KR20050036968A - 로수바스타틴 칼슘염의 제조 방법 - Google Patents

로수바스타틴 칼슘염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히, 과콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 및 아테롬성 동맥경화증 등의 치료에 사용되는 약제의 제조에 유용한 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 개선된 제조 방법을 기술하고 있다.

Description

로수바스타틴 칼슘염의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING THE CALCIUM SALT OF ROSUVASTATIN}
본 발명은 화학적 제조 방법, 특히 과콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 및 아테롬성 동맥경화증 등의 치료에 사용되는 약물의 제조에 유용한 (하기 예시된) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 화학적 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(이하에서는 '약물'이라고 칭함) 및 이것의 나트륨염 및 칼슘염이 유럽 특허 0521471에 개시되어 있다. 또한, 이 특허에는 최종단계가 약물의 나트륨염을 칼슘염으로 전환시키는 것인 약물의 칼슘염을 합성하는 방법도 기재되어 있다. 이어서, 이렇게 형성된 칼슘염은 수집하여 건조시키고 필요한 경우 추가로 처리할 수 있다.
이와같이 나트륨염을 칼슘염으로 전환시킨 후, 수집하고 건조시키는 것은 본 발명자들이 출원한 국제 특허 출원 WO 00/49014에도 기재되어 있다.
상기 양쪽 특허 모두에 기재된 방법은 20℃에서 염화칼슘 수용액을 나트륨염의 수용액에 적가하는 단계, 이 얻어진 혼합물을 예를 들어 45분 동안 교반하는 단계, 이어서, 침전 생성물을 여과에 의해 제거하는 단계를 포함한다. 이 여과된 생성물은 감압하, 40℃에서 세척하고 건조시킨다. 생성물을 효율적으로 세척하는 것은 반응 부산물로서 생성된 염화나트륨을 확실히 제거하는 데 필수적이다. 이어서, 약제로서 사용하기에 적당한 최종 생성물을 얻는 데는 여과 및 건조가 필요하다.
이들 특허 출원에 기재된 방법에 따라 20℃에서 침전시키면 물리적 형태를 가진 생성물이 생성되는데, 이 생성물은 여과하기 힘들고 느리며(즉, 비효율적임), 여과후 상당량의 수분을 보유한다. 이것은 약제로서 사용하기에 적합한 최종 생성물을 얻기 위해서는 광범위한 건조 과정을 필요로 하게 한다. 제조 규모상 소규모(실험실) 또는 중간 규모로 다루기 쉬울 수 있지만, 그러한 처리가 요구되는 생성물을 취급하는 과정은 문제점이 있고, 제조 생산량 및 잠재적인 생성물 품질의 견지에서 보면 바람직하지 않다.
본 발명자들은 분리 공정 중에 생성물의 향상된 여과 효율을 가져오는 칼슘염의 제조 방법의 놀라운 향상을 발견하였다.
일반적으로 향상된 여과 효율에 대한 언급은 여과 동안 생성물로부터 좀 더 많은 용매(예, 물)의 제거를 달성하고, 임의로 여과가 빠르게 진행된다는 것을 의미한다. 일반적으로 낮은 용매(예, 물) 함량을 가진, 분리된 생성물은 동일한 전체 종말점을 달성하기 위해 좀더 높은 용매 함량을 가진 생성물에 비해 분리후 건조 시간이 덜 필요한 것으로 이해된다. 또한, 생성물의 초기 분리 동안 효율적인 여과와 관련된 이익은 임의의 후속적인 세척 공정의 일부로서 수행되는 여과에 의해 현실화되는 것으로도 이해된다.
따라서, 본 발명의 방법은 결과적으로 현저한 제조상 잇점, 예를 들어 증가된 제조 생산량을 얻는 것으로도 이해된다.
따라서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 제조하기 위한 향상된 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액과 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액을 혼합하는 것을 포함하고, 여기서 공정 매개변수는 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택된다.
적당한 수용성 염은 금속염, 예를 들어 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 리튬염 또는 칼륨염) 또는 암모늄염 또는 유기 아민염(예, 메틸아민염 또는 TRIS(트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염)염일 수 있다. 바람직한 염은 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염이다. 추가의 바람직한 염은 암모늄염, 메틸아민염 및 TRIS염이다. 좀 더 바람직한 염은 TRIS염이다. 가장 바람직한 염은 나트륨염이다.
불확실성을 없애기 위해서, 수용성 염의 용액은 수중에 고형 염을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 수용성 염의 용액은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 적당한 유도체, 예를 들면 대체가능한 염 형태로부터 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 수용성 염이 나트륨 염인 경우, 이것은 아민염(예, 암모늄염 또는 메틸아민염)과 같은 대체가능한 염(고형으로서 또는 수중 현탁액 또는 용액으로서)을 나트륨 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화나트륨으로 처리함으로써 생성시킬 수 있다. 간편하게는 나트륨 염기는 수용액이다. 유사하게는, 다른 알칼리 금속 염기와 같은 다른 염기는 다른 수용성 염의 용액을 생성시키는 데 사용할 수 있다.
일반적으로, 염화칼슘 용액은 수용액 또는 실질적인 수용액이다. 일반적으로 수용성 염의 용액은 수용액 또는 실질적인 수용액이다. 본 명세서에서 실질적인 수용액이란, 예를 들어 이전 제조 단계를 거친 후 용매의 불완전 제거로부터 발생하는 소량의 유기 또는 무기 화합물을 함유할 수도 있는 수용액을 의미한다. 유기 또는 무기 불순물이 소량 존재하면 효과적으로 여과될 수 있는 생성물을 얻기 위해 본 명세서에 기재된 공정 조건(예, 온도)의 조정을 필요로 할 수 있지만, 임의의 어떠한 조정도 당업자에 의한 과도한 실험을 요구하지는 않는다고 이해할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 특징인 공정 매개변수는 2개의 용액이 함께 첨가되는 온도 및 임의로 2개의 용액이 혼합되는 일정 시간을 포함한다.
일반적으로, 2개의 용액의 혼합은 염화칼슘 용액을 약물의 수용성 염의 용액에 첨가함으로써 수행한다. 일반적으로, 염화칼슘 용액의 첨가는 이하 '첨가 시간'이라고 부르는 일정 시간 동안 수행한다. 염화칼슘 용액의 첨가를 완료한 후에는, 일반적으로 그 혼합물을 이하 '유지 시간'이라고 부르는 일정 시간 동안 교반한다. 염화칼슘 용액을 수용성 염의 용액과 일정 시간 동안 혼합하는 것에 대해 언급하면 이들 용액을 첨가 시간과 유지 시간의 조합된 시간 동안 혼합하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 첨가 온도는 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택된다.
하나의 구체예에서, 첨가는 30~약 45℃, 바람직하게는 32~43℃, 더욱 바람직하게는 35~42℃, 가장 바람직하게는 약 40℃의 온도(이하 '첨가 온도'라고 부름)에서 수행한다. 다른 구체예에서, 첨가 온도는 30~43℃, 간편하게는 30~40℃이다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도가 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택되는 조건 하에서 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
염화칼슘 용액은 이것이 수용성 염의 용액에 첨가하기 이전에 가열할 수 있지만, 이러한 가열은 첨가 온도가 45℃를 초과하는 결과가 되지 않아야 하며, 바람직하게는 40℃를 초과하지 않아야 하는 것으로 이해된다. 첨가 온도는 수용성 염의 용액의 온도를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간은 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 첨가 시간은 5~60분, 특히 15~30분이다.
하나의 구체예에서, 유지 시간은 10분 이상이다. 또 다른 구체예에서, 유지 시간은 15분 이상이다. 추가의 구체예에서, 유지 시간은 30분 이상이다. 대략 첨가 온도에서, 유지 시간 동안 혼합물을 교반하는 것이 수월하다.
따라서 하나의 양태에서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간(모두 본 명세서에 이미 정의됨)이 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택되는 조건 하에서 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
특히, 염화칼슘은 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하며, 혼합물은 32~43℃의 온도에서 15분 이상 동안 유지하고, 이어서 이 생성물은 여과에 의해 분리한 후 건조시킨다.
특히, 염화칼슘은 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하며, 혼합물은 32~43℃에서 30분 이상 동안 유지하고, 이어서 이 생성물은 여과에 의해 분리한 후 건조시킨다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 첨가 온도 및 유지 시간은 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택한다.
특히, 첨가 온도는 32~43℃이고, 유지 시간은 30분 이상이다. 다른 양태에 있어서, 첨가 온도는 32~43℃이고, 유지 시간은 15분 이상이다.
본 발명의 추가 양태에서, 첨가 온도는 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택된다. 특히 첨가 온도는 32~43℃이다. 추가 양태에 있어서, 이 온도는 약 40℃이다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 첨가 시간은 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택된다. 특히, 첨가 시간은 15~30분이다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 유지 시간은 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택된다. 특히, 유지 시간은 15분 이상이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 좀 더 효율적인 여과 방법을 유도하므로, 필터상에 분리된 고형 생성물이 20℃에서 침전 후에 얻어진 동일량의 생성물에 비해 감소된 수분 함량(및 이에 따른 좀 더 높은 '페이스트 세기')을 갖는다. 통상적으로 본 발명의 방법을 이용하여 얻어진 페이스트 세기는 45% w/w 이상이다. 증가된 페이스트 세기의 결과로, 필터로부터 제거한 후의 최종 건조 단계는 좀 더 짧은 기간일 수 있으며, 따라서 제조 생산량은 증가할 수 있다.
따라서, 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간은 페이스트 세기가 약 45% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w, 또는 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w, 또는 약 65% w/w, 또는 약 70% w/w, 또는 약 75% w/w, 또는 약 80% w/w, 또는 약 85% w/w, 또는 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w인 생성물을 생성하도록 선택되는 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 15~30분 동안 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 이 혼합물을 32~43℃의 온도로 15분 이상 동안 유지하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액을 5~60분 동안 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 이 혼합물을 30~45℃의 온도로 10분 이상 동안 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 페이스트 세기가 약 45% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w, 또는 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w, 또는 약 65% w/w, 또는 약 70% w/w, 또는 약 75% w/w, 또는 약 80% w/w, 또는 약 85% w/w, 또는 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w인 생성물을 생성하도록 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 15~30분 동안 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 이 혼합물을 온도 32~43℃로 15분 이상 동안 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 페이스트 세기가 약 45% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w, 또는 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w, 또는 약 65% w/w, 또는 약 70% w/w, 또는 약 75% w/w, 또는 약 80% w/w, 또는 약 85% w/w, 또는 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w인 생성물을 생성하도록 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 페이스트 세기가 약 45% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w, 또는 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w, 또는 약 65% w/w, 또는 약 70% w/w, 또는 약 75% w/w, 또는 약 80% w/w, 또는 약 85% w/w, 또는 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w인 생성물을 생성하도록 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 페이스트 세기가 약 45% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w, 또는 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w, 또는 약 65% w/w, 또는 약 70% w/w, 또는 약 75% w/w, 또는 약 80% w/w, 또는 약 85% w/w, 또는 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w인 생성물을 생성하도록 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 생성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 페이스트 세기가 45% w/w 이상인 필터상의 분리된 본 발명의 방법에 의한 생성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 양태는 페이스트 세기가 50% w/w 이상인 필터상의 분리된 본 발명의 방법에 의한 생성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 양태는 페이스트 세기가 70% w/w 이상인 필터상의 분리된 본 발명의 방법에 의한 생성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 양태는 페이스트 세기가 80% w/w 이상인 필터상의 분리된 본 발명의 방법에 의한 생성물을 제공한다. '페이스트 세기(paste strength)'라는 용어는 분리된 고형 생성물 중 생성물 화합물의 % w/w로서 정의된다(나머지는 실질적으로 물로 구성됨).
생성물을 분리하기 위한 적당한 조건은 질소 흐름 하에 압력 필터 또는 원심 분리기를 포함한다. 생성물은 질소 흐름 하에 압력 필터 또는 원심분리기에서 건조시키거나, 또는 진공으로 건조시키거나, 또는 분리 장치로부터 콘 건조기(cone drier)로 배출시키고, 예를들면 진공 건조시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법으로 달성된 것으로서, 관찰된 향상된 여과 효율은 공지된 기술에 기재된 방법에 의해 달성될수 있는 것과는 상이한 물리적 형태를 소유하는, 얻어진 고형 생성물로부터 전적으로 또는 부분적으로 기인한다. 이 상이한 물리적 형태는 본 발명의 추가 양태로서 제공된다. 이미 기재한 바와 같이 본 발명의 방법 및 공지 기술의 방법 모두로부터 얻어진 고형 생성물은 무정형이며 따라서 본 발명의 방법으로부터 발생하는 물리적 형태 차이 모두는 결정화도에 기인한 것은 아님을 이해해야한다.
상기 상이한 물리적 형태는 본 발명의 방법으로부터 발생하는 생성물의 증가된 입자 크기에 의해 분명히 알 수 있다. 입자 크기는 당업계에서 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 고체의 비표면적을 측정함으로써 예시할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물의 비표면적은 일반적으로 약 1 m2/g 이하이다[피셔 기법(Fisher technique)으로 측정함, 예를 들면(Gooden, Ernest L 및 Smith Charles M, Ind Eng Chem , Anal Ed. 12, 479-482 (1940)) 및 문헌(Corman P.C., J. Soc. Chem . Ind, 57, 225-239)참조할 수 있다]. 반면, (보다 저온, 예를 들어 20℃에서) 공지 기술의 방법으로부터 얻어진 생성물의 비표면적은 일반적으로 약 2 m2/g 이상이다. 좀 더 낮은 비표면적을 가진 물질의 발생은 일반적으로 주어진 여과 시간 후에 좀 더 높은 페이스트 세기의 생성물을 얻는 결과를 나타내는 것으로 이해할 수 있다. 대안으로, 저 표면적의 물질의 경우, 주어진 페이스트 세기를 얻는 데 필요한 여과 시간은 일반적으로 더 짧다. 일반적으로 본 발명의 방법에 있어서, 50% w/w 이상의 페이스트 세기는 실험실 규모에서 최대 15분 동안 여과하여 얻을 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 피셔 기법으로 측정한 비표면적(SSA)은 1 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.9 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.8 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.7 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.6 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.5 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.4 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.5 m2/g 이하이다. 다른 양태에 있어서, SSA는 0.3 m2/g 이하이다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물의 증가된 입자 크기는 여과, 임의의 세척 및 건조 후에 얻어진 물질의 유용한 물성을 결과적으로 얻을 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 입자 크기가 증가함에 따라, 여과되고 건조된 물질은 좀 더 쉽게 유동하고/하거나, 분쇄하기 쉽고/쉽거나, (예를 들어, 당업계에서 공지된 임의의 방법에 의해 정제 제형으로 압축함으로써) 제제화하기 보다 쉽고/쉬울 수가 있다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도가 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도가 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도가 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도가 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도가 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간(모두 본 명세서에서 이미 정의함)이 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간(모두 본 명세서에서 이미 정의함)이 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간(모두 본 명세서에서 이미 정의함)이 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간(모두 본 명세서에서 이미 정의함)이 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간(모두 본 명세서에서 이미 정의함)이 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 선택된 조건하에서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 약 40℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 약 40℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 약 40℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 약 40℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액에 약 40℃의 온도에서 첨가하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 15분 이상 동안 32~43℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 15분 이상 동안 32~43℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.8 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 15분 이상 동안 32~43℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.6 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 15분 이상 동안 32~43℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 32~43℃의 온도에서 15~30분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 15분 이상 동안 32~43℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 비표면적이 0.4 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 형성하도록 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서는 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간을, 생성물의 분리가 최적화되는 비표면적을 가진 생성물을 생성하도록 조정함으로써, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 생성물의 분리란 생성물을 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계 및 건조시키는 단계를 의미한다.
본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 생성물은 HMG CoA 환원 효소가 관련된 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게, 종래의 약학 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태에는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 전술한 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 생성물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 양태에는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 전술한 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 본 발명자들이 출원한 특허 출원 WO 01/60804 및 WO 01/54668에 기재되어 있다.
본 발명은 추가로 예시하지만, 후술하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸아민염을 출발 물질로 하는 제법
후술하는 데이터를 발생시키는 실험을 다음과 같이 수행하였다. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 메틸아민염, 2M 수산화나트륨 용액 (0.93 몰 당량) 및 물을 함께 혼합하고, 이 용액을 진공하 ＜40℃에서 저 부피로 증발시켜서 메틸아민을 제거하였으며, 이어서 물을 보충하여 0.2M의 나트륨염을 형성하였다. 저장 용액(stock solution)의 분취액(aliquot)을 취하고, 칼슘염은 후술한 실험 설계에 따른 조건(온도, 첨가 시간, 유지 시간 및 교반 속도)을 이용하여 염화칼슘 용액(0.7M 수용액 0.6 몰 당량)을 적가함으로써 침전 형성시켰다. 이어서 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하고, 여과하였으며, 분리된 물질의 페이스트 세기를 측정하기 전에 표준 시간 동안 물 3 부위로 세척하고, 탈액하였다.
데이터
하기 표에 나타낸 데이터는 온도, 첨가 시간 및 유지 시간과 관련된 페이스트 세기의 향상을 예시한 것이다. 이 데이터는 상기 기재된 방법을 필수적으로 이용하는 요인 실험 설계(factorial experimental design)의 일부로서 수행된 실험 동안 발생하였다.
실시예 2
40℃에서 메틸아민염을 출발 물질로 하는 제법
수산화나트륨(8% w/w 수용액; 13.6 ml)을 수(117 ml, 정제수)중 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 메틸암모늄염(15.0 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 진공 증류(최대 배치(batch) 온도 40℃)에 의해 메틸아민을 제거하기 전에 라인 세척액(line wash)으로 물(2 ml, 정제수)을 첨가하였다. 물(45 ml, 정제수)을 첨가하고, 추가로 진공 증류(최대 배치 온도 40℃)를 수행하였다. 유리섬유 패드를 통해 여과하기 전에 물(55 ml, 정제수)을 혼합물에 다시 첨가하였다. 정제수를 첨가하여 총 부피를 증류 전의 초기 부피로 복귀시켰다. 수(25 ml, 정제수)중 염화칼슘 2수화물(2.58 g) 용액을 40℃에서 20분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 15분 동안 유지하고, 20℃로 1시간 동안 냉각한 후, 여과에 의해 분리하기 전 20℃에서 교반하였다. 고체를 물(45 ml, 정제수)로 3회 세척하고 진공중 질소하에, 주위 온도에서 건조시켜서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 생성시켰다.
20℃에서 메틸아민염을 출발 물질로 하는 제법
수산화나트륨(8% w/w 수용액; 13.6 ml)을 수(117 ml, 정제수)중 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 메틸암모늄염(15.0 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 진공 증류(최대 배치 온도 40℃)에 의해 메틸아민을 제거하기 전에 라인 세척액(line wash)로 물(2 ml, 정제수)을 첨가하였다. 물(45 ml, 정제수)을 첨가하고, 추가로 진공 증류(최대 배치 온도 40℃)를 수행하였다. 유리섬유 패드를 통해 여과하기 전에 물(55 ml, 정제수)을 혼합물에 다시 첨가하였다. 정제수를 첨가하여 총 부피를 증류 전의 초기 부피로 복귀시켰다. 수(25 ml, 정제됨)중 염화칼슘 2수화물(2.58 g) 용액을 20℃에서 20분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 여과에 의해 분리하기 전에 2시간 동안 교반하였다. 고체를 물(45 ml, 정제수)로 3회 세척하고 진공중 질소하에, 주위 온도에서 건조시켜서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 생성시켰다.
실시예 1 및 2에서 출발 물질로 사용된 메틸아민염은 WO 00/49104에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
비교 페이스트 세기
15분 동안 여과 후 40℃에서 제조한 샘플의 페이스트 세기는 80%이었다. 15분 동안 여과후 20℃에서 제조한 샘플의 페이스트 세기는 14%이었다.
실시예 3
40℃에서 암모늄염을 출발 물질로 하는 제법
수산화나트륨(8% w/w 수용액; 10.9 ml)을 탈기 처리된 수(94 ml)중 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 암모늄염(11.7 g)의 교반된 혼합물에 20℃에서 첨가하고 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 ＜40℃에서 진공하에 농축시켜 암모니아를 제거한 후, 충분한 물을 첨가하여 총 부피를 초기 부피로 복귀시키고 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 수(20 ml)중 염화칼슘 2수화물(2.1 g) 용액을 약 40℃에서 20분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 20℃로 60분 동안 냉각시키며, 이 온도에서 추가의 60분 동안 유지하고 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 물(100 ml)로 세척하고, 질소 흐름하에 건조시켜서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 생성시켰다.
20℃에서 암모늄염을 출발 물질로 하는 제법
수산화나트륨(8% w/w 수용액; 10.9 ml)을 탈기 처리된 물(94 ml)중 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 암모늄염(11.7 g)의 교반된 혼합물에 20℃에서 첨가하고 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 ＜40℃에서 진공하에 농축시켜 암모니아를 제거한 후 충분한 물을 첨가하여 총 부피를 초기 부피로 복귀시키고 반응 혼합물을 20℃로 조정하였다. 수(20 ml)중 염화칼슘 2수화물(2.1 g) 용액을 약 20℃에서 20분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 물(100 ml)로 세척하고, 질소 흐름하에 건조시켜서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 생성시켰다.
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노l피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 암모늄염의 제법
염산(35 ml, 0.02M)을 아세토니트릴(140 ml)중의 tert-부틸(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세테이트 용액(WO 00/49014에 기재된 바와 같이 제조함)(20.0 g, 34.6 mMol)에 35℃에서 100분 동안 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 이어서 수산화나트륨 용액(1M, 38 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 약 40℃에서 물(100 ml)을 첨가하고 진공 하에 아세토니트릴을 제거하였다. 이 절차는 필요한 경우 모든 아세토니트릴이 제거될 때까지 반복하였다. 이 혼합물을 여과하고, n-부틸 아세테이트(250 ml)를 첨가하였으며, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 염산(1M, 약 38 g) pH를 사용하여 약 pH 3.2로 조정하였으며, 혼합물을 약 15분 동안 교반시키고, 바닥부 수성상을 제거하였다. 또한, 메탄올(7N, 7.5 ml) 중의 암모니아 용액을 첨가하기 전에 n-부틸아세테이트(250 ml)를 유기상에 첨가하고 이 용액을 다시 0℃로 냉각하였다. 얻어진 혼합물을 30℃까지 가온하고 결정화를 시작한 후, 이 온도에서 30분 동안 유지하였으며, 이어서 0℃까지 냉각하고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, n-부틸 아세테이트로 세척하며, 진공하에 건조시켜서 표제 화합물(14.8 g, 86%)을 생성시켰다.
비교 페이스트 세기
여과된 생성물의 페이스트 세기는 5분 동안 여과한 후에 측정하였다. 40℃에서 암모늄염으로부터 제조한 샘플은 페이스트 세기가 75%이었다. 20℃에서 암모늄염으로부터 제조한 샘플은 페이스트 세기가 45%이었다.
실시예 4
40℃에서 TRIS염을 출발 물질로 하는 제법
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 트리스염(17.7 g)을 탈기 처리된 물(120 ml)에 20℃에서 첨가하고, 이어서 이 용액을 40℃까지 가열하였다. 수(25 ml)중 염화칼슘 2수화물(2.6 g) 용액을 약 40℃에서 20분 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 20℃까지 60분 동안 냉각하며, 이 온도에서 추가로 60분 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 물(140 ml)로 세척하고, 질소 흐름하에 건조시켜서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 생성시켰다.
20℃에서 TRIS염을 출발 물질로 하는 제법
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 트리스염(17.7 g)을 탈기 처리된 물(120 ml)에 20℃에서 첨가하였다. 수(25 ml)중 염화칼슘 2수화물(2.6 g) 용액을 약 20℃에서 20분 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 60분 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 물(140 ml)로 세척하고, 질소 흐름하에 건조시켜서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 생성시켰다.
TRIS염의 제법
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염(TRIS염)은 (WO 01/60804)에 기재된 대로 제조할 수 있었다.
비교 페이스트 세기
여과된 생성물의 페이스트 세기는 5분 여과한 후에 측정하였다. 40℃에서 TRIS염으로부터 제조한 샘플은 페이스트 세기가 82%이었다. 20℃에서 TRIS염으로부터 제조한 샘플은 페이스트 세기가 36%이었다.

Claims (24)

  1. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법으로서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함하고, 공정 매개변수는 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함하고, 첨가 온도는 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가 온도가 30~45℃인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함하고, 첨가 시간은 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 시간이 5~60분인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염의 용액과 혼합하는 단계를 포함하고, 유지 시간은 향상된 여과 효율을 나타내는 생성물을 생성하도록 선택하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 시간이 10분 이상인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염화칼슘 용액을 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 수용성 염의 용액에 30~45℃의 온도에서 5~60분 동안 첨가하는 단계, 이 혼합물을 10분 이상 동안 30~45℃의 온도로 유지하는 단계, 여과하는 단계, 임의로 세척하는 단계, 및 얻어진 생성물을 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 온도는 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 생성하도록 조정하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간은 비표면적이 1 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 생성하도록 조정하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 온도, 첨가 시간 및 유지 시간은 비표면적이 0.5 m2/g 이하(피셔 기법으로 측정함)인 생성물을 생성하도록 조정하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물은 페이스트 세기가 약 45% w/w 이상인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실험실 규모로 최대 15분 동안 여과 후의 생성물은 페이스트 세기가 50% w/w 이상인 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물은 페이스트 세기가 약 70% w/w 이상으로 얻어지는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염이 알칼리 금속염인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염이 나트륨염인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염이 암모늄염, 메틸아민염 또는 TRIS염인 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 수용성 염은 암모늄염으로부터 생성시키는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 염의 용액은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이것의 염으로부터 생성시키는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 수용성 염이 나트륨염인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 나트륨염은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 아민염을 나트륨 염기로 처리하여 생성시키는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 나트륨 염기가 수산화나트륨인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻을 수 있는 생성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어지는 생성물.
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