CN108250151B - 一种安立生坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种安立生坦的制备方法。该方法采用了脂溶性较好的拆分剂(S)‑(‑)‑氯苯基乙胺与(R/S)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸进行反应，手性产物进一步与醇钠反应后得到(2s)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3，3‑二苯基丙酸钠，然后采用带有机基团的胺金属盐R2NNa作为碱，与4,6‑二甲基‑2‑甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应，加水猝灭反应后，有机溶剂萃取有机胺等脂溶性杂质，再经酸化后得到安立生坦。该方法危险性低、后处理简单、工艺环保、易于操作，产品纯度高，收率高，非常适合工业化生产。

Description

一种安立生坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种安立生坦的制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
安立生坦，化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。分子式：C22H22N2O4，分子量：378.42。化学结构式：
Figure BDA0001550444890000011
安立生坦是由雅培、吉利德、葛兰素史克等公司开发的一种内皮素受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高血压。该药品是一种新型的高选择性内皮素受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，其生物利用度高，半衰期长。该产品于2007年获FDA批准上市，商品名为Letairis。
专利US5932730及其同族专利、J.Med.Chem.，1996，Vol.39，No.11，P.no.2123-2128等文献公开了一种安立生坦的拆分及制备方法，反应方程式如下所示。
Figure BDA0001550444890000012
此方法采用L-脯氨酸作拆分剂，拆分收率低，拆分剂回收难度大，成本较高，会造成拆分剂的浪费并造成环境污染。此方法采用氢化钠作碱进行反应，条件苛刻，危险性大，不易于操作，且碱用量较大，造成浪费；纯化前需将安立生坦萃取出来，再进行多次萃取、蒸馏，重结晶等工艺，工序繁杂，且损失大量有机溶剂，造成经济损失和环境污染。
专利CN103709106优化了合成路线，其合成路线如下所示。
Figure BDA0001550444890000021
此方法采用手性试剂PTC从合成前体中控制产品的手性，在同类文献中具有创造性，但是该手性试剂尚未规模化生产，成本、产能及回收利用有待考察，在工业化中存在较大风险。此方法仍采用氢化钠、氢化锂、氢化钾等碱进行反应，条件苛刻，危险性大，不易于操作；也采用氨基钠、氨基锂、氨基钾等碱进行反应，危险性有所降低，但是会产生大量含氮废水，造成环境污染。水解时需采用强碱且进行回流反应，容易造成部分消旋化，产生对映异构体杂质，需进行进一步的纯化且有机基团的离去同样产生废水。
发明内容
鉴于以上工艺中存在的问题，本发明开发了一种新的安立生坦制备方法。该方法采用了脂溶性较好的拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺与(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行反应，手性产物进一步与醇钠反应后得到(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠，然后采用带有机基团的胺金属盐R2NNa作为碱，与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应，加水猝灭反应后，有机溶剂萃取有机胺等脂溶性杂质，再经酸化后得到安立生坦。该方法危险性低、后处理简单、工艺环保、易于操作，产品纯度高，收率高，非常适合工业化生产。
本发明的技术方案是：一种安立生坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)反应容器中加入醇类溶剂、(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺，搅拌反应1～3h，手性产物(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的(S)-(-)-2-氯苯基乙基胺盐析出，溶液中的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸可以回收利用；
上述手性产物加入到溶剂乙酸乙酯中溶解，再加入醇钠，降温至-5～5℃，保温反应1～3h，产物(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠析出，对溶液中的拆分剂进行回收再利用；
(2)反应容器中加入溶剂四氢呋喃、(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠，控温-5～5℃，滴加碱R2NNa，控温0～10℃再滴加4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，滴毕保温反应1～3h；
反应完成后加水终止反应，加入正己烷或石油醚萃取有机胺等脂溶性杂质；将水相用盐酸酸化至pH1-3，采用有机溶剂萃取；有机相再采用氢氧化钠水溶液萃取后水相用盐酸调pH1-3，产物安立生坦析出。
反应方程式如下所示。
Figure BDA0001550444890000031
优选的，所述步骤(1)的拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺为(S)-(-)-1-(2-氯苯基)乙胺、(S)-(-)-1-(3-氯苯基)乙胺、(S)-(-)-1-(4-氯苯基)乙胺等。
优选的，所述步骤(1)的醇钠为异丙醇钠、甲醇钠、乙醇钠等。
优选的，所述步骤(2)的R2NNa，R为2-6个碳原子的直链或支链烷基，或者三甲基硅基。R2NNa优选二(三甲基硅基)氨基钠、二(异丙基)氨基钠和二(乙基)氨基钠。
优选的，所述步骤(1)的醇类溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。
优选的，所述步骤(2)萃取用有机溶剂优选为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。
优选的，所述步骤(2)氢氧化钠溶液浓度为15-25％。
优选的，所述步骤(1)中(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸、拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺和醇钠的摩尔比为2：1.0～1.2:1.0～2.0。
优选的，所述步骤(2)中(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠、R2NNa和4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5，优选1：1.0～1.2：1.1～1.2。
本发明的有益效果是：
(1)本发明采用了脂溶性较好的拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺，且此类拆分剂已工业化生产，易于采购，拆分选择性和收率兼顾，易于工业化拆分，溶剂及手性拆分剂可回收套用；
(2)本发明采用带有有机基团的胺金属盐类作为碱进行反应，此类碱反应温和，危险性大大降低，且由于此类碱有一定脂溶性，淬灭后采用萃取的方式将有机胺除去同时除去反应过程中产生的杂质，既能有效的将产品进行纯化，又不会造成环境污染；
(3)本发明采用不同于以上工艺的底物进行反应，既能节省碱的用量，且不产生含有有机基团的废水，既降低了成本，又减少了含氮废水的排放；
(4)本发明采用“一锅法”集合成、二次纯化与一体，降低废水的排放，且易于操作。
总之，本发明方法危险性低、后处理简单、工艺环保、易于操作，产品纯度高(产品纯度及手性纯度均≥99.5％)，收率高(一步拆分收率≥42.0％，二步合成收率≥70％)，非常适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
(1)将27.2g(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸投入250mL反应瓶中，加入136mL异丙醇，搅拌，加入7.8g(S)-(-)-1-(2-氯苯基)乙胺，保温20℃搅拌2h，手性产物(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的(S)-(-)-2-氯苯基乙基胺盐析出；抽滤，用异丙醇洗涤滤饼，抽干，待用。异丙醇溶液中的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸可以回收利用。
将滤饼溶于65mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢加入4.05g甲醇钠，缓慢降温至0℃，保温1h，产物(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠析出；抽滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，40-50℃鼓风干燥，得产物13.9g，收率45.1％，HPLC纯度：99.22％，手性纯度：99.80％。乙酸乙酯溶液中的拆分剂(S)-(-)-2-氯苯基乙基胺重新回收利用。
(2)将30.8g(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠投入500mL反应瓶中，加入124mL四氢呋喃，搅拌，控温-5-5℃，滴加2mol/L二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液55mL，控温0-10℃，滴加22.3g4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的四氢呋喃溶液，滴加完毕，保温反应2h。TLC检测反应完毕，滴加230mL水，加入正己烷(50mL×2)萃取杂质；将水相用盐酸酸化pH值至1，加入乙酸乙酯(75mL×2)萃取；合并乙酸乙酯相，加入20wt％氢氧化钠水溶液萃取，将水相用盐酸调pH值至1，搅拌2h，抽滤，用水洗涤滤饼，60-70℃鼓风干燥，得白色粉末28.0g，收率71.3％，HPLC纯度：99.85％，手性纯度：99.80％。
实施例2：
将27.2g(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸投入250mL反应瓶中，加入136mL乙醇，搅拌，加入7.8g(S)-(-)-1-(3-氯苯基)乙胺，保温20℃搅拌3h，抽滤，用乙醇洗涤滤饼，抽干，将滤饼溶于65mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢加入5.10g乙醇钠，缓慢降温至5℃，保温2h，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼，40-50℃鼓风干燥，得(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠13.2g，收率42.8％，HPLC纯度：99.06％，手性纯度：99.85％。
将30.8g(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠投入500mL反应瓶中，加入124mL四氢呋喃，搅拌，控温-5-5℃，滴加2mol/L二(异丙基)氨基钠的四氢呋喃溶液55mL，控温0-10℃，滴加22.3g 4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的四氢呋喃溶液，滴加完毕，保温反应2h，TLC检测反应完毕，滴加230mL水，加入石油醚(50mL×2)萃取；将水相用盐酸酸化pH值至3，加入乙酸乙酯(75mL×2)萃取；合并乙酸乙酯相，加入20wt％氢氧化钠水溶液萃取，将水相用盐酸调pH值至3，搅拌1.5h，抽滤，用水洗涤滤饼，60-70℃鼓风干燥，得白色粉末28.3g，收率72.1％，HPLC纯度：99.90％，手性纯度：99.85％。
实施例3：
将27.2g(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸投入250mL反应瓶中，加入136mL甲醇，搅拌，加入7.8g(S)-(-)-1-(4-氯苯基)乙胺，保温20℃搅拌3h，抽滤，用甲醇洗涤滤饼，抽干，将滤饼溶于65mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢加入4.05g甲醇钠，缓慢降温至2℃，保温2h，抽滤，用少量甲醇洗涤滤饼，40-50℃鼓风干燥，得(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠12.9g，收率42.0％，HPLC纯度：99.10％，手性纯度：99.83％；
将30.8g(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠投入500mL反应瓶中，加入124mL四氢呋喃，搅拌，控温-5-5℃，滴加2mol/L二(乙基)氨基钠的四氢呋喃溶液55mL，控温0-10℃，滴加22.3g 4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的四氢呋喃溶液，滴加完毕，保温反应2h，TLC检测反应完毕，滴加230mL水，加入环己烷(50mL×2)萃取；将水相用盐酸酸化pH值至2，加入甲基叔丁基醚(75mL×2)萃取；合并甲基叔丁基醚相，加入20wt％氢氧化钠水溶液萃取，将水相用盐酸调pH值至2，搅拌2h，抽滤，用水洗涤滤饼，60-70℃鼓风干燥，得白色粉末28.8g，收率73.4％，HPLC纯度：99.80％，手性纯度：99.89％。

Claims (6)

1.一种安立生坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)反应容器中加入醇类溶剂、(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺，搅拌反应1～3h，手性产物(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的(S)-(-)-2-氯苯基乙基胺盐析出；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇；
上述手性产物加入到溶剂乙酸乙酯中溶解，再加入醇钠，降温至-5～5℃，保温反应1～3h，产物(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠析出；所述醇钠为异丙醇钠、甲醇钠或者乙醇钠；
(2)反应容器中加入溶剂四氢呋喃、(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠，控温-5～5℃，滴加碱R2NNa，控温0～10℃再滴加4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，滴毕保温反应1～3h；所述R2NNa为二(三甲基硅基)氨基钠、二(异丙基)氨基钠或者二(乙基)氨基钠；
反应完成后加水终止反应，加入正己烷或石油醚萃取杂质；将水相用盐酸酸化至pH1-3，采用有机溶剂乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取；有机相再采用氢氧化钠水溶液萃取，水相用盐酸调pH1-3，产物安立生坦析出。
2.如权利要求1所述的一种安立生坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺为(S)-(-)-1-(2-氯苯基)乙胺、(S)-(-)-1-(3-氯苯基)乙胺、(S)-(-)-1-(4-氯苯基)乙胺。
3.如权利要求1或2所述的一种安立生坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸、拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺和醇钠的摩尔比为2：1.0～1.2:1.0～2.0。
4.如权利要求1或2所述的一种安立生坦的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠、R2NNa和4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5。
5.如权利要求1或2所述的一种安立生坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)手性产物析出后，溶液中的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸回收利用。
6.如权利要求1或2所述的一种安立生坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)产物(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠析出后，对溶液中的拆分剂进行回收再利用。
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