ES2335279T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (1): **(Ver fórmula)** que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1-CO-CH2-E con un compuesto de fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de fórmula R3R4N-C(=NH)NH2 y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina; y b) oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar el compuesto de Fórmula (1) donde R1 es H o un grupo alquilo; R2 es H o un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R3 y R4 están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones; y X1 y X2 son cada uno independientemente grupos eliminables, o X1 y X2 conjuntamente representan =O.

Description

Procedimiento para la preparación de compuestos de pirimidina.
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La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de pirimidinas y compuestos intermedios útiles en su preparación.
Los compuestos pirimidínicos sustituidos son compuestos valiosos para usar particularmente en la industria farmacéutica. Ciertos compuestos de 2-aminopirimidina son compuestos intermedios usados en la preparación de compuestos farmacéuticos útiles en el tratamiento de, entre otras, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y arterosclerosis. En los documentos EP-A-0 521 471 y WO01/04100 así como en Watanabe et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 5, 2, 1997 p437-444, se han descrito rutas de síntesis para compuestos de pirimidina sustituida. Sin embargo, continúa siendo deseable identificar rutas alternativas para la preparación de compuestos de pirimidina sustituida.
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De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (1):
1
que comprende
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E con un compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} en presencia de un compuesto de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina; y
b)
oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar el compuesto de Fórmula (1)
donde
R^{1} es H o un grupo alquilo;
R^{2} es H o un grupo alquilo o arilo;
R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R^{3} y R^{4} están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones; y
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente grupos eliminables, o X^{1} y X^{2} conjuntamente representan =O.
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Las dihidropirimidinas formadas en la etapa a) pueden representarse por la Fórmula (2):
2 
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Se debe admitir que los compuestos de Fórmula (2) pueden existir en un número de formas tautómeras en las que los dobles enlaces están deslocalizados en otras posiciones de la molécula, particularmente en diferentes posiciones alrededor del anillo pirimidínico. Sin desear estar limitado por cualquier teoría, se cree que para ciertos compuestos de Fórmula 2 la forma tautómera predominante es de la Fórmula (2a):
3
Los grupos alquilo que pueden representarse por R^{1} incluyen grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que comprenden normalmente de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo cíclicos preferidos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo lineales y ramificados preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. Lo más preferiblemente, R^{1} representa isopropilo.
Los grupos alquilo que se pueden representar por R^{2} son como se han descrito anteriormente para R^{1}.
Los grupos arilo que se pueden representar por R^{2} incluyen tanto grupos homoarilo (solo átomos de carbono en el anillo) como heteroarilo, y comprenden normalmente al menos un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de grupos arilo incluyen grupos fenilo, naftilo y piridilo. Lo más preferiblemente, R^{2} representa un grupo fenilo.
Los grupos alquilo y arilo que se pueden representar por R^{3} y R^{4} son como se han descrito anteriormente para R^{1} y R^{2}. En ciertas realizaciones preferidas, R^{3} representa metilo y R^{4} representa H. En otras realizaciones preferidas, tanto R^{3} como R^{4} son H.
Los grupos alquilo y arilo que se pueden representar por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen alcoxi opcionalmente sustituido (preferiblemente alcoxi(C_{1}-C_{4})), alquilo opcionalmente sustituido (preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{4})), arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), ariloxi opcionalmente sustituido (preferiblemente fenoxi), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, poli(óxido de alquileno) (preferiblemente poli(óxido de etileno) o poli(óxido de propileno)), carboxi, oxo, fosfato, sulfo, nitro, ciano, halo, especialmente cloro y fluoro, ureido, -SO_{2}F, hidroxi, éster, -NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -CONR^{a}R^{b}, -NHCOR^{a}, carboxiéster, sulfona, y -SO_{2}NR^{a}R^{b} donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido (especialmente alquilo(C_{1}-C_{4})) o arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), o, en el caso de -NR^{a}R^{b}, -CONR^{a}R^{b} y -SO_{2}NR^{a}R^{b}, R^{a} y R^{b} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden representar un sistema de anillos alifáticos o aromáticos. Se pueden seleccionar sustituyentes opcionales, para cualquiera de los sustituyentes descritos, de la misma lista de sustituyentes.
Los grupos alquilo no sustituidos que se pueden representar por E son aquellos grupos alquilo no sustituidos como se han descrito anteriormente para R^{1}.
Los grupos arilo que se pueden representar por E son como se han descrito anteriormente para R2.
Los grupos atrayentes de electrones que se pueden representar por E incluyen grupos nitro; grupos nitrilo; grupos perhaloalquilo, tales como trifluorometilo y pentafluoroetilo; grupos éster, especialmente grupos carboxilato de alquilo; grupos sulfonamida; grupos carbonilo; grupos amida; y grupos aldehido, especialmente grupos formilo.
E puede representar también un grupo de fórmula -CHX^{a}X^{b}, donde X^{a} y X^{b} cada uno independientemente representa un grupo halógeno, especialmente un grupo cloro o bromo, un grupo alcoxi, especialmente un alcoxi(C_{1}-C_{4}), tal como un grupo metoxi o etoxi, un grupo alquiltio, especialmente un grupo alquil(C_{1}-C_{4})tio, o X^{a} y X^{b} están unidos para formar un acetal o tioacetal cíclico que comprende normalmente, con el carbono al que X^{a} y X^{b} están enlazados, de 5 a 7 átomos en el anillo. Cuando E representa un grupo de fórmula -CHX^{a}X^{b}, se prefiere que X^{a} sea igual que X^{b}.
Otros grupos que se pueden representar por E son grupos de fórmula -CH_{2}E^{2}, donde E^{2} representa un grupo halógeno, especialmente bromo o cloro, o un resto que contiene fósforo tal como un éster fosfato, por ejemplo de fórmula -OP(=O)(OR^{c})_{2}, un éster fosfonato, por ejemplo de fórmula -P(=O)(OR^{c})_{2}, un fosfito, por ejemplo de fórmula -P(OR^{c})_{2}, una fosfina, por ejemplo de fórmula -P(R^{c})_{2}, o un óxido de fosfina, por ejemplo de fórmula -P(=O)(R^{c})_{2}, en cada uno de los cuales R^{c} representa un grupo alquilo tal como un alquilo(C_{1}-C_{4}), o un grupo arilo tal como un fenilo. Cuando E^{2} representa un resto que contiene fósforo, es preferible un óxido de fosfina de fórmula -P(=O)(R^{d})_{2} donde R^{d} representa metilo, etilo o fenilo.
E puede representar también un grupo de fórmula -CR^{x}=CR^{y}R^{z}, donde R^{x}, R^{y} y R^{z} cada uno independientemente representa H, alquilo o arilo. Preferiblemente, R^{x} y R^{y} representa H, y R^{z} representa una cadena de alquilo(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido. R^{z} está preferiblemente sustituido con dos grupos hidroxilo, normalmente presentes como un resto 1,3-dihidroxi protegido. R^{z} comprende preferiblemente un grupo carboxilo terminal, especialmente un grupo éster carboxílico. R^{z} es lo más preferiblemente un grupo de fórmula:
4
donde R^{t} es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo terc-butilo.
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Un compuesto particular de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E es de fórmula:
5
donde R^{t} es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo terc-butilo.
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Preferiblemente, E representa un grupo de fórmula -CO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{4})), y especialmente -CO_{2}Me -CO_{2}Et o -CO_{2}iPr.
Los grupos eliminables que se pueden representar por X^{1} y X^{2} incluyen grupos cloro, bromo y yodo, especialmente cloro, y grupos alcoxi, especialmente grupos alcoxi(C_{1}-C_{4}), tales como metoxi. Normalmente cuando X^{1} y X^{2} son grupos eliminables, o ambos se seleccionan de cloro, bromo o yodo o ambos son alcoxi. Lo más preferido es que X^{1} y X^{2} conjuntamente representen =O.
Los agentes oxidantes que se pueden usar en el procedimiento de acuerdo con la presente invención incluyen los agentes oxidantes conocidos en la técnica para oxidar dihidropirimidinas a pirimidinas. Los ejemplos de agentes oxidantes adecuados incluyen quinonas, tales como cloranil, y en particular benzoquinonas sustituidas tales como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona; halógenos, tales como bromo, oxidantes con metales de transición tales como manganato bárico, cloruro de cobre, opcionalmente en presencia de fenantrolina, y dióxido de manganeso; oxidantes metálicos, tales como paladio sobre carbón vegetal u otros metales adecuados del grupo del platino; y azufre elemental. Los oxidantes más preferidos son azufre elemental y dióxido de manganeso.
En ciertas realizaciones de la presente invención, en particular cuando E representa H o alquilo no sustituido y especialmente H, el producto de la reacción obtenido de la etapa (a) es la pirimidina sustituida más que una dihidropirimidina. Sin desear estar limitado por cualquier teoría, se cree que cualquier dihidropirimidina formada se autooxida a la pirimidina por la presencia de oxígeno, o la dihidropirimidina se autooxida o desproporciona.
Los compuestos preferidos de fórmula R^{1}-O-CH_{2}-E son compuestos de fórmula (alquil(C_{1}-C_{4}))-CO-CH_{2}CO_{2}R^{5}, donde R^{5} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente un grupo metilo, etilo o isopropilo. Los compuestos más preferidos de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E son compuestos de fórmulas:
6
Se describen por la presente invención compuestos de fórmula (CH_{3})_{2}CH-CO-CH_{2}-C_{3}H_{7}, preferiblemente (CH_{3})_{2}
CH-CO-CH_{2}-CO_{2}-CH(CH_{3})_{2}. Tales compuestos se pueden preparar por métodos análogos a los conocidos en la técnica para la preparación de compuestos similares, tales como isobutirilacetato de metilo e isobutirilacetato de etilo.
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Los compuestos preferidos de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} son compuestos de fórmula:
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7 
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donde X^{3} representa un grupo halógeno, y n es 0 ó 1-5. Preferiblemente, X^{3} es cloro o fluoro. Lo más preferiblemente n es 1, y X^{3} está presente en la posición 4. Especialmente preferido es 4-fluorobenzaldehido.
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Compuestos preferidos de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} son guanidina y metilguanidina. Los compuestos de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} se pueden usar como base libre, pero en muchas realizaciones se usan convenientemente como una sal, tal como una sal nitrato, carbonato o sulfato, y especialmente una sal hidrocloruro.
Los catalizadores preferidos que se pueden usar en la presente invención son bases.
Las bases que se pueden usar en el procedimiento de la presente invención son preferiblemente bases inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen carbonatos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular hidrogenocarbonato sódico o potásico y lo más preferiblemente carbonato sódico o potásico.
La etapa a) del procedimiento de acuerdo con la presente invención usa preferiblemente un disolvente que es inerte bajo las condiciones de reacción usadas. En muchas realizaciones se usa un disolvente polar, preferiblemente un disolvente polar aprótico, que incluye por ejemplo diclorometano, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. Disolventes preferidos son amidas, tales como N-metilpirrolidinona y especialmente dimetilformamida y dimetilacetamida. Se pueden usar si se desea mezclas de disolventes.
En muchas realizaciones preferidas de la presente invención se forma una mezcla que comprende el compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E, compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} y compuesto de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2}, opcionalmente en presencia de un disolvente, y el catalizador se añade a esta mezcla.
Se admitirá que las condiciones de reacción usadas en la Etapa a) de la presente invención se pueden variar en un amplio intervalo, dependiendo por ejemplo de la naturaleza de los reactivos y/o disolvente usado. La Etapa a) utiliza normalmente una temperatura de reacción en el intervalo de desde aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC, tal como desde aproximadamente 55º a 65ºC. En muchas realizaciones se puede usar convenientemente una relación molar de compuesto de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} a compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E de desde aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 3,5:1, tal como aproximadamente 2:1. En muchas realizaciones se usa una relación molar estequiométrica, o un pequeño exceso molar, tal como hasta aproximadamente 1,2:1, de compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} a compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E.
La etapa b) del procedimiento usa preferiblemente un disolvente que es inerte bajo las condiciones de reacción usadas. El disolvente se selecciona de acuerdo con la naturaleza del agente oxidante usado, y puede incluir los disolventes descritos anteriormente para la etapa a). Otros disolventes que se pueden usar en la etapa b) incluyen disolventes no polares, por ejemplo hidrocarburos, tales como tolueno, y dialquiléteres tales como metil-terc-butiléter. Se pueden usar si se desea mezclas de disolventes.
Se admitirá que las condiciones de reacción usadas en la Etapa b) del procedimiento de acuerdo con la presente invención se pueden variar en un amplio intervalo, dependiendo por ejemplo de la naturaleza del oxidante y/o disolvente usado. La Etapa b) utiliza normalmente una temperatura de reacción en el intervalo de desde aproximadamente 50ºC a aproximadamente 140ºC, tal como desde aproximadamente 100º a 120ºC. En muchas realizaciones se usa una relación molar estequiométrica o un exceso molar de oxidante a dihidropirimidina. En ciertas realizaciones muy preferidas el oxidante usado es MnO_{2} y se usan condiciones azeotrópicas, lo más preferiblemente usando tolueno como disolvente, con una relación molar especialmente preferida de MnO_{2} a dihidropirimidina de desde aproximadamente 2:1 a 4:1.
La presente invención describe también compuestos de Fórmula (2) y sus tautómeros, especialmente compuestos de Fórmula (2a), donde E no es H, R^{3} y R^{4} no son ambos grupos alquilo no sustituidos y R^{1} no es -CH_{3} cuando R^{2} es fenilo u o-nitrofenilo no sustituido. En tales compuestos se prefiere que al menos uno de R^{3} y R^{4} represente H, y que R^{2} represente preferiblemente un grupo fenilo sustituido con uno o más halógenos, y lo más preferiblemente representa un grupo 4-fluorofenilo.
Cuando R^{3} y R^{4} o uno de los dos es H, los compuestos de las Fórmulas (1) ó (2) se pueden hacer reaccionar con reactivos para introducir un sustituyente en el nitrógeno exocíclico, especialmente para introducir un alquilo, especialmente un metilo, o un sustituyente alquilo o arilsulfonilo, especialmente un mesilo.
En un aspecto particularmente preferido de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (3):
8
que comprende
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E con un compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} en presencia de un compuesto de fórmula R^{7}HN-C(=NH)NH_{2} y un catalizador, para formar con ello una dihidropirimidina, que se puede representar por un compuesto de fórmula (2) ó (2a) como se ha descrito anteriormente, pero en el que R^{3} representa R^{7} y R^{4} es H;
b)
oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar un compuesto de Fórmula (4)
9
y
c)
hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (4) con un compuesto de fórmula R^{6}SO_{2}-X^{4} para dar un compuesto de Fórmula (3);
donde
R^{1}, R^{2}; E, X^{1} y X^{2} son como se han descrito anteriormente;
R^{6} representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo;
R^{7} es H, alquilo o arilo; y
X^{4} representa un grupo eliminable, preferiblemente Cl o Br.
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Los grupos alquilo y arilo que se pueden representar por R^{7} son como se ha descrito anteriormente para R^{3}. En muchas realizaciones R^{7} representa H o un grupo metilo.
Las características preferidas para R^{1}, R^{2}; E, X^{1} y X^{2} son como se han descrito anteriormente.
La presente invención se ilustra además, sin limitación, por los ejemplos siguientes.
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Ejemplo 1 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de metilo
a) Se cargó un matraz de 100 ml de fondo redondo de dos bocas, dotado de un condensador y conectado a una línea de nitrógeno, con p-fluorobenzaldehido (0,57 ml, 5 mmoles), isobutirilacetato de metilo ("MIBA", 0,79 g, 5,5 mmoles), hidrocloruro de guanidina (1,19 g, 12,5 mmoles), carbonato potásico (2,76 g, 40 mmoles) y 10 ml de dimetilformamida anhidra (DMF). Esta mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 20 h. La mezcla de reacción cambió de incolora a amarilla durante este tiempo. Tras enfriar, la DMF se separó a vacío y el residuo se repartió entre salmuera (50 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron. El disolvente se separó a vacío para obtener 1 g de sólido amarillo. LaHNMR y LC mostraron 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo como componente mayoritario (82%).
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 0,95-1,1 (2xd, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,45 (s, 3H, O-CH_{3}), 4,0 (septete, 1H, CH
(CH_{3})_{2}), 6,1 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,1-7,3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H aromáticos).
b) Un matraz de 25 ml con tres bocas y de fondo redondo, hecho el vacío y relleno con nitrógeno se cargó con 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo (100 mg) y 15 ml de THF anhidro. Se añadió bajo nitrógeno 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (135 mg, 0,45 mmoles). La disolución roja se agitó a temperatura ambiente. Después de 40 min se observó por HPLC y LC-MS 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de metilo. El producto fue identificado por comparación con un patrón de alta pureza preparado por una ruta química diferente. Ambas muestras fueron coeluidas por HPLC y mostraron los mismos iones por espectrometría de masas de electronebulización positiva y negativa.
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Ejemplo 2 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de metilo
Se cargó hidrocloruro de guanidina (12,1 g), 4-fluorobenzaldehido (7,0 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (8,9 g) y DMF (150 ml) en un recipiente dotado de un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Se cargó carbonato potásico (17,5 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Contenía 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de metilo con 55% de rendimiento. Se preparó una muestra analítica separando los disolventes de reacción por evaporación a presión reducida, precipitando el producto del aceite resultante en acetonitrilo y recristalización en acetonitrilo.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 0,95-1,1 (2xd, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,45 (s, 3H, O-CH_{3}), 4,0 (septete, 1H, CH(CH_{3})_{2}),
6,1 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,1-7,3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H aromáticos).
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Ejemplo 3 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo
Se cargó hidrocloruro de guanidina (24,1 g), 4-fluorobenzaldehido (13,9 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (16,2 g) y DMF (300 ml) en un recipiente dotado de un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Se cargó carbonato sódico (26,8 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción contenía 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo con 75% de rendimiento. Se separó la DMF por evaporación a presión reducida hasta que la mezcla de reacción contenía 35-40% en peso de DMF. Se cargó tolueno (112 ml) y la temperatura se ajustó a 55ºC. Esta disolución se lavó 3 veces con disolución acuosa de cloruro sódico al 10%, se enfrió a 10ºC, se lavó con tolueno (32 ml) y se secó en un horno a vacío a 50ºC.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 1,0 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,1 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,9 (q, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,05 (septete, 1 H, CH(CH_{3})_{2}), 5,2 (s, 1 H, N-C-H), 6,1 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,1 (t, 2H, C-H aromático), 7,15-7,3 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromático).
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Ejemplo 4 Preparación de 4-metil-3-oxo-pentanoato de isopropilo
Se agitaron conjuntamente y se calentaron a reflujo, a 90ºC, 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (304 g), alcohol isopropílico (500 ml) y ácido p-toluensulfónico (3,8 g). Después de 3 horas se recogieron 400 ml de disolvente por destilación a presión atmosférica. Se añadió alcohol isopropílico de nueva aportación y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas más. El ciclo de destilación, adición de disolvente de nueva aportación y reflujo se continuó hasta que la conversión había alcanzado 95% determinada por una relación de área de pico de producto:material de partida de 95:5 medido por LC. Los disolventes volátiles restantes se separaron por destilación y el líquido resultante se lavó con disolución de carbonato sódico al 10% y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró para dar 4-metil-3-oxo-pentanoato de isopropilo como un líquido claro (301 g, 83%).
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 1,05, 1,2 (2xd, 12H, C-CH(CH_{3})_{2}, O-CH(CH_{3})_{2}), 2,7 (septete, 1H, C-CH(CH_{3})_{2}),
3,6 (s, 2H, CH_{2}), 4,05 (septete, 1H, O-CH(CH_{3})_{2}).
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Ejemplo 5 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de isopropilo
Se cargó hidrocloruro de guanidina (12,1 g), 4-fluorobenzaldehido (7,0 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de isopropilo (8,9 g) y DMF (150 ml) en un recipiente dotado de un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Se cargó carbonato potásico (17,5 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y los disolventes se separaron por evaporación a presión reducida. El aceite resultante se trituró en agua a 80ºC y se enfrió para dar una suspensión que se filtró y se secó para dar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de isopropilo con 67% de rendimiento.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 0,9-1,15 (d, 12H, C-CH(CH_{3})_{2}, O-CH(CH_{3})_{2}), 4,0 (septete, ^{1}H, C-CH(CH_{3})_{2}), 4,75 (septete, 1 H, O-CH(CH_{3})_{2}), 5,2 (s, 1 H, N-C-H), 6,1 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,1 (t, 2H, C-H aromático), 7,2 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromático).
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Ejemplo 6 Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metilamino-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo
Se cargó hidrocloruro de 1-metilguanidina (8,25 g), 4-fluorobenzaldehido (4,2 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (5,0 g) y DMF (100 ml) en un recipiente dotado de un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Se cargó carbonato sódico (4,0 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y los disolventes se separaron por evaporación a presión reducida. El aceite resultante se trituró en agua a 50ºC y se enfrió para dar una suspensión que se filtró y se secó para dar 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metilamino-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo con 63% de rendimiento.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 0,95-1,1 (m, 9H, CH_{2}CH_{3} & CH(CH_{3})_{2}), 2,7 (s, 3H, NH-CH_{3}), 3,9 (q, 2H, CH_{2}CH3), 4,0 (septete, 1 H, CH(CH_{3})_{2}), 5,2 (s, 1 H, N-C-H), 6,4 (s ancho, 1H, NH-CH_{3}), 7,1 (t, 2H, C-H aromático), 7,2 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromático).
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Ejemplo 7 Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(1-pirazolil)-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de metilo
1H-Pirazol-carboxamidina (preparada de acuerdo con el método de Bernatowicz, Wu y Matsueda; J. Org. Chem., 52, 2497-2502, 1992; 0,91 g), 4-fluorobenzaldehido (0,37 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (0,4 g), carbonato potásico (1,38 g) y DMF (10 ml) se cargaron en un pequeño recipiente. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y los disolventes se separaron por evaporación a presión reducida. El aceite resultante se trituró en agua para dar una suspensión que se filtró, lavó y secó. El componente mayoritario aislado por cromatografía en columna fue 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(1-pirazolil)-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de metilo.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 1,05-1,2 (2xd, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,55 (s, 3H, O-CH_{3}), 4,0 (septete, 1 H, CH(CH_{3})_{2}),
5,5 (s, 1 H, N-C-H), 6,55 (m, 1H, C-H pirazolilo), 7,0 (t, 2H, C-H fenilo), 7,3 (m, 3H, N-H & 2 C-H fenilo), 7,7 (m, 1 H, C-H pirazolilo), 8,4 (m, 1 H, C-H pirazolilo).
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Ejemplo 8 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidina
Se cargó en un matraz hidrocloruro de guanidina (1,19 g), 4-fluorobenzaldehido (0,62 g), 3-metil-butan-2-ona (0,47 g) y DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Se cargó terc-butóxido sódico (2,36 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción contenía 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidina con 30% de rendimiento. El componente mayoritario se aisló por cromatografía flash en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4).
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^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}); \delta 1,25 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 2,8 (septete, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 6,6 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,35 (t, 2H, C-H aromático), 8,15 (m, 2 C-H aromático).
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Ejemplo 9 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidín-5-carboxilato de etilo
Se disolvió 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo (22,6 g) en tolueno (150 m1) y se calentó hasta que se obtuvo una disolución. Se añadió dióxido de manganeso (18,8 g) como una suspensión en tolueno (150 m1) y la mezcla se sometió a reflujo bajo condiciones azeotrópicas durante 6 horas hasta que la conversión fue completa. Se recogió una pequeña cantidad en la trampa Dean y Stark. La suspensión se filtró y los disolventes se separaron por evaporación a presión reducida para dar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidín-5-carboxilato de etilo como un sólido cristalino con 96% de rendimiento.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 0,95 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,2 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,1 (septete, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 4,05 (q, 2H, CH_{2}CH_{3}), 7,1 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,3 (t, 2H, C-H aromático), 7,55 (m, 2 C-H aromático).
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Ejemplo 10 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidín-5-carboxilato de etilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 9, pero usando azufre elemental (4,7 g) en lugar del dióxido de manganeso, y un tiempo de reacción de 24 horas. El producto se obtuvo en una conversión casi cuantitativa.
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Ejemplo 11 Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metilamino-pirimidín-5-carboxilato de etilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 9, pero usando 10 mmoles de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metilamino-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidín-5-carboxilato de etilo, con los otros reactivos y componentes reducidos proporcionalmente. El producto se obtuvo en una conversión casi cuantitativa.
^{1}H NMR (250 MHz, C_{2}D_{6}SO); \delta 0,95 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,2 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 2,85 (d, 3H, N-CH_{3}), 3,1 (septete, 1 H, CH(CH_{3})_{2}), 4,05 (q, 2H, CH_{2}CH_{3}), 7,3 (t, 2H, C-H aromático), 7,45-7,65 (s ancho, 3-H, N-H & 2 C-H aromático).

Claims (15)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (1):
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10 
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\vskip1.000000\baselineskip
que comprende
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E con un compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} en presencia de un compuesto de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina; y
b)
oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar el compuesto de Fórmula (1)
donde
R^{1} es H o un grupo alquilo;
R^{2} es H o un grupo alquilo o arilo;
R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R^{3} y R^{4} están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones; y
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente grupos eliminables, o X^{1} y X^{2} conjuntamente representan =O.
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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde la dihidropirimidina se representa por la Fórmula (2a), y sus tautómeros:
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11 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3},R^{4} y E son tales como se han definido en la reivindicación 1.
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3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E es un compuesto de fórmulas:
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12 
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4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} es un compuesto de fórmula:
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13 
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donde X^{3} representa un grupo halógeno, y n es 0 ó 1-5, y preferiblemente 4-fluorobenzaldehido.
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5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} es guanidina o metilguanidina.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el compuesto de fórmula R^{3}R^{4}N-C(=NH)NH_{2} se usa como una sal hidrocloruro o sulfato.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el catalizador es una base.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde la base es un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente oxidante es dióxido de manganeso.
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10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (1):
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14 
\newpage
que comprende oxidar un compuesto de Fórmula (2a):
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15 
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donde
R^{1} es H o un grupo alquilo;
R^{2} es un H, un grupo alquilo o arilo;
R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R^{3} y R^{4} están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; y
E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones.
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11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, donde R^{1} representa isopropilo, R^{2} representa 4-fluorofenilo, y R^{3} y R^{4} cada uno independientemente representa H o metilo.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, donde la oxidación usa dióxido de manganeso.
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13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (3):
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16 
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que comprende
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E con un compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} en presencia de un compuesto de fórmula R^{7}HN-C(=NH)NH_{2} y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina;
\newpage
b)
oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar un compuesto de Fórmula (4)
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17 
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y
c)
hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (4) con un compuesto de fórmula R^{6}SO_{2}-X^{4} para dar un compuesto de Fórmula (3);
donde
R^{1}, R^{2}; E, X^{1} y X^{2} son tales como se han definido en la reivindicación 1;
R^{6} representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo;
R^{7} es H, alquilo o arilo; y
X^{4} representa un grupo eliminable, preferiblemente Cl o Br.
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14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (3):
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18 
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que comprende
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula R^{1}-CO-CH_{2}-E con un compuesto de fórmula R^{2}-CHX^{1}X^{2} en presencia de un compuesto de fórmula R^{7}HN-C(=NH)NH_{2} y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina que comprende un grupo exocíclico de fórmula -NHR^{7};
b)
hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un compuesto de fórmula R^{6}SO_{2}-X^{4} para formar una dihidropirimidina que comprende un grupo exocíclico de fórmula -N(R^{7})SO_{2}R^{6};
c)
oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa b) para formar un compuesto de Fórmula (3);
donde
R^{1}, R^{2}; E, X^{1} y X^{2} son tales como se han definido en la reivindicación 1;
R^{6} representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo;
R^{7} es H, alquilo o arilo; y
X^{4} representa un grupo eliminable, preferiblemente Cl o Br.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, donde R^{1} representa isopropilo, R^{2} representa 4-fluorofenilo, X^{1} y X^{2} conjuntamente representa =O, R^{6} representa metilo, E representa un grupo de fórmula -CO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{4})), y R^{7} es H o metilo.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
HUP0401248A3 (en) 2001-07-13 2004-11-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds and new intermediates
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR20030092446A (ko) * 2002-05-29 2003-12-06 주식회사 한국토종약초연구소 씨형 간염 활성 억제를 갖는 조릿대 추출물을 포함하는조성물
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8153791B2 (en) * 2005-12-21 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors
US8013153B2 (en) * 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
BR112012029627B1 (pt) 2010-05-21 2020-11-10 Cooper Technologies Company adaptador e método para acoplamento em conjunto

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278001A (en) * 1965-02-02 1966-10-11 Charles C Andrews Bearing assembly for auger conveyors
US4698340A (en) * 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
WO1990003973A1 (en) 1988-10-06 1990-04-19 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
JP3197971B2 (ja) 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
PL320263A1 (en) 1994-11-16 1997-09-15 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines and their application
DE19517186A1 (de) 1995-05-11 1996-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
NZ326039A (en) 1995-12-14 1999-08-30 Merck & Co Inc Process for making 3,4-dihydro-pyrimidin-2(1h)-one derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
SE9702563D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab Compounds
WO1999007695A2 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2000078730A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives dihydropyrimidiniques
HU228303B1 (hu) * 1999-07-13 2013-03-28 Lonza Ag Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
HUP0401248A3 (en) * 2001-07-13 2004-11-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds and new intermediates
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2645396A1 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

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