CN106011194A - 一种安立生坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种安立生坦的制备方法，包括以下步骤：1、(R,S)‑3,3‑二苯基‑3‑甲氧基‑2‑羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶、相转移催化剂、有机溶剂和、磷酸盐缓冲液反应至S‑构型酯消失；再加入碱液分液，水相洗涤并在酸液中析出固体，得到中间体1；2、将中间体1和催化剂加入4,6‑二甲基‑2‑甲磺酰基嘧啶或N,N‑二甲基甲酰胺中进行缩合反应生成中间体2，然后将反应产物酸化并降温，得到安立生坦粗品；3、对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温、保温析晶、回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。本发明方法采用脂肪水解酶作为拆分剂，拆分效率高；有机溶剂使用量少，实验条件温和，成本低，适合工业化生产。

Description

一种安立生坦的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种安立生坦的制备方法。
背景技术
安立生坦是由美国的Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发的内皮素受体拮抗剂，与2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其结构式为：
目前已上市的内皮素受体拮抗剂有3种：波生坦、西他生坦和安立生坦。与另两种相比，安立生坦在2项完成的Ⅲ期临床试验中显示对PAH更具治疗潜力。另外，安立生坦的使用更为方便，每日只需1次给药，而波生坦需每日2次给药；与西他生坦相比，安立生坦不存在与华法林发生相互作用。且西他生坦可能引起肝损伤，严重时可致死，已撤出市场。因此，安立生坦在肺动脉高压治疗药物中具有明显优势。
WO2010070658A2(申请日：WOIN2009/000622，申请名称：IMPROVED PROCESS FORTHE PREPARATION OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS，公开日：2010.06.24)报道了一种安立生坦的制备方法，该方法为二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，羧基经酯化后在碳酸钾的作用下，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合得到(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯，再经水解制得安立生坦。
中国医药工业杂志2010,41(1),1-3报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解、水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经(S)-对氯苯乙胺拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐(S)-对氯苯乙胺，与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氨基锂作用下缩合再经硫酸酸化得到安立生坦。
以往的制备方法中均采用L-脯氨酸甲酯(盐)或(S)-对氯苯乙胺、(S)-苯乙胺等进行拆分，所采用的拆分试剂较为昂贵，且有机溶剂用量很大，成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种安立生坦的制备方法，采用脂肪水解酶作为拆分剂，解决了现有制备方法拆分剂昂贵、有机溶剂用量大导致的成本高的问题。
本发明所采用的技术方案是，一种安立生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂加入反应容器，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml，在30～50℃温度下反应，直至反应底物中S-构型酯消失；在反应产物中加入碱溶液进行分液，水相洗涤，然后将洗后的水相加入到酸液中析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1。
步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺体积为20ml，在室温下进行缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后将反应产物酸化，并降温至10℃以下，然后依次搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品。
步骤3：对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶，再依次经回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。
优选地，步骤1中有机溶剂为丙酮、乙醇、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；脂肪水解酶为PS“Amano”IM、PS“Amano”SD或Lipase AP6中的一种；相转移催化剂为季铵盐、聚醚类或叔胺类中的一种。
优选地，步骤1中中分液得到的有机相做消旋处理，替代上述步骤1的反应底物(R，S)-3，3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯继续利用。
优选地，步骤2中催化剂为氨基锂或氢化钠。
优选地，步骤3的回流脱色为：在粗品中加入活性炭，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷，进行回流；也可先加入乙酸乙酯或二氯甲烷，并加入活性炭，进行一次回流，趁热过滤，滤液浓缩蒸干，再加入二氯甲烷或乙酸乙酯进行二次回流。
优选地，步骤3酸化为酸化至pH≤3。
优选地，步骤1水相用甲基叔丁基醚洗涤。
本发明的有益效果是，本发明的制备方法采用脂肪水解酶作为拆分剂，该拆分剂专一性强，拆分效率高；经过本发明的方法制备得到的安立生坦收率可达到35％以上，相比传统方法以S-苯乙胺作为拆分剂，收率在30％以内，本发明的收率有了较大的提升。另外，本发明方法有机溶剂使用量少，实验条件温和，试剂毒性小，实验过程操作简便，成本比较低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但本发明并不限于这些实施方式。
本发明的安利生坦的一种制备流程如下：
其制备方法具体按照以下步骤实施：
步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml；其中，缓冲液体系pH为7.0；有机溶剂为丙酮、乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；脂肪水解酶为PS“Amano”IM、PS“Amano”SD、Lipase AP6中的一种；相转移催化剂为季铵盐、聚醚类、叔胺类中的一种。将上述原料加入容器中反应，直至反应物的S-构型酯消失；在反应物中加入2N的碳酸钠溶液混匀，并进行分液，水相用甲基叔丁基醚洗涤，去除脂溶性杂质，然后将洗后的水相缓慢加入到3N的盐酸液中，析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1。反应过程如下所示。
分液后得到的有机相经浓缩干燥过滤得到R构型酯，也可以做消旋处理，作为本发明步骤1的反应底物继续利用。经过本步骤得到的S构型酸和R构型酯，其ee均大于95％。
步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺体积20ml；中间体1在催化剂氨基锂或氢化钠的作用下，在室温下直接与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶发生缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后酸化至pH≤3，降温至10℃以下，然后充分搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品，其含量大于95％。反应过程如下：
步骤3：在粗品中加入活性炭，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷，进行回流；也可先加入乙酸乙酯和活性炭进行一次回流，趁热过滤，滤液浓缩并蒸干，再加入二氯甲烷进行二次回流；活性炭质量为粗品质量的2％。一共回流1小时后，趁热过滤，滤液0-10℃保温析晶12h后，再次过滤得到精制的安立生坦，其含量大于99.0％。精制过程如下：
该制备方法采用脂肪水解酶作为拆分剂，拆分专一性强，拆分效率高；经过该方法制备得到的安立生坦收率可达到35％以上，相比传统方法以S-苯乙胺作为拆分剂，收率在30％以内，本发明收率有了较大的提升。另外，该方法有机溶剂使用量少，实验条件温和，试剂毒性小，实验过程操作简便，成本比较低，适合工业化生产。
实施例1
1.中间体1的制备
500ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺240ml，(R，S)-3，3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯30g(0.1mol)，脂肪水解酶PS“Amano”SD 6g，pH7.0磷酸盐缓冲液90ml，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵6g，反应温度30℃，反应时间约2h，HPLC监控，直至S-构型小于1％终止反应。在反应物中加入2N碳酸钠溶液100ml，搅拌30min，分液。有机相合并收集浓干，得R构型酯；水相用50ml甲基叔丁基醚洗一次，然后在搅拌下缓慢加入100ml 3N盐酸中，有大量白色固体析出，搅拌1h，过滤，将固体物烘干得12.5g S构型酸的中间体1，收率为41.7％，手性含量为97.6％。
2.安立生坦粗品的制备
室温下，500ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺168ml，12.5g中间体1(0.046mol)，氨基锂3.1g(0.138mol)，搅拌1h，滴加N,N-二甲基甲酰胺82ml，滴完，室温反应，HPLC检测，待中间体1小于1％时，终止反应，生成中间体2。然后用1N盐酸酸化反应产物至pH≤3，降温至10℃以下，搅拌1h，过滤，烘干，得到安立生坦粗品16.4g，收率94.3％，手性含量96.9％。
3.安立生坦精制
将步骤2中得到的安立生坦粗品16.2g投入500ml瓶中，加入乙酸乙酯243ml，活性炭0.3g，回流30min，趁热过滤，滤液浓干，加入二氯甲烷162ml，回流30min，趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶12h，过滤抽干得白色固体14.6g，即为安利生坦精品。
经检测，本实施例的安利生坦中，异构体含量≤0.02％，安立生坦手性含量为99.97％，收率为88.9％。
该制备过程总收率为35.9％。
实施例2
1.中间体1的制备
500ml三口瓶中，加入丙酮240ml，(R，S)-3，3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯40g(0.13mol)，脂肪水解酶Lipase AP6 5g，pH7.0磷酸盐缓冲液120ml，相转移催化剂三丁胺5g，反应温度40℃，反应时间约2h，HPLC监控，S-构型小于1％终止反应。在反应物中加入2N碳酸钠溶液150ml，搅拌30min，分液。有机相经消旋处理后继续作为底物参与反应；水相用60ml甲基叔丁基醚洗一次，然后在搅拌下缓慢加入150ml 3N盐酸中，有大量白色固体析出，搅拌1h，过滤，烘干得18.6g中间体1，收率为46.5％，手性含量为98.2％。
2.安立生坦粗品的制备
室温下，500ml三口瓶中，先加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶250ml，18.6g中间体1(0.068mol)，氨基锂4.7g(0.204mol)，搅拌1h，再滴加4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶122ml，滴完，室温反应，HPLC检测，待中间体1小于1％时，终止反应，生成中间体2。然后用1N盐酸酸化反应产物至pH≤3，降温至10℃以下，搅拌1h，过滤，烘干，得到安立生坦粗品24.4g，收率94.6％，手性含量97.7％。
3.安立生坦精制
将步骤2中得到的安立生坦粗品24.4g投入500ml瓶中，加入乙酸乙酯366ml，活性炭0.5g，回流30min，趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶12h，过滤抽干得白色固体16.7g，安利生坦异构体≤0.06％，安立生坦手性含量为99.87％，收率为82.3％。
该制备过程总收率为36.2％。
实施例3
1.中间体1的制备
500ml三口瓶中，加入乙醇320ml，(R，S)-3，3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯40g(0.13mol)，脂肪水解酶PS“Amano”IM 4g，pH7.0磷酸盐缓冲液100ml，相转移催化剂链状聚乙二醇4g，反应温度50℃，反应时间约2h，HPLC监控，S-构型小于1％终止反应。在反应物中加入2N碳酸钠溶液150ml，搅拌30min，分液。有机相合并收集浓干，得R构型酯；水相用50ml甲基叔丁基醚洗一次，然后在搅拌下缓慢加入150ml 3N盐酸中，有大量白色固体析出，搅拌1h，过滤，烘干得18.2g中间体1，收率为45.5％，手性含量为97.8％。
2.安立生坦粗品的制备
室温下，500ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺250ml，18.2g中间体1(0.067mol)，氢化钠(就是这名字)3.1g(0.134mol)，搅拌1h，滴加N,N-二甲基甲酰胺114ml，滴完，室温反应，HPLC检测，待中间体1小于1％时，终止反应，生成中间体2。然后用1N盐酸酸化反应产物至pH≤3，降温至10℃以下，搅拌1h，过滤，烘干，得到安立生坦粗品23.7g，收率93.7％，手性含量96.8％。
3.安立生坦精制
将步骤2中得到的安立生坦粗品23.7g投入500ml瓶中，加入二氯甲烷237ml，活性炭0.5g，回流30min，趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶12h，过滤抽干得白色固体17.2g，安利生坦异构体0.03％，安利生坦手性含量为99.93％，收率为86.5％。
该制备过程总收率为36.9％。
本发明以上描述只是部分实施例，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式。上述的具体实施方式是示意性的，并不是限制性的。凡是采用本发明的材料和方法，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，所有具体拓展均属本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种安立生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂加入反应容器，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml，在30～50℃温度下反应，直至反应底物中S-构型酯消失；在反应产物中加入碱溶液进行分液，水相洗涤，然后将洗后的水相加入到酸液中析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1；
步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺体积为20ml，在室温下进行缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后将反应产物酸化，并降温至10℃以下，然后依次搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品；
步骤3：对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶，再依次经回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。
2.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂为丙酮、乙醇、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1中所述脂肪水解酶为PS“Amano”IM、PS“Amano”SD或Lipase AP6中的一种。
4.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1中所述相转移催化剂为季铵盐、聚醚类或叔胺类中的一种。
5.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1中所述分液得到的有机相做消旋处理，替代所述步骤1的反应底物(R，S)-3，3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯继续利用。
6.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1中所述催化剂为氨基锂或氢化钠。
7.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的回流脱色为：在粗品中加入活性炭，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷，进行回流。
8.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的回流脱色为：在粗品中先加入乙酸乙酯或二氯甲烷，并加入活性炭，进行一次回流；然后趁热过滤，滤液浓缩蒸干，再加入二氯甲烷或乙酸乙酯进行二次回流。
9.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤3所述酸化为酸化至pH≤3。
10.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1所述水相用甲基叔丁基醚洗涤。
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