MXPA05001582A - Proceso para preparar la sal de calcio de rosuvastatina. - Google Patents
Proceso para preparar la sal de calcio de rosuvastatina.Info
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Abstract
La presente invencion describe un proceso para la fabricacion de la sal de calcio del acido (E)-7-{4- (4- fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept -6-enoico, que es util para la produccion de un farmaceutico util en el tratamiento de, iriter alia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis.
Description
PROCESO PARA PREPARAR LA SAL DE CALCIO DE ROSUVASTATINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con mejoramientos a un proceso químico, particularmente un proceso químico para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico (ilustrada a continuación) , que es útil para la producción de un farmacéutico útil en el tratamiento de, ínter alia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis .
El compuesto ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil- 2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico (referido posteriormente como el Agente') y su sal de sodio y la sal de calcio, se describieron en la Patente Europea 0521471. Esta patente también describe un proceso para la síntesis de la sal de
REF.: 161681 calcio del Agente, la etapa final de la cual es la conversión de la sal de sodio del Agente en la sal de calcio. De esta manera, la sal de calcio formada después se colecta y se seca y puede procesarse adicionalmente como se requiere. Esta conversión de la sal de sodio en la sal de calcio, seguido de colección y secado, también se describe en la Solicitud de patente Internacional WO 00/49014. El proceso como se describe en ambos de los documentos anteriores, comprende la adición gota a gota de una solución acuosa de cloruro de calcio a una solución acuosa de la sal de sodio a 20°C, agitación de la mezcla resultante, por ejemplo, durante 45 minutos, y después aislamiento del producto precipitado por filtración. El producto filtrado se lava y se seca a presión reducida a 40°C. El lavado eficiente del producto es esencial para asegurar la remoción del cloruro de sodio producido como un subproducto de la reacción. La filtración y el secado después se requieren para dar un producto final apropiado para el uso como un farmacéutico . La precipitación a 20°C de acuerdo con el proceso descrito en estas solicitudes produce un producto que tiene una forma física, de modo que es difícil y lento (es decir, ineficiente) de filtrar, y retiene una cantidad sustancial de agua después de la filtración. Esto necesita secado extensivo para obtener un producto final apropiado para el uso como un farmacéutico. Aunque el manejo en una escala pequeña (laboratorio) o media, en una escala de fabricación, el manejo de un producto que requiere este tratamiento es altamente problemático y es indeseable en términos de la capacidad de fabricación y, potencialmente, de la calidad del producto. Se ha descubierto un mejoramiento sorprendente para el proceso de fabricación de la sal de calcio, que resulta en la eficiencia de la filtración mejorada del producto durante el proceso de aislamiento. En general, la referencia hacia la eficiencia de la filtración mejorada se refiere a alcanzar la remoción de la mayoría de solvente, tal como agua, del producto durante la filtración y, opcionalmente que la filtración sea más rápida. Se apreciará que, en general, un. producto que se aisla con un contenido de solvente bajo (tal como agua) requiere menos tiempo de secado después del aislamiento que uno con un contenido de solvente mayor, para lograr el mismo punto final global. También se apreciará que las ventajas asociadas con la filtración eficiente durante el aislamiento inicial del producto, también se realizarán para las filtraciones llevadas a cabo como parte de cualquier proceso de lavado subsecuente . Por lo tanto, se apreciará que el proceso de la presente invención resulta en ventajas de fabricación significativas, por ejemplo aumento de la capacidad de fabricación.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso mejorado para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, en donde los parámetros del proceso se selecciona para dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada. Las sales solubles en agua apropiadas pueden ser sales metálicas, por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como sodio, litio o potasio; o una sal de amonio o una sal de amina orgánica, tal como la sal de metilamina o de TRIS (tris (hidroximetil) aminometano) . Las sales preferidas son la sal de sodio, sales de potasio y amonio. Las sales preferidas adicionales son las sales de amonio, metilamina y TRIS. Una sal preferida adicional es la sal de TRIS. La sal más preferida es la sal de sodio. Para evitar dudas, la solución de la sal soluble en agua puede producirse por disolución de una forma sólida de la sal en agua. De manera alternativa, la solución de la sal soluble en agua puede generarse a partir del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [rnetil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico o un derivado apropiado del mismo, por ejemplo una forma salina alternativa. Por ejemplo cuando la sal soluble en agua es la sal de sodio, puede generarse mediante el tratamiento de una sal alternativa (en forma sólida o como una suspensión o una solución en agua) , tal como una sal de amina (por ejemplo, sal de amonio o metilamina) con una base de sodio, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de sodio, de preferencia hidróxido de sodio. De forma conveniente, la base de sodio es una solución en agua. De manera similar, pueden usarse otras bases tales como bases de metales alcalinos, para generar soluciones de otras sales solubles en agua. En general, la solución de cloruro de calcio será una solución acuosa o sustancialmente acuosa. En general, la solución de la sal soluble en agua será una solución acuosa o sustancialmente acuosa. Por solución sustancialmente acuosa en la presente, se entiende una solución en agua que también puede contener cantidades pequeñas de compuestos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, que surgen de la remoción incompleta del solvente después de la etapa de fabricación previa. Se entenderá que la presencia de pequeñas cantidades de impurezas orgánicas o inorgánicas puede requerir ajustes a las condiciones del proceso como se describe en la presente (por ejemplo, la temperatura) para obtener un producto que puede filtrarse eficientemente, pero que cualquiera de estos ajustes no requeriría la experimentación indebida por la persona experimentada . En general , los parámetros del proceso que son característicos de la presente invención comprenden la temperatura a la que las dos soluciones se adicionan y opcionalmente , el periodo de tiempo para el que se mezclan las dos soluciones . En general, el mezclado de las dos soluciones se logra mediante la adición de la solución de cloruro de calcio a la solución de la sal soluble en agua del Agente. En general, la adición de la solución de cloruro de calcio se lleva a cabo durante un periodo de tiempo, posteriormente referido como el 'tiempo de adición'. Después de que se ha completado la adición de la solución de cloruro de calcio, la mezcla por lo regular se agita durante un periodo de tiempo, posteriormente referido como el 'periodo de retención' . La referencia anterior hacia el mezclado de la solución de cloruro de calcio con la solución de la sal soluble en agua durante un periodo de tiempo, se entenderá que se refiere a mezclar estas soluciones para la combinación del tiempo de adición y el tiempo de retención. En un aspecto de la invención, la temperatura de adición se selecciona para proporcionar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada.
En una modalidad, la adición se lleva a cabo a una temperatura (referida posteriormente como la temperatura de adición') de entre 30 y aproximadamente 45°C, de preferencia entre 32 y 43 °C, más preferentemente entre 35 y 42 °C y más preferentemente a aproximadamente 40 °C. En otra modalidad, la temperatura de adición está entre 30 y 43 °C, de manera conveniente entre 30 y 40°C. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición se seleccione para proporcionar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada. La solución de cloruro de calcio puede calentarse antes de que se adicione a la solución de la sal soluble en agua, sin embargo, se entenderá que el calentamiento no deberla resultar en que la temperatura de adición se eleve por encima de 45°C, y de preferencia no mayor de 40°C. Se entenderá que la temperatura de adición se refiere a la temperatura de la solución de la sal soluble en agua.
En un aspecto adicional de la invención, la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención se seleccionan para dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada. En una modalidad de la invención, el tiempo de adición es de 5 a 60 minutos, en particular 15-30 minutos. En una modalidad, el tiempo de retención es por lo menos de 10 minutos. En otra modalidad, el tiempo de retención es por lo menos de 15 minutos. En una modalidad adicional, el tiempo de retención es por lo menos de 30 minutos. Es conveniente agitar la mezcla durante el tiempo de retención a 'aproximadamente la temperatura de adición. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención (todos como se definieron anteriormente) se seleccionan para dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada.
En particular, se adiciona cloruro de calcio a una temperatura de entre 32 y 43 °C durante un periodo de 15 a 30 minutos, la mezcla se mantiene a una temperatura de entre 32 y 43 °C durante un periodo de por lo menos 15 minutos, después se aisla el producto por filtración y luego se seca. En particular, el cloruro de calcio se adiciona a una temperatura de entre 32 y 43 °C durante un periodo de 15 a 30 minutos, la mezcla se mantiene a una temperatura de entre 32 y 43 °C durante un periodo de por lo menos 30 minutos, después el producto se aisla por filtración y luego se seca. En un aspecto adicional de la invención, la temperatura de adición y el tiempo de retención se seleccionan para dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada.
En particular, la temperatura de adición es de 32 a 43 °C y el tiempo de retención es de por lo menos 30 minutos. En otro aspecto, la temperatura de adición es de 32 a 43 °C y el tiempo de retención es de por lo menos 15 minutos. En un aspecto adicional de la invención, la temperatura de adición se selecciona para proporcionar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada. En particular, la temperatura de adición es de 32 a 43 °C. En un aspecto adicional, la temperatura es de aproximadamente 40 °C. En un aspecto adicional de la invención, el tiempo de adición se selecciona para dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada. En particular, el tiempo de adición es de 15 a 30 minutos. En un aspecto adicional de la invención, el tiempo de retención se selecciona para dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada. En particular, el tiempo de retención es de por lo menos 15 minutos . Como se mencionó anteriormente, el proceso de la invención resulta en un proceso de filtración más eficiente, de modo que el producto sólido aislado sobre el filtro tiene un contenido de agua reducido (y por lo tanto, mayor 'concentración de pasta') que el producto equivalente obtenido después de la precipitación a 20°C. Por lo regular, las concentraciones de la pasta obtenidas con el proceso de la presente invención serán mayores de 45% p/p. Como consecuencia de aumento en la concentración de la pasta, la etapa de secado final después de la remoción del filtro puede ser de duración más corta, y de esta forma puede aumentarse la capacidad de manufacturación. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención se seleccionen para dar un producto con una concentración de pasta mayor de aproximadamente 45% p/p, tal como aproximadamente 50% p/p o aproximadamente 55% p/p, o aproximadamente 60% p/p, o aproximadamente 65% p/p o aproximadamente 70% /P/ o aproximadamente 75% p/p, o aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 85% p/p, o aproximadamente 90% p/p o aproximadamente 95% p/p. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) - ? - [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5~dihidroxi ept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45 °C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) - 6-isopropil -2-[metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6~isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-diMdroxihept-6-enoico a una temperatura de 32 a 43°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2 -[metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para proporcionar un producto con una concentración de pasta mayor de aproximadamente 45% p/p, tal como aproximadamente 50% p/p o aproximadamente 55% p/p, o aproximadamente 60% p/p, o aproximadamente 65% p/p o aproximadamente 70% p/p, o aproximadamente 75% p/p, o aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 85% p/p, o aproximadamente 90% p/p o aproximadamente 95% p/p. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos,
filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para proporcionar un producto con una concentración de pasta mayor de aproximadamente 45% p/p, tal como aproximadamente 50% p/p o aproximadamente 55% p/p, o aproximadamente 60% p/p, o aproximadamente 65% p/p o aproximadamente 70% p/p, o aproximadamente 75% p/p, o aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 85% p/p, o aproximadamente 90% p/p o aproximadamente 95% p/p. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil ) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para proporcionar un producto con una concentración de pasta mayor de aproximadamente 45% p/p, tal como aproximadamente 50% p/p o aproximadamente 55% p/p, o aproximadamente 60% p/p, o aproximadamente 65% p/p o aproximadamente 70% p/p, o aproximadamente 75% p/p, o aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 85% p/p, o aproximadamente 90% p/p o aproximadamente 95% p/p. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2~ [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 32 a 43 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para proporcionar un producto con una concentración de pasta mayor de aproximadamente 45% p/p, tal como aproximadamente 50% p/p o aproximadamente 55% p/p, o aproximadamente 60% p/p, o aproximadamente 65% p/p o aproximadamente 70% p/p, o aproximadamente 75% p/p, o aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 85% p/p, o aproximadamente 90% p/p o aproximadamente 95% p/p.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto obtenido mediante el proceso de la presente invención . Otro aspecto de la invención proporciona un producto obtenido mediante el proceso de la presente invención. Otro aspecto de la invención proporciona un producto del proceso de la presente invención, aislado sobre un filtro con una concentración de pasta mayor de 45% p/p. Otro aspecto de la invención proporciona un producto del proceso de la presente invención, aislado sobre un filtro con una concentración de pasta mayor de 50% p/p. Otro aspecto de la invención proporciona un producto del proceso de la presente invención, aislado sobre un filtro con una concentración de pasta mayor de 70% p/p. Otro aspecto de la invención proporciona un producto del proceso de la presente invención, aislado sobre un filtro con una concentración de pasta mayor de 80% p/p. Se entenderá que el término 'concentración de pasta' se define como el % p/p del compuesto del producto en el producto sólido aislado (con el balance comprendido sustancialmente de agua) . Las condiciones apropiadas para aislar el producto incluyen filtrar o centrifugar a presión. El producto puede secarse en un filtro o centrífuga a presión bajo flujo de nitrógeno o al vacío o descargarse del equipo de aislamiento, por ejemplo, en un secador cónico, y secarse al vacío.
La eficiencia de filtración mejorada observada, como se describió anteriormente, que se logra con el proceso de la invención, resulta en la totalidad o en parte del producto sólido obtenido que posee diferente forma física a la obtenida por el proceso descrito en la técnica anterior. Esta forma física diferente se proporciona como un aspecto adicional de la invención. Se entenderá que el producto sólido obtenido del proceso inventivo y del proceso de la técnica anterior como se describió, es amorfo y de esta manera, cualquier diferencia en la forma física que surge del proceso inventivo no es debida a la cristalinidad. La forma física diferente se manifiesta por un aumento en el tamaño de partícula del producto que surge del proceso inventivo. El tamaño de partícula puede ilustrarse, por ejemplo, por la medición del área superficial específica del sólido, por cualquier método conocido en la técnica. El área superficial específica del producto obtenido del proceso de la invención es por lo regular menor de aproximadamente 1 m2/g (medida por la técnica Fisher, ver por ejemplo Gooden, Ernest L and Smith Charles M, Ind. Eng Chem, Anal Ed. 12,.479-482 (1940) y Corman P.C., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239). Por el contrario, el área superficial específica del producto obtenido del proceso de la técnica anterior (a temperaturas menores, por ejemplo 20 °C) es por lo regular menor que o igual a aproximadamente 2 m2/g. Se apreciará que la generación de material de área superficial especifica menor, resultará por lo regular en un producto de una concentración de pasta mayor después de un tiempo de filtración dado. De manera alternativa, con el material de área superficial baja, los tiempos de filtración necesarios para lograr una concentración de pasta dada son por lo regular más cortos. En general, con el proceso de la invención, una concentración de pasta de por lo menos 50% puede obtenerse en un máximo de 15 minutos de filtración sobre una escala de laboratorio. En un aspecto adicional, el área superficial específica
(SSA, por sus siglas en inglés) medida por la técnica Fisher, es menor de 1 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.9 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.8 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.7 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.6 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.5 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.4 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.5 m2/g. En otro aspecto, el SSA es menor de 0.3 m2/g. Se apreciará que el aumento del tamaño de partícula del producto obtenido del proceso de la invención también puede resultar en propiedades ventajosas en el material obtenido después de la filtración, lavado y secado opcional. Por ejemplo, conforme el tamaño de partícula aumenta, el material filtrado, secado puede fluir más fácilmente y/o ser más fácil de triturar, y/o ser más fácil de formular (por ejemplo por compresión en una formulación de tableta por cualquier método conocido en la técnica) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución- de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-díhidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición se seleccione para dar un producto con un área superficial específica menor de 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R,5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición se seleccione para . dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-íl] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidrpxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición se seleccione para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.6 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil)amino] irimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-i1] (3R,5S)-3,5-di idroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición se seleccione para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.5 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para' la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición se seleccione para dar un producto con un área superficial especifica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención (todos como se definieron anteriormente) se seleccionen para dar un producto con un área superficial específica menor de 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihddroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) aitiino]pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6~enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención (todos como se definieron anteriormente) se seleccionen para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención (todos como se definieron anteriormente) se seleccionen para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.6 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E)-7~[4- (4-fluorofenil) -6-isoprcpil-2- [metil (metilsulfonil) aniino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención (todos como se definieron anteriormente) se seleccionen para dar un producto con un área superficial especifica menor de 0.5 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2 - [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico bajo condiciones de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición. y el tiempo de retención (todos como se definieron anteriormente) se seleccionen para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial especifica menor de 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2 - [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-, isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.6 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) mino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.5 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 30 a 45°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fis er) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 32 a 43 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-encico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -&-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6~enoico a una temperatura de 32 a 43 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 32 a 43 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.6 m/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio á una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 32 a 43 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.5 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional , la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de 32 a 43°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de aproximadamente 40 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 1 m2/g (medida por la técnica 'Fis er) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, ' este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-di idroxihept-6-enoico a una temperatura de
aproximadamente 40°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de aproximadamente 40 °C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial especifica menor de 0.6 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluoro£enil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5~di idroxihept-6-enoico a una temperatura de aproximadamente 40°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el' producto resultante para dar un producto con un área superficial especifica menor de 0.5 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico a una temperatura de aproximadamente 40°C, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del 'ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.6 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-di idroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45 °C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.5 m/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por lo menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial especifica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (itetilsulfonil)arnino]pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la
adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulf onil) amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isoprcpil-2-[metil (metilsulf onil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulf onil) atirLno]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.8 m2/g (medida por la técnica Fisher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de
Calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropii-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-S-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.6 m2/g (medida por la técnica Fisher). En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -S-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxiept-6-exioico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial especifica menor de 0.5 rtf/g (medida por la técnica Físher) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) mino] pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, este proceso comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-di idroxihept-6-enoico durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43 °C, retener la mezcla a una temperatura de 32 a 43 °C durante por lo menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante para dar un producto con un área superficial específica menor de 0.4 m2/g (medida por la técnica Fisher) . Un aspecto preferido de la presente invención proporciona un proceso que comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R,5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico, de modo que la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención se ajusten para dar un producto con un área superficial específica, de modo que se optimice el aislamiento del producto. Por aislamiento del producto se entiende filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto.
El producto obtenido por el proceso de la invención puede administrarse a un animal de sangre caliente, en particular un humano, en necesidad del mismo, para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicada la HMG CoA reductasa, en la forma de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un producto obtenido mediante el proceso de la invención como se describió anteriormente, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un producto obtenido mediante el proceso de la invención como se describió anteriormente, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados se describen en las solicitudes de patente O 01/60804 y WO 01/54668. La invención se ilustra adicionalmente, pero no se limita a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación a partir de la sal de metilamina Los experimentos que generan los datos presentados a continuación se llevaron a cabo como sigue. La sal metilamina del ácido (E)-7-[4-(4-üuorofenil)-6-isopropil-2-[netiltetilsulfonil)amino] piriinidin-5-il] (3R,5S) -3, 5~di droxihept-6~enoico, solución de hidróxido de sodio 2M (0.93 equivalentes en mol) y agua se mezclaron, la solución se evaporó a bajo volumen al vacío a <40°C para remover la metilamina y después se recuperó con agua para dar una concentración de la sal de sodio de 0.2M. Se tomaron alícuotas de las soluciones patrón y la sal de calcio se precipitó por la adición gota a gota de una solución de cloruro de calcio (0.S eg en mol de una solución acuosa 0.7M) usando las condiciones (temperatura, tiempo de adición, tiempo de retención y velocidad de agitación) de acuerdo con el diseño experimental que se describe a continuación. La mezcla de reacción después se enfrió a 20°C, se filtró, se lavó con tres porciones de agua y se eliminó el licor durante un tiempo estándar, antes de medir la concentración de la pasta del material aislado. Datos Los datos presentados a continuación ilustran el mejoramiento en la concentración de la pasta asociado con la temperatura, el tiempo de adición y el tiempo de retención. Los datos se generaron durante los experimentas llevados a cabo como parte de un diseño experimental factorial usando esencialmente el proceso descrito anteriormente.
Experimento NaOH Agitación Temo. Tiempo de Tiempo de Concentración
ID # (eq) (rpm) (°C) adición retención de la pasta (itáns) (mins) (* p/p)
1 550 32 15 10 41.4%
2 0.93 550 40 15 10 55.9%
3 0.96 400 36 6 10 42.7%
4 0.99 550 40 0 10 48.7%
5 0.99 550 40 15 30 62.9%
6 0.96 400 36 6 10 42.41
7 0.93 250 32 0 30 40.5%
8 0.99 250 32 15 30 39.5%
9 0.96 400 36 6 10 43.3%
10 0.99 250 40 15 10 53.9%
11 0.93 550 32 0 10 34.8%
12 0.93 250 40 0 10 53.9%
13 0.93 550 32 15 30 51.6%
14 0.99 250 40 0 30 60.7%
15 0.93 250 32 15 10 42.9%
16 0.93 250 40 15 30 62.0%
17 0.99 550 32 0 30 37.0%
18 0.99 250 32 0 10 29.1%
19 0.96 400 36 6 10 42.9%
20 0.93 550 40 0 30 64.6%
Ej emplo 2 Preparación a partir de la sal de metilamina a 40°C
Se adicionó hidróxido de sodio (solución acuosa al 8%
p/p; 13.6 mi) a una mezcla agitada de la sal de metilamonio del ácido (E ) - 7 - [4 - ( 4 - f luorof enil ) - 6 - isopropil - 2 - [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin- 5 - il ] (3R,5S) - 3 , 5 - dihidroxihept - 6 - enoi co (15.0 g) en agua (117 mi, purificada) . Se adicionó agua (2 mi, purificada) como un lavado en serie antes de la remoción de la metilamina por destilación a vacío (temperatura máxima del lote 40°C) . Se adicionó agua (45 mi, purificada) y se llevó a cabo una destilación a vacío adicional (temperatura máxima del lote 40°C) . Se adicionó nuevamente agua (55 mi, purificada) a la mezcla antes de la filtración a través de una almohadilla de fibra de vidrio. Se adicionó agua purificada para regresar el volumen total al volumen inicial antes de las destilaciones. Una solución de cloruro de calcio dihidratado (2.58 g) en agua (25 mi, purificada) se adicionó gota a gota durante 20 minutos a 40°C. La mezcla se mantuvo a 40°C durante 15 minutos, se enfrió a 20°C durante una hora y después se agitó a 20°C antes del aislamiento por filtración. El sólido se lavó tres veces con agua (45 mi, purificada) y se secó bajo nitrógeno al vacío a temperatura ambiente, para dar la sal de calcio no cristalina del ácido (E) - 7 - [4- (4- fluorofenil ) - 6 -isopropil-2- [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5 -
11] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico .
Preparación a partir de la sal de metilamina a 20°C. Se adicionó hidróxido de sodio (solución acuosa al 8% p/p; 13.6 mi) a una mezcla agitada de la sal de metilamonio del ácido (E) - 7- [4 - (4 - fluorofenil ) - 6 -isopro il-2 - [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-Sil] (3R, 5S ) -3 , 5 - dihidroxihept - 6- enoico (15.0 g) en agua (117 mi, purificada) . Se adicionó agua (2 mi, purificada) como un lavado en serie antes de la remoción de la metilamina por destilación a vacio (temperatura máxima del lote 40°C) . Se adicionó agua (45 mi, purificada) y se llevó a cabo una destilación a vacío adicional (temperatura máxima del lote 40°C) . Se adicionó nuevamente agua (55 mi, purificada) a la mezcla antes de la filtración a través de una almohadilla de fibra de vidrio. Se adicionó agua purificada para regresar el volumen total al volumen inicial antes de las destilaciones. Una solución de cloruro de calcio dihidratado (2.58 g) en agua (25 mi, purificada) se adicionó gota a gota durante 20 minutos a 20°C. La mezcla se agitó durante dos horas antes del aislamiento por filtración. El sólido se lavó tres veces con agua (45 mi, purificada) y se
secó bajo nitrógeno In vacuo a temperatura ambiente, para dar la sal de calcio no cristalina del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) - 6 - isopropi 1 - 2 - [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihe t - 6 - enoico . La sal de metilamina usada como el material iniciador para los Ejemplos 1 y 2 puede prepararse como se describe en O 00/49104.
Concentraciones comparativas de la pasta La concentración de la pasta de la muestra preparada a 40 °C después de 15 minutos de filtración fue de 80%. La concentración de la pasta de la muestra preparada a 20°C después de 15 minutos de filtración fue de 14%.
Ejemplo 3 Preparación a partir de la sal de amonio a 40°C Se adicionó hidróxido de sodio (solución acuosa al 8% p/p; 10.9 mi) a una mezcla agitada de la sal de amonio del ácido (E) - 7 - [4- (4- fluorofenil ) - 6 -isopropil - 2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5 -dihidroxihept - 6-enoico (11.7 g) en agua desgasificada (94 mi) a 20°C y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución. La mezcla de
reacción se concentró al vacío a <40°C para remover el amoníaco, se adicionó suficiente agua para regresar el volumen total al volumen inicial, y la mezcla de reacción se calentó a 40°C. Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de calcio dihidratado (2.1 g) en agua (20 mi) a aproximadamente
400C durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se dejó enfriar a 20°C durante 60 minutos, se mantuvo en esta temperatura durante unos 60 minutos adicionales y se filtró el sólido resultante. El sólido se lavó con agua (100 mi) y se secó bajo un flujo de nitrógeno para dar la sal de calcio no cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) - 6 - i sopropil - 2 - [met il ( metil sulfonil ) amino] pirimidin-5 -il] (3R , 5S ) -3,5- dihidro ihept - 6 - enoi co .
Preparación a partir de la sal de amonio a 20°C Se adicionó hidróxido de sodio (solución acuosa al 8% p/p; 10.9 mi) a una mezcla agitada de la sal de amonio del ácido (E ) ~ 7 - [4 - (4 - fluorofenil ) - 6 -i sopropi 1 - 2 - [metil (metil sulfonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5 - dihidroxihept - 6 - enoi co (11.7 g) en agua desgasificada (94 mi) a 20°C y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución. La mezcla de
reacción se concentró al vacío a <40°C para remover el amoniaco, se adicionó suficiente agua para regresar el volumen total al volumen inicial, y la mezcla de reacción se ajustó a 20°C. Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de calcio dihidratado (2.1 g) en agua (20 mi) a aproximadamente 20°C durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 1.5 h, y se filtró el sólido resultante. El sólido se lavó con agua (100 mi) y se secó bajo un flujo de nitrógeno para dar la sal de calcio no cristalina del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) - 6 - isopropi 1 - 2 - [metil (metil sulfonil ) ami o ] irimidin- 5 - i 1 ] ( 3R , 5 S ) -3 , 5 -dihidroxihept- 6-enoico .
Preparación de la sal de amonio del ácido (E)-7-[4-( 4 - fluorofenil ) - 6- isopropil - 2 - [meti 1 (metil sulfonil ) amino] pirimidin-5-il] ( 3R , 5S ) -3 , 5 - dihidroxihept - 6 - enoico Se adicionó ácido clorhídrico (35 mi, 0.02 m) a una solución de ( 6 - { 2 - [4 - ( 4 - fluorofenil ) - 6 - isopropil -2 - [me il (metil sulfonil ) amino] pirimidin-Sil] vinil} (4R,6S) -2, 2-dimetil [1,3] dioxan-4-il) acetato de ter-butilo (preparado como se describe en WO 00/49014) (20.0 g, 34.6 mMol) en acetonitrilo (140 ml ) a 35°C durante 100 min y se mantuvo a esta temperatura hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C después se adicionó una solución de hidróxido de sodio (1M, 38 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se adicionó agua (100 ml ) y se removió el acetonitrilo al vacío a aproximadamen e 40°C; este procedimiento se repitió si se consideraba necesario hasta que todo el acetonitrilo se hubiera removido. La mezcla se filtró, se adicionó acetato de n-butilo (250 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. El pH se ajustó a aproximadamente pH 3.2 con ácido clorhídrico (1M, aproximadamente 38 g) , la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y la fase acuosa inferior se removió. Se agregó más acetato de n-butilo (250 ml) a la fase orgánica y la solución se enfrió nuevamente a 0°C antes de la adición de una solución de amoníaco en metanol (7N, 7.5 ml ) . La mezcla resultante se calentó a 30°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos después del comienzo de la cristalización, después de enfrió a 0°C y se mantuvo en esta temperatura durante 2 horas adicionales. El sólido se filtró, se lavó con acetato de n-butilo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (14.8 g, 86%) . Concentraciones comparativas de la pasta La concentración de la pasta del producto filtrado se midió durante 5 minutos de filtración. La muestra preparada a partir de la sal de amoníaco a 40°C tuvo una concentración de pasta de 75%. La muestra preparada a partir de la sal de amoníaco a
20°C tuvo una concentración de pasta de 45%.
Ejemplo 4 Preparación a partir de la sal de TRIS a 40 °C La sal de TRIS del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5- il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico (17.7 g) se disolvió en agua desgasificada (120 mi) a 20°C, después la solución se calentó a 40 °C. Se adicionó gota a gota una solución de ¦ cloruro de calcio dihidratado (2.6 g) en agua (25 mi) a aproximadamente 40°C durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se dejó enfriar a 20°C durante 60 minutos, se mantuvo a esta temperatura durante 60 minutos adicionales y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (140 mi) y se secó bajo un flujo de nitrógeno para proporcionar la sal de calcio no cristalina del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2 - [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico.
Preparación a partir de la sal de TRIS a 20°C La sal de TRIS del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico (17.7 g) se disolvió en
agua desgasificada (120 mi) a 20°C. Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de calcio dihidratado (2.6 g) en agua (25 mi) a aproximadamente 20°C durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 60 minutos y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (140 mi) y se secó bajo un flujo de nitrógeno para proporcionar la sal de calcio no cristalina del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico .
Preparación de la sal de TRIS La sal de tris (hidroximetil) metilamonio (sal de TRIS) del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) ~6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico puede prepararse como se describe en ( O 01/60804) . Concentraciones comparativas de la pasta La concentración de la pasta del producto filtrado se midió durante 5 minutos de filtración. La muestra preparada a partir de la sal de TRIS a 40°C tuvo una concentración de pasta de 82%. La muestra preparada a partir de la sal de TRIS a 20°C tuvo una concentración de pasta de 36%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor
método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (24)
1. Un proceso para la manufactura de la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- ( 4 - fluorofenil )' - 6 -i sopropil - 2 - [metil (met il sul fonil ) amino] pirimidin-5 -il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico, caracterizado porque el proceso comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de una sal soluble en agua del ácido (E ) - 7 - [4 - ( 4 - fluorofenil ) - 6 -isopropil-2- [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5-il] ( 3R , 5S ) - 3 , 5 -dihid oxihept - 6 - enoi co , en donde los parámetros del proceso se seleccionan para proporcionar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada.
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4- (4-fluorofenil) - 6 - i sopropil - 2 - [metil (metil sulfonil ) amino] pirimidin- 5-il] (3R, 5S ) -3 , 5 - dihidroxihept - 6 -enoico , de modo que la temperatura de adición se seleccione para · dar un producto que demuestra eficiencia de filtración mej orada .
3. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la temperatura de adición es de 30-45°C.
4. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4 -fluorofenil ) - 6 - i sopropil - 2 - [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin- 5 - il ] (3R,5S)- 3 , 5 - dihidroxihept - 6-enoico de modo que el tiempo de adición se selecciona para proporcionar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada.
5. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el tiempo de adición es de 5 a 60 minutos.
6. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque comprende mezclar una solución de cloruro de calcio con una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil ) - 6 - i sopropi 1 - 2 - [metil (met ilsulfonil ) amino] pirimidin- 5 - il ] (3R, 5S) -3 , 5 -dihidroxihept - 6 - enoico de modo que el tiempo de retención se selecciona para proporcionar un producto que demuestra eficiencia de filtración mejorada.
7. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el tiempo de retención es de por lo menos 10 minutos.
8. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque comprende la adición de una solución de cloruro de calcio a una solución de la sal soluble en agua del ácido (E) -7- [4- ( 4 - fluorofenil ) - 6 - isopropil - 2 - [metil (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept - 6 -enoico durante 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, retener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante por los menos 10 minutos, filtrar, opcionalment e lavar y secar el producto resultante.
9. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la temperatura de adición se ajusta para dar un producto con un área superficial específica menor o igual a 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
10. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención se ajustan para dar un producto con un área superficial específica menor o igual a 1 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
11. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la temperatura de adición, el tiempo de adición y el tiempo de retención se ajustan para dar un producto con un área superficial específica menor o igual a 0.5 m2/g (medida por la técnica Fisher) .
12. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el producto tiene una concentración de pasta de más de aproximadamente 45% p/p.
13. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porqué la concentración de la pasta del producto después de un máximo de 15 minutos de filtración sobre una escala de laboratorio es de por lo menos 50% p/p.
14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracte izado porque el producto se obtiene con una concentración de pasta de más de aproximadamente 70% p/p.
15. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la sal soluble en agua del ácido ( E ) - 7 - [4 - ( 4 - fluorofenil ) - 6 -isopropil - 2 - [met il (met il sul fonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico es una sal de metal alcalino.
16. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porgue la sal soluble en agua del ácido ( E ) - 7 - [4 - ( 4 - fluorofenil ) - 6 -isopro il - 2 - [met il (metil sul fonil ) amino] pi imidin-5 -il] ( 3R , 5S ) - 3 , 5 - di idroxihept - 6 - enoico es la sal de sodio .
17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [raetil (metil sul fonil ) ami o] pirimidin-5-il] ( 3R , 5S ) -3 , 5 - dihidroxihept - 6 - enoico es una sal de amonio, una sal de metilamina o una sal de TRIS.
18. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) - 6 - i sopropil - 2 -[metil (metil sul foni 1 ) amino] pirimidin- 5 - il] (3R,5S)- 3 , 5-dihidroxihept - 6 - enoi co se genera a partir de la sal de amonio .
19. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque la solución de la sal soluble en agua se genera a partir del ácido (E) -7- [4- (4 - fluorofenil ) - 6 - isopropil - 2 - [meti 1 (metilsulfonil ) amino] pirimidin-5-il] (3R , 5S ) -3 , 5 - dihidroxihept - 6 -enoico o una sal del mismo.
20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la sal soluble en agua es la sal de sodio.
21. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la sal de sodio se genera mediante el tratamiento de una sal de amina del ácido (E) - 7 - [4 - (4 - fluorofenil )- 6 - isopropil -2 - [me il (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3 , 5 - dihidroxihept- 6 - enoico con una base de. sodio.
22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la base de sodio es hidróxido de sodio.
23. Un producto, caracterizado porque se puede obtener mediante un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior.
24. Un producto, caracterizado porque se obtiene mediante un proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior.
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