CN1330635A - 3－链烷酰基－和3－烷基吲哚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产式(Ⅰ)的化合物的方法,其中R、R1、R2和n具有权利要求1中所述含义,X代表O或H,H。本发明也涉及上述化合物的酸加成盐。上述方法的特征在于a)当X代表O,和R、R1、R2和n具有所述含义时,式(Ⅱ)的化合物,其中R1和R2具有权利要求1中所述含义,在使用R′－Al(C1)2型的路易斯酸金属卤化物的催化下,其中R′具有权利要求1中所述含义,在弗瑞德－克来福特酰化中与式(Ⅲ):R－(CH2)n－CO－L的化合物反应,其中R、L和n具有权利要求1中所述含义;或b)当X代表H,H,和R、R1、R2和n具有所述含义时,将式(Ⅰ)的化合物,其中X代表O,和R、R1、R2和n具有所述含义,在R′－Al(C1)2型的路易斯酸金属卤化物的活化下,其中R′具有权利要求1中所述含义,用配位氢化物还原;和/或特征在于通过酸处理将所获式(Ⅰ)的碱转化为上述碱的一种酸加成盐。

Description

3-链烷酰基-和3-烷基吲哚的制备方法
本发明涉及式I的化合物和它们的酸加成盐的制备方法
Figure A9981438500061
其中R为Hal或甲基；R1、R2各独立为H、A＇、芳基、NH2、NHA″、N(A″)2、COOA、CN或Hal；X为O或H，H；A＇、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基；Hal为F、Cl、Br或I和n为1、2、3、4、5或6，其特征在于a)若X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，使式II的化合物
Figure A9981438500062
其中R1、R2各独立为H、A＇、芳基、NH2、NHA″、N(A″)2、COO、CN或Hal；A＇、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基和Hal为F、Cl、Br或I，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的催化下其中R＇为A或芳基＇；A为具有1-6个碳原子的烷基；芳基＇为未被取代的苯基或被A＇、OA＇或Hal单或双取代的苯基；Hal为F或Cl，在弗瑞德-克来福特酰化中与式III的化合物反应
R-(CH2)n-CO-L    III其中R为Hal或甲基；L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；Hal为F、Cl、Br或I和n为1、2、3、4、5或6，或b)若X为H，H和R、R1、R2和n如上述定义，将式I的化合物其中X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的活化下用配位氢化物还原其中R＇为A或芳基＇；A为具有1-6个碳原子的烷基；芳基＇为未被取代的苯基或被A、OA＇或Hal单或双取代的苯基；Hal为F或Cl，和/或特征在于通过酸处理，将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。
酰化吲哚的制备方法为已知的，例如M.Tani等在Chem.Pharm.Bull.38(12)第3261-3267页(1990)中所述，其中吲哚环在2-位上被乙氧羰基取代。
Bttcher等在Liebigs Ann.Chem.1988，第749-752页中描述了在AlCl3催化下制备3-(4-氯-1-氧代丁基)-5-吲哚甲酸甲酯的方法。
C.Gueremy在J.Med.Chem.1980，23，第1306-1310页中描述了经吲哚的中间体MgX盐，用R-CO-X的吲哚酰化反应。
J.Bergmann等在Tetrahedron Letters 28(32)，第3741-3744页(1987)中也描述了经中间体MgX盐的吲哚酰化反应。
Agarwal等在Synthetic Communications 23(8)，第1101-1110页(1993)中描述了另一种在SnCl4催化下用乙酰氯乙酰化5-氰基吲哚的反应。
J.S.L.Ibaceta-Lizana在J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1987，第1221-1226页中描述了用LiAlH4还原4-吲哚-3-基-4-氧代丁酸的反应。
Bttcher等在Liebigs Ann.Chem.1988，第749-752页中描述了用NaBH4/BF3乙醚还原3-链烷酰基吲哚酯。
Agarwal等在Synthetic Communications 23(8)，第1101-1110页(1993)中描述了另一种在异丙醇催化下，用NaBH4还原3-乙酰基-5-氰基吲哚的苯邻二甲酰亚胺衍生物。
另人惊讶的是，对药物合成的研究(例如在DE 43 33 254(EP 0 648767)中所述)而言，表明与先有技术相比，式I的化合物能以至少同等的或更高的收率得到，就此而言，其决定性的优点在于简单反应在均相中进行，以及结果使简单产物的分离成为可能。因此，这也意味着更低的溶剂和能量消耗。例如，根据步骤a)，在酰化中用于制备其中X为O的式I的化合物的催化剂，如液体异丁基二氯化铝(i-Bu-AlCl2)，可以通过泵引入(用过的和未被稀释的催化剂)。未发生由先有技术已知的和在AlCl3催化下经常引发的实际上不溶的和不可搅拌的固体成分的形成。另外能被提及的优点是较少的副产物的出现，原因在于例如上述i-Bu-AlCl2作为一个比AlCl3更弱的路易斯酸，在侧链上的氯烷基官能团的活化与由此发生的弗瑞德-克来福特酰化作为次级反应，得到了显著抑制。
根据本发明步骤b)，其中X为O的式I的化合物在还原中生成其中X为H，H的式I的化合物。在还原中能被提及的优点在于，收率可与先有技术相当或高于先有技术，以及反应更易进行和产品更易分离的事实。在此同样值得提及的另外的优点是较少的副产物的出现，尤其当还原敏感性的取代基如CN或酯基团在吲哚的4和7位上时。
根据本发明的方法，例如尤其来制备化合物3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈，接着将其转化为在DE 43 33 254中公开的化合物1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰苯并呋喃-5-基)哌嗪。
因此本发明特别涉及一种制备式I的化合物和它们的酸加成盐的方法
Figure A9981438500091
其中R为Hal；R1为H；R2为CN；X为O或H，H；Hal为F、Cl、Br或I和n为2、3或4，其特征在于a)若X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，使式II的化合物
Figure A9981438500092
其中R1为H和R2为CN，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的催化下其中R＇为A；A为具有1-6个碳原子的烷基，在弗瑞德-克来福特酰化反应中与式III的化合物反应
R-(CH2)n-CO-L        III其中R为Hal；L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；Hal为F、Cl、Br、I和n为2、3或4，或b)若X为H，H和R、R1、R2和n如上述定义，将式I的化合物其中X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的活化下用配位氢化物还原其中R＇为A；A为具有1-6个碳原子的烷基，和/或特征在于通过酸处理将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。
在步骤b)中被还原的其中X为O的式I的化合物，原则上也可以在如AlCl3的催化下用常规方法通过酰化得到。但优选其如反应步骤a)制备，如步骤b)还原。
因此，根据提到的两种方法，本发明优先提供一种制备式I的化合物的方法，式I中X为H，H和R、R1、R2和n如上述定义，该方法特征在于式I的化合物，其中X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，如步骤a)制备，然后如步骤b)还原。
A＇、A″和A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选1、2、3或4个碳原子，特别优选例如甲基或乙基，但也可以为丙基、异丙基，也可以为丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
式I和III的化合物中R优选为Cl或甲基。
在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的化合物中，R＇优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、异戊基、苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-甲氧苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基。特别优选R＇为异丙基或异丁基。优选的化合物异丁基-Al(Cl)2为已知的，例如由高分子化学得知。
式I和II的化合物中，芳基为未被取代的苯基或被A、OA或Hal单或双取代的苯基。
式I和II的化合物中，R1和R2各独立优选为H、甲基、乙基、丙基、苯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰、氟或氯，也可以为羧基。特别优选R1为H和R2为氰。
式I和III的化合物中，n优选为2、3或4，特别优选2或3。
多数式II和III的化合物为已知的。式III的化合物中，基团L优选为Cl或Br，但也可以为I、OH或被改性为具有活性的OH基团，如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-、对-甲苯基磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)。L也可为适当的酸酐。
此外，式II和III的化合物可以在适当的和对所述反应已知的反应条件下，由文献(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述本质上已知的方法制备。在这方面，也可以使用本质上已知但在此未提及的变异方法。
化合物II和III的反应在适当的溶剂中进行。适当的溶剂有例如烃，如苯、甲苯、二甲苯；氯化烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮、丁酮；醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，如乙腈，也可以用这些溶剂相互间的混合物。
根据所用条件，反应时间介于几分钟到14天之间，反应温度介于约0°到150°之间，通常介于0°到60°之间。
其中X为O的式I的化合物在适当的溶剂中通过路易斯酸的活化用配位氢化物还原。适当的溶剂有，例如烃，如苯、甲苯、二甲苯；氯化烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮、丁酮；醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，如乙腈，也可以任选这些溶剂相互间的混合物。优选配位氢化物为MBH4型的化合物，其中M为如Na、Li或0.5Ca。根据所用条件，反应时间介于几分钟到14天之间，反应温度介于约0°到150°之间，通常在0°到60°之间°
用酸可以将式I的碱转化为对应的酸加成盐，例如使等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。该反应特别适当的酸为产生生理上可接受的盐的酸。例如可以用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，也可以用有机酸，特别是脂肪族的、脂环族的、芳代脂肪族的、芳香族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲基-或乙基磺酸、乙基二磺酸、2-羟基乙基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘-单-和-双磺酸、月桂基硫酸。生理上不能接受的酸的盐，如苦味酸盐，可以被用来分离和/或提纯式I的化合物。
所有上文和下文中给出的温度都为℃。在以下实施例中，“常规后处理”是指：必要时加入水，根据最终产物的结构必要时调整pH值介于2到10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，用硫酸钠干燥有机相，蒸发和用硅胶色谱法和/或结晶法提纯。
实施例1吲哚-5-腈—>3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈
Figure A9981438500131
实验叙述
在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将吲哚-5-腈(4800g)溶解在二氯甲烷(701)中，向其中加入Cl-(CH2)3COCl(6640g)。接着发生异丁基二氯化铝(7300g)的温度控制加成(0-10℃)。当酰化完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水(64kg)中，分离出结晶粗产品3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈。将该酮结晶提纯(6940g/82％)。吲哚-5-腈—>3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈实验叙述
在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将吲哚-5-腈(57.0g)溶解在二氯甲烷(790g)中，向其中加入Cl-(CH2)2COCl(61g)。接着发生异丁基二氯化铝(124g)的温度控制加成(0-10℃)。当酰化完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水中，分离出结晶3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈并在减压条件下加以干燥(约83g/89％)。实施例23-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈—>3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈
Figure A9981438500141
实验叙述
在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈(75.5g)溶解在二氯甲烷(1980g)中，向其中加入NaBH4(46.3g)。接着发生异丁基二氯化铝(190g)的温度控制加成(0-10℃)。当还原完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水中，结晶产物3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈作为均匀物质被分离出来(68g；95％)。3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈—>3-(3-氯丙基)吲哚-5-腈实验叙述
在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈(4.8g)溶解在二氯甲烷(224g)中，向其中加入NaBH4(3.1g)。接着发生异丁基二氯化铝(13g)的温度控制加成(0-10℃)。当还原完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水中，分离出结晶粗产品3-(3-氯丙基)吲哚-5-腈并在减压条件下加以干燥。将吲哚结晶提纯(3.9g；87％)。对照实验13-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈—>3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈实验叙述
在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈(75.5 g)溶解在二氯甲烷(1980g)中，向其中加入LiAlH4(46g)。经通常的反应时间及后处理之后，未能分离产品。对照实验23-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈—>3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈实验叙述
在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈(75.5g)溶解在二氯甲烷(1980g)中，向其中加入NaBH4/BF3乙醚。经通常的反应时间及后处理之后，未能分离产品。

Claims (3)

1.制备式I的化合物和它们的酸加成盐的方法其中R为Hal或甲基；R1、R2各独立为H、A＇、芳基、NH2、NHA″、N(A″)2、COOA、CN或Hal；X为O或H，H；A＇、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基；Hal为F、Cl、Br或I和n为1、2、3、4、5或6，其特征在于a)若X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，使式II的化合物
Figure A9981438500022
其中R1、R2各独立为H、A＇、芳基、NH2、NHA″、N(A″)2、COOA、CN或Hal；A＇、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基和Hal为F、Cl、Br或I，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的催化下其中R＇为A或芳基＇；A为具有1-6个碳原子的烷基；芳基为未被取代的苯基或被A＇、OA＇或Hal单或双取代的苯基；Hal为F或Cl，在弗瑞德-克来福特酰化中与式III的化合物反应
R-(CH2)n-CO-L    III其中R为Hal或甲基；L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；Hal为F、Cl、Br或I和n为1、2、3、4、5或6，或b)若X为H，H和R、R1、R2和n如上述定义，将式I的化合物其中X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的活化下用配位氢化物还原其中R＇为A或芳基＇；A为具有1-6个碳原子的烷基；芳基＇为未被取代的苯基或被A＇、OA＇或Hal单或双取代的苯基；Hal为F或Cl，和/或通过酸处理将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。
2.根据权利要求1的制备式I的化合物和它们的酸加成盐的方法
其中R为Hal；R1为H；R2为CN；X为O或H，H；Hal为F、Cl、Br或I和n为2、3或4，其特征在于a)若X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，使式II的化合物其中R1为H和R2为CN，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的催化下其中R＇为A；A为具有1-6个碳原子的烷基，在弗瑞德-克来福特酰化中与式III的化合物反应
R-(CH2)n-CO-L    III其中R为Hal；L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；Hal为F、Cl、Br、I和 n为2、3或4，或b)若X为H，H和R、R1、R2和n如上述定义，将式I的化合物其中X为O，和R、R1、R2和n如上述定义，在R＇-Al(Cl)2型的路易斯酸金属卤化物的活化下，用配位氢化物还原其中R＇为A，A为具有1-6个碳原子的烷基，和/或特征在于通过酸处理将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。
3.根据权利要求1或2的制备式I的化合物的方法，其中X为H，H和R、R1、R2和n如上述定义，该方法的特征在于式I的化合物其中X为O，和R、R1、R2和n如上述定义如步骤a)制备，然后如步骤b)还原。
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