CN117050012A - 一种3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于预防或者治疗高脂血症的药物中间体制备领域，具体涉及一种3，5‑二羟基‑6‑庚烯酸钠的制备方法。所述方法以具有旋光异构体结构的PI‑0为原料，经过两步水解反应，制备得到最终产物(3R,5S)‑7‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基]‑3，5‑二羟基‑6‑庚烯酸钠。本发明所述的3，5‑二羟基‑6‑庚烯酸钠的制备方法，反应条件温和，生成的副产物种类少，后处理简单，通过实施例验证，所得产品纯度达到98％，收率80％，由此可见，本发明所述制备方法，工艺简单，操作方便，原料充分反应，减少了资源浪费，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于预防或者治疗高脂血症的药物中间体制备领域，具体涉及一种3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法。
背景技术
(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠所代表的3，5-二羟基-6-庚烯酸衍生物是已知的用作预防或者治疗高脂血症的药物中间体，或作为降低胆固醇的药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)中间体(JP-A-1-279866,EP-A-304063，美国专利5，011，930)。此类3，5-二羟基-6-庚烯酸衍生物作为外消旋改性体来制备，因为它具有不对称碳。已经知道，可采用液相色谱，通过使用光学异构体分离HPLC柱对外消旋体改性物质进行光学拆分来制备光学活性的异构体。
作为化学制备(3R,5S)-(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基庚-6-稀酸脂的方法来说，例子有公开于JP I-279866A和Journal of ChromatographyA,832(1999)p55-65中的下面制备方法。
然而在这些方法中，反应产物未旋光异构体和旋光物的混合物，因此应在各自的最终步骤通过层析分离和纯化获得所需的旋光化合物。而在工业规模的生产中在最终步骤进行异构体的分离要达到经济和有效时相当困难的。
此外，JP 8-92271A公开了使用一种旋光希夫碱的另一种制备方法。还有，JP 8-127585A公开了一种在非常低温度下使用(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-二甲氧基氧膦基-5-甲基氧代己酸甲酯的制备方法。
另一方面，作为一种使用微生物细胞和/或其他细胞制品通过立体选择性还原具有酮基的化合物制备旋光醇产物的方法来说，在Appl.Microbiol.Biotechnol.(1998)49:p.709-717中描述了使用Microbacterium campoquemadoensis strain MB5614进行下面的化学反应。
此外，在Bioorg.Med.Chem.Lett.,8卷pl403-(1998)中描述了使用发面酵母进行下面的反应。
但是，就在羰基的ɑ位存在烯且分子中海持续存在羰基的化合物如(E)-7-[2-环丙基-4(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二氧代庚-6-烯酸酯来说，在本领域还没有为人们所知的使用微生物以立体选择性方式还原这种化合物的例子。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题，提供了一种高浓度3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法，以满足注射用原料药的纯度要求。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：一种用于预防或治疗高血脂的药物中间体，其结构式如下式Ⅰ所示：
其化学名称为(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠。
本发明还提供一种(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法，包括如下步骤：
先将2-((4R,6S)-6-)(E)-2-(2-环丙基-4-)4-氟苯基)喹啉-3-基)烯基)乙酸叔丁(PI-0)在酸性条件下水解得到中间体(3R,5S,E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯(PI-1)；再以中间体PI-1在碱性条件下水解得到最终产物PI-2。
优选的，所述PI-0在盐酸水溶液回流搅拌，在50～60℃下反应，待反应完全后，用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷，用甲醇与水重结晶，得到PI-1中间体。
优选的，所述PI-1中间体溶于乙腈中，再加入氢氧化钠水溶液，在32～38℃下反应0.5～1.5h；待反应完全后将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去有机溶剂，加水用二氯甲烷萃取，析晶得到最终产物PI-2。
其反应路线如下所示：
即先将PI-0在酸性条件下水解得到中间体PI-1；再以中间体PI-1再在碱性条件下水解得到最终产物PI-2。
制备中间体PI-1的步骤中，通过加入盐酸水溶液，调节pH至3.8～4.2(优选为4.0)；在50～60℃下反应4～6h(优选为55℃)；甲醇与水的体积比为1∶4～6(优选为1：5)。
制备最终产物PI-2(即I)的过程中，通过加入氢氧化钠水溶液，调节pH至8.8～9.2(优选为9.0)；PI-1与乙腈的比例为(3～4.6)g/30ml；析晶时间为0.8～1.5h(优选为1h)，在冰水浴中实现析晶。
其中，PI-0结构上的两个氧连接的是CH3-C-CH3；PI-1结构上t-Bu为叔丁基。
其中，PI-0水解反应在酸性条件下更易进行，碳氧键更易打开，反应条件温和，反应速率快。
其中，选择具有旋光异构体结构的化合物为原料，在反应过程中，构型不会发生改变，可减少后续分离操作。
本发明的有益之处在于：与现有技术相比，本发明所述的3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法，选用具有旋光异构体结构的PI-0为原料，经过两步水解反应，制备得到(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠，反应条件温和，生成的副产物种类少，后处理简单，而且可以显著抑制所需产物中极少量(如变性物质)杂质的含量(含量大于99.0％，杂质小于0.2％)。
本发明所述的制备方法，通过对工艺的优化，所得产品纯度达到98％，每步收率80％，原料充分反应，减少了资源浪费，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明中使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实验所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中所选用的以下所有试剂皆为市售分析纯或化学纯。
实施例1
3，5-二羟基-6-庚烯酸钠，采用如下方法制备而成：
(1)制备PI-1式中间体
在250mL圆底烧瓶中，加入PI-0(5.17g,10mmol)溶于100ml水中，滴加1mol/L盐酸溶液调节pH在4左右。将混合物在55℃下回流搅拌5h。待反应液冷却，将得到的全部粗产品溶于50mL二氯甲烷中加水萃取(30ml×3，萃取3次，每次30mL)，收集有机相减压蒸馏除去二氯甲烷。粗产物用CH3OH/H2O(v/v，1∶5)重结晶，其中粗产物与CH3OH/H2O的体积比为1：4，干燥后得到中间体PI-1，为白色固体粉末(3.8g，收率80％)。
PI-0：2-((4R,6S)-6-)(E)-2-(2-环丙基-4-)4-氟苯基)喹啉-3-基)烯基)乙酸叔丁；
PI-1：3R,5S,E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯。
所得中间体PI-1的结构式为：
(2)制备3，5-二羟基-6-庚烯酸钠化合物
将中间体PI-1(3.8g,8mmol)加入到30ml乙腈溶剂中加热至35℃，用1mol/L NaOH调节pH在9，继续保温搅拌1h，将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去有机溶剂(即乙腈)，加水用二氯甲烷萃取(即溶于50mL二氯甲烷中加水萃取(30ml×3))，收集有机相减压蒸馏除去二氯甲烷；冰水浴，析晶1h，滤饼用少量乙醇洗涤。滤饼减压干燥，得到白色固体3，5-二羟基-6-庚烯酸钠I(2.8g，收率80％，纯度98％，含量大于99.0％，杂质小于0.2％)。
所得到的化合物I结构式为：
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种用于预防或治疗高血脂的药物中间体，其结构式如下式Ⅰ所示：
其化学名称为(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠。
2.一种(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
先将2-((4R,6S)-6-)(E)-2-(2-环丙基-4-)4-氟苯基)喹啉-3-基)烯基)乙酸叔丁(PI-0)在酸性条件下水解得到中间体(3R,5S,E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯(PI-1)；再以中间体PI-1在碱性条件下水解得到最终产物PI-2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述PI-0在盐酸水溶液回流搅拌，在50～60℃下反应，待反应完全后，用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷，用甲醇与水重结晶，得到PI-1中间体。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述PI-1中间体溶于乙腈中，再加入氢氧化钠水溶液，在32～38℃下反应0.5～1.5h；待反应完全后将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去有机溶剂，加水用二氯甲烷萃取，析晶得到最终产物PI-2。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，通过加入盐酸水溶液，调节pH至3.8～4.2；在50～60℃下反应4～6h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，pH至3.8～4.2；水甲醇与水的体积比为1∶4～6。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，通过加入氢氧化钠水溶液，调节pH至8.8～9.2；PI-1与乙腈的比例为(3～4.6)g/30ml；析晶时间为0.8～1.5h，在冰水浴中实现析晶。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
其反应路线如下所示：
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