KR101060215B1

KR101060215B1 - 피리미딘 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101060215B1
Application number: KR1020057010964A
Authority: KR
Inventors: 리 뉴튼; 마크 베일리
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2003-12-09
Publication date: 2011-08-29
Also published as: ES2335279T3; HK1080477A1; US20060052604A1; JP5318037B2; US7524955B2; NO20110366L; US8273878B2; AU2003288443A1; TWI322145B; CA2509344A1; BR0317313A; JP2010248222A; WO2004054986A2; NO20052781L; DE60330050D1; EP2088142A3; EP1578731A2; WO2004054986A8; KR20050085674A; WO2004054986A3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에서 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 디히드로피리미딘을 형성하는 단계; 및 디히드로피리미딘을 산화시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:

화학식 1

상기 화학식에서,

R¹은 H 또는 알킬기이고; R²는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 복소환을 형성하고; E는 H, 미치환 알킬기, 아릴기 또는 전자 유인기이고; X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 이탈기이거나 또는, X¹ 및 X²는 함께 =O를 나타낸다.

Description

피리미딘 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDINE COMPOUNDS}

본 발명은 피리미딘의 제조 방법 및 이의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

치환된 피리미딘 화합물은 특히 약학 산업에서 사용하기 위한 중요한 화합물이다. 특정의 2-아미노피리미딘 화합물은 특히 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증 및 죽상판경화증의 치료에 유용한 약학적 화합물의 제조에 사용되는 중간체이다. 치환된 피리미딘 화합물으로의 합성 경로는 EP-A-0 521 471 및 WO01/04100에 개시되어 있다. 그럼에도 불구하고, 치환된 피리미딘 화합물을 제조하기 위한 또다른 경로를 확인하는 것이 요구된다.

본 발명의 제1의 구체예에 의하면,

a) 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 디히드로피리미딘을 형성하는 단계; 및

b) 단계 a)에서 생성된 디히드로피리미딘을 산화시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 화학식에서,
R¹은 H 또는 알킬기이고;

R²는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 5-7원 복소환을 형성하고;

E는 H, 미치환 알킬기, 아릴기 또는 전자 유인기이며;

X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 이탈기이거나 또는, X¹ 및 X²는 함께 =O를 나타낸다.

단계 a)에서 형성된 디히드로피리미딘은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다:

화학식 2의 화합물은 분자내의 다른 위치로, 특히 피리미딘환 주위의 여러 가지 위치로 이중 결합이 비편재되어 있는 다수의 호변이성체 형태로 존재할 수 있 다. 특정의 이론에 국한시키고자 하는 의도는 아니나, 화학식 2의 특정의 화합물의 경우, 주요한 이성체 형태는 하기 화학식 2a의 것이다:

R¹으로 나타낼 수 있는 알킬기는 1∼8 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 및 고리형 알킬기 등이 있다. 바람직한 고리형 알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등이 있다. 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 t-부틸기 등이 있다. R¹은 이소프로필을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.

R²로 나타낼 수 있는 알킬기는 R¹에 대하여 상기에서 설명한 바와 같다.

R²로 나타낼 수 있는 아릴기의 예로는 호모아릴 및 헤테로아릴기 모두를 포함하며, 이들은 공통적으로 1 이상의 5-7원 방향족환을 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 피리딜기이다. R²는 페닐기를 나타내는 것이 가장 바람직하다.

R³ 및 R⁴로 나타낼 수 있는 알킬 및 아릴기는 R¹ 및 R²에 대하여 상기에서 설명한 바와 같다. 특정의 바람직한 구체예에서, R³은 메틸을 나타내고, R⁴는 H를 나타낸다. 기타의 바람직한 구체예에서, R³ 및 R⁴ 모두는 H이다.

R¹, R², R³ 및 R⁴로 나타낼 수 있는 알킬 및 아릴기는 1 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 임의로 치환된 알콕시(바람직하게는 C_1-4 알콕시), 임의로 치환된 알킬(바람직하게는 C_1-4 알킬), 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐), 임의로 치환된 아릴옥시(바람직하게는 펜옥시), 임의로 치환된 헤테로시클릴, 폴리알킬렌 옥시드(바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리프로필렌 옥시드), 카르복시, 옥소, 포스파토, 설포, 니트로, 시아노, 할로, 특히 클로로 및 플루오로, 우레이도, -SO₂F, 히드록시, 에스테르, -NR^aR^b, -COR^a, -CONR^aR^b, -NHCOR^a, 카르복시에스테르, 설폰 및 -SO₂NR^aR^b 등이 있으며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬(특히 C_1-4 알킬) 또는 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐)이거나 또는, -NR^aR^b, -CONR^aR^b 및 -SO₂NR^aR^b의 경우, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R^a와 R^b는 지방족 또는 방향족 고리계를 나타낼 수 있다. 기재된 임의의 치환체에 대한 임의의 치환체는 치환체의 동일한 리스트로부터 선택될 수 있다.

E로 나타낼 수 있는 미치환된 알킬기는 R¹에 대하여 상기에서 설명한 바와 같은 미치환된 알킬기이다.

E로 나타낼 수 있는 아릴기는 R¹에 대하여 상기에서 설명한 바와 같다.

E로 나타낼 수 있는 전자 유인기의 예로는 니트로기; 니트릴기; 퍼할로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸; 에스테르기, 특히 알킬 카르복실레이트기; 설폰아미드기; 케토기; 아미드기; 및 알데히드기, 특히 포르밀기 등이 있다.

또한, E는 화학식 -CHX^aX^b의 기를 나타낼 수 있으며, 여기서 X^a 및 X^b는 각각 독립적으로 할로, 특히 클로로 또는 브로모기, 알콕시기, 특히 C_1-4 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시기, 알킬티오기, 특히 C_1-4 알킬티오기를 나타내거나, 또는 X^a 및 X^b는 결합되어, X^a 및 X^b가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 통상적으로 고리내에 5∼7 개의 원자를 포함하는 고리형 아세탈 또는 티오아세탈을 형성한다. E가 화학식 -CHX^aX^b의 기를 나타낼 경우, X^a는 X^b와 동일한 것이 바람직하다.

E로 나타낼 수 있는 추가의 기는 화학식 -CH₂E²의 기이며, 여기서 E²는 할로, 특히 브로모 또는 클로로, 또는 인 함유 부분, 예를 들면 포스페이트 에스테르, 예컨대 화학식 -OP(=O)(OR^c)₂의 것, 포스포네이트 에스테르, 예를 들면 화학식 -P(=O)(OR^c)₂의 것, 포스파이트, 예를 들면 화학식 -P(OR^c)₂의 것, 포스핀, 예를 들 면 화학식 -P(R^c)₂의 것 또는 포스핀 옥시드, 예를 들면 화학식 -P(=O)(R^c)₂의 것 등이 있으며, 여기서, 각각의 R^c는 알킬, 예컨대 C_1-4 알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐기를 나타낸다. E²가 인 함유 부분을 나타낼 경우, 화학식 -P(=O)(R^d)₂의 포스핀 옥시드인 것이 바람직하고, 여기서 R^d는 메틸, 에틸 또는 페닐을 나타낸다.

또한, E는 화학식 -CR^x=CR^yR^z의 기를 나타내며, 여기서 R^x, R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타낸다. R^x 및 R^y는 H를 나타내며, R^z는 임의로 치환된 C_1-5 알킬쇄를 나타내는 것이 바람직하다. R^z는 통상적으로 보호된 1,3-디히드록시 부분으로 존재하는 2 개의 히드록시기로 치환되는 것이 바람직하다. R^z는 바람직하게는 말단 카르복실기, 특히 카르복시 에스테르기를 포함한다. R^z는 화학식

의 기인 것이 가장 바람직하며, 여기서 R^t는 알킬기, 바람직하게는 t-부틸기이다.

화학식 R¹-CO-CH₂-E의 특정의 화합물은 화학식

의 화합물 이며, 여기서 R^t는 알킬기, 바람직하게는 t-부틸기이다.

E는 바람직하게는 화학식 -CO₂(C_1-4 알킬)의 기, 특히 -CO₂Me, -CO₂Et 또는 -CO₂iPr을 나타낸다.

X¹ 및 X²로 나타낼 수 있는 이탈기의 예로는 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 클로로기, 및 알콕시기, 특히 C_1-4 알콕시, 예컨대 메톡시기이다. 통상적으로 X¹ 및 X²가 이탈기인 경우, 이들은 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되거나 또는, 이들 모두는 알콕시이다. X¹ 및 X²는 함께 =O를 나타내는 것이 가장 바람직하다.

본 발명에 의한 방법에서 사용할 수 있는 산화제의 예로는 디히드로피리미딘을 피리미딘으로 산화시키는 것으로 당업계에서 공지된 산화제를 들 수 있다. 이러한 산화제의 적절한 예로는 퀴논, 예컨대 클로라닐, 특히 치환된 벤조퀴논, 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; 할로겐, 예컨대 브롬, 전이 금속 산화제, 예컨대 망간산바륨, 염화구리, 임의로 페난트롤린의 존재하에서, 및 이산화망간; 금속 산화제, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 기타의 적절한 백금족 금속; 및 원소 황 등이 있다. 원소 황 및 이산화망간이 가장 바람직한 산화제이다.

본 발명의 특정의 구체예에서, 특히 E가 H 또는 미치환 알킬, 특히 H를 나타내는 경우, 단계 (a)로부터 얻은 반응 산물은 디히드로피리미딘이 아닌 치환된 피리미딘이다. 특정 이론으로 국한시키고자 하는 것은 아니나, 형성된 임의의 디히드로피리미딘은 산소의 존재에 의하여 피리미딘으로 자동산화되거나 또는, 디히드로피리미딘이 자동 산화되거나 또는 불균화된다.

화학식 R¹-CO-CH₂-E의 바람직한 화합물은 화합물 화학식 (C_1-4 알킬)-CO-CH₂CO₂R⁵의 화합물이고, 여기서 R⁵는 C_1-4 알킬기, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필기이다. 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 가장 바람직한 화합물은 화학식

,

및

의 화합물이다.

화학식 (CH₃)₂CH-CO-CH₂-CO₂-C₃H₇, 바람직하게는 (CH₃)₂CH-CO-CH₂-CO₂-CH(CH₃)₂의 화합물은 본 발명의 또다른 구체예를 형성한다. 이러한 화합물은 유사한 화합물, 예컨대 메틸 이소부티릴아세테이트 및 에틸 이소부티릴아세테이트의 제조를 위하여 당업계에서 공지된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

R²-CHX¹X²의 바람직한 화합물은 화학식

의 화합물이며, 여기서 X³은 치환체, 특히 할로를 나타내며, n은 0 또는 1-5이다. 바람직하게는 X³은 클로로 또는 플루오로, 알킬, 바람직하게는 메틸 또는, 알콕시, 바람직하게는 메톡시이다. 가장 바람직하게는 n은 1이고, X³은 4-위치에 존재한다. 특히 바람직한 것은 4-플루오로벤즈알데히드이다.

화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 바람직한 화합물은 구아니딘 및 메틸구아니딘이다. 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물은 유리 염기로서 사용될 수 있으나, 다수의 구체예에서는 염, 예컨대 질산염, 탄산염 또는 황산염, 특히 염산염으로서 사용되는 것이 이롭다.

본 발명에서 사용할 수 있는 바람직한 촉매는 염기이다.

본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 염기는 무기 염기가 바람직하다. 무기 염기의 예로는 알칼리 및 알킬리 토금속 탄산염 및 탄산수소염, 특히 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 가장 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이 있다.

본 발명에 의한 방법의 단계 a)는 사용한 반응 조건하에서 불활성인 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 다수의 구체예에서는, 극성 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 디메틸설폭시드 및 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 용매의 예로는 아미드, 예컨대 N-메틸피롤리디논, 특히 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등이 있다. 필요할 경우 이러한 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 다수의 바람직한 구체예에서, 이러한 혼합물에 첨가되는 촉매 및 임의로 용매의 존재하에 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물, 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물 및 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성한다.

본 발명의 방법의 단계 a)에서 사용되는 반응 조건은 예를 들면 사용된 제제 및/또는 용매의 다양한 성질에 따라서 변경될 수 있는 것으로 이해한다. 단계 a)는 통상적으로 약 50℃∼약 80℃, 예컨대 약 55℃∼65℃의 반응 온도를 사용한다. 다수의 구체예에서, 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물:화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물의 몰비 약 1.5:1∼약 3.5:1, 예컨대 약 2:1를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 다수의 구체예에서, 화학량론적 몰비 또는, 소량의 몰 농도 과량으로, 예컨대 약 1.2:1까지의 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물:화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 사용한다.

이러한 방법의 단계 b)는 사용한 반응 조건하에서 불활성인 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 사용한 산화제의 성질에 따라 선택하며, 상기 단계 a)에 대하여 기재된 용매를 포함할 수 있다. 단계 b)에서 사용할 수 있는 추가 용매의 예로는 비극성 용매, 예를 들면 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 디알킬에테르, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르 등이 있다. 필요할 경우, 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 방법의 단계 b)에서 사용된 반응 조건은 예를 들면 사용된 산화제 및/또는 용매의 성질에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 단계 b)는 통상적으로 약 50℃∼약 140℃, 예컨대 약 100℃∼120℃의 반응 온도를 사용한다. 다수의 구체예에서, 화학량론적 몰비 또는, 몰 과량의 산화제:디히드로피리미딘을 사용한다. 특정의 매우 바람직한 구체예에서, 사용한 산화제는 MnO₂이고, 공비 조건을 사용하며, 용매로서 톨루엔을 사용하는 것이 가장 바람직하고, 약 2:1∼4:1의 MnO₂:디히드로피리미딘의 몰비를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

R²가 미치환 페닐 또는 o-니트로페닐인 경우 E는 H가 아니고, R³ 및 R⁴는 모두 미치환 알킬기가 아니고, R¹은 -CH₃이 아닌 화학식 2의 화합물 및 이의 호변이성체, 특히 화학식 2a의 화합물은 신규하며, 따라서 본 발명의 제2의 구체예를 형성한다. 이러한 화합물에서, R³ 및 R⁴ 중 1 이상이 H를 나타내는 것이 바람직하고, R²가 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐기를 나타내는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐기를 나타내는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 제1의 구체예에 의한 방법의 단계 a)는 본 발명의 제3의 구체예를 형성한다.

본 발명의 제1의 구체예에 의한 방법의 단계 b)는 본 발명의 제4의 구체예를 형성한다.

R³ 및 R⁴ 중 하나 또는 모두가 H인 경우, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 반응물과 반응시켜 외향고리 질소상에 치환체, 특히 알킬, 특히 메틸, 또는 알킬- 또는 아릴설포닐, 특히 메실 치환체를 도입할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서,

a) 화학식 R⁷HN-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에서 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 전술한 바와 같은 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물로 표시될 수 있으나, R³은 R⁷을 나타내며, R⁴는 H인 디히드로피리미딘을 형성하는 단계;

b) 단계 a)에서 생성된 디히드로피리미딘을 산화시켜 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계;

c) 화학식 4의 화합물을 화학식 R⁶SO₂-X⁴의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 화학식에서,

R¹, R², E, X¹ 및 X²는 전술한 바와 같고;

R⁶은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 메틸을 나타내며;

R⁷은 H, 알킬 또는 아릴이고;

X⁴는 이탈기, 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다.

R⁷로 나타낼 수 있는 알킬 및 아릴기는 R³에 대하여 전술한 바와 같다. 다수의 구체예에서, R⁷은 H 또는 메틸기를 나타낸다.

R¹, R², E, X¹ 및 X²에 대한 바람직한 예는 전술한 바와 같다.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 한정되지 않고 추가로 예시된다.

실시예 1

메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

a) 응축기가 장착되고 질소 라인에 연결된 100 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 p-플루오로벤즈알데히드(0.57 ㎖, 5 mmol), 메틸 이소부티릴아세테이트("MIBA", 0.79 g, 5.5 mmol), 구아니딘 염산염(1.19 g, 12.5 mmol), 탄산칼륨(2.76 g, 40 mmol) 및 10 ㎖의 무수 디메틸포름아미드(DMF)를 넣었다. 이 혼합물을 교반하고, 이를 70℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 이 시간 동안 무색에서 황색으로 변색되었다. 냉각 후, DMF를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 염수(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 세정하고, 유기층을 합하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 1 g의 황색 고형물을 얻었다. ¹H NMR 및 LC에 의하면, 주요 성분은 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(82%)인 것으로 나타났다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); δ 0.95-1.1 (2xd, 6H, CH(CH ₃)₂), 3.45 (s, 3H, O-CH₃), 4.0 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 6.1 (br s, 2H, NH₂), 7.1-7.3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H 방향족).

b) 25 ㎖의 3목 둥근 바닥 플라스크를 비우고, 다시 질소로 채우고, 여기에 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(100 ㎎) 및 15 ㎖의 무수 THF를 채웠다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(135 ㎎, 0.45 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 적색 용액을 실온에서 교반하였다. 40 분후, 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘-5-카르복실레이트를 HPLC 및 LC-MS에 의하여 관찰하였다. 생성물을 상이한 화학적 경로에 의하여 얻은 고순도의 표준 물질과 비교하여 확인하였다. 2 개의 샘플을 HPLC로 용출시키고, 양성 및 음성 전자분사 질량 분석법에 의하여 동일한 이온임을 밝혀냈다.

실시예 2

메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

응축기가 장착되고 질소 라인에 연결된 용기에 구아니딘 염산염(12.1 g), 4-플루오로벤즈알데히드(7.0 g), 메틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(8.9 g) 및 DMF(150 ㎖)를 넣었다. 생성된 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 탄산칼륨(17.5 g)을 넣고, 혼합물을 70℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트를 55%의 수율로 얻었다. 감압하에서의 증류에 의하여 반응 용매를 제거하고, 생성물을 아세토니트릴 중의 오일로부터 침전시키고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜 분석 샘플을 제조하였다.

실시예 3

에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

응축기가 장착되고 질소 라인에 연결된 용기에 구아니딘 염산염(24.1 g), 4-플루오로벤즈알데히드(13.9 g), 에틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(16.2 g) 및 DMF(300 ㎖)를 넣었다. 생성된 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 탄산나트륨(26.8 g)을 넣고, 혼합물을 70℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트를 75% 수율로 포함한다. DMF에 의하여 반응 혼합물이 35∼40 중량%의 DMF를 포함할 때까지 감압하에서 증발로 제거하였다. 톨루엔(112 ㎖)을 넣고, 온도를 55℃로 조절하였다. 이 용액을 10%의 염화나트륨 수용액으로 3회 세정하고, 이를 10℃로 냉각시키고, 톨루엔(32 ㎖)으로 세정하고, 진공 오븐내에서 50℃에서 건조시켰다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); δ 1.0 (t, 3H, CH₂CH ₃), 1.1 (d, 6H, CH(CH ₃)₂), 3.9 (q, 2H, CH ₂CH₃), 4.05 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 5.2 (s, 1H, N-C-H), 6.1 (br s, 2H, NH₂), 7.1 (t, 2H, C-H 방향족), 7.15-7.3 (m, 3H, N-H & 2 C-H 방향족).

실시예 4

이소프로필 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트의 제조

메틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(304 g), 이소프로필 알콜(500 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산(3.8 g)을 함께 교반하고, 이를 90℃에서 환류 가열하였다. 3 시간 후, 400 ㎖의 용매를 대기압하에서 증류에 의하여 수집하였다. 새로운 이소프로필 알콜을 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 시간 동안 환류시켰다. LC에 의하여 측정한 생성물:출발 물질의 피이크 면적비가 95:5로 측정되어 전환 반응이 95%까지 진행될 때까지 증류, 새로운 용매의 첨가 및 환류의 사이클을 계속하였다. 잔존하는 휘발성 용매는 증류에 의하여 제거하고, 생성된 액체를 10% 탄산나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 맑은 액체인 이소프로필 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(301 g, 83%)를 얻었다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); δ 1.05, 1.2 (2xd, 12H, C-CH(CH ₃)₂, O-CH(CH ₃)₂), 2.7 (7중선, 1H, C-CH(CH₃)₂), 3.6 (s, 2H, CH₂),4.05 (7중선, 1H, O-CH(CH₃)₂)

실시예 5

이소프로필 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

응축기가 장착되고, 질소 라인에 연결된 용기에 구아니딘 염산염(12.1 g), 4-플루오로벤즈알데히드(7.0 g), 이소프로필 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(8.9 g) 및 DMF(150 ㎖)를 넣었다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 탄산칼륨(17.5 g)을 넣고, 혼합물을 70℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서의 증발에 의하여 제거하였다. 생성된 오일을 수중에서 80℃에서 분쇄하고, 냉각시켜 슬러리를 얻고, 이를 여과하고, 건조시켜 이소프로필 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트를 67% 수율로 얻었다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); δ 0.9-1.15 (d, 12H, C-CH(CH ₃)₂, O-CH(CH ₃)₂), 4.0 (7중선, 1H, C-CH(CH₃)₂), 4.75 (7중선, 1H, O-CH(CH₃)₂), 5.2 (s, 1H, N-C-H), 6.1 (br s, 2H, NH₂), 7.1 (t, 2H, C-H 방향족), 7.2 (m, 3H, N-H & 2 C-H 방향족).

실시예 6

에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-메틸아미노-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

응축기가 장착되고, 질소 라인에 연결된 용기에 1-메틸구아니딘 염산염(8.25 g), 4-플루오로벤즈알데히드(4.2 g), 에틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(5.0 g) 및 DMF(100 ㎖)를 넣었다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 탄산나트륨(4.0 g)을 넣고, 혼합물을 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서의 증발에 의하여 제거하였다. 생성된 오일을 수중에서 50℃에서 분쇄하고, 냉각시켜 슬러리를 얻고, 이를 여과하고 건조시켜 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-메틸아미노-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트를 63% 수율로 얻었다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); δ 0.95-1.1 (m, 9H, CH₂CH ₃ & CH(CH ₃)₂), 2.7 (s, 3H, NH-CH ₃), 3.9 (q, 2H, CH ₂CH₃), 4.0 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 5.2 (s, 1H, N-C-H), 6.4 (br s, 1H, NH-CH₃), 7.1 (t, 2H, C-H 방향족), 7.2 (m, 3H, N-H & 2 C-H 방향족).

실시예 7

메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(1-피라졸릴)-1,6-디히드로피리미 딘-5-카르복실레이트의 제조

1H-피라졸 카르복사미딘(문헌 [Bernatowicz, Wu 및 Matsueda; J. Org. Chem., 52, 2497-2502, 1992]의 방법에 의하여 제조됨; 0.91 g), 4-플루오로벤즈알데히드(0.37 g), 메틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(0.4 g), 탄산칼륨(1.38 g) 및 DMF(10 ㎖)를 작은 용기에 넣었다. 생성된 혼합물을 85℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발로 제거하였다. 생성된 오일을 수중에서 분쇄하여 슬러리를 얻고, 이를 여과, 세정하고 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리한 주요 성분은 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(1-피라졸릴)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트이었다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); δ 1.05-1.2 (2xd, 6H, CH(CH ₃)₂), 3.55 (s, 3H, O-CH₃), 4.0 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 5.5 (s, 1H, N-C-H), 6.55 (m, 1H, 피라졸릴 C-H), 7.0 (t, 2H, 페닐 C-H), 7.3 (m, 3H, N-H & 2 페닐 C-H), 7.7 (m, 1H, 피라졸릴 C-H), 8.4 (m, 1H, 피라졸릴 C-H).

실시예 8

2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘의 제조

구아니딘 염산염(1.19 g), 4-플루오로벤즈알데히드(0.62 g), 3-메틸 부탄-2-온(0.47 g) 및 DMF(20 ㎖)를 플라스크에 넣었다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 나트륨 t-부톡시드(2.36 g)를 넣고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘을 30% 수율로 포함하였다. 주요 성분은 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다.

¹H NMR (250 ㎒, CDCl₃); δ 1.25 (d, 6H, CH(CH ₃)₂), 2.8 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 6.6 (br s, 2H, NH₂), 7.35 (t, 2H, C-H 방향족), 8.15 (m, 2 C-H 방향족).

실시예 9

에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(22.6 g)를 톨루엔(150 ㎖)에 용해시키고, 용액이 얻어질 때까지 가열하였다. 이산화망간(18.8 g)을 톨루엔(150 ㎖)에 슬러리로서 첨가하고, 혼합물을 전환 반응이 완료될 때까지 6 시간 동안 공비 조건하에서 환류 처리하였다. Dean & Stark 트랩에서 소량의 물을 수집하였다. 슬러리를 여과하고, 용매를 감압하에서 증발로 제거하여 에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘-5-카르복실레이트를 결정질 고형물로서 96% 수율로 산출하였다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); d 0.95 (t, 3H, CH₂CH ₃), 1.2 (d, 6H, CH(CH ₃)₂), 3.1 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 4.05 (q, 2H, CH ₂CH₃), 7.1 (br s, 2H, NH₂), 7.3 (t, 2H, C-H 방향족), 7.55 (m, 2 C-H 방향족).

실시예 10

이산화망간 대신에 원소 황(4.7 g)을 사용하고, 반응 시간이 24 시간인 것을 제외하고, 실시예 9의 절차를 반복하였다. 생성물은 거의 정량적 전환율로 얻었다.

실시예 11

에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-메틸아미노-피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 대신에 10 mmol의 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-메틸아미노-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 그리고 다른 반응물 및 성분을 비례하여 감소시켜 실시예 9의 방법을 반복하였다. 생성물은 거의 정량적 전환율로 얻었다.

¹H NMR (250 ㎒, C₂D₆SO); d 0.95 (t, 3H, CH₂CH ₃), 1.2 (d, 6H, CH(CH ₃)₂), 2.85 (d, 3H, N-CH₃), 3.1 (7중선, 1H, CH(CH₃)₂), 4.05 (q, 2H, CH ₂CH₃), 7.3 (t, 2H, C-H 방향족), 7.45-7.65 (br s, 3-H, N-H & 2 C-H 방향족).

Claims

a) 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에서, 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 디히드로피리미딘을 형성하는 단계; 및

b) 단계 a)에서 생성된 디히드로피리미딘을 산화시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:

화학식 1

상기 화학식에서,

R¹은 H 또는 알킬기이고;

R²는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 복소환을 형성하고;

E는 H, 미치환 알킬기, 아릴기 또는 전자 유인기이고, 여기서, 전자 유인기는 니트로기; 니트릴기; 퍼할로알킬기; 에스테르기; 설폰아미드기; 케토기; 아미드기; 알데히드기; 화학식 -CHX^aX^b의 기(여기서, X^a 및 X^b는 각각 독립적으로 할로, 알콕시기, 알킬티오기를 나타내거나, 또는 X^a 및 X^b는 결합되어 고리형 아세탈 또는 티오아세탈을 형성함); 화학식 -CH₂E²의 기(여기서, E²는 할로, 또는 포스페이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 포스파이트, 포스핀, 또는 포스핀 옥시드임); 및 화학식 -CR^x=CR^yR^z의 기(여기서, R^x, R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타냄(여기서, R^z는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되거나, 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하거나, 또는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되고 또한 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하는 것이거나, 또는 R^z는 화학식
의 기임(여기서, R^t는 알킬기임)))로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고;

X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 이탈기이거나, 또는 X¹ 및 X²는 함께 =O를 나타낸다.
제1항에 있어서, 디히드로피리미딘은 하기 화학식 2a로 나타낸 화합물 및 이의 호변이성체인 방법:

화학식 2a

상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 E는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물은 화학식
,
또는
의 화합물인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물은 화학식
(여기서 X³는 할로를 나타내고, n은 0 또는 1-5임)의 화합물인 방법.
제4항에 있어서, 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물은 4-플루오로벤즈알데히드인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물은 구아니딘 또는 메틸구아니딘인 방법.
제6항에 있어서, 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물은 염산염 또는 황산염으로서 사용되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매는 염기인 방법.
제8항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산화제는 이산화망간인 방법.
하기 화학식 2a의 화합물 및 이의 호변이성체:

화학식 2a

상기 화학식에서,

R¹은 H 또는 알킬기이고;

R²는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며, 단, R³ 및 R⁴가 모두 미치환 알킬은 아니며;

E는 니트로기; 니트릴기; 퍼할로알킬기; 에스테르기; 설폰아미드기; 케토기; 아미드기; 알데히드기; 화학식 -CHX^aX^b의 기(여기서, X^a 및 X^b는 각각 독립적으로 할로, 알콕시기, 알킬티오기를 나타내거나, 또는 X^a 및 X^b는 결합되어 고리형 아세탈 또는 티오아세탈을 형성함); 화학식 -CH₂E²의 기(여기서, E²는 할로, 또는 포스페이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 포스파이트, 포스핀, 또는 포스핀 옥시드임); 및 화학식 -CR^x=CR^yR^z의 기(여기서, R^x, R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타냄(여기서, R^z는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되거나, 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하거나, 또는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되고 또한 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하는 것이거나, 또는 R^z는 화학식
의 기임(여기서, R^t는 알킬기임)))로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자 유인기이며, 또한, 단, R²가 미치환 페닐 또는 o-니트로페닐인 경우, R¹은 -CH₃가 아니다.
제11항에 있어서, R²는 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐기를 나타내는 것인 화합물.
제11항 또는 제12항에 있어서, R³ 및 R⁴ 중 1 이상은 H인 화합물.
제11항 또는 제12항에 있어서, R¹은 이소프로필을 나타내며, R²는 4-플루오로페닐을 나타내는 것인 화합물.
제11항 또는 제12항에 있어서, R³은 H 또는 메틸이며, R⁴는 H인 화합물.
제11항 또는 제12항에 있어서, E는 화학식 -CO₂(C_1-4 알킬)의 기를 나타내는 것인 화합물.
a) 화학식 R³R⁴N-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에서, 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 2a의 화합물 및 이의 호변이성체의 제조 방법:

화학식 2a

상기 화학식에서,

R¹은 H 또는 알킬기이고;

R²는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 복소환을 형성하고;

E는 H, 미치환 알킬기, 아릴기 또는 전자 유인기이고, 여기서, 전자 유인기는 니트로기; 니트릴기; 퍼할로알킬기; 에스테르기; 설폰아미드기; 케토기; 아미드기; 알데히드기; 화학식 -CHX^aX^b의 기(여기서, X^a 및 X^b는 각각 독립적으로 할로, 알콕시기, 알킬티오기를 나타내거나, 또는 X^a 및 X^b는 결합되어 고리형 아세탈 또는 티오아세탈을 형성함); 화학식 -CH₂E²의 기(여기서, E²는 할로, 또는 포스페이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 포스파이트, 포스핀, 또는 포스핀 옥시드임); 및 화학식 -CR^x=CR^yR^z의 기(여기서, R^x, R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타냄(여기서, R^z는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되거나, 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하거나, 또는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되고 또한 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하는 것이거나, 또는 R^z는 화학식
의 기임(여기서, R^t는 알킬기임)))로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고;

X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 이탈기이거나, 또는 X¹ 및 X²는 함께 =O를 나타낸다.
제17항에 있어서, R¹은 이소프로필을 나타내고, R²는 4-플루오로페닐을 나타내며, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 방법.
제18항에 있어서, R³은 메틸이고, R⁴는 H인 방법.
하기 화학식 2a의 화합물을 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:

화학식 1

화학식 2a

상기 화학식에서,

R¹은 H 또는 알킬기이고;

R²는 H, 알킬 또는 아릴기이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 5-7원 복소환을 형성하며;

E는 H, 미치환 알킬기, 아릴기 또는 전자 유인기이고, 여기서, 전자 유인기는 니트로기; 니트릴기; 퍼할로알킬기; 에스테르기; 설폰아미드기; 케토기; 아미드기; 알데히드기; 화학식 -CHX^aX^b의 기(여기서, X^a 및 X^b는 각각 독립적으로 할로, 알콕시기, 알킬티오기를 나타내거나, 또는 X^a 및 X^b는 결합되어 고리형 아세탈 또는 티오아세탈을 형성함); 화학식 -CH₂E²의 기(여기서, E²는 할로, 또는 포스페이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 포스파이트, 포스핀, 또는 포스핀 옥시드임); 및 화학식 -CR^x=CR^yR^z의 기(여기서, R^x, R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타냄(여기서, R^z는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되거나, 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하거나, 또는 2 개의 히드록시기로 치환 또는 비치환되고 또한 말단 카르복실기 또는 카르복시 에스테르기를 포함하는 것이거나, 또는 R^z는 화학식
의 기임(여기서, R^t는 알킬기임)))로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
제20항에 있어서, R¹은 이소프로필을 나타내고, R²는 4-플루오로페닐을 나타내며, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 것인 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 산화는 이산화망간을 사용하는 것인 방법.
a) 화학식 R⁷HN-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에, 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 디히드로피리미딘을 형성하는 단계;

b) 단계 a)에서 생성된 디히드로피리미딘을 산화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및

c) 화학식 4의 화합물을 화학식 R⁶SO₂-X⁴의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법:

화학식 3

화학식 4

상기 화학식에서,

R¹, R², E, X¹ 및 X²는 제1항에서 정의된 바와 같고;

R⁶은 알킬 또는 아릴을 나타내며;

R⁷은 H, 알킬 또는 아릴이고;

X⁴는 이탈기를 나타낸다.
a) 화학식 R⁷HN-C(=NH)NH₂의 화합물 및 촉매의 존재하에서, 화학식 R¹-CO-CH₂-E의 화합물을 화학식 R²-CHX¹X²의 화합물과 반응시켜 화학식 -NHR⁷의 외향고리기(exocyclic group)를 포함하는 디히드로피리미딘을 형성하는 단계;

b) 화학식 4의 화합물을 화학식 R⁶SO₂-X⁴의 화합물과 반응시켜 화학식 -N(R⁷)SO₂R⁶의 외향고리기를 포함하는 디히드로피리미딘을 형성하는 단계;

c) 단계 b)에서 생성된 디히드로피리미딘을 산화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법:

화학식 3

상기 화학식에서,

R¹, R², E, X¹ 및 X²는 제1항에서 정의된 바와 같고;

R⁶은 알킬 또는 아릴을 나타내며;

R⁷은 H, 알킬 또는 아릴이고;

X⁴는 이탈기를 나타낸다.
제23항 또는 제24항에 있어서, R⁶은 메틸인 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, X⁴는 Cl 또는 Br인 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, R¹은 이소프로필을 나타내고, R²는 4-플루오로페닐을 나타내며, X¹ 및 X²는 함께 =O를 나타내며, R⁶은 메틸을 나타내고, E는 화학식 -CO₂(C_1-4 알킬)의 기를 나타내며, R⁷은 H 또는 메틸인 방법.