JP4588446B2 - ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法 - Google Patents

ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP4588446B2
JP4588446B2 JP2004527041A JP2004527041A JP4588446B2 JP 4588446 B2 JP4588446 B2 JP 4588446B2 JP 2004527041 A JP2004527041 A JP 2004527041A JP 2004527041 A JP2004527041 A JP 2004527041A JP 4588446 B2 JP4588446 B2 JP 4588446B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylsulfonyl
fluorophenyl
isopropyl
amino
dihydroxyhept
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2004527041A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006500347A5 (ja
JP2006500347A (ja
Inventor
ホーベリー，ジョン
テイラー，ナイジェル・フィリップ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
AstraZeneca UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9942204&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4588446(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca UK Ltd filed Critical AstraZeneca UK Ltd
Publication of JP2006500347A publication Critical patent/JP2006500347A/ja
Publication of JP2006500347A5 publication Critical patent/JP2006500347A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4588446B2 publication Critical patent/JP4588446B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本発明は、化学プロセス、特に、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療にとりわけ有用な医薬品の生成に有用である（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩（以下に例示する）の製造の化学プロセスに対する諸改善に関する。
Figure 0004588446
化合物、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（以下、「本剤」と呼ぶ）とそのナトリウム塩及びカルシウム塩は、ヨーロッパ特許０５２１４７１に開示された。この特許はまた、本剤のカルシウム塩の合成法について記載し、その最終段階は、本剤のナトリウム塩をカルシウム塩へ変換することである。次いで、このように生成したカルシウム塩は、採取して乾燥させ、必要に応じてさらにプロセス処理することができる。
採取及び乾燥が続く、ナトリウム塩のカルシウム塩へのこの変換は、我々の国際特許出願ＷＯ００／４９０１４にも記載されている。
上記の文献のいずれにも記載される方法は、ナトリウム塩の水溶液へ塩化カルシウムの水溶液を２０℃で滴下すること、生じた混合物を例えば４５分間撹拌すること、次いで、生成物の沈殿の濾過による単離を含む。濾過した生成物を洗浄し、４０℃の減圧で乾燥させる。この反応の副生成物として生成する塩化ナトリウムの除去を確実にするには、生成物の効率的な洗浄が不可欠である。従って、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、濾過と乾燥が必要とされる。
上記の出願に記載の方法による２０℃での沈殿では、濾過することが難しくて遅く（即ち、非効率的である）、濾過の後で実質的な水分量を保持するような物理形態を有する生成物が生成される。このために、医薬品としての使用に適した最終生成物を得るには、大量の乾燥が必要になる。小（実験室）スケール又は中スケールでは管理可能であるが、製造スケールでは、そのような処理が求められる生成物を取り扱うことはきわめて問題であり、生産量、そして潜在的には、製品の品質に関して望ましくない。
我々は、単離プロセスの間の生成物の濾過の改善効率をもたらす、カルシウム塩の製造の方法への驚くべき改善策を発見した。
一般に、濾過の効率改善といえば、濾過の間に水のような溶媒を生成物からより多く除去すること、そして場合によっては、濾過がより速やかであることを意味する。一般に、同一の全体終点を達成するためには、低い溶媒（水のような）含量で単離される生成物は、より高い溶媒含量のものよりも、単離の後でより少ない乾燥時間で済むと理解されよう。また、生成物の最初の単離の間の効率的な濾過に関連した利点は、後続の洗浄プロセスの一部として行われる濾過でも実現されると理解されよう。
故に、本発明の方法は、有意な製造上の利点、例えば、生産量の増加をもたらすと理解されよう。
従って、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の改善された製造法を提供し、該方法は、改善濾過効率（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を明示する生成物を得るためにプロセス変数（ｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を選択する、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
好適な水溶性塩は、金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウムのようなアルカリ金属の塩でも、アンモニウム塩でも、メチルアミン又はＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）塩のような有機アミン塩でもよい。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、及びアンモニウム塩である。さらに好ましい塩は、アンモニウム、メチルアミン及びＴＲＩＳ塩である。さらに好ましい塩は、ＴＲＩＳ塩である。最も好ましいのは、ナトリウム塩である。
疑念の回避のために言えば、水溶性塩の溶液は、その塩の固体型の水における溶解によって生成することができる。あるいは、水溶性塩の溶液は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその好適な誘導体、例えば別の塩型より産生してよい。例えば、水溶性塩がナトリウム塩である場合、それは、アミン塩（例えば、アンモニウム又はメチルアミン塩）のような別の塩（固体型において、又は水中の懸濁液又は溶液として）のナトリウム塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムでの処理によって産生することができる。簡便には、ナトリウム塩基は、水溶液である。同様に、他のアルカリ金属塩基のような他の塩基も、他の水溶性塩の溶液を産生するために使用してよい。
一般に、塩化カルシウムの溶液は、水性又は実質的に水性の溶液である。一般に、水溶性塩の溶液は、水性又は実質的に水性の溶液である。本明細書において、実質的に水性の溶液とは、例えば、先の製造段階の後での溶媒の不完全な除去より生じる、少量の有機若しくは無機化合物も含有し得る水溶液を意味する。少量の有機若しくは無機不純物が存在すると、効率的に濾過することができる生成物を得るために、本明細書に記載のプロセス条件（例えば、温度）へ調整が求められる場合があるが、そのような調整は、当業者による不適当な実験を必要としないと理解される。
一般に、本発明の特徴であるプロセス変数は、上記２つの溶液を一緒に加えるときの温度と、必要に応じて、２つの溶液を混合する間の時間を含む。
一般に、２つの溶液の混合は、本剤の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウム溶液を加えることによって達成する。一般に、塩化カルシウム溶液の添加は、下記に「添加時間（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）」と呼ぶ時間の間にわたって行う。一般に、塩化カルシウム溶液の添加を完了した後で、下記に「ホールド時間（ｈｏｌｄ ｔｉｍｅ）」と呼ぶ時間の間、混合物を混合する。水溶性塩溶液と塩化カルシウム溶液のある時間の間の混合に関する上記の言及は、これらの溶液を添加時間とホールド時間の組合せの間混合することを意味すると理解すべきである。
本発明の１つの側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する。
１つの態様において、添加は、３０℃とほぼ４５℃の間、好ましくは３２℃と４３℃の間、より好ましくは３５℃と４２℃の間、そして最も好ましくはほぼ４０℃の温度（下記に「添加温度（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」と呼ぶ）で行う。別の態様において、添加温度は、３０℃と４３℃の間、簡便には３０℃と４０℃の間である。
故に、１つの側面において、本発明は、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
塩化カルシウム溶液は、水溶性塩溶液へ加える前に加熱してよいが、そのような加熱は添加温度を４５℃より高く、好ましくは４０℃より高く上昇させてはならないと理解される。添加温度は、水溶性塩溶液の温度を意味すると理解される。
本発明の１つの態様において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を選択する。
本発明の１つの態様において、添加時間は５〜６０分、特に１５〜３０分である。
１つの態様において、ホールド時間は少なくとも１０分である。別の態様において、ホールド時間は少なくとも１５分である。さらなる態様において、ホールド時間は少なくとも３０分である。ほぼ添加温度でホールド時間の間混合物を撹拌することが簡便である。
故に１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記に定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
特に、塩化カルシウムを３２℃と４３℃の間の温度で１５〜３０分間にわたり加え、この混合物を３２℃と４３℃の間の温度に少なくとも１５分間にわたり保ってから、生成物を濾過により単離して乾燥させる。
特に、塩化カルシウムを３２℃と４３℃の間の温度で１５〜３０分間にわたり加え、この混合物を３２℃と４３℃の間の温度に少なくとも３０分間にわたり保ってから、生成物を濾過により単離して乾燥させる。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度とホールド時間を選択する。
特に、添加温度は３２〜４３℃であり、ホールド時間は少なくとも３０分である。別の側面において、添加温度は３２〜４３℃であり、ホールド時間は少なくとも１５分である。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加温度を選択する。特に、添加温度は３２〜４３℃である。さらなる側面において、この温度はほぼ４０℃である。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るために添加時間を選択する。特に、添加時間は１５〜３０分である。
本発明のさらなる側面において、改善濾過効率を明示する生成物を得るためにホールド時間を選択する。特に、ホールド時間は少なくとも１５分である。
先述したように、本発明の方法は、フィルター上で単離される固体生成物が、２０℃での沈殿の後で得られる等価の生成物より低下した水分含量（それ故に、より高い「ペースト強度」）を有するような、より効率的な濾過方法をもたらす。典型的には、本発明の方法で得られるペースト強度は、４５％（ｗ／ｗ）より高いであろう。増加したペースト強度の結果として、フィルターから移動後の最終乾燥工程はより短い時間となり、故に生産量が増加する可能性がある。
故に、１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度（ｐａｓｔｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、約５０％（ｗ／ｗ）、又は約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ／ｗ）、又は約６５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％（ｗ／ｗ）、又は約７５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％（ｗ／ｗ）、又は約８５％（ｗ／ｗ）、又は約９０％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）といった、約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度の生成物を得るために、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面は、本発明の方法により入手可能な生成物を提供する。
本発明の別の側面は、本発明の方法により入手される生成物を提供する。
本発明の別の側面は、４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、５０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、７０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。本発明の別の側面は、８０％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度のある、フィルター上で単離した、本発明の方法の生成物を提供する。用語「ペースト強度」は、単離した固体生成物（実質的に水を含んでなる平衡状態の）中の生成化合物の％（ｗ／ｗ）として定義されると理解されよう。
生成物を単離するのに適した条件には、加圧濾過又は遠心分離が含まれる。生成物は、窒素流下での加圧濾過又は遠心分離において、又は真空により乾燥させても、単離装置より、例えばコーンドライヤーへ放出して、真空で乾燥させてもよい。
本発明の方法で達成される、上記に記載のような観測される改善濾過効率は、先行技術に記載の方法により達成されるものとは異なる物理形態を保有して得られる固体生成物より全体的又は部分的に生じる。この異なる物理形態は、本発明のさらなる側面として提供される。本発明の方法と先行技術の方法の両方に記載のように、得られる固体生成物は非結晶であるので、本発明の方法より生じる物理形態の違いは、結晶性によるものではないと理解すべきである。
異なる物理形態は、本発明の方法より生じる生成物の増加した粒子サイズによって明示される。粒子サイズは、例えば、当該技術分野で知られるどの方法によっても、固体の比表面積の測定によって例示することができる。本発明の方法より得られる生成物の比表面積は、概してほぼ１ｍ2／ｇ未満である（フィッシャー法により測定される、例えば、Gooden, Ernest L and Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940) 及び Corman P. C., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239 を参照のこと）。対照的に、先行技術の方法より得られる生成物の比表面積は、（低温、例えば２０℃で）概してほぼ２ｍ2／ｇ以上である。より小さい表面積の材料の産生は、所与の濾過時間の後でより高いペースト強度の生成物を概してもたらすと理解されよう。あるいは、小さい比面積の材料であれば、所与のペースト強度を達成するのに必要とされる濾過時間は、概してより短い。一般に、本発明の方法では、実験室スケールの最大１５分の濾過で少なくとも５０％のペースト強度を達成することができる。
１つの側面において、フィッシャー法（Ｆｉｓｈｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により測定される比表面積（ＳＳＡ）は、１ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．９ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．８ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．７ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．６ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．５ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．４ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．５ｍ2／ｇ未満である。別の側面において、ＳＳＡは０．３ｍ2／ｇ未満である。
本発明の方法により入手される生成物の増加した粒子サイズはまた、濾過、随意の洗浄及び乾燥の後で得られる材料にも有利な特性をもたらす可能性がある。例えば、粒子サイズが増加するにつれて、濾過されて乾燥される材料はより容易に流動し、及び／又は粉砕するのがより容易で、製剤化する（例えば、当該技術分野で知られる方法による錠剤製剤への圧縮により）ことがより容易である可能性がある。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
１つの側面において、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法を提供し、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間（いずれも上記のように定義される）を選択するような条件の下での（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液をほぼ４０℃の温度で加えること、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で５〜６０分にわたり加えること、この混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、１ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．８ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．６ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．５ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法が提供され、該方法は、０．４ｍ2／ｇ未満の比表面積（フィッシャー法により測定）の生成物を得るために（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液へ塩化カルシウムの溶液を３２〜４３℃の温度で１５〜３０分にわたり加えること、この混合物を３２〜４３℃の温度に少なくとも１５分間保つこと、生じた生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを含む。
本発明の好ましい側面は、生成物の単離が最適化されるように、ある比表面積の生成物を得るために添加温度、添加時間及びホールド時間を調整するような（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液と塩化カルシウムの溶液の混合を含んでなる方法を提供する。「生成物の単離」は、生成物を濾過すること、必要に応じて洗浄すること、そして乾燥させることを意味する。
本発明の方法により入手可能な生成物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼが関連している疾患の治療の必要な温血動物、特にヒトへ慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。故に、本発明の別の側面において、上記に記載のような本発明の方法により入手可能な生成物を製剤的に許容される希釈剤又は担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の別の側面において、上記に記載のような本発明の方法により入手される生成物を製剤的に許容される希釈剤又は担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。好適な製剤的に許容される希釈剤又は担体は、我々の特許出願ＷＯ０１／６０８０４及びＷＯ０１／５４６６８に記載されている。
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
実施例１
メチルアミン塩より出発する製法
以下に提示するデータを得た実験は、以下のように行なった。
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアミン塩、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９３モル当量）、及び水を一緒に混合し、この溶液を＜４０℃の真空で低容量へ蒸発させてメチルアミンを除去してから、水を補充して０．２Ｍのナトリウム塩の濃度とした。このストック溶液のアリコートを取り、以下に記載の実験デザインに従った条件（温度、添加時間、ホールド時間、及び撹拌速度）を使用する塩化カルシウムの溶液（０．７Ｍ水溶液の０．６モル当量）の滴下によってカルシウム塩を沈殿させた。次いで、反応混合物を２０℃へ冷やし、濾過し、３分量の水で洗浄し、標準時間の間脱溶液した（deliquored）後で、単離材料のペースト強度を測定した。
データ
以下に提示するデータは、温度、添加時間、及びホールド時間に関連したペースト強度の改善を例示する。このデータは、上記に記載の方法を実質的に使用する分画実験デザインの一部として行なった実験の間に得た。
Figure 0004588446
実施例２
メチルアミン塩より出発する４０℃での製法
水（１１７ｍｌ，精製）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアンモニウム塩（１５．０ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１３．６ｍｌ）を加えた。水（２ｍｌ，精製）をライン洗液（a line wash）として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留（最高バッチ温度：４０℃）により除去した。水（４５ｍｌ，精製）を加え、さらなる真空蒸留を行った（最高バッチ温度：４０℃）。この混合物へ水（５５ｍｌ，精製）を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物（２．５８ｇ）の水（２５ｍｌ，精製）溶液を４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を４０℃に１５分間保ち、１時間にわたり２０℃へ冷やしてから、２０℃で撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水（４５ｍｌ，精製）で３回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
メチルアミン塩より出発する２０℃での製法
水（１１７ｍｌ，精製）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアンモニウム塩（１５．０ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１３．６ｍｌ）を加えた。水（２ｍｌ，精製）をライン洗液として加えた後で、メチルアミンを真空蒸留（最高バッチ温度：４０℃）により除去した。水（４５ｍｌ，精製）を加え、さらなる真空蒸留を行った（最高バッチ温度：４０℃）。この混合物へ水（５５ｍｌ，精製）を再び加えた後で、ガラス繊維パッドに通して濾過した。精製水を加えて全体量を開始量へ戻した後で、蒸留した。塩化カルシウム二水和物（２．５８ｇ）の水（２５ｍｌ，精製）溶液を２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を２時間撹拌した後で、濾過により単離した。固形物を水（４５ｍｌ，精製）で３回洗浄し、窒素下に周囲温度の真空で乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
実施例１及び２の出発材料として使用するメチルアミン塩は、ＷＯ００／４９１０４に記載のように製造してよい。
比較ペースト強度
４０℃で製造した試料の１５分の濾過後のペースト強度は、８０％であった。２０℃で製造した試料の１５分の濾過後のペースト強度は、１４％であった。
実施例３
アンモニウム塩より出発する４０℃での製法
脱気水（９４ｍｌ）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩（１１．７ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１０．９ｍｌ）を２０℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を＜４０℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を開始量へ戻し、この反応混合物を４０℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物（２．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を約４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、６０分にわたり２０℃へ冷やしてから、この温度にさらに６０分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
アンモニウム塩より出発する２０℃での製法
脱気水（９４ｍｌ）中の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩（１１．７ｇ）の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム（８％（ｗ／ｗ）水溶液；１０．９ｍｌ）を２０℃で加え、この混合物を撹拌して、溶液を得た。この反応混合物を＜４０℃の真空で濃縮してアンモニアを除去し、十分な水を加えて全体量を初期量へ戻し、この反応混合物を２０℃へ調整した。塩化カルシウム二水和物（２．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を約２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１．５時間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸アンモニウム塩の製造
（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ００／４９０１４に記載のように製造）（２０．４ｇ，３４．６ミリモル）のアセトニトリル（１４０ｍｌ）溶液へ塩酸（３５ｍｌ，０．０２Ｍ）を３５℃で１００分にわたり加え、反応が完了するまで、この温度に維持した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ，３８ｍｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、約４０℃の真空でアセトニトリルを除去した；アセトニトリルがすべて除去されるまで、必要ならば、この手順を繰り返した。この混合物を濾過し、酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍｌ）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。ｐＨを塩酸（１Ｍ，ほぼ３８ｇ）で約ｐＨ３．２へ調整し、この混合物を約１５分間撹拌し、底の水相を除去した。有機相へさらに酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍｌ）を加え、この溶液を再び０℃へ冷やした後で、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，７．５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を３０℃まで温めて、結晶化の開始の後でこの温度に３０分間維持してから、０℃へ冷やし、この温度にさらに２時間維持した。固形物を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１４．８ｇ，８６％）を得た。
比較ペースト強度
濾過した生成物のペースト強度を５分の濾過後に測定した。アンモニウム塩より４０℃で製造した試料は、７５％のペースト強度を有した。アンモニウム塩より２０℃で製造した試料は、４５％のペースト強度を有した。
実施例４
ＴＲＩＳ塩より出発する４０℃での製法
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ＴＲＩＳ塩（１７．７ｇ）を脱気水（１２０ｍｌ）に２０℃で溶かしてから、この溶液を４０℃まで加熱した。塩化カルシウム二水和物（２．６ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を約４０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、６０分にわたり２０℃へ冷やし、この温度にさらに６０分間保ち、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１４０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
ＴＲＩＳ塩より出発する２０℃での製法
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ＴＲＩＳ塩（１７．７ｇ）を脱気水（１２０ｍｌ）に２０℃で溶かした。塩化カルシウム二水和物（２．６ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を約２０℃で２０分にわたり滴下した。この混合物を６０分間撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（１４０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の非結晶性カルシウム塩を得た。
ＴＲＩＳ塩の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（ＴＲＩＳ塩）は、（ＷＯ０１／６０８０４）に記載のように製造してよい。
比較ペースト強度
濾過した生成物のペースト強度を５分の濾過後に測定した。ＴＲＩＳ塩より４０℃で製造した試料は、８２％のペースト強度を有した。ＴＲＩＳ塩より２０℃で製造した試料は、３６％のペースト強度を有した。

Claims (17)

  1. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造の方法であって、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液に塩化カルシウムの溶液を３０〜４５℃の温度で添加し、濾過し、必要に応じて洗浄し、および生成物を乾燥させることを含む、前記方法。
  2. 塩化カルシウムの添加を行う時間（添加時間）が５ないし６０分間である、請求項１に記載の方法。
  3. 塩化カルシウムの添加完了後、混合物を少なくとも１０分間攪拌する、請求項１または２に記載の方法。
  4. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩の溶液に塩化カルシウムの溶液を、３０〜４５℃の温度で５〜６０分間にわたり添加し、当該混合物を３０〜４５℃の温度に少なくとも１０分間保持し、濾過し、必要に応じて洗浄し、および生成物を乾燥させることを含んでなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 濾過し、必要に応じて洗浄し、および乾燥させた後の生成物が、１ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 生成物が０．５ｍ2／ｇ以下の比表面積（フィッシャー法により測定）を有する、請求項５に記載の方法。
  7. 濾過後の生成物が約４５％（ｗ／ｗ）より高いペースト強度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 生成物のペースト強度が少なくとも５０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 濾過後のペースト強度が約７０％（ｗ／ｗ）より高い生成物を入手する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がアルカリ金属塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がナトリウム塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩がアンモニウム塩、メチルアミン塩又はＴＲＩＳ塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  13. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の水溶性塩をそのアンモニウム塩より生成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  14. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその塩より水溶性塩の溶液を生成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  15. 水溶性塩がナトリウム塩である、請求項１４に記載の方法。
  16. （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアミン塩のナトリウム塩基での処理によりナトリウム塩を生成する、請求項１５に記載の方法。
  17. ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１６に記載の方法。
JP2004527041A 2002-08-13 2003-08-07 ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法 Expired - Lifetime JP4588446B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0218781.3A GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-08-13 Chemical process
PCT/GB2003/003463 WO2004014872A1 (en) 2002-08-13 2003-08-07 Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2006500347A JP2006500347A (ja) 2006-01-05
JP2006500347A5 JP2006500347A5 (ja) 2007-07-26
JP4588446B2 true JP4588446B2 (ja) 2010-12-01

Family

ID=9942204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004527041A Expired - Lifetime JP4588446B2 (ja) 2002-08-13 2003-08-07 ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7511140B2 (ja)
EP (1) EP1539711B1 (ja)
JP (1) JP4588446B2 (ja)
KR (1) KR101325827B1 (ja)
CN (1) CN100361979C (ja)
AR (1) AR040868A1 (ja)
AT (1) ATE501125T1 (ja)
AU (1) AU2003251369B2 (ja)
BR (1) BR0313394A (ja)
CA (1) CA2495296C (ja)
CY (1) CY1112412T1 (ja)
DE (1) DE60336326D1 (ja)
DK (1) DK1539711T3 (ja)
ES (1) ES2361009T3 (ja)
GB (1) GB0218781D0 (ja)
HK (1) HK1082735A1 (ja)
IL (1) IL166626A (ja)
IS (1) IS7728A (ja)
MX (1) MXPA05001582A (ja)
MY (1) MY135301A (ja)
NO (1) NO329439B1 (ja)
NZ (1) NZ538070A (ja)
PL (1) PL375296A1 (ja)
PT (1) PT1539711E (ja)
RU (1) RU2326871C2 (ja)
SI (1) SI1539711T1 (ja)
TW (1) TWI316058B (ja)
UA (1) UA83805C2 (ja)
WO (1) WO2004014872A1 (ja)
ZA (1) ZA200500745B (ja)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
HUP0401248A3 (en) 2001-07-13 2004-11-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds and new intermediates
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
CA2546894C (en) * 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
EP1737828A1 (en) * 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
US7179916B2 (en) 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
EP1797046A2 (en) * 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
US7985418B2 (en) 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
EP1845092B1 (en) * 2004-12-23 2010-09-01 Hui Yao Pyrimidinone compounds, their preparation and use thereof
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1844021A1 (en) * 2005-01-31 2007-10-17 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
KR100945763B1 (ko) 2005-02-22 2010-03-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 제조 방법
CA2612587C (en) * 2005-06-24 2013-02-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
ES2564807T5 (es) 2005-06-24 2019-02-26 Lek Pharmaceuticals Proceso para preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1922065A4 (en) * 2005-08-04 2009-11-11 Transform Pharmaceuticals Inc NEW FORMULATIONS WITH FENOFIBRATE AND A STATIN AND RELEVANT TREATMENT PROCESS
EP1919880A2 (en) 2005-08-16 2008-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin calcium with a low salt by-product content
KR20070062996A (ko) 2005-08-16 2007-06-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정성 로수바스타틴 중간체
PL1924246T3 (pl) 2005-09-15 2016-04-29 Genzyme Corp Preparat polimerów amin w saszetkach
ES2564250T3 (es) 2006-05-03 2016-03-21 Msn Laboratories Private Limited Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
SI2086945T1 (sl) 2006-10-09 2016-05-31 Msn Laboratories Private Limited Novi postopek za pripravo statinov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli
US8318933B2 (en) * 2006-10-31 2012-11-27 Aurobindo Pharma Ltd Process for preparing rosuvastatin calcium
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2008072078A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin caclium
EP2125754B1 (en) * 2007-02-08 2012-04-11 Aurobindo Pharma Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
JP2010501643A (ja) * 2007-07-12 2010-01-21 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薄膜蒸発及び化学的手法によるロスバスタチン中間体の精製
HU230637B1 (hu) * 2007-10-12 2017-05-29 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására
HU230981B1 (hu) * 2007-10-12 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin só előállítására
WO2009143776A1 (zh) 2008-05-27 2009-12-03 常州制药厂有限公司 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体
WO2010035284A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium
WO2010038124A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
US8507513B2 (en) * 2009-01-15 2013-08-13 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for the preparation of rosuvastatin salts
EP2387561A4 (en) 2009-01-19 2012-07-25 Msn Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
WO2011086584A2 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
WO2011132172A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
HU230987B1 (hu) 2010-11-29 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
US9676729B2 (en) * 2013-03-29 2017-06-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Amine salts of pitavastatin and rosuvastatin
TWM477638U (zh) * 2013-12-12 2014-05-01 三緯國際立體列印科技股份有限公司 加熱平台與立體列印裝置
EP3572075A2 (en) 2017-01-23 2019-11-27 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel
EP3976805A1 (en) 2019-05-27 2022-04-06 Immatics US, Inc. Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
SI26268A (sl) 2021-11-18 2023-05-31 Zupet Rok Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US663641A (en) * 1900-10-11 1900-12-11 Charles A Ruebekam Burial-casket.
US4645858A (en) 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
WO1990003973A1 (en) 1988-10-06 1990-04-19 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
US5026698A (en) 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
SG44830A1 (en) 1992-07-02 1997-12-19 Hoechst Ag Process for preparing tert-butyl 93R,5S) -6 Hydroxy-3,5-O-Isopropylidene-3, 5-Dihydroxyhexanoate
SK284202B6 (sk) 1995-07-17 2004-10-05 Warner-Lambert Company Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
ES2194202T3 (es) 1996-06-24 2003-11-16 Novartis Ag Compuestos polimorfos.
CZ299566B6 (cs) 1998-12-10 2008-09-03 Kaneka Corporation Zpusob výroby simvastatinu
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU228303B1 (hu) * 1999-07-13 2013-03-28 Lonza Ag Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására
AU7717500A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
PL355805A1 (en) 1999-11-17 2004-05-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AU2002211462A1 (en) 2000-10-05 2002-04-22 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
SK7212003A3 (en) 2000-11-16 2004-03-02 Teva Pharma Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
IN190564B (ja) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
ES2214169T1 (es) 2001-06-06 2004-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Procedimiento de preparacion de sulfonas quirales dioles e inhibidores del dihidroxiacido hmg coa reductasa.
HUP0401248A3 (en) * 2001-07-13 2004-11-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds and new intermediates
IL160077A0 (en) * 2001-08-16 2004-06-20 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
IL160043A0 (en) 2001-08-22 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of indole derivatives
JP2005512516A (ja) 2001-09-24 2005-05-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スタチン薬物の組合せのスクリーニング方法および選択方法
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1585736A2 (en) 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1578733B1 (en) 2002-12-10 2011-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin
KR101060215B1 (ko) * 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
US8367848B2 (en) 2003-04-11 2013-02-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005005384A1 (en) 2003-07-15 2005-01-20 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
CA2537271A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
CN1886383A (zh) 2003-10-22 2006-12-27 兰贝克赛实验室有限公司 无定形罗苏伐他汀钙的制备方法
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
US7028631B2 (en) * 2003-11-24 2006-04-18 The Boeing Company Gliding submersible transport system
CA2546894C (en) 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
WO2005054207A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CA2645396A1 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
CZ200486A3 (cs) 2004-01-16 2005-08-17 Zentiva, A.S. Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
EP1709008A1 (en) 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
EP1737828A1 (en) 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
US7179916B2 (en) 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
EP1797046A2 (en) 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1844021A1 (en) 2005-01-31 2007-10-17 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
ATE501125T1 (de) 2011-03-15
HK1082735A1 (en) 2006-06-16
MXPA05001582A (es) 2005-04-25
AU2003251369B2 (en) 2007-02-01
US20060116391A1 (en) 2006-06-01
US7842807B2 (en) 2010-11-30
US20090286819A1 (en) 2009-11-19
ZA200500745B (en) 2006-03-29
IS7728A (is) 2005-03-08
MY135301A (en) 2008-03-31
GB0218781D0 (en) 2002-09-18
PL375296A1 (en) 2005-11-28
CY1112412T1 (el) 2015-12-09
AU2003251369A1 (en) 2004-02-25
KR20050036968A (ko) 2005-04-20
DK1539711T3 (da) 2011-05-30
ES2361009T3 (es) 2011-06-13
RU2326871C2 (ru) 2008-06-20
CA2495296C (en) 2011-05-03
TWI316058B (en) 2009-10-21
SI1539711T1 (sl) 2011-06-30
NZ538070A (en) 2006-08-31
BR0313394A (pt) 2005-06-21
WO2004014872A1 (en) 2004-02-19
UA83805C2 (uk) 2008-08-26
NO329439B1 (no) 2010-10-18
US7511140B2 (en) 2009-03-31
CN1688551A (zh) 2005-10-26
CA2495296A1 (en) 2004-02-19
JP2006500347A (ja) 2006-01-05
RU2005102391A (ru) 2005-10-10
AR040868A1 (es) 2005-04-20
IL166626A (en) 2011-09-27
PT1539711E (pt) 2011-05-03
KR101325827B1 (ko) 2013-11-05
IL166626A0 (en) 2006-01-15
TW200404786A (en) 2004-04-01
EP1539711B1 (en) 2011-03-09
DE60336326D1 (de) 2011-04-21
CN100361979C (zh) 2008-01-16
NO20050542L (no) 2005-02-28
EP1539711A1 (en) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4588446B2 (ja) ロスバスタチンのカルシウム塩の製造法
JP4651615B2 (ja) ロスバスタチンカルシウム塩の改良された製造
US20080234302A1 (en) Novel Processes for Preparing Amorphous Rosuvastatin Calcium and a Novel Polymorphic Form of Rosuvastatin Sodium
CN1388123A (zh) 氯代嘧啶中间体
CA2537962A1 (en) Crystalline form of bis [(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6 -enoicacid] calcium salt
WO2018029641A1 (en) METHOD OF MANUFACTURING 4-CHLORO-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE
US20100069635A1 (en) Rosuvastatin dehydroabietylamine salt
JP2503056B2 (ja) １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法
WO2005021511A1 (en) A novel process for amorphous rosuvastatin calcium
JP2005306874A (ja) パントプラゾールナトリウム塩の多形体およびその製造方法
JP2002541247A (ja) Ｍｋｃ−４４２を調製するための方法
WO2011121598A1 (en) Crystalline 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3(r)-hydroxy-5-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester and process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060606

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070606

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091203

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100302

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100309

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100405

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100810

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100908

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4588446

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term