ES2373717T3 - Nuevo procedimiento para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina. - Google Patents

Nuevo procedimiento para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina. Download PDF

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Yeong-Dae Kim
Hyun Nam
Jay-Hyok Chang
Hyun-Ik Shin
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Kyung-Hee Lee
Jae-Sung Lee
Hyun-Kuk Noh
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Abstract

Procedimiento para preparar el Compuesto (I): donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), que comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II): donde P representa un grupo protector, con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de las mismas, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III): donde R y P son como se han definido anteriormente, b) someter a reacción el Compuesto (III) con ácido metanosulfónico para producir el Compuesto (IV): donde R es tal como se ha definido anteriormente, y c) añadir ácido metanosulfónico y un catalizador de hidrogenación al Compuesto (IV) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I).

Description

Nuevo procedimiento para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3
5 alcoxiiminopirrolidina, de la siguiente fórmula (I):
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), que es un intermedio útil para preparar antibióticos de quinolona, en particular ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-alcoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin3-carboxílico, de la siguiente fórmula (VI):
donde R es como se ha definido anteriormente, una sal o un hidrato del mismo según se describe en la US 5.633.262 y EP 0 688 772 A1.
El procedimiento de la presente invención adopta una nueva vía sintética que tiene un número reducido de etapas para preparar el Compuesto (I) en comparación con los procesos anteriores, gracias a lo cual se obtiene el Compuesto (I)
15 con un alto rendimiento. En consecuencia, la presente invención reduce el coste de producción y finalmente contribuye a la preparación económica del Compuesto (VI).
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
En WO 99/44991 y WO 01/17961 se describe un procedimiento para preparar el Compuesto (I) tal como se representa en el Esquema de Reacción 1:
20 Esquema de Reacción 1
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4) y P y P2 representan cada uno el mismo grupo protector o uno diferente.
En la WO 99/44991 se describe específicamente un procedimiento partiendo del Compuesto (II) hasta el Compuesto (3) en el Esquema de Reacción 1 anterior, el cual consiste en dos etapas de reducción del grupo nitrilo y una etapa de protección del grupo amina.
El Compuesto (1) se obtiene a partir del Compuesto (II) mediante un proceso de hidrogenación, utilizando un catalizador tal como Ra-Ni, etc., para la primera reducción del grupo nitrilo. Como disolvente se utiliza una mezcla de agua e isopropil alcohol en una cantidad de 2 a 20 equivalentes con respecto al Compuesto (II).
El Compuesto (2) se obtiene a partir del Compuesto (1) mediante protección del grupo amina. Como grupo protector se puede utilizar formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, p-toluensulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibencilo, tritilo, tetrahidropiranilo, pivaloilo, etc. Entre estos grupos protectores, es particularmente preferente t-butoxicarbonilo. Sin embargo, el (BOC)2O utilizado para la introducción del grupo t-butoxicarbonilo es un reactivo caro, contribuyendo en aproximadamente un 1/3 del coste total de preparación del Compuesto (2) a partir del Compuesto (1). Además, la temperatura de reacción es difícil de controlar debido a que es una reacción altamente exotérmica y rápida. Un fallo en el control de la temperatura de reacción condujo a la formación del dímero del Compuesto (2). Asimismo, el Compuesto (2) debe ser separado mediante tratamiento extractivo y proceso de solidificación. Estos procesos de tratamiento hacen que este procedimiento sea complicado.
El Compuesto (3) se obtiene a partir del Compuesto (2) por el segundo proceso de hidrogenación utilizando un catalizador Pd/C. El catalizador se utiliza en una cantidad del 0,5-20% en peso, y se emplea una amina o una solución tampón para impedir la reducción del grupo carbonilo en la posición 3 del anillo pirrolidina.
El procedimiento para preparar el Compuesto (I) a partir del Compuesto (4) viene descrito en la WO 01/17961, donde se elimina el grupo protector con ácido metanosulfónico para formar una sal. Sin embargo, este procedimiento requiere dos procesos de recristalización para obtener un producto de alta calidad. Estas operaciones disminuyen la productividad y resultan en un bajo rendimiento.
A diferencia del Esquema de Reacción 1 anterior, la EP 0 688 772 A1 describe un procedimiento para preparar el Compuesto (4) a partir del Compuesto (II) tal como se describe en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4) y P y P’ representan cada uno el mismo grupo protector o uno diferente.
La EP 0 688 772 A1 proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto (4) a partir del Compuesto (II) donde los grupos carbonilo y nitrilo se reducen simultáneamente, obteniéndose el intermedio aminoalcohol, y el grupo alcohol es oxidado selectivamente para producir de nuevo el grupo carbonilo. Este procedimiento requiere reactivos difíciles de aplicar a la producción industrial y, por tanto, tiene poco mérito en comparación con aquel de la WO 99/44991. En particular, este procedimiento utiliza un catalizador homogéneo para la hidrogenación del grupo nitrilo, pero la preparación del catalizador homogéneo y su recuperación y reproducción después de la reacción no son fáciles.
La US 3.349.368 y Gadekar y col., (J. of Med. Chem., vol. 11, 1968, p. 453) describen procesos para preparar isoxazoles.
DESCRIPCIÓN
Tal como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos anteriores para preparar el Compuesto (I) presentan problemas tales como procesos complicados, alto coste de producción, escasa reproducibilidad, etc. y, por tanto, es necesario desarrollar un nuevo procedimiento mejorado.
Un amplio estudio condujo a la presente invención, en la que la hidrogenación en dos etapas de la WO 99/44991 se convierte en una hidrogenación en una etapa donde se evita la utilización de reactivos orgánicos caros, en particular (BOC)2O y diversos disolventes orgánicos y reactivos.
Por tanto, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento efectivo para preparar el Compuesto (I).
La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para preparar el Compuesto (VI) por medio del Compuesto (I) preparado mediante el proceso anterior. La presente invención proporciona también nuevos intermedios utilizados en el proceso para preparar el Compuesto (I). MEJOR FORMA DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto (I):
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), el cual comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II):
donde P representa un grupo protector,
con una alcoxiamina o haloalcoxiamina o una sal de la misma, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III):
donde R y P son como se han definido anteriormente, b) someter a reacción el Compuesto (III) con ácido metanosulfónico para producir el Compuesto (IV):
donde R es como se ha definido anteriormente, y c) añadir ácido metanosulfónico y el catalizador de hidrogenación al Compuesto (IV) y someterlo a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I). En el proceso anterior, el grupo protector P puede incluir formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, p-toluensulfonilo, 25 pivaloilo, etc., siendo especialmente preferente t-butoxicarbonilo (BOC). Asimismo, R es preferentemente metilo. El procedimiento anterior para preparar el Compuesto (I) se puede describir como sigue:
Esquema de Reacción 3
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4) y P representa un grupo protector.
Etapa (a)
El procedimiento para transformar el Compuesto (II) en el Compuesto (III) se lleva a cabo en presencia de una base. Preferentemente la base utilizada incluye trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4dimetilaminopiridina, 4-(4-metilpiperidin-1-il)piridina y acetato sódico. La base se utiliza preferentemente en una cantidad de 0,01-10 equivalentes con respecto al Compuesto (II).
El reactivo, alcoxiamina o haloalcoxiamina, se emplea preferentemente en forma de una sal de adición de ácido, en particular como clorhidrato. La alcoxiamina, haloalcoxiamina, o la sal de las mismas, se utiliza en una cantidad de 1 a 2 equivalentes con respecto al Compuesto (II).
Los disolventes que se pueden utilizar en esta etapa incluyen agua, disolventes orgánicos o una mezcla de los mismos, preferentemente un alcohol(C1-6) de cadena lineal o ramificada, en particular MeOH, EtOH o IPA (isopropil alcohol).
La temperatura de reacción y la duración de la etapa (a) pueden variar dependiendo de la base y del disolvente utilizados. La temperatura de reacción oscila, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 200ºC. El especialista en la técnica puede determinar fácilmente la temperatura y el tiempo de reacción apropiados de acuerdo con la base y el disolvente empleados.
Una de las mejores formas de llevar a cabo la presente invención consiste en utilizar trietilamina como base. En este caso, el Compuesto (II) es sometido a reflujo con un clorhidrato de alcoxiamina en presencia de trietilamina y metanol durante 22 horas.
Otra forma de realización de la presente invención consiste en utilizar acetato de sodio como base. En este caso, se añade el Compuesto (II) a una solución de clorhidrato de alcoxiamina y acetato de sodio en etanol o metanol, y se somete a reflujo la mezcla durante aproximadamente 18 horas.
Otra mejor forma de realización de la presente invención consiste en utilizar piridina como base. En este caso, se añade el Compuesto (II) a una solución de clorhidrato de alcoxiamina y piridina en isopropil alcohol o metanol, y se somete a reacción la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 5 horas. Este proceso es conveniente debido a que se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Se puede obtener el Compuesto (III) puro mediante la aplicación de los procesos ilustrados en las formas de realización anteriores sin ningún producto secundario detectado por HPLC.
Etapa (b)
La reacción del Compuesto (III) al Compuesto (IV) consiste en eliminar el grupo protector por medio de ácido metanosulfónico. El ácido metanosulfónico se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 3 equivalentes, preferentemente alrededor de 1 a 1,2 equivalentes con respecto al Compuesto (III). El grupo protector se elimina fácilmente con un ácido tal como ácido metanosulfónico. Tal como se muestra en los ejemplos a continuación, se puede identificar mediante NMR, HPLC, etc. que el grupo protector se elimina fácilmente mediante un reflujo de aproximadamente 30 minutos
Etapa (c)
La reacción del Compuesto (IV) para dar el compuesto deseado, el Compuesto (I), es una reacción de hidrogenación selectiva que utiliza los citados catalizadores metálicos de tipo Raney, tal como Ni de Raney, Co de Raney, etc., o catalizadores metálicos incorporados en soportes, tales como carbono activado, alúmina, sílice, etc. Los metales 5 utilizados como sitio activo del catalizador incluyen metales como Ni, Co, Pt, Pd, Ru, Rh, Ir, Cu, etc., así como precursores de paladio como cloruro de paladio, nitrato de paladio, acetato de paladio, etc., pero es especialmente preferente el catalizador de paladio. Normalmente, la actividad del catalizador puede variarse por la influencia de otros metales añadidos en pequeña cantidad en forma de co-catalizadores o mediante condiciones de reacción tales como la presión, la temperatura, etc. y, por tanto, la selectividad para el producto deseado puede así ser controlada. El
10 catalizador de hidrogenación particularmente preferente para su utilización en la presente invención es un catalizador de Pd que tiene no sólo de un 1 a un 20% en peso de Pd sino que se incorpora también en un soporte seleccionado del grupo consistente en carbón, sílice y alúmina. Este catalizador de hidrogenación se utiliza preferentemente en una cantidad del 0,01 al 10% en peso con respecto al Compuesto (IV) en base al componente metálico.
La reacción de hidrogenación se lleva a cabo preferentemente en un rango de temperaturas de 0 a 50ºC y a una presión 15 de hidrógeno de 1 a 100 atm.
El ácido metanosulfónico se añade a la solución de reacción en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 3 equivalentes, preferentemente alrededor de 1 a 1,2 equivalentes con respecto al Compuesto (III).
Como disolvente utilizado en esta etapa se pueden mencionar uno o más disolventes orgánicos seleccionados del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y
20 diclorometano, preferentemente metanol.
La reacción de la etapa (c) se puede llevar a cabo también en presencia de un ácido como aditivo adicional. El ácido incluye ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido metanosulfónico, etc., siendo especialmente preferente el ácido metanosulfónico. Con el fin de incrementar el rendimiento, preferentemente se añade el ácido en tal cantidad que se controla la solución de reacción a un pH de 1 a 2,5 durante la reacción de hidrogenación, pudiéndose
25 añadir el ácido a la solución de reacción al inicio o continuamente durante la reacción.
Como segundo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto (I):
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), el cual comprende las etapas de: a) someter a reacción el Compuesto (II):
donde P representa un grupo protector,
con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de las mismas, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III):
donde R y P son tal como se han definido anteriormente, y
b) añadir ácido metanosulfónico y el catalizador de hidrogenación al Compuesto (III) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I).
En el procedimiento anterior, R preferentemente es metilo y P preferentemente es t-butoxicarbonilo (BOC). El procedimiento anterior para preparar el Compuesto (I) se puede describir como sigue:
Esquema de Reacción 4
5 donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4) y P representa un grupo protector.
Este segundo procedimiento tiene las ventajas que se explican para el primer procedimiento, siendo más eficaz, ya que el número de etapas se reduce de 3 a 2.
Etapa (a)
La etapa (a) del segundo procedimiento se lleva a cabo de la misma forma que la Etapa (a) del primer proceso.
10 Etapa (b)
En la Etapa (b) del segundo procedimiento, se llevan a cabo simultáneamente las Etapas (b) y (c) del primero.
La cantidad de ácido metanosulfónico es la cantidad total de ácido metanosulfónico utilizado en las Etapas (b) y (c) del primer procedimiento, es decir, aproximadamente de 1 a 6 equivalentes, preferentemente alrededor de 1,5 a 2,5 equivalentes con respecto al Compuesto (III). Además, el catalizador de hidrogenación se introduce en una cantidad del
15 0,01 al 10% en peso con respecto al Compuesto (III) en base al componente metálico.
El disolvente utilizado en la Etapa (b) del segundo procedimiento es un disolvente orgánico seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y diclorometano, o una mezcla de este disolvente orgánico y agua. La mezcla de un disolvente orgánico y agua es especialmente preferente. Cuando se utiliza dicha mezcla, la proporción de mezcla se sitúa entre 0,2 y 50 volúmenes de
20 disolvente orgánico con respecto a 1 volumen de agua. El disolvente particularmente preferente es una mezcla metanol y agua.
Aparte, se pueden aplicar las mismas condiciones de reacción que en la Etapa (c) del primer procedimiento a esta etapa.
Como tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto (VI):
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), una sal o un hidrato de los mismos, que comprende la etapa de someter a reacción el Compuesto (I):
donde R es tal como se ha definido anteriormente, el cual se prepara de acuerdo con el primero o el segundo procedimiento tal como se ha explicado anteriormente,
con el Compuesto (V):
5 donde X representa un grupo saliente, preferentemente halógeno.
En este procedimiento, la reacción del Compuesto (I) con el Compuesto (V) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base y en un disolvente. Las condiciones específicas de reacción pueden ser controladas fácilmente por un especialista en la técnica con referencia a la PCT/GB00/03358.
El Compuesto (VI) es preferentemente metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)10 1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico o su hidrato.
Como cuarto aspecto, la presente invención proporciona el nuevo Compuesto (III) con la siguiente fórmula:
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4) y P representa un grupo protector. P es preferentemente t-butoxicarbonilo (BOC). 15 Como quinto aspecto, la presente invención proporciona también el nuevo Compuesto (IV) con la siguiente fórmula:
donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4). Los compuestos (III) y (IV) anteriores son útiles como intermedios para preparar el Compuesto (I). La presente invención se explica de forma más específica por medio de los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe
20 entender que no pretenden limitar la presente invención en modo alguno.
Ejemplo 1
(1) Síntesis del Compuesto (III)
Piridina T amb. (5 horas)
A una solución agitada del Compuesto (II) (10,5 g, 0,05 mol) en 100 ml de metanol en presencia de piridina (4,84 ml, 1,2 equiv.) se añadió clorhidrato de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la finalización de la reacción se confirmó por HPLC en las siguientes condiciones:
Columna: Capcellpak C18
5 Disolvente: AN/H2O/TFA = 60/40/0,1 Longitud de onda: 210 nm Caudal: 1 ml/min Temperatura: temperatura ambiente
Los volátiles se eliminaron completamente al vacío y se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo. La capa orgánica se
10 lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y dos veces con salmuera (100 ml). Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la capa orgánica para eliminar la humedad y la mezcla se concentró al vacío para producir el Compuesto (III) (11,09 g, Rendimiento: 92,8%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 (ppm): 1,47 (s, 9H), 3,69 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,95 ~ 4,06 (m, 2H), 4,10 ~ 4,22 (m, 2H).
(2) Síntesis del Compuesto (IV)
A una solución agitada del Compuesto (III) (3,0 g, 0,0125 mol) en 25 ml de metanol se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,91 ml, 1,1 equiv., 98%) y se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se recristalizó para producir el Compuesto (IV) (4,14 g, Rendimiento: 98,8%).
20 1H-NMR (400 MHz, D2O) 5 (ppm): 2,69 (s, 3H), 3,76 ~ 3,82 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,92 ~ 3,98 (m, 2H), 4,03 ~ 4,21 (dd, 2H).
(3) Síntesis del Compuesto (I)
24 horas
A una solución agitada del Compuesto (IV) (4,19 g, 0,0125 mol) en 80 ml de metanol, se añadieron Pd/C (0,3 g, base
25 húmeda) como catalizador y ácido metanosulfónico (1,0 ml, 1,1 equiv., 98%), y se llevó a cabo la reacción de hidrogenación durante 24 horas bajo una temperatura de reacción de 25ºC y presión de hidrógeno de 500 psig. Tras finalizar la reacción, se pasó la mezcla por celite para eliminar el catalizador y se concentró al vacío el filtrado. Se añadió metanol (50 ml) al residuo y se añadió el Compuesto (I) (1 mg) como una siembra. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El sólido resultante se disolvió en un baño de agua a aproximadamente
30 50ºC, se recristalizó a -20ºC y se filtró para producir el Compuesto (I) (0,99 g, Rendimiento: 23,1%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 2,39 (s, 6H), 3,07 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,24 ~ 3,30 (m, 2H), 3,66 ~ 3,73 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (dd, 2H).
Ejemplo 2
(1) Síntesis del Compuesto (III)
A una suspensión agitada del Compuesto (II) (10,5 g, 0,05 mol) en 100 ml de metanol se añadieron clorhidrato de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv.) y trietilamina (8,4 ml, 1,2 equiv.) y se calentó la mezcla a reflujo durante 22 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se añadió al residuo acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (100 ml) y dos veces con salmuera (100 ml). Se añadió sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado al vacío para producir el Compuesto (III) (11,35 g, Rendimiento: 95,0%).
(2)
Síntesis del Compuesto (IV) Se preparó el Compuesto (IV) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (2).
(3)
Síntesis del Compuesto (I) Se preparó el Compuesto (I) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (3).
Ejemplo 3
(1) Síntesis del Compuesto (III)
Reflujo (18 horas)
A una suspensión agitada del Compuesto (II) (10,5 g, 0,05 mol) en 100 ml de metanol se añadieron clorhidrato de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv.) y acetato de sodio (4,92 g, 1,2 equiv.) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se añadió al residuo acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (100 ml) y dos veces con salmuera (100 ml). Se añadió sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado al vacío para producir el Compuesto (III) (11,35 g, Rendimiento: 95,0%).
(2)
Síntesis del Compuesto (IV) Se preparó el Compuesto (IV) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (2).
(3)
Síntesis del Compuesto (I) Se preparó el Compuesto (I) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (3).
Ejemplo 4
(1)
Síntesis del Compuesto (III) Se preparó el Compuesto (III) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (1).
(2)
Síntesis del Compuesto (IV) Se preparó el Compuesto (IV) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (2).
(3)
Síntesis del Compuesto (I)
Se preparó el Compuesto (I) (0,72 g, Rendimiento: 16,8%) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (3), salvo que la presión en la reacción de hidrogenación se redujo de 500 psig a 200 psig.
Ejemplo 5
(1) Síntesis del Compuesto (III)
Se preparó el Compuesto (III) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (1).
(2) Síntesis del Compuesto (I)
En un reactor a presión de 100 ml se añadieron el Compuesto (III) (5 g), metanol (40 ml) y agua (10 ml). A esta solución se añadieron Pd/C al 10% (0,18 g) y ácido metanosulfónico (2,2 ml). Se agitó la mezcla a 30ºC bajo 100 psig de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado completamente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (10 ml) y se añadió el Compuesto (I) (1 mg) como una siembra a 5ºC para formar un cristal. El cristal resultante se enfrió hasta -10ºC y se filtró para producir metanosulfonato de 3-aminometil-4-Zmetiloxiiminopirrolidina (3,15 g, Rendimiento: 45%).
Ejemplo 6: Síntesis de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiimino- pirrolidin-1il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8- naftiridin-3-carboxílico
Se añadió trietilamina (5,1 ml) a ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico (3,05 g) en agua (25 ml) a 15-20ºC y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió el Compuesto (I) (3,86 g) preparado en el Ejemplo 1 y agua (5 ml) y esta mezcla se agitó a 20-25ºC durante 18 horas. El producto así obtenido se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (30 ml) y etanol (30 ml). Un secado a 50ºC al vacío produjo el compuesto del título (4,23 g) en forma de un sólido blanco. Los datos de identificación fueron los mismos que los de la muestra auténtica.
Ejemplo 7: Síntesis de metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4- synmetoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4- dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
Una solución de ácido metanosulfónico (0,33 g, 3,43 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a una suspensión de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3carboxílico (1,5 g a una pureza del 89,9%, 3,46 mmol) en una mezcla de diclorometano (23,2 ml) y etanol (2,7 ml) a 30ºC. Se agitó esta mezcla a 30ºC durante 3 horas y luego se enfrió a 20ºC y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con diclorometano (20 ml) y se secó a 50ºC al vacío para producir el compuesto del título (1,71 g). Los datos de identificación fueron los mismos que los de la muestra auténtica.
Ejemplo 8: Síntesis de sesquihidrato de metanosulfonato de ácido (R,S)-7- (3-aminometil-4-synmetoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
Se agitó metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico (27,5 g a una pureza del 91%, 51,4 mmol) en una mezcla de isopropanol (150 ml) y agua (75 ml) y luego se calentó hasta convertirse en una solución transparente (52ºC). Se enfrió esta solución a 34ºC y se añadió a la misma, como cristal de siembra, sesquihidrato de metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico. La suspensión así obtenida se dejó en reposo durante 1 hora a 25ºC y luego se agitó durante 18 horas. El lodo se enfrió hasta 0-4ºC, se agitó durante 2 horas y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con isopropanol (30 ml). El producto se secó por succión durante 2 horas y además se secó al vacío a 50ºC. El producto seco se humidificó con nitrógeno húmedo para producir el sesquihidrato del título (22,9 g, 92%). Los datos de identificación fueron los mismos que los de la muestra auténtica.
Experimento 1
Con el fin de determinar si el Compuesto (I) preparado según la presente invención se puede utilizar como material para antibióticos, el Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1 se analizó mediante HPLC bajo las siguientes condiciones:
Columna: Shodex ODP-50 6E (4,6 x 250 mm, 5 !m, Asahipak)
Disolvente: AN/H2O (incluyendo 5 mM de ácido 1-hexanosulfónico)/TFA = 5/95/0,1
Longitud de onda: 207 nm
Caudal: 1 ml/min
Temperatura: 40ºC
El contenido de impurezas e isómeros se determinó en base a una PAR (Relación Área Pico) donde la definición de PAR es la siguiente:
PAR (%) = A/B x 100
donde A es el área máxima de cada impureza y B es la suma de las áreas máximas de todas las impurezas salvo de aquellas identificadas en la solución en blanco (compuesta solamente de disolvente, no la muestra).
El estándar de calidad para las impurezas e isómeros en términos de PAR de la presente compañía del solicitante y los resultados del análisis por HPLC se representan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Estándar de Calidad
Resultado del Análisis para el Compuesto (I) preparado en el Ejp. 1
E-isómero
2,7% PAR o menos 0,96% PAR o menos
Impureza específica no confirmada
1,2% PAR o menos 0,58% PAR o menos
Nueva impureza
0,1% PAR o menos 0,02% PAR o menos
5 Además, los Compuestos (1), (2), (3), (4), etc., que se forman durante los procesos anteriores para preparar el Compuesto (I) nunca se detectaron.
Todos los Compuestos (I) preparados según los Ejemplos 2 a 5 cumplieron también con el estándar de calidad.
APLICACIÓN INDUSTRIAL
En la preparación de metanosulfonato de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina utilizado como intermedio para
10 antibióticos de quinolona, la presente invención mejoró varios aspectos del procedimiento anterior. El número total de etapas se reduce a 2-3 etapas, dando como resultado la eliminación de operaciones tales como filtración y tratamiento extractivo, además evitando la utilización de un reactivo caro, (BOC)2O, de varios disolventes orgánicos y reactivos.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para preparar el Compuesto (I):
    donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), que comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II):
    donde P representa un grupo protector,
    con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de las mismas, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III):
    donde R y P son como se han definido anteriormente, b) someter a reacción el Compuesto (III) con ácido metanosulfónico para producir el Compuesto (IV):
    donde R es tal como se ha definido anteriormente, y
    15 c) añadir ácido metanosulfónico y un catalizador de hidrogenación al Compuesto (IV) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I).
  2. 2.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque P es t-butoxicarbonilo (BOC).
  4. 4.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base de la etapa (a) es trietilamina, tri-n
    20 butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metilpiperidin-1-il)piridina o acetato de sodio.
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base de la etapa (a) se utiliza en una cantidad de 0,01 ~ 10 equivalentes con respecto al Compuesto (II).
  6. 6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza ácido metanosulfónico en una cantidad 25 de 0,5 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto (III) en las etapas (b) y (c).
  7. 7.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la etapa (c) se lleva a cabo en uno o varios disolventes seleccionados del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y diclorometano.
  8. 8.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (c)
    5 es un catalizador Pd que tiene no sólo un 1 a un 20% en peso de Pd sino que se incorpora también en un soporte seleccionado del grupo consistente en carbón, sílice y alúmina.
  9. 9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (c) se utiliza en una cantidad del 0,01 al 10% en peso con respecto al Compuesto (IV) en base al componente metálico.
    10 10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de hidrogenación de la etapa (c) se lleva a cabo en un rango de temperaturas de 0 a 50ºC y bajo una presión de hidrógeno de 1 a 100 atm.
  10. 11.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza clorhidrato de alcoxiamina o clorhidrato de haloalcoxiamina.
  11. 12.
    Procedimiento para preparar el Compuesto (I):
    donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), que comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II):
    donde P representa un grupo protector,
    con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de la misma, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III):
    donde R y P son como se han definido anteriormente, y
    25 b) añadir ácido metanosulfónico y un catalizador de hidrogenación al Compuesto (III) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I).
  12. 13.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque R es metilo.
  13. 14.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque P es t-butoxicarbonilo (BOC).
  14. 15.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la base de la etapa (a) es trietilamina, tri-n
    30 butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metilpiperidin-1-il)piridina o acetato de sodio.
  15. 16.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la base de la etapa (a) se utiliza en una cantidad de 0,01 ~ 10 equivalentes con respecto al Compuesto (II).
  16. 17.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
    5 tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y diclorometano, o en una mezcla de este disolvente orgánico y agua.
  17. 18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en una mezcla de disolvente orgánico y agua.
  18. 19. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se utiliza ácido metanosulfónico en una 10 cantidad de 1 a 6 equivalentes con respecto al Compuesto (III) en la etapa (b).
  19. 20.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (b) es un catalizador Pd que tiene no sólo un 1 a un 20% en peso de Pd sino que se incorpora también en un soporte seleccionado del grupo consistente en carbón, sílice y alúmina.
  20. 21.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (b)
    15 se utiliza en una cantidad del 0,01 al 10% en peso con respecto al Compuesto (III) en base al componente metálico.
  21. 22. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de hidrogenación de la etapa (b) se lleva a cabo en un rango de temperaturas de 0 a 50ºC y bajo una presión de hidrógeno de 1 a 100 atm.
  22. 23. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se utiliza clorhidrato de alcoxiamina o 20 clorhidrato de haloalcoxiamina.
  23. 24. Procedimiento para preparar el Compuesto (VI):
    donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4), una sal o hidrato de los mismos, el cual comprende la etapa de someter a reacción el Compuesto (I):
    donde R es tal como se ha definido anteriormente, el cual se prepara de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1 ó 12, con el Compuesto (V):
    donde X representa un grupo saliente.
    30 25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque la reacción del Compuesto (I) con el Compuesto (V) se lleva a cabo en presencia de una base y en un disolvente.
  24. 26.
    Procedimiento según la reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque el Compuesto (VI) es metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin3-carboxílico o su hidrato.
  25. 27.
    Compuesto (III):
    donde R y P son como se han definido en la reivindicación 1.
  26. 28. Compuesto (IV):
    donde R es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
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