反应等副反应得到了显著抑制，收率和产物纯度明显提高。与文献报道的采用三氯化铝催化的该付克酰化反应比较，避免了副产物的生成，同时革除了后处理中的硅胶柱层析分离纯化，适合大量产业化制备。与文献报道采用异丁基二氯化铝作催化的该付克酰化反应比较，避免了极易燃、且价格昂贵的异丁基二氯化铝的使用，大幅降低成本，更适合产业化大量制备。

该方法克服了现有的维拉佐酮中间体3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰制备方法中的缺陷和不足，更适合产业化大量制备，具明显的创造性，较大的积极进步效果和实际应用价值。

附图说明

图1为实施例4中制备的3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)HPLC分析谱图。

图2为实施例1中制备的3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)HPLC分析谱图。

具体实施方式

实施例1

3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备方法一

将1H-吲哚-5-甲腈(1.00mol，142g)溶于1300ml(1716g)二氯甲烷中，搅拌至溶解，冰浴下，将体系温度降至0℃，滴加四氯化锡(1.05mol，274g)，控温体系为0～5℃，滴毕后，搅拌0.5小时，加入硝基甲烷900ml(1017g)，10min后滴加四氯丁酰氯(1.00mol，141g)，反应1小时。将反应液倒入3000ml冰水混合物中，搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯5000ml，萃取，有机相饱和碳酸钠水溶液调PH至中性，分液，有机相经用饱和食盐水洗涤，浓缩后用500ml乙酸乙酯洗涤，得白色晶体180.6g，收率73％。熔点：186-189℃。

ESI-MS[M+H]+：247.06

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.07-2.15(m，2H)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，3.72(t，2H，J＝6.8Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(s，1H)，8.53(d，1H，J＝1.6Hz)，12.37(s，1H，D₂O交换消失)。

实施例2

3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备方法二

将1H-吲哚-5-甲腈(1.00mol，142g)溶于2000ml(2640g)二氯甲烷与1000ml(1132g)的硝基甲烷的混合溶剂中，冰浴下将体系温度降至0℃，滴加四氯化锡(1.05mol，274g)，控制体系温度0～5℃。滴毕后继续搅拌0.5小时，滴加四氯化锡(1.00mol，141g)，反应0.8小时，将反应液倒入3000ml冰水混合物中，搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯5000ml，萃取，有机相饱和碳酸钠水溶液调PH至中性，分液，有机相经用饱和食盐水洗涤，浓缩后乙酸乙酯洗涤得白色晶体172.7g，收率70％。

ESI-MS[M+H]+：247.06

实施例3

3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备方法三

将1H-吲哚-5-甲腈(1.00mol，142g)溶于2000ml(2640g)二氯甲烷中，搅拌至完全溶解，冷却泵循环下将体系温度降至-20℃，滴加四氯化锡(110mol，286g)，控温体系为-10℃～-5℃。滴毕后继续搅拌0.5小时，加入硝基乙烷1200ml(1260g)，10min后滴加四氯丁酰氯(1mol，141g)，反应1.5小时，将反应液倒入3000ml冰水混合物中，搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯5000ml，萃取，有机相饱和碳酸钠水溶液调PH至中性，分液，有机相经用饱和食盐水洗涤，浓缩后用500ml乙酸乙酯洗涤，得白色晶体200.2g，收率81％。

ESI-MS[M+H]+：247.06

实施例4

3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备方法四(三氯化铝催化)

按文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692中方法操作，将三氯化铝(0.34mol，45.3g)溶于500ml二氯甲烷中，于0℃下缓慢滴加四氯丁酰氯(0.34mol，43.2g)，搅拌0.5小时。控温低于0℃，滴加1H-吲哚-5-甲腈(0.285mol，40.5g)的400ml二氯甲烷溶液至上述反应液中，反应2小时(实际操作中，在滴加1H-吲哚-5-甲腈的二氯甲烷溶液过程中，反应液中出现大量橘红色不溶物，难以搅拌)。向反应液中加入250g碎冰及250g浓盐酸，搅拌12小时后将不溶物滤除，不溶物用水及二氯甲烷洗烘干得土灰色固体，再用150ml乙酸乙酯洗涤，得灰色固体38g，粗产品收率54％。

ESI-MS[M+H]+：247.06。

实施例5

实施例1和实施例4中制备的3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的HPLC含量比较

将实施例1及实施例4中制备的3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰进行高效液相HPLC含量测定，取3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰各50mg，分别置于10ml量瓶中，加流动相溶解，稀释至刻度，摇匀，作为供试样品溶液；自动进样器每次进样20μl。

HPLC分析条件：以Waters十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈：0.0lmol/L磷酸二氢钠(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH至6.5)＝47∶53为流动相；柱温：30℃；流速：1.0mL/min；检测波长：230nm。按面积归一化法计算。

表1.实施例4中制备的3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)HPLC分析数据

表2.实施例1中制备的3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)HPLC分析数据

实施例4中以三氯化铝催化付克酰基化反应制备3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)，所得目标产物(II)的HPLC分析图谱及分析数据见图1和表1，其中保留时间7.95min的峰为产物(II)，含量为62.97％(面积归一化法)，而保留时间9.22min峰为主要副产物，其含量为36.21％(面积归一化法)。该副产物与目标产物(II)的保留时间很近，其极性等化学性质相近，难于通过简单后处理方法去除，造成目标产物纯化困难。

实施例1中以四氯化锡催化付克酰基化反应制备3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)，所得目标产物(II)的HPLC分析图谱及数据见图2和表2，其中保留时间7.95min的峰为产物(II)，含量为98.60％(面积归一化法)，未见保留时间9.22min的副产物峰。可见，该方法经简单溶剂洗涤即可获得较高纯度(98.6％)的目标产物(II)，更适合大量产业化制备。

Claims

1.一种3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将式(I)所示化合物1H-吲哚-5-甲腈溶解在溶剂和助溶剂中，在四氯化锡催化下，于-40℃～20℃下与四氯丁酰氯反应，然后从反应产物中收集式(II)化合物：3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰；

反应式如下：

2.一种3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：先将式(I)所示化合物1H-吲哚-5-甲腈溶解于溶剂中，-20℃～5℃加入催化剂四氯化锡，搅拌0.1～1小时，再加入助溶剂，于-40℃～20℃下与四氯丁酰氯反应，然后从反应产物中收集式(II)化合物：3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰；

反应式如下：

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，与四氯丁酰氯于-40℃～20℃下，反应0.1～5小时。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，与四氯丁酰氯的反应温度为-20℃～5℃，反应时间为0.5～2小时。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式(I)化合物与4-氯丁酰氯的摩尔比为1∶1～1.05，式(I)化合物与四氯化锡的摩尔比为1∶0.8～2。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式(I)化合物与四氯化锡的摩尔比为1∶1.0～1.2。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为能溶解式(I)化合物的溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二硫化碳的一种以上，优选为二氯甲烷。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的助溶剂为硝基甲烷、硝基乙烷或硝基苯中的一种以上。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式(I)化合物与溶剂和助溶剂的重量比为1∶12～20∶5～10。