JP4588446B2 - ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法 - Google Patents
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Description
上記の文献のいずれにも記載される方法は、ナトリウム塩の水溶液へ塩化カルシウムの水溶液を20℃で滴下すること、生じた混合物を例えば45分間撹拌すること、次いで、生成物の沈殿の濾過による単離を含む。濾過した生成物を洗浄し、40℃の減圧で乾燥させる。この反応の副生成物として生成する塩化ナトリウムの除去を確実にするには、生成物の効率的な洗浄が不可欠である。従って、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、濾過と乾燥が必要とされる。
一般に、濾過の効率改善といえば、濾過の間に水のような溶媒を生成物からより多く除去すること、そして場合によっては、濾過がより速やかであることを意味する。一般に、同一の全体終点を達成するためには、低い溶媒(水のような)含量で単離される生成物は、より高い溶媒含量のものよりも、単離の後でより少ない乾燥時間で済むと理解されよう。また、生成物の最初の単離の間の効率的な濾過に関連した利点は、後続の洗浄プロセスの一部として行われる濾過でも実現されると理解されよう。
従って、本発明は、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸カルシウム塩の改善された製造法を提供し、該方法は、改善濾過効率(improved efficiency of filtration)を明示する生成物を得るためにプロセス変数(process parameters)を選択する、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
一般に、2つの溶液の混合は、本剤の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウム溶液を加えることによって達成する。一般に、塩化カルシウム溶液の添加は、下記に「添加時間(addition time)」と呼ぶ時間の間にわたって行う。一般に、塩化カルシウム溶液の添加を完了した後で、下記に「ホールド時間(hold time)」と呼ぶ時間の間、混合物を混合する。水溶性塩溶液と塩化カルシウム溶液のある時間の間の混合に関する上記の言及は、これらの溶液を添加時間とホールド時間の組合せの間混合することを意味すると理解すべきである。
1つの態様において、添加は、30℃とほぼ45℃の間、好ましくは32℃と43℃の間、より好ましくは35℃と42℃の間、そして最も好ましくはほぼ40℃の温度(下記に「添加温度(addition temperature)」と呼ぶ)で行う。別の態様において、添加温度は、30℃と43℃の間、簡便には30℃と40℃の間である。
本発明の1つの態様において、添加時間は5〜60分、特に15〜30分である。
特に、添加温度は32〜43℃であり、ホールド時間は少なくとも30分である。別の側面において、添加温度は32〜43℃であり、ホールド時間は少なくとも15分である。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るためにホールド時間を選択する。特に、ホールド時間は少なくとも15分である。
本発明の別の側面は、本発明の方法により入手される生成物を提供する。
本発明の別の側面は、45%(w/w)より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、50%(w/w)より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、70%(w/w)より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、80%(w/w)より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。用語「ペースト強度」は、単離した固体生成物(実質的に水を含んでなる平衡状態の)中の生成化合物の%(w/w)として定義されると理解されよう。
実施例1
メチルアミン塩より出発する製法
以下に提示するデータを得た実験は、以下のように行なった。
以下に提示するデータは、温度、添加時間、及びホールド時間に関連したペースト強度の改善を例示する。このデータは、上記に記載の方法を実質的に使用する分画実験デザインの一部として行なった実験の間に得た。
メチルアミン塩より出発する40℃での製法
水(117ml,精製)中の(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸メチルアンモニウム塩(15.0g)の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム(8%(w/w)水溶液;13.6ml)を加えた。水(2ml,精製)をライン洗液(a line wash)として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留(最高バッチ温度:40℃)により除去した。水(45ml,精製)を加え、さらなる真空蒸留を行った(最高バッチ温度:40℃)。この混合物へ水(55ml,精製)を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物(2.58g)の水(25ml,精製)溶液を40℃で20分にわたり滴下した。この混合物を40℃に15分間保ち、1時間にわたり20℃へ冷やしてから、20℃で撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水(45ml,精製)で3回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
水(117ml,精製)中の(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸メチルアンモニウム塩(15.0g)の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム(8%(w/w)水溶液;13.6ml)を加えた。水(2ml,精製)をライン洗液として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留(最高バッチ温度:40℃)により除去した。水(45ml,精製)を加え、さらなる真空蒸留を行った(最高バッチ温度:40℃)。この混合物へ水(55ml,精製)を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物(2.58g)の水(25ml,精製)溶液を20℃で20分にわたり滴下した。この混合物を2時間撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水(45ml,精製)で3回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
比較ペースト強度
40℃で製造した試料の15分の濾過後のペースト強度は、80%であった。20℃で製造した試料の15分の濾過後のペースト強度は、14%であった。
アンモニウム塩より出発する40℃での製法
脱気水(94ml)中の(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸アンモニウム塩(11.7g)の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム(8%(w/w)水溶液;10.9ml)を20℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を<40℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を開始量へ戻し、この反応混合物を40℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物(2.1g)の水(20ml)溶液を約40℃で20分にわたり滴下した。この混合物を15分間撹拌し、60分にわたり20℃へ冷やしてから、この温度にさらに60分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水(100ml)で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
脱気水(94ml)中の(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸アンモニウム塩(11.7g)の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム(8%(w/w)水溶液;10.9ml)を20℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を<40℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を初期量へ戻し、この反応混合物を20℃へ調整した。塩化カルシウム二水和物(2.1g)の水(20ml)溶液を約20℃で20分にわたり滴下した。この混合物を1.5時間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水(100ml)で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tert−ブチル(WO00/49014に記載のように製造)(20.4g,34.6ミリモル)のアセトニトリル(140ml)溶液へ塩酸(35ml,0.02M)を35℃で100分にわたり加え、反応が完了するまで、この温度に維持した。この反応混合物を25℃へ冷やしてから、水酸化ナトリウムの溶液(1M,38ml)を加え、この反応混合物を1時間撹拌した。水(100ml)を加え、約40℃の真空でアセトニトリルを除去した;アセトニトリルがすべて除去されるまで、必要ならば、この手順を繰り返した。この混合物を濾過し、酢酸n−ブチル(250ml)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。pHを塩酸(1M,ほぼ38g)で約pH3.2へ調整し、この混合物を約15分間撹拌し、底の水相を除去した。有機相へさらに酢酸n−ブチル(250ml)を加え、この溶液を再び0℃へ冷やした後で、アンモニアのメタノール溶液(7N,7.5ml)を添加した。生じた混合物を30℃まで温めて、結晶化の開始の後でこの温度に30分間維持してから、0℃へ冷やし、この温度にさらに2時間維持した。固形物を濾過し、酢酸n−ブチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(14.8g,86%)を得た。
濾過した生成物のペースト強度を5分の濾過後に測定した。アンモニウム塩より40℃で製造した試料は、75%のペースト強度を有した。アンモニウム塩より20℃で製造した試料は、45%のペースト強度を有した。
TRIS塩より出発する40℃での製法
(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸TRIS塩(17.7g)を脱気水(120ml)に20℃で溶かしてから、この溶液を40℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物(2.6g)の水(25ml)溶液を約40℃で20分にわたり滴下した。この混合物を15分間撹拌し、60分にわたり20℃へ冷やし、この温度にさらに60分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水(140ml)で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸TRIS塩(17.7g)を脱気水(120ml)に20℃で溶かした。塩化カルシウム二水和物(2.6g)の水(25ml)溶液を約20℃で20分にわたり滴下した。この混合物を60分間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水(140ml)で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸トリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム塩(TRIS塩)は、(WO01/60804)に記載のように製造してよい。
濾過した生成物のペースト強度を5分の濾過後に測定した。TRIS塩より40℃で製造した試料は、82%のペースト強度を有した。TRIS塩より20℃で製造した試料は、36%のペースト強度を有した。
Claims (17)
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸カルシウム塩の製造の方法であって、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩の溶液に塩化カルシウムの溶液を30〜45℃の温度で添加し、濾過し、必要に応じて洗浄し、および生成物を乾燥させることを含む、前記方法。
- 塩化カルシウムの添加を行う時間(添加時間)が5ないし60分間である、請求項1に記載の方法。
- 塩化カルシウムの添加完了後、混合物を少なくとも10分間攪拌する、請求項1または2に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩の溶液に塩化カルシウムの溶液を、30〜45℃の温度で5〜60分間にわたり添加し、当該混合物を30〜45℃の温度に少なくとも10分間保持し、濾過し、必要に応じて洗浄し、および生成物を乾燥させることを含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 濾過し、必要に応じて洗浄し、および乾燥させた後の生成物が、1m2/g以下の比表面積(フィッシャー法により測定)を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 生成物が0.5m2/g以下の比表面積(フィッシャー法により測定)を有する、請求項5に記載の方法。
- 濾過後の生成物が約45%(w/w)より高いペースト強度を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 生成物のペースト強度が少なくとも50%(w/w)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 濾過後のペースト強度が約70%(w/w)より高い生成物を入手する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩がアルカリ金属塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩がナトリウム塩である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩がアンモニウム塩、メチルアミン塩又はTRIS塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸の水溶性塩をそのアンモニウム塩より生成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸又はその塩より水溶性塩の溶液を生成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 水溶性塩がナトリウム塩である、請求項14に記載の方法。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸のアミン塩のナトリウム塩基での処理によりナトリウム塩を生成する、請求項15に記載の方法。
- ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項16に記載の方法。
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