KR20110073757A - 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 공기 또는 산소의 공급하에서, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과; S-메틸싸이오유레아 또는 그의 염, 구아니딘 또는 그의 염, N-메틸구아니딘 또는 그의 염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 또는 그의 염, 및 유레아 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 아민-함유 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009080019359-PAT00001
<화학식 2>
Figure 112009080019359-PAT00002
<화학식 3>
Figure 112009080019359-PAT00003
식 중, R1은 수소, C1∼C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; X는 -OH, -SCH3 또는 -NR2R3 이고; R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 -SO2CH3이다.
로수바스타틴, 중간체

Description

피리미딘 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 로수바스타틴의 중간체인 피리미딘 유도체의 신규의 제조방법에 관한 것이다.
로수바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 알려져 있는 화합물로서, 칼슘염 등의 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용된다. 로수바스타틴은 화학적으로 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플로오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시헵트-6-에논산[(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]으로 알려져 있으며, 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009080019359-PAT00004
로수바스타틴 또는 그의 염 및 그의 제조방법은 미국특허 제5,260,440호에 개시되어 있다. 상기 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, α,β-불포화 케톤 화합물(A)을 S-메틸싸이오유레아 황산염과 반응시켜 다이하이드로피리미딘 중간체(B)를 제조한 후, 벤젠 용매하에서 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논을 사용하여 화합물 B로부터 화합물 C의 피리미딘 중간체를 제조하고, 화합물 C에 산화제인 m-클로로퍼벤조산을 가하여 화합물 D를 제조한 후 다음 단계에서 순차적으로 메틸아민과 메탄설폰을 도입하여 화합물 E와 화합물 F를 제조한다.
Figure 112009080019359-PAT00005
그러나, 상기 제조방법은 피리미딘 중간체(C)를 제조하기 위해 다이하이드로피리미딘 중간체(B)를 경유하여야 하며, 따라서 2단계의 제조과정이 도입되어야 한다. 또한, 다이하이드로피리미딘 중간체(B)로부터 피리미딘 중간체(C)를 합성하기 위하여 사용되는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논은 인체독성 및 폭 발성이 높은 산화제로서, 산업적 규모의 대량생산에 사용하기에 적합하지 않은 문제가 있다. 더욱이, N-메틸-N-메탄설폰일아미노 기가 도입된 핵심 중간체(F)를 제조하기 위해서는 다단계의 제조공정을 수행하여야 하기 때문에 생산 공정에 적용하기가 곤란하다. 또한, 메탄설포닐기가 도입된 중간체(D) 제조에 사용되는 m-클로로퍼벤조산 또는 칼륨퍼망가네이트 역시 인체 독성 및 폭발성이 높은 산화제로서, 이를 산업현장에서 사용하여 대량생산하는 것은 매우 곤란한 문제가 있다.
로수바스타틴 중간체 제조를 위한 또다른 방법으로서, 미국특허 제7,524,955호는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, p-플루오로벤즈알데히드(G)를 출발물질로 하여, 메틸 이소부티릴아세테이트(H), 및 구아니딘 염산염을 반응시켜 다이하이드로피리미딘 중간체(I)를 제조하고, 이산화망간을 사용하여 아민기가 도입된 중간체(J)를 제조하는 방법을 개시한 바 있다.
Figure 112009080019359-PAT00006
상기 제조 방법은 구아니딘 염산염을 사용함으로써 아민기 도입 단계를 별도로 수행하지 않는 장점이 있으나, 다이하이드로피리미딘 중간체(I)를 경유하여야 한다는 문제는 여전히 존재한다. 따라서, 화합물 J를 제조하기 위하여, 인체에 유해하며 대량생산 공정에 적절하지 않은 산화제인 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노 -1,4-벤조퀴논 또는 이산화망간을 사용해야 하는 문제가 여전히 존재한다.
본 발명자들은 선행기술의 문제점을 개선한 로수바스타틴의 중간체의 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 다이하이드로피리미딘 중간체를 경유하지 않는 새로운 경로의 제조방법으로서 대량생산에 적합하지 않은 산화제의 사용을 피할 수 있는 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 벤조일 모이어티를 갖는 화합물 또는 α,β-불포화 케톤 모이어티를 갖는 화합물을 출발물질로서 사용하고, 공기 또는 산소 공급하에서, 구아니딘 또는 그의 염과 같은 아민-함유 화합물과 반응을 수행할 경우, 1 단계(1 step)의 반응으로 로수바스타틴의 중간체를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 로수바스타틴의 중간체의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 공기 또는 산소의 공급하에서, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과; S-메틸싸이오유레아 또는 그의 염, 구아니딘 또는 그의 염, N-메틸구아니딘 또는 그의 염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 또는 그의 염, 및 유레아 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 아민-함유(amine-containing) 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 피리미딘 유도체의 제조방법이 제공된다.
Figure 112009080019359-PAT00007
Figure 112009080019359-PAT00008
Figure 112009080019359-PAT00009
식 중, R1은 수소, C1∼C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; X는 -OH, -SCH3 또는 -NR2R3 이고; R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 -SO2CH3이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는, 상기 X는 아미노, 메틸아미노, 또는 N-메틸-N-메탄설폰일아미노이며, 또한 상기 아민-함유 화합물은 S-메틸싸이오유레아 황산염, 구아니딘 염산염, N-메틸구아니딘 염산염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 염산염, 또는 유레아이다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 반응은 염기 존재 없이 또는 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 염기 존재하에서 수행되는 경우, 상기 반응은 소듐 C1 ∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한 상기 반응은 다이메틸포름아마이드, 및 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1～C4 알코올, 에테르, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 40 내지 180℃ 범위의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 새로운 경로 및 반응 조건으로 로수바스타틴의 중간체를 제조하는 방법으로서, 다이하이드로피리미딘 중간체를 경유하지 않음으로써 대량생산에 적합하지 않은 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논 등의 산화제 사용을 피할 수 있다. 또한, 1 단계(1 step)의 반응으로 로수바스타틴의 제조에 유용한 아미노, 메틸아미노, 또는 N-메틸-N-메탄설폰일 기, 특히 N-메틸-N-메탄설폰일 기가 도입된 중간체를 높은 수율로 얻을 수 있으므로, 종래의 제조방법에 비하여 제조공정을 크게 단축시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 산업적 규모로의 증대(scale-up)에 특히 적합하다.
본 발명은 새로운 합성 경로 및 반응 조건을 채용한다. 구체적으로, 본 발명은 1단계의 반응에 의하여 카르보닐기 및 인접한 이중결합 모이어티로부터 피리미딘 고리를 형성시킴으로써 즉, 다이하이드로피리미딘 모이어티를 갖는 중간체를 생성 및/또는 분리함이 없이 반응물(reactants)로부터 화학식 1의 피리미딘 유도체를 직접 얻음(directly obtained)으로써, 단순하고, 경제적이며, 산업적 규모로의 증대(scale-up)에 적합한 화학식 1의 피리미딘 유도체, 특히 로수바스타틴의 합성 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 공기 또는 산소의 공급하에서, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과; S-메틸싸이오유레아 또는 그의 염, 구아니딘 또는 그의 염, N-메틸구아니딘 또는 그의 염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 또는 그의 염, 및 유레아 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 아민-함유(amine-containing) 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009080019359-PAT00010
<화학식 2>
Figure 112009080019359-PAT00011
<화학식 3>
Figure 112009080019359-PAT00012
식 중, R1은 수소, C1∼C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; X는 -OH, -SCH3 또는 -NR2R3 이고; R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 -SO2CH3이다. 바람직하게는, 상기 X는 아미노, 메틸아미노, 또는 N-메틸-N-메탄설폰일아미노이다. 또한 상기 R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
본 발명의 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 즉, 벤조일 모이어티를 갖는 화학식 2의 화합물 및 α,β-불포화 케톤 모이어티를 갖는 화학식 3의 화합물은 공지물질로서, 각각 미국특허 제5,075,311호 및 미국특허 제5,260,440호에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과 반응되는 상기 아민-함유 화합물은 자유 염기 형태 및 다양한 염 형태의 화합물을 포함하며, 바람직하게는 S-메틸싸이오유레아 황산염, 구아니딘 염산염, N-메틸구아니딘 염산염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 염산염, 또는 유레아일 수 있다. 화학식 2의 화합물 또는 화학 식 3의 화합물과 상기 아민-함유 화합물의 반응비는 1 : 1.0∼2.0 몰당량, 바람직하게는 1 : 1.0∼1.2의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 공기 또는 산소의 공급은 반응용액에 주입기를 이용하여 산소 또는 공기를 버블링(bubbling)함으로써 수행할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과 상기 아민-함유 화합물과의 반응은 염기 존재 없이 또는 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 염기 존재하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 통상의 무기염기 또는 유기염기일 수 있으며, 예를 들어 소듐 C1∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트 등이 무기염기; 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기일 수 있다. 바람직하게는 무기염기를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 소듐 에톡사이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과 상기 아민-함유 화합물과의 반응은 불활성 극성 용매 중에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 예를 들어, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C4 알코올, 에테르, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 아이소프로판올, 또는 이들의 혼합용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응온도 및 반응시간은 선택되는 용매, 반응물, 염기 존재 여부 등에 따라 상이할 수 있으며, 전형적으로는 40 내지 180 ℃, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 반응 온도에서, 5 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 생성된 화학식 1의 피리미딘 유도체는 통상의 반응 마무리(work-up) 과정에 따라 분리할 수 있으며, 예를 들어 반응 혼합물에 물 및 유기용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 등)를 가하고, 유기층을 통상의 방법에 따라 건조함으로써 화학식 1의 피리미딘 유도체를 높은 수율 및 순도로 분리할 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법에 따라 생성된 화학식 1의 피리미딘 유도체는 공지의 방법에 따라 로수바스타틴 또는 그의 염(예를 들어 칼슘염)으로 전환(conversion)될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 에틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 구아니딘 염산염(6.5g), 다이메틸아세트아마이드(108.0mL), 및 소듐 에톡사이드(4.6g)를 투입하고, 20분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(18.0g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(108.0mL) 및 에틸 아세테이트(108.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 에틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(17.7g, 수율 86 %).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.04(t, 3H), 1.25(d, 6H), 3.17(m, 1H), 4.10(q, 2H), 5.36(bar, 2H), 7.10(t, 2H), 7.55(q, 2H)
실시예 2. 에틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 구아니딘 염산염(0.7 g), 아이소프로판올(20.0mL), 및 소듐 에톡사이드(0.5g)를 투입하고, 10분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 얻어진 여액을 농축한 후, 다이메틸아세트아마이드(27.0mL) 및 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(1.8g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(35.0mL) 및 에틸아세테이트(35.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 에틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(1.6g, 수율 81%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.04(t, 3H), 1.25(d, 6H), 3.17(m, 1H), 4.10(q, 2H), 5.36(bar, 2H), 7.10(t, 2H), 7.55(q, 2H)
실시예 3. 에틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 구아니딘 염산염(0.7g), 다이메틸아세트아마이드(27.0mL), 및 소듐 에톡사이드(0.5g)를 투입하고, 20분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(1.8g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 산소를 가하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(30.0mL) 및 에틸 아세테이트(30.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 에틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(1.5g, 수율 74%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.04(t, 3H), 1.25(d, 6H), 3.17(m, 1H), 4.10(q, 2H), 5.36(bar, 2H), 7.10(t, 2H), 7.55(q, 2H)
실시예 4. 메틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 구아니딘 염산염(1.0g), 다이메틸아세트아마이드(20.0mL), 및 소 듐 에톡사이드(0.7g)를 투입하고, 20분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 메틸 에스터(2.5g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(25.0mL) 및 에틸 아세테이트(25.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 메틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(2.4g, 수율 82%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.25(d, 6H), 3.12(m, 1H), 3.62(s, 3H), 5.24(bar, 2H), 7.10(t, 2H), 7.55(q, 2H)
실시예 5. 메틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 구아니딘 염산염(0.8g), 다이메틸포름아마이드(20.0mL), 및 탄산칼륨(1.1g)을 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤질이덴)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 메틸 에스터(2.0g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(20.0mL) 및 에틸 아세테이트(20.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하였다. 유기용매가 제거된 농축 잔사를) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 노말헥산 = 1 : 5)로 정제하여 메틸 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(1.2g, 수율 54%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.26(d, 6H), 3.12(m, 1H), 3.69(s, 3H), 5.24(bar, 2H), 7.12(t, 2H), 7.57(q, 2H)
실시예 6. 에틸 2-메틸아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 N-메틸구아니딘 염산염(4.1g), 다이메틸아세트아마이드(80.0mL), 및 소듐 에톡사이드(2.6g)를 투입하고, 20분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(10.0g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(100.0mL) 및 에틸 아세테이트(100.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 에틸 2-메틸아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(10.6g, 수율 89%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.04(t, 3H), 1.27(d, 6H), 3.00(s, 3H), 3.21(m, 1H), 4.07(q, 2H), 7.10(t, 2H), 7.57(q, 2H)
실시예 7. 메틸 2-메틸아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 N-메틸구아니딘 염산염(0.8g), 다이메틸아세트아마이드(22.5mL), 및 소듐 에톡사이드(0.4g)를 투입하고, 10분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 메틸 에스터(1.5g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(30.0mL) 및 에틸 아세테이트(30.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하였다. 유기용매가 제거된 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 노말헥산 = 1 : 5)로 정제하여 메틸 2-메틸아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(1.6g, 수율 87%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.25(d, 6H), 2.98(s, 3H), 3.21(m, 1H), 3.65(s, 3H), 7.10(t, 2H), 7.55(q, 2H)
실시예 8. 에틸 2-(N-메틸-N-메탄설폰일아미노)-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 염산염(1.3g), 다이메틸아세트아마이드(27.0mL), 및 소듐 에톡사이드(0.5g)를 투입하고, 10분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(1.8g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(35.0mL) 및 에틸 아세테이 트(35.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 에틸 2-(N-메틸-N-메탄설폰일아미노)-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(2.0g, 수율 75%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(t, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.24(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.59(s, 3H), 4.20(q, 2H), 7.14(t, 2H), 7.68(q, 2H)
실시예 9. 에틸 2-메틸싸이오-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 S-메틸싸이오유레아 황산염(2.1g), 다이메틸아세트아마이드(20mL), 및 소듐 에톡사이드(0.5g)를 투입하고, 20분 동안 교반하였다. 반응액에 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(2.0g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 에틸 2-메틸싸이오-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(2.0g, 수율 65%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.03(t, 3H), 1.21(d, 6H), 2.63(s, 3H), 3.41(m, 1H), 4.22(q, 2H), 7.12(m, 2H), 7.60(m, 2H)
실시예 10. 에틸 2-하이드록시-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산의 제조
반응용기에 유레아(0.5g), 다이메틸아세트아마이드(20.0mL), 및 2-(4-플루오르벤조일)-4-메틸-2-펜탄산 에틸 에스터(2.0g)를 투입하고, 약 110 ℃에서 반응액에 기체 주입기를 사용하여 공기를 가하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제수(30.0mL) 및 에틸 아세테이트(30.0mL)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하였다. 유기용매가 제거된 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 노말헥산 = 1 : 5)로 정제하여 에틸 2-하이드록시-4-(4-플루오르페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다(1.0g, 수율 43%).
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.15(t, 3H), 1.24(d, 6H), 3.96(m, 1H), 4.11(q, 2H), 7.062(t, 2H), 7.56(m, 2H)

Claims (6)

  1. 공기 또는 산소의 공급하에서, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물과; S-메틸싸이오유레아 또는 그의 염, 구아니딘 또는 그의 염, N-메틸구아니딘 또는 그의 염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 또는 그의 염, 및 유레아 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 아민-함유(amine-containing) 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 피리미딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112009080019359-PAT00013
    <화학식 2>
    Figure 112009080019359-PAT00014
    <화학식 3>
    Figure 112009080019359-PAT00015
    식 중, R1은 수소, C1∼C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; X는 -OH, -SCH3 또는 -NR2R3 이고; R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 -SO2CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 아미노, 메틸아미노, 또는 N-메틸-N-메탄설폰일아미노인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아민-함유 화합물이 S-메틸싸이오유레아 황산염, 구아니딘 염산염, N-메틸구아니딘 염산염, N-메틸-N-메탄설폰일구아니딘 염산염, 또는 유레아인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 소듐 C1∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드 로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C4 알코올, 에테르, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 40 내지 180 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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