KR20170055551A - 벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 이의 중간체와 결정형 - Google Patents

벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 이의 중간체와 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고순도 벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 이의 결정형, 및 식(Ⅰ)의 화합물의 중간체를 제조하는 화합물 및 이의 제조방법을 공개한다.

Description

벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 이의 중간체와 결정형{PREPARATION METHOD FOR BENZOXAZOLEOXAZINE KETONE COMPOUND AND INTERMEDIATE AND CRYSTAL FORM THEREOF}
본 발명은 고순도 벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 결정형에 관한 것으로, 본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물의 중간체 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
CN21310456006.5에는 수술 후 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전(PE)을 예방하고, 심방 세동시의 중풍을 예방하며, 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 치료하기 위한 새로운 경구 Xa인자 억제제가 기재되었다. 이의 구조는 식(B-1)에 표시된 바와 같다.
Figure pct00001
본 발명은, 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
Figure pct00002
Figure pct00003
단계를 포함하고,
R는 아미노기 보호기이며;
X는 F, Cl, Br 또는 I이고;
R2는 임의로 선택되어 치환되는 5원 또는 6원 시클릭 아미노기 또는 헤테로시클릭 아미노기로부터 선택되며, "헤테로"는 O, N, C(=O), C(=O)NH를 대표하고, 치환기는 C1- 4알킬기 또는 헤테로알킬기로부터 독립적으로 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은, 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
Figure pct00004
Figure pct00005
단계를 포함하고,
R는 아미노기 보호기이며;
X는 F, Cl, Br 또는 I이고;
R2는 임의로 선택되어 치환되는 5원 또는 6원 시클릭 아미노기 또는 헤테로시클릭 아미노기로부터 선택되며, "헤테로"는 O, N, C(=O), C(=O)NH를 대표하고, 치환기는 C1- 4알킬기 또는 헤테로알킬기로부터 독립적으로 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R는 알콕시카르보닐계 아미노기 보호기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R는 Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teco, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R2는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기 또는 유기 금속 염기으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 유기 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(Ⅳ)과 상기 염기의 몰비는 1:1~5이고, 구체적으로는 1:2~3이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)의 몰비는 1:1~2이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응의 반응 온도는 -10~50℃이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응의 반응 온도는 0~30℃이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응의 반응 시간은 5~200시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응의 반응 시간은 10~100시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응의 반응 시간은 16~48시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 반응 용매는 아미드계 용매, 에테르계 용매 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응 용매 사용량은 화합물(Ⅳ) 중량의 10~50배이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 반응 용매 사용량은 화합물(Ⅳ) 중량의 15~20배이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 아미드계 용매는 DMF 또는 DMAC로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸 tert-부틸에테르로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00012
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00013
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00014
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00015
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00016
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00017
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 HA는 유기산 또는 무기산으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 HA는 염산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말레산 또는 푸마르산으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 화합물(Ⅱ)과 환원제를 반응시켜 상기 화합물(i)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 환원제는 알칼리 금속 수소화물인 것이 바람직하고;
상기 알칼리 금속 수소화물은 수소화붕소나트륨, 트리아세틸수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 적색 알루미늄 및/또는 리튬 알루미늄 하이드라이드인 것이 바람직하며;
상기 화합물(Ⅱ)과 환원제의 몰비는 1:1~5인 것이 바람직하고;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 단일 유기 용매 또는 혼합 유기 용매인 것이 바람직하며;
상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및/또는 디클로로메탄인 것이 바람직하고;
상기 용매 사용량은 상기 화합물(Ⅱ) 중량의 5~20배이며;
상기 반응의 반응 온도는 -10~50℃이고;
상기 반응의 반응 온도는 0~30℃이며;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이고;
상기 반응의 반응 시간은 8~16시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(i)을 염기 존재하에서 염화메탄설포닐과 반응시켜 상기 화합물(j)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기, 유기 금속 염기 및/또는 유기 염기인 것이 바람직하고;
상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨인 것이 바람직하며;
상기 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘인 것이 바람직하고;
상기 유기 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드인 것이 바람직하며;
상기 유기 염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, DIEA, 피리딘, DMAP 및/또는 DBU인 것이 바람직하고;
상기 화합물(i)과 상기 염기의 몰비는 1:1~5인 것이 바람직하며;
상기 화합물(i)과 상기 염화메탄설포닐의 몰비는 1:1~2인 것이 바람직하고;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 비양성자성 유기 용매인 것이 바람직하며;
상기 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및/또는 메틸테트라히드로푸란인 것이 바람직하고;
상기 용매 사용량은 상기 화합물(i) 중량의 5~20배이며;
상기 반응의 반응 온도는 -20~50℃이고;
상기 반응의 반응 온도는 -5~15℃인 것이 바람직하며;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이고;
상기 반응의 반응 시간은 8~16시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(j)과 프탈이미드칼륨을 반응시켜 상기 화합물(k)을 제조할 수 있거나, 또는 상기 화합물(j)과 프탈이미드를 이용하여 염기 작용하에서 상기 화합물(k)을 제조할 수 있으며, 여기서,
상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기, 유기 금속 염기 및/또는 유기 염기인 것이 바람직하고;
상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨이며;
상기 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘이고;
상기 유기 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드이며;
상기 화합물(j)과 상기 염기의 몰비는 1:1~5인 것이 바람직하고;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되며, 상기 용매는 비양성자성 유기 용매인 것이 바람직하며;
상기 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, DMF, DMSO 및/또는 NMP이고;
상기 용매 사용량은 상기 화합물(i) 중량의 5~20배이며;
상기 반응의 반응 온도는 0~100℃이고;
상기 반응의 반응 온도는 20~80℃이며;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이고;
상기 반응의 반응 시간은 8~16시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(Ⅱ)은 화합물(Ⅴ)을 제조하는데 사용될 수 있고,
Figure pct00018
여기서,
상기 화합물(Ⅴ)은 상기 화합물(j)과 염기가 작용한 후 산성염을 넣어 석출시켜 제조될 수 있고;
상기 염기는 알칼리 금속 염기 또는 유기 염기인 것이 바람직하며;
상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨인 것이 바람직하고;
상기 유기 염기는 히드라진 하이드레이트, 암모니아수, 메틸아민 수용액 및/또는 메틸아민 알코올 용액인 것이 바람직하며;
상기 산은 무기산 또는 유기산인 것이 바람직하고;
상기 무기산은 염산 또는 황산인 것이 바람직하며;
상기 유기산은 옥살산, 시트르산, 말레산 및/또는 푸마르산인 것이 바람직하고;
상기 화합물(j)과 상기 염기의 몰비는 1:2~10인 것이 바람직하며;
상기 화합물(j)과 상기 산의 몰비는 1:2~10인 것이 바람직하고;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 물 또는 양성자성 유기 용매인 것인 것이 바람직하며;
상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올인 것이 바람직하고;
상기 용매 사용량은 상기 화합물(i) 중량의 5~20배이고;
상기 반응의 반응 온도는 0~100℃이며;
상기 반응의 반응 온도는 20~80℃이고;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물1은 상기 화합물(Ⅴ)이 염기 존재하에서 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드와 반응하여 제조될 수 있고, 여기서,
상기 화합물(Ⅴ)과 염기의 몰비는 1:1~3인 것이 바람직하고;
상기 화합물(Ⅴ)과 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드의 몰비는 1:1~2인 것인 것이 바람직하며;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 물과 유기 용매의 혼합 용매인 것인 것이 바람직하며;
상기 유기 용매는 에테르계 또는 방향족 탄화수소계 용매인 것인 것이 바람직하고;
상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란 또는 메틸테트라히드로푸란인 것이 바람직하며;
상기 방향족 탄화수소계 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 브로모벤젠인 것이 바람직하고;
상기 물과 유기 용매의 체적비는 1:1~2이며;
상기 용매 사용량은 상기 화합물(Ⅴ) 중량의 5~20배이고;
상기 반응의 반응 온도는 0~40℃이며, 바람직하게는 10~30℃이고;
상기 반응의 반응 시간은 5~30시간이다.
5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드는 인도 바이엘 의약 보건 회사(Bayer Healthcare AG)에서 출원한 미국 특허US2007149522의 실시예1에서 공포한 방법을 참조하여 제조할 수 있고, 구체적으로는, 80℃ 조건하에서 5-클로로티오펜-2-포름산의 톨루엔 용액에 염화티오닐을 넣고, 2~3시간 동안 교반하며, 농축하면 상기 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 얻을 수 있다.
화합물(Ⅲ’)은 하기와 같은 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00019
화합물(Ⅲ’)은 Synthesis, (1), 178-183; 1999 문헌에서의 방법에 따라 상기 화합물(g)로 제조할 수도 있다.
화합물(g)은 인도 특허 문헌2006MU00055에서의 방법에 따라 상기 화합물(f) 또는 상기 화합물(h)로 제조할 수 있거나, 화합물(g)로 하기와 같은 합성 경로에 따라 제조할 수도 있다.
Figure pct00020
화합물(f)은 Organic Process Research & Development, 16(5), 1003-1012; 2012 문헌에서의 방법에 따라 천연산물인 이소아스코르브산으로 제조할 수 있다.
화합물(h)은 특허WO2001002020에서의 방법에 따라 천연산물인 D-아라비노오스로 제조할 수 있다.
본 발명은 화합물(Ⅰ)의 중간체의 제조방법을 더 제공하고, 이의 구조는 하기와 같으며,
Figure pct00021
,
여기서,
상기 R는 아미노기 보호기이고
상기 R는 알콕시카르보닐계 아미노기 보호기로부터 선택되며;
상기 R는 Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teco, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기로부터 선택되고;
상기 R2는 임의로 선택되어 치환되는 5원 또는 6원 시클릭 아미노기 또는 헤테로시클릭 아미노기로부터 선택되며, "헤테로"는 O, N, C(=O) 또는 C(=O)NH를 대표하고, 치환기는 C1- 4알킬기 또는 헤테로알킬기로부터 독립적으로 선택되며;
상기 R2는
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
로부터 선택되고;
상기 HA는 유기산 또는 무기산으로부터 선택되며;
상기 HA는 염산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말레산 또는 푸마르산으로부터 선택된다. 본 발명은 중간체(Ⅳ)의 제조방법을 더 제공하고, 이는 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00028
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 중간체(Ⅳ)의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00029
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 중간체(Ⅳ)의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00030
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 중간체(Ⅳ)의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00031
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 중간체(Ⅳ)의 제조방법은 하기와 같은 반응을 더 포함한다.
Figure pct00032
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 중간체(Ⅳ)의 제조방법에 있어서, 2,4-디플루오로니트로벤젠과 칼륨 tert-부톡시드를 반응시켜 화합물(a)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 2,4-디플루오로니트로벤젠과 칼륨 tert-부톡시드의 몰비는 1:1~3인 것이 바람직하고;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 유기 용매이며;
상기 유기 용매는 에테르계 용매 또는 방향족 탄화수소계 용매인 것이 바람직하고;
상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란 또는 메틸테트라히드로푸란인 것이 바람직하며;
상기 방향족 탄화수소계 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 브로모벤젠인 것이 바람직하고;
상기 용매 사용량은 상기 2,4-디플루오로니트로벤젠 중량의 5~20배이며;
상기 반응의 반응 온도는 0~40℃이고;
상기 반응의 반응 온도는 10~30℃이며;
상기 반응의 반응 시간은 1~30시간이고;
상기 반응의 반응 시간은 3~8시간이다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(a)을 염기 존재하에서 R2-H와 반응시켜 상기 화합물(b)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기 또는 유기 금속 염기이고;
상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨으로부터 선택되며;
상기 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘으로부터 선택되고;
상기 유기 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드로부터 선택되며;
상기 화합물(a)과 상기 염기의 몰비는 1:1~3이고;
상기 화합물(a)과 R2-H의 몰비는 1:1~2이며;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 반응 용매는 비극성 용매 및 극성 용매의 혼합 용매로부터 선택되고;
상기 비극성 용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌클로로벤젠 및/또는 브로모벤젠으로부터 선택되고;
상기 극성 용매는 DMF, DMSO 또는 NMP로부터 선택되며;
상기 비극성 용매와 극성 용매의 체적비는 1:0.5~2이고;
상기 용매 사용량은 화합물(a) 중량의 5~20배이다.
본 발명의 일부 기술적 해결수단에서, 상기 화합물(b)과 산을 반응시켜 상기 화합물(c)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 산은 무기산 또는 유기산인 것이 바람직하고;
상기 무기산은 염산, 황산 및/또는 질산인 것이 바람직하며;
상기 유기산은 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및/또는 파라톨루엔설폰산인 것이 바람직하고;
상기 화합물(b)과 산의 몰비는 1:5~30이며;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 물 또는 유기 용매인 것이 바람직하고;
상기 유기 용매는 에틸아세테이트, 메탄올 및/또는 디옥산인 것이 바람직하며;
상기 용매 사용량은 화합물(b) 중량의 5~20배이고;
상기 반응의 반응 온도는 0~50℃이며, 바람직하게는 10~30℃이고;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이며, 바람직하게는 2~8시간이다.
본 발명의 일부 기술적 해결수단에서, 상기 화합물(c)과 수소화 환원 시약/시스템 반응시켜 상기 화합물(d)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 수소화 환원체 시약/시스템은 중금속 촉매 수소화 시스템 및 환원성 금속인 것이 바람직하고;
상기 중금속 촉매 수소화 시스템은 건조한 팔라듐 탄소, 습윤한 팔라듐 탄소, 레이니 니켈 또는 수산화팔라듐을 촉매로 하고, 수소 가스를 환원제로 하는 것이 바람직하며;
상기 환원성 금속은 철분 또는 아연 분말인 것이 바람직하고;
상기 화합물(c)과 상기 중금속의 중량 사용량비는 100:(2~30)인 것이 바람직하며;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 단일한 유기 용매 또는 혼합 유기 용매인 것이 바람직하고;
상기 유기 용매는 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및/또는 DMF인 것이 바람직하며;
상기 용매 사용량은 화합물(d) 중량의 5~200배이고;
상기 반응의 반응 온도는 0~50℃이며, 바람직하게는 20~40℃이고;
상기 반응의 반응 시간는 2~30시간이며, 바람직하게는 8~16시간이다.
본 발명의 일부 기술적 해결수단에서, 화합물(d)을 염기 존재하에서 통상적인 아미노기 보호 시약과 반응시켜 화합물(Ⅳ)을 제조할 수 있고;
상기 아미노기 보호 시약은 알콕시카르보닐계 아미노기 보호 시약인 것이 바람직하며;
상기 아미노기 보호 시약은 CbzCl, (Boc)2O, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴, 클로로포름산에틸, 클로로포름산메틸, 9-플루오레닐메틸클로로포메이트, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신이미드, 클로로포름산알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]숙신이미드 등으로부터 선택된다.
상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기 및 유기 금속 염기인 것이 바람직하고;
상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨인 것이 바람직하며;
상기 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘인 것이 바람직하고;
상기 유기 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드인 것이 바람직하다.
상기 화합물(d)와 염기의 몰비는 1:1~3인 것이 바람직하고;
상기 화합물(d)와 아미노기 보호 시약의 몰비는 1:1~2인 것이 바람직하며;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 물과 유기 용매의 혼합 용매인 것이 바람직하며;
상기 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 및/또는 메틸테트라히드로푸란인 것이 바람직하고;
상기 물과 유기 용매의 체적비는 1:0.5~2이며;
상기 용매 사용량은 화합물(d) 중량의 5~20배이고;
상기 반응의 반응 온도는 -20~50℃이며, 바람직하게는 -5~15℃이고;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이다.
본 발명의 일부 기술적 해결수단에서는 화합물(Ⅳ)을 제조하는 다른 방법을 더 제공하고, 이는 하기와 같은 경로를 포함한다.
Figure pct00033
;
Figure pct00034
; 및/또는
Figure pct00035
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물(b)과 수소화 환원제/시스템을 반응시켜 화합물(e)을 제조할 수 있고, 여기서,
상기 수소화 환원 시약/시스템은 중금속 촉매 수소화 시스템 및/또는 환원성 금속인 것이 바람직하고;
상기 중금속 촉매 수소화 시스템은 건조한 팔라듐 탄소, 습윤한 팔라듐 탄소, 레이니 니켈 및/또는 수산화팔라듐을 촉매로 하고, 수소 가스를 환원제로 하는 것이 바람직하며;
상기 환원성 금속은 철분 및/또는 아연 분말인 것이 바람직하고;
상기 화합물(b)과 중금속의 중량 사용량비는 100:2~30이며;
상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 용매는 단일한 유기 용매 또는 혼합 유기 용매인 것이 바람직하고;
상기 유기 용매는 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및/또는 DMF인 것이 바람직하며;
상기 용매 사용량은 화합물(b) 중량의 5~200배이고;
상기 반응의 반응 온도는 0~50℃이며, 바람직하게는 20~40℃이고;
상기 반응의 반응 시간은 2~30시간이며, 바람직하게는 4~8시간이다.
본 발명의 일부 기술적 해결수단에서, 화합물(e)과 아미노기 보호 시약을 반응시켜 화합물(Ⅳ)을 제조하는 방법은 화합물(d)로 화합물(Ⅳ)을 제조하는 방법을 참조할 수 있다.
본 발명은 화합물1의 안정적이고 우수한 약용 전망을 구비하는 두 개의 결정형인 A결정형과 B결정형을 더 제공하고, 이의 구조는 도1과 도2에 도시된 바와 같다.
본 발명은 화합물1의 A결정형과 B결정형의 제조방법을 더 제공하고, 임의의 한가지 형태의 화합물1을 용매에 넣어 결정하여, 부동한 형태의 결정형을 제조하는 단계를 포함하고, 여기서,
상기 용매는 유기 용매 또는 알코올계 용매, 또는 물을 함유하는 혼합 용매인 것이 바람직하고;
상기 유기 용매는 알코올계 또는 케톤계인 것이 바람직하며;
상기 알코올계는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및/또는 n-부탄올인 것이 바람직하고;
상기 케톤계는 아세톤 및/또는 메틸에틸케톤인 것이 바람직하며;
상기 혼합 용매는 DMSO와 에탄올 또는 DMSO와 물의 혼합 용매인 것이 바람직하고;
상기 DMSO와 에탄올 또는 물의 체적비는 1:0.5~5이며;
상기 용매 사용량은 화합물1 중량의 3~50배이다.
정의와 설명
별도의 설명이 없으면, 본문에서 사용하는 하기와 같은 용어와 구절은 하기와 같은 의미를 뜻한다. 하나의 특정된 구절 또는 용어는 특별한 정의가 없는 경우에 확정되지 않거나 명확하지 않는 것으로 인정되지 말아야 하고, 통상적인 정의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품명이 나타났을 경우, 이에 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 대체하는 것을 의미한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지하는 여러가지 합성 방법으로 제조할 수 있고, 하기와 같은 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학 합성 방법을 결부하여 형성된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지하는 등가 방법을 포함하고, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완성되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 이에 수요되는 시약과 재료에 적합하여야 한다. 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 기존한 실시형태의 기초상에서 합성 단계 또는 반응 순서에 대해 보정 또는 선택하여야 하는 것이 간혹 수요된다.
본 기술분야의 어떠한 합성 경로 계획 중의 하나의 중요하게 고려하는 요인은 반응성 관능기(예를 들어 본 발명 중의 아미노기)에 대해 적합한 보호기를 선택하는 것이다. 트레이닝을 받은 당업자에 있어서, Greene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)는 본 분야의 권위자이다. 본 발명이 인용한 모든 참조 문헌은 전반적으로 본 발명에 편입된다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하고, 이러한 실시예는 본 발명에 대한 어떠한 한정을 의미하지 않는다.
본 발명에서 사용하는 모든 용매는 시중에서 판매하는 것으로, 더 정제할 필요가 없고 바로 사용 가능하다. 반응은 통상적으로 불활성 질소 가스하, 무수 용매에서 진행된다. 양성자 자기 공명 데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광계에 기록되고, 화학적 변위는 테트라메틸실란이 저자장(low-field)에 위치한 (ppm)으로 표시한다. 질량 스펙트럼은 애질런트1200시리즈와6110(&1956A)에서 측정된다. LC/ MS 또는 Shimadzu MS는 하나의 DAD:SPD-M20A(LC) 및 Shimadzu Micromass 2020감지기를 포함한다. 매스 스펙트로그래프에는 하나의 플러스 또는 마이너스 모드하에서 조작되는 전자분무이온화가(ESI)가 배치된다.
본 발명은 하기와 같은 약자를 사용한다. DCM은 디클로로메탄을 대표하고; PE는 석유 에테르를 대표하며; EA는 에틸아세테이트를 대표하고; Pd/C는 팔라듐 탄소를 대표하며; DMF는 N, N-디메틸포름아미드를 대표하고; DMAC는 N, N-디메틸아세트아미드를 대표하며; DMSO는 디메틸설폭시드를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하며; Cbz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐기를 대표하고; Boc는 아민 보호기인 tert-부틸카르보닐기를 대표하며; Fmoc는 아민 보호기인 플루오레닐메톡시카르보닐기를 대표하고; Alloc는 아민 보호기인 알릴옥시카르보닐기를 대표하며; Teoc는 아민 보호기인 트리메틸실릴에톡시카르보닐기를 대표하고; HOAc는 아세트산을 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N은 하룻밤을 경과하는 것을 대표하고; THF는 테트라히드로푸란을 대표하며; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 대표하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 대표하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 대표하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 대표하며; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 대표하고; DBU는 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔을 대표하며; tol는 톨루엔을 대표하고; NH4Cl는 염화암모늄을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; i-PrOH는 2-프로판올을 대표하며; mp는 용융점을 대표하고; NMP는 N-메틸피롤리돈을 대표하며; t-BuOK는 칼륨 tert-부톡시드를 대표하고; AcOH는 빙초산을 대표하며; rf는 환류를 대표하고; MeNH2는 메틸아민을 대표하며; Et3N는 트리에틸아민을 대표하고; H2O2는 과산화수소를 대표하고; Con.HCl(aq)는 농염산 수용액을 대표한다.
화합물은 수공이거나 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하고, 시중에서 판매하는 화합물은 공급업체 목록의 명칭을 사용한다.
본 발명이 제공하는 식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 중간체를 합성하는 공정은, 선행기술의 출발원료 가격이 높고, 사용하는 시약의 독성이 크며, 반응 조건이 가혹하고, 분리 정제가 어려우며, 공업화가 어려운 단점을 극복하는 유리한 효과가 있다.
구체적으로는 하기와 같다.
1) 본 발명에서 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법의 원료는 통상적이거나 또는 흔히 보는 시약으로 시중에서 쉽게 얻을 수 있고 가격이 저렴하며;
2) 중간체 화합물(Ⅱ)은 새로운 중간체 화합물(Ⅳ)과 이미 알고 있는 중간체 화합물(Ⅲ)이 한 단계 반응을 거치면 바로 얻을 수 있어 반응 수율이 효과적으로 향상되고;
3) 키랄성 천연산물을 원료로 키랄성 중심에 인입하여 얻은 식(Ⅰ)의 화합물은 높은 광학 순도를 구비하며;
4) 각 단계 반응에서 사용되는 시약은 모두 소분자이므로 정제가 쉽다.
따라서, 본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 분야에서, 매우 높은 공업 응용 가치 및 경제 가치를 구비한다.
도1은 화합물1의 A결정형의 Cu-Kα복사의 XRPD 패턴이고, 여기서 A결정형은 화합물1이 에탄올에서 결정되고 석출되어 제조된다.
도2는 화합물1의 B결정형의 Cu-Kα복사의 XRPD 패턴이고, 여기서 B결정형은 화합물1이 DMSO/EtOH 시스템에서 결정되고 석출되어 제조된다.
도3은 화합물1의 A결정형의 DSC 패턴이다.
도4는 화합물1의 B결정형의 DSC 패턴이다.
본 발명의 내용을 보다 쉽게 이해하기 위하여, 아래에 구체적인 실시예를 결부하여 더 설명하나 구체적인 실시형태는 본 발명의 내용에 대한 한정이 아니다.
실시예1: 화합물1의 제조
흐름1:
Figure pct00036
단계1: 2-(tert-부톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠의 합성
아이스 배스(ice bath) 조건하에서, 칼륨 tert-부톡시드(387g, 3.46mol)를 차수를 나누어 2,4-디플루오로니트로벤젠(500g, 3.14mol)의 톨루엔(2L) 용액에 천천히 넣어, 온도가 20℃를 초과하지 않도록 유지한다. 다 넣은 후, 반응액을 0℃까지 낮추어 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반한다. TLC(석유 에테르) 플레이트로 반응 완결을 검측하고, 반응액을 냉각된 포화 염화암모늄 용액(3L)에 경사지게 넣어 에틸아세테이트로 추출한다(1L×3). 유기상을 합병하고 스핀 건조시켜 2-(tert-부톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(670g, 조품, 진홍색 유상의 물질, HPLC순도 90%)을 얻어, 더 정제하지 않고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. 1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ 7.82(dd, J=9.2, 6.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=10.4, 2.8Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 1.48(s, 9H).
단계2: 4-(3-(tert-부톡시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온의 합성
아이스 배스 조건하에서, 칼륨 tert-부톡시드(315g, 2.81mol)를 차수를 나누어 2-(tert-부톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(600g, 2.81mol)과 모르핀-3-온(284g, 2.81mol)의 톨루엔과 디메틸설폭시드(1:1, 1L)의 혼합 용매에 천천히 넣고, 동시에 온도가 20℃를 초과하지 않도록 유지한다. 다 넣은 후, 반응액을 90℃까지 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. TLC(PE) 플레이트로 반응 완결을 검측하고, 반응액을 냉각된 포화 염화암모늄 용액(4L)에 넣어, 에틸아세테이트로 추출한다(1L×2). 합병한 유기상을 물(2L)로 세척하고, 유기상을 스핀 건조시켜 4-(3-(tert-부톡시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온(828g, 조품, 진홍색 유상의 물질, HPLC순도 80%)을 얻어, 더 정제하지 않고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. 1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ 7.79 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.42(d, J=2.0Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.06(t, J=2.0Hz, 2H), 3.82(t, J=2.0Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
단계3: 4-(4-아미노-3-(tert-부톡시)페닐)모르핀-3-온의 합성
철분(106g, 1.90mol)을 격렬하게 교반된 4-(3-(tert-부톡시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온(140g, 0.475mol)과, 염화암모늄(101g, 1.90mol)의 에탄올과 물(3:1, 1.2L)의 혼합 용액에 넣는다. 다 넣은 후, 약 반시간 동안 반응 교반 한 후, 격렬하게 방열하기 시작하고, 얼음물로 격렬하게 방열하지 않을 때까지 냉각시키며, 실온까지 승온시켜 하룻밤을 경과하고, TLC(PE:EA=1:1) 플레이트로 반응 완결을 검측하며, 여과하고, 메탄올로 찌꺼기를 세척하며, TLC(PE:EA=1:1) 플레이트로 세척이 완전한 지를 검측하고, 여액을 합병하여 스핀 건조시키며, 물(500mL)로 세척하고, 디클로로메탄(300mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병하고 스핀 건조시켜 4-(4-아미노-3-(tert-부톡시)페닐)모르핀-3-온(125g, 조품, 흑색 유상의 물질, HPLC순도 70%)을 얻어, 더 정제하지 않고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. 1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ 6.84(d, J=2.0Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 6.65(m, 1H), 4.76(brs, 2H), 4.14(s, 2H), 3.91(t, J=2.0Hz, 2H), 3.62(t, J=2.0Hz, 2H), 1.33(s, 9H).
단계4: (2-히드록시-4-(3-모르핀온)페닐)카르밤산벤질의 합성
4-(4-아미노-3-(tert-부톡시)페닐)모르핀-3-온(400g, 1.51mol)을 4N염산 용액(1L)으로 용해시키고 교반하며 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 얼음물로 냉각시키고, 12N의 수산화나트륨 용액으로 반응액의 PH를 7정도로 조절한 후, 탄산수소나트륨 고체(190g, 2.23mol)와 테트라히드로푸란(600mL)을 넣는다. 0℃까지 냉각시키고, 카르복벤족시 클로라이드(258g, 1.51mol)의 테트라히드로푸란(500mL) 용액을 천천히 적가하며, 10℃보다 낮은 온도를 유지한다. 다 넣은 후, TLC(PE:EA 1:3) 플레이트로 반응 완결을 검측한다. 디클로로메탄(2L)과 물(1L)을 반응액에 넣고 정치(standing) 분액하고, 수상은 디클로로메탄(1L×2)으로 추출한다. 유기상을 합병하고 스핀 건조시킨 후 에탄올(1L)을 넣어 교반하고 반죽하여 여과하며, 필터 케이크는 에탄올(200mL)로 두번 세척한 다음, 필터 케이크를 꺼내어 건조시켜 갈색 고체인 (2-히드록시-4-(3-모르핀온)페닐)카르밤산벤질(225g, HPLC순도 98%)을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ 9.95(brs, 1H), 8.52(s, 1H), 7.56(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45~7.33(m, 5H), 6.91(d, J=2.4Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66(t, J=4.8Hz, 2H), 1.33(s, 9H).
흐름2:
Figure pct00037
단계5: 4-(3-(히드록시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온의 합성
10mL의 Con.HCl(aq)를 4-(3-(tert-부톡시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온(10.0g, 34.0mmol)의 에틸아세테이트(30mL) 용액에 천천히 넣는다. 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(50mL)을 넣어, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병하고 스핀 건조시켜 조품을 얻고, 에탄올(100mL)을 반죽하고 여과하여 스핀 건조시키면 4-(3-(히드록시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온(4.12g, HPLC순도 98%, 수율 51%)을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ 11.1 (brs, 1H), 7.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(d, J=2.4Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.98(t, J=4.8Hz, 2H), 3.79(t, J=4.8Hz, 2H), 1.33(s, 9H).
단계6: 4-(4-아미노-3-(히드록시)페닐)모르핀-3-온의 합성
250mL의 수소화 병에 질소 가스 보호하에서 건조한 팔라듐 탄소(200mg)를 4-(3-(히드록시)-4-니트로페닐)모르핀-3-온(3.5g, 14.7mmol)의 메탄올(100mL) 용액에 넣는다. 반응액은 30psi의 수소 가스 압력하에서, 30℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시킨다. TLC(PE:EA=1:1) 플레이트로 반응 완결을 검측하고, 여과하며, 뜨거운 메탄올(200mL)로 필터 케이크를 세척한다. 유기상을 합병하고 스핀 건조시켜 4-(4-아미노-3-(히드록시)페닐)모르핀-3-온(2.7g, HPLC순도 91%, 수율 88%)을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ 9.22(brs, 1H), 6.63(s, 1H), 6.57(d, J=8.4Hz, 1H), 6.51(d, J=8.4Hz, 1H), 4.59(brs, 2H), 4.13(s, 2H), 3.91(t, J=4.4Hz, 2H), 3.57(t, J=4.4Hz, 2H).
단계7: (2-히드록시-4-(3-모르핀온)페닐)카르밤산벤질의 합성
아이스 배스하에서, 탄산수소나트륨 고체(1.63g, 19.4mml)를 4-(4-아미노-3-(히드록시)페닐)모르핀-3-온(2.7g, 12.9mmol)의 테트라히드로푸란(10mL)과 물(15mL)의 혼합 용액에 넣는다. 0℃까지 냉각시키고, 카르복벤족시 클로라이드(1.63g, 19.4mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 천천히 적가하며, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 유지한다. 다 넣은 후, TLC(PE:EA=1:3) 플레이트로 반응 완결을 검측한다. 물(30mL)을 반응액에 첨가하여 5분간 교반하고 여과하며 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고 스핀 건조시키며, 에탄올로 반죽하여 (2-히드록시-4-(3-모르핀온)페닐)카르밤산벤질(3.66g, 백색 고체, HPLC순도 96%, 수율 82%)을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ 9.95(brs, 1H), 8.52(s, 1H), 7.56(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45~7.33(m, 5H), 6.91(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.95(t, J=4.8Hz, 2H), 3.66(t, J=4.8Hz, 2H), 1.33(s, 9H).
흐름3:
Figure pct00038
단계8: (2R,3R)-2,3,4-트리히드록시부티르산칼륨의 합성
아이스 배스 조건하에서, 수산화칼륨(1.12kg, 19.98mol)을 메탄올(10L)과 물(2.4L)의 혼합 용매에 천천히 넣고, 온도가 45℃를 초과하지 않도록 제어하며, 다 넣은 후, 산소 가스를 반응액에 통과시켜, 반응액이 35℃까지 낮아지도록 대기하고, D-(-)-아라비노오스(1kg, 6.66mol, 2.4L에 물에 용해시킴)의 수용액을 적가하며, 6시간 초과하도록 적가하고(전체 과정에서 산소 가스의 통과를 유지함) 반응 온도는 35℃를 유지한다. 적가 완료 후 계속하여 산소 가스를 2시간 동안 통과시키고, 60시간 동안 또 공기를 통과시킨다. 반응액을 2.4L의 유상의 물질로 감압 농축하고, 유상의 물질을 신속하게 교반한 메탄올(10L)에 천천히 적가하면, 대량의 백색 고체가 석출된다. 적가 완료 후, 여과하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체(560g, 수율 48%)를 얻는다. 1HNMR(D2O, 400MHz)δ 4.09(d, J=4.0Hz, 1H), 3.97~3.92(m, 1H), 3.65(d, J=5.6Hz, 1H).
단계9: (2S,3R)-2,4-디브로모-3-메틸히드록시부티레이트의 합성
브로민화수소/아세트산 용액(33%, 2L)을 (2R,3R)-2,3,4-트리히드록시부티르산칼륨(560g, 3.21mol)이 담긴 반응 플라스크에 넣는다. 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응액을 무수 메탄올(14L)에 부어 넣어, 실온에서 18시간 동안 더 교반하고, 반응액을 65℃까지 가열하여 4시간 동안 환류시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 물(1L)과 에틸아세테이트(1.5L)를 넣어 추출하며, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여, (2S,3R)-2,4-디브로모-3-히드록시부티르산과 (2S,3R)-2,4-디브로모-3-메틸히드록시부티레이트의 유상의 혼합물 706g을 얻는다. 황산(60mL)을 상기 혼합물(680g)의 메탄올(3.5L) 용액에 천천히 첨가하여, 6시간 동안 가열 환류시키고, TLC(PE:EA=10:1) 플레이트로 반응 완료를 검측한 후, 반응액을 농축하고, 찌꺼기를 에틸아세테이트(800mL)에 용해시키며, 물(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키며, 여과한 후 농축하면 회백색 고체(650g, 수율 74%)를 얻는다. 1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 4.71(d, J=3.6Hz, 1H), 4.20~4.15(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.55~3.48(m, 2H).
단계10: (2R, 3S)-3-브로모메틸에폭시에탄-2-메틸카르복실레이트의 합성
탄산칼륨(503g, 3.65mol)을 (2S,3R)-2,4-디브로모-3-메틸히드록시부티레이트(200g, 0.729mol)의 아세톤(2.5L) 용액에 넣고, 실온에서 4시간 동안 반응시켜, TLC(PE:EA=10:1) 플레이트로 원료 소실을 검측하고, 반응액을 여과하며, 감압 농축하여 얻은 산물은 담황색 유상의 물질이며, 감압 증류 장치로 증류해 낸 산물은 무색의 투명 액체이다(126g, 90%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz)δ3.83(s, 3H), 3.67~3.62(m, 2H), 3.57~3.52(m, 1H),3.46~3.43 (m, 1H).
흐름4:
Figure pct00039
단계11: (3R,4R)-3,4-디히드록시디히드로푸란-2(3H)-온의 합성
이소아스코르브산(17.6g,0.1mol)을 250ml물에 용해시키고, 0~6℃까지 온도를 낮춘다. 무수 탄산나트륨 분말(21.2g, 0.2mol)을 차수를 나누어 반응 플라스크에 넣는다. 첨가 완료 후, 계속하여 교반하는 동시에 30%의 과산화수 수소(22mL)를 넣고, 내부 온도를 6℃으로부터 19℃까지 승온시키며, 계속하여 아이스 배스에서 5분간 교반하고, 내부 온도를 27℃까지 승온시킨다. 반응액을 42℃까지 가열하고 30분간 교반한다. 아연 분말(1.0g, 0.015ml)을 반응액에 첨가하여 과량의 과산화수 수소를 퀀칭하고, 요오드화칼륨 시험지로 검측하면 음성을 나타낸다. 반응액을 6N의 염산으로 pH를 1.0까지 조절한다. 50℃에서 소량의 백색 고체가 석출될 때까지 감압 농축한다. 에틸아세테이트(150ml×3)로 추출한다. 유기상을 200ml(10~15vol)까지 농축하고; 15~25℃까지 온도를 낮추어, 5~8시간 동안 교반하며; (대량의 백색 고체가 석출됨)여과하고, 건조시키면, 8.26g의 (3R,4R)-3,4-디히드록시디히드로푸란-2(3H)-온을 얻고, 수율은 70%이다.
1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ 5.78(brs, 1H), 5.37(brs, 1H), 4.39(d, J=4.4Hz, 1H), 4.30~4.22(m, 2H), 4.05(d, J=10.0Hz, 1H).
단계12: (2S,3R)-2,4-디브로모-3-메틸히드록시부티레이트의 합성
1L의 플라스크에 (3R,4R)-3,4-디히드록시디히드로푸란-2(3H)-온(26.0g, 221mmol)과 182.0mL의 33%의 브롬화수소산아세트산 용액을 넣는다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 959.0mL의 메탄올을 넣고, 계속하여 36시간 동안 교반한다. 얻은 반응액을 65~75℃까지 가열하고 4시간 동안 환류시킨다. 반응액을 감압 농축한 후, 물(70.0mL)과 에틸아세테이트(105.0mL)를 넣어 추출하고, 유기상을 분리하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 51g의 조품은 유상의 혼합물을 얻는다. 황산(4.1mL)을 상기 혼합물(51.0g)의 메탄올(239.0mL) 용액에 천천히 넣어, 6시간(60~70℃) 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 농축하고, 찌꺼기를 에틸아세테이트(60.0mL)에 용해시키며, 물(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키며, 여과 후 농축하여 얻은 산물은 회백색 고체(51g, 수율: 83%)이다. 1HNMR(D2O, 400 MHz)δ 3.98(d, J=4.0Hz, 1H), 3.86~3.81(m, 2H), 3.54~3.51(m, 2H).
흐름5:
Figure pct00040
단계13: (3R,3aS)-메틸-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-카르보닐산의 합성
0℃ 교반하에서, (2-히드록시-4-(3-모르핀온)페닐)카르밤산벤질(68.5g, 0.20mol)의 DMF (700mL) 용액에 차례로 (2S,3R)-2,4-디브로모-3-메틸히드록시부티레이트(46.8g, 0.24mol), 탄산세슘(130.3g, 0.40mol)을 일차적으로 넣는다. 상기 반응액을 0℃하에서, 10시간 교반 반응시킨다. (2-히드록시-4-(3-모르핀온)페닐)카르밤산벤질이 완전히 소실된 것을 검측한 후, 0℃하에서 계속하여 탄산세슘(65.2g, 0.20mol)을 넣는다. 반응액을 점차 실온까지 승온시키고, 12시간 동안 교반 반응시킨다. 반응 혼합액 온도를 0℃까지 낮추고, 메탄올(700mL)을 넣으며, 4N HCl/메탄올 용액으로 pH=1로 조절한다. 0℃하에서, 염화티오닐(58mL, 0.80mol)을 천천히 적가하고, 약 1시간이면 적가 완료된다. 0℃하에서, 계속하여 1시간 동안 교반 반응시킨 후, 다시 점차적으로 실온까지 승온시켜 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 40℃하에서, 감압 농축하여 메탄올을 제거한다. 남은 반응 혼합물의 온도를 낮춘 후, pH가 2인 냉각된 염산 수용액에 넣는다. 여과하고 고체를 수집하여 조품을 얻고, 조품은 냉각된 염산 수용액(40mL, pH=2)으로 두번 세척하며, 메탄올(40mL)로 두번 세척하면, 진공 건조시켜 백색 고체(38g, 수율: 54%) 목표 산물을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08~7.02(m, 2H), 5.15(d, J=6.8Hz, 1H), 4.58(d, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.18(s, 2H), 4.15(m, 1H), 3.95(t, J=4.4 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.69(t, J=4.4 Hz, 1H).
단계14: (3R,3aS)-3-(히드록시메틸)-7-(3-케토모르핀)-3a,4-디히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-1(3H)-온의 합성
0℃ 교반하에서, (3R,3aS)-메틸-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-카르보닐산(38.3g, 0.11mol)의 혼합된 메탄올/디클로로메탄(660mL,2:1) 현탁액에, 수소화 붕소나트륨(5.0g, 0.13mol)을 차수를 나누어 넣고, 약 40분 동안 넣는다. 0℃하에서, 20분간 교반 반응시킨다. 반응액을 실온까지 승온시키고, 40℃하에서, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 조품을 얻는다. 상기 조품을 물(40mL)에 10분간 반죽하고, 여과하며, 물(20mL)로 한번 세척하고, 진공 건조시켜 28g의 목표 산물을 얻는다. 수상은 메탄올/디클로로메탄(1:10)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 5g의 목표 산물을 얻고, 총 수율은 90%이다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400 MHz)δ7.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05~6.99(m, 2H), 5.34(brs, 1H), 4.54(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.18(s, 2H), 4.02(t, J=4.4 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.77~3.68(m, 4H).
단계15: ((3R,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸메탄설포네이트의 합성
0℃ 교반하에서, (3R,3aS)-3-(히드록시메틸)-7-(3-케토모르핀)-3a,4-디히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-1(3H)-온(19.2g, 60mmol)의 디클로로메탄(600mL) 현탁액에, 트리에틸아민(25mL, 180mmol)을 일차적으로 넣고, 염화메탄설포닐(9mL, 120mmol)을 적가하며, 약 20분간 적가한다. 0℃하에서, 1시간 동안 교반 반응시키고, 실온까지 점차적으로 승온시켜 16시간 동안 반응시킨다. 반응이 기본적으로 완전한 것을 검측한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(200mL)을 넣는다. 혼합액을 여과하고, 여액을 분액하며, 수상은 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출한다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(200mL)로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 고체와 합병하면 목표 산물 (21g, 수율: 87%)을 얻는다.
1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ7.84(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07~7.01(m, 2H), 4.79(m, 1H), 4.64~4.58(m, 3H), 4.18(s, 2H), 4.07(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.95(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.69(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.28(s, 2H).
단계16: 2-(((3S,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸)이소인돌-1,3-디온의 합성
((3R,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸메탄설포네이트(5.4g, 13.5mmol)를 DMF(55mL)에 용해시킨다. 25℃ 교반하에서, 프탈이미드칼륨(3.75g, 20.3mmol)을 일차적으로 넣고, 10분간 교반 후 70℃까지 승온시키며, 16시간 동안 반응시킨다. 반응이 기본적으로 완전한 것을 검측한 후, 실온까지 냉각시키고, 얼음물(180mL)에 넣는다. 여과하여 고체를 수집하여 조품을 얻고, 조품은 얼음물(20mL)로 두번 세척하며, 건조시켜 백색 고체(5.4g, 수율: 90%) 목표 산물을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400 MHz)δ7.95~7.85(m, 4H), 7.80(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.18~4.03(m, 6H), 3.94(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.68(t, J=4.8 Hz, 1H).
단계17: (3S,3aS)-3-(아미노메틸)-7-(3-케토모르핀))-3a,4-디히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-1(3H)-온의 합성
250mL의 반응 플라스크에, MeOH(100mL)를 넣고, 그 다음에 화합물2-(((3S,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸)이소인돌-1,3-디온(10.11g, 22.5mmol)을 넣으며, 균일하게 교반한 후, 40%의 메틸아민 수용액(10.5mL, 135mmol)을 일차적으로 넣어, 10분간 교반한 후 65℃까지 승온시키고, 계속하여 4시간 동안 교반하며, 원료가 완전히 반응한 지를 검측한다. 다음 반응액을 실온까지 냉각시키고, HCl-MeOH 용액(12mL,12M)으로 반응액을 pH=1로 조절하며, 1시간 동안 교반하여, 충분하게 염이 되도록 한다. 40℃하에서, 반응액을 농축하고 부분 메탄올(약 50mL)을 제거하여 반죽형 액체를 얻는다. 이어서 메탄올/디클로로메탄(60mL, 1:5)을 넣고, 16시간 동안 반죽하며, 과여과하고, 필터 케이크는 MeOH(10mL)로 두번 세척하고, 건조시켜 염산염(백색 고체, 7.0g, 수율은 87%, 순도 98%) 목표산을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 400MHz)δ7.85(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98~6.95(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.59(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.12~4.01(m, 4H), 3.71(t, J=5.6 Hz, 1H), 3.52~3.47(m, 2H), 3.28(s, 1H).
단계18: 5-클로로-N-(((3S,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸)티오펜-2-포름아미드의 합성
250mL의 반응 플라스크에, 물(30mL)과 아세톤(54mL)을 넣고, 그 다음 탄산나트륨(2.48g, 23.4mmol)을 넣으며, 충분히 교반하여 완전히 용해시킨 후, 0~5℃까지 온도를 낮추고, (3S,3aS)-3-(아미노메틸)-7-(3-케토모르핀))-3a,4-디히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-1(3H)-온 염산염(6.40g, 18.0mmol)을 넣어, 약 10분이면 첨가 완료된다. 0~5℃하에서, 완전히 용해되게 교반한다(약 30분). 그 다음, 0~5℃하에서, 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드(3.90g, 21.6mmol)의 톨루엔 (11mL) 용액을 적가하고, 약 20분이면 적가 완료된다. 적가 완료 후, 0~5℃하에서 계속하여 0.5시간 덩인 교반 반응시키고, 20℃까지 점차적으로 승온시키고 1시간 동안 반응시킨다. 반응 과정에서 점차적으로 고체가 석출된다. TLC(DCM:MeOH=20:1) 플레이트로 반응이 완전한 지를 검측하고, 반응액에 물(100mL)을 넣어, 20분간 교반한다. 이어서 45℃하에서 농축하고 유기 용매를 제거하며, 여과하고, 고체를 수집하며, 고체는 물(50ml)로 세척하고, 건조시키면 목표 산물(백색 고체, 8.40g, 수율 99%, HPLC순도 94%, 키랄성 순도 99%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00(t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71(d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.21(d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.05(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.05(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.62-4.51(m, 2 H), 4.18(s, 2 H), 4.11-4.01(m, 2 H), 3.95(t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.73(t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.68(t, J=5.2 Hz, 2 H).
단계19: 5-클로로-N-(((3S,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸)티오펜-2-포름아미드의 재결정(A결정형)
2.8g의 단계18 에서의 조품 고체를 90mL의 에탄올로 70℃까지 가열하고 30분간 교반하며, 다음 실온까지 온도를 낮추어 16시간 동안 교반하고, 여과하여 수집한 고체는 2.4g이며, HPLC순도는 98.3%이고, 수율 86%이다.
단계20: 5-클로로-N-(((3S,3aS)-1-온-7-(3-케토모르핀)-1,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]옥사졸로[3,4-d][1,4]옥사진-3-일)메틸)티오펜-2-포름아미드의 재결정(B결정형)
단계18에서의 조품 고체에서 500mg를 취하여, 0.65mL의 DMSO를 첨가하여 교반하면서 용해시키고, 이어서 1.3mL의 EtOH를 80℃까지 가열하여 전부 용해시키며, 그 다음 자연적으로 0~10℃까지 온도를 낮추면, 대량의 고체가 석출되고, 여과하여 수집하면 400mg의 고체를 얻고, HPLC순도는 99.3%이며, 수율은 80%이다.
실시예 2: 화합물2의 제조
Figure pct00041
화합물2의 제조방법은 실시예1을 참조하고, 여기서, 단계2의 모르핀-3-온을 피페리딘-2-온으로 대체한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 2 H), 4.50 - 4.64 (m, 2 H), 3.99 - 4.13 (m, 2 H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.77 - 1.90 (m, 4 H); LCMS (ESI) m/z: 462.1 (M+1).
실시예3: 화합물7의 제조
Figure pct00042
화합물7의 제조방법은 실시예1을 참조하고, 여기서, 단계2의 모르핀-3-온을 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온으로 대체한다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 2H), 3.94 - 4.10 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 5.2, 2.0 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z:463.0 (M+1).
실시예4: 화합물8의 제조
Figure pct00043
화합물8의 제조방법은 실시예1를 참조하고, 여기서, 단계2의 모르핀-3-온을 피리딘-2(1H)-온으로 대체한다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 9.2, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.29 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.56 - 4.69 (m, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 2 H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2 H);LCMS (ESI) m/z: 458.1 (M+1).
실시예5: 화합물30의 제조
Figure pct00044
화합물30의 제조방법은 실시예1을 참조하고, 여기서, 단계2의 모르핀-3-온을 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로 대체한다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2 H) , 3.27 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 4H);LCMS (ESI) m/z: 478.1 (M+1).
실시예6: 화합물34의 제조
Figure pct00045
화합물34의 제조방법은 실시예1을 참조하고, 여기서, 단계2의 모르핀-3-온을 1H-1,2,4-트리아졸로 대체한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz , 2H); LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1).
체외 활성 평가
IC50값의 측정을 통하여 피시험 화합물이 인간 또는 래트의 Ⅹa인자 또는 트롬빈 또는 트립신과 같은 기타 효소의 억제능력을 평가하고, 여기서 IC50값은 억제상수Ki와 관련된다. 발색 측정에서 정제된 효소를 사용한다. FlexStatin III(미국 분자 측정기 회사)으로 37℃하에서 시간 경과에서의 선형 부분(통상적으로는 기질을 넣은 2~10분 후)의 405nm에서의 흡광도의 변화로 발색 기질 가수 분해의 초기 속도를 측정한다. 가수 분해의 상대적 속도(억제를 받지 않는 대조군과 비교함)가 피시험 화합물 농도에 대한 로그 곡선을 플롯팅(plotting)한 후, 선형 회귀 계산을 통해, 기질 가수 분해의 속도가 50％ 저하되도록 하는 억제제의 농도를 측정한다. Cheng-Prusoff equation: Ki = IC50/ (1 + [S]/Km)에 따라 효소 억제상수(Ki)를 계산하고, 여기서 [S]는 기질 농도이고, Km는 더블 역수 플롯팅(double-reciprocal plot)을 통해 확정된 미카엘리스 멘텐 상수이다. GraphPad Prism 소프트웨어를 통해 피시험 화합물의 IC50값을 얻는다. "형 선량 효과(가변 경사도)"를 사용하여 곡선 맞춤(Curve fitting)을 진행한다.
인간/래트 응혈인자Xa 시험:
Tris-HCl 완충액(50mM, pH 8.3, 150mM의 NaCl)을 사용하여 인간 또는 래트 응혈인자Xa의 활성 억제 작용을 측정한다. 50μL의 인간 응혈인자Xa(Enzyme Research Laboratories, Inc; 최종 농도는 8.36nM임) 또는 50μL의 래트 응혈인자Xa(Enzyme Research Laboratories, Inc; 최종 농도는 57.5 nM임)의 완충액을 Greiner 384미량 적정 플레이트의 적합한 웰에 적가하는 방법으로 IC50을 측정한다. 2μL의 2％(V/V)의 DMSO를 함유하는 측정 완충액(억제를 받지 않는 대조군) 또는 각종 농도의 측정할 화합물을 2％(V/V)의 DMSO를 함유하는 측정 완충액에 희석시키고, 48μL의 기질 S-2222(Chromogenix; 화학식: Bz-IIe-Glu(γ-OR)-Gly-Arg-pNA·HCl R=H (50%), 여기서 R=CH3(50%))의 측정 완충액을 첨가하며, 최종 농도는 0.172mM이다. 상기 시험에서 피시험 화합물과 효소를 10분간 전배양한 후, 기질S-2222을 넣어 100μL의 최종 체적을 얻어 시험을 시작한다.
Ki<10μM의 피시험 화합물은 활발한 것으로 인정되어, 본 발명에서 바람직하게는 Ki<1μM의 화합물을 선택며, 보다 바람직하게는 Ki<0.1μM의 화합물을 선택하고, 보다 바람직하게는 Ki<0.01μM의 화합물을 선택하며, 더욱 바람직하게는 Ki<0.001μM의 화합물을 선택한다. 상기 시험방법을 통해, 본 발명의 일부 화합물이 Ki<0.1μM인 것으로 측정되므로, 본 발명의 화합물은 유효한 Ⅹa인자 억제제로 될수 있다.
인간 트롬빈 시험:
완충액(10mM의 HEPES 완충액, pH 7.4, 2 mM의 CaCl2)을 사용하여 인간 트롬빈의 활성 억제 작용을 측정한다. Greiner 384미량 적정 플레이트의 적합한 웰을 선택하여 IC50을 측정한다. 50μL의 인간 트롬빈(Sigma회사; T8885)을 함유하는 완충액, 최종 농도는 0.05 NIH단위/mL이고, 2μL의 2％(V/V)의 DMSO를 함유하는 측정 완충액(억제를 받지 않는 대조군) 또는 각종 농도의 측정할 화합물을 2％(V/V)의 DMSO를 함유하는 측정 완충액에 희석시키고; 48μL의 기질S-2238(Chromogenix; 화학식: H-D-Phe-Pip-Arg-pNA·2HCl)을 함유하는 완충액을 넣으며, 최종 농도는 30μM이다. 상기 시험에서 피시험 화합물과 효소를 10분간 전배양한 후, 기질을 넣어 100μL의 최종 체적을 얻어 시험을 시작한다.
인간 트립신 시험:
완충액(50mM의 Tris, pH 8.2, 및 20mM의 CaCl2)을 사용하여 인간 트립신의 활성 억제 작용을 측정한다. Greiner 384미량 적정 플레이트의 적합한 웰을 선택하여 IC50을 측정한다. 50μL의 인간 트립신(Sigma회사; T6424)의 완충액, 최종 농도는 0.39BAEE 단위/mL이고, 2μL의 2％(V/V)의 DMSO를 함유하는 측정 완충액(억제를 받지 않는 대조군) 또는 각종 농도의 측정할 화합물을 2％(V/V)의 DMSO를 함유하는 측정 완충액에 희석시키고; 기질 S-2222(Chromogenix)을 함유하는 완충액, 최종 농도는 30μM이다. 상기 시험에서 피시험 화합물과 효소를 10분간 전배양한 후, 48μL의 기질을 넣어, 100μL의 최종 체적을 얻어 시험을 시작한다.
프로트롬빈 시험:
트롬빈의 생성을 통하여 피시험 화합물이 프로트롬빈 효소에 대한 활성을 측정한다. 간단히 말하자면, 10mM의 HEPES 완충액과 pH 7.4, 2mM의 CaCl2에 12.5μL의 인적 인자 Xa를 배양하고, 최종 농도는 0.5nM이며, 37℃에서 10분 동안 12.5μL의 인간 혈소판(1×107mL-1)을 넣는다. 25μL의 프로트롬빈은 반응하기 시작하고, 최종 농도는 0.5μM이며, 2μL의 2％(V/ V)의 DMSO를 함유한 측정 완충액(억제를 받지 않는 대조군) 또는 각종 농도의 측정할 화합물을 2％(V/V)의 DMSO를 함유한 측정 완충액에 희석시킨다. 20분 후, 최종 농도가 50μM일 때까지 48μL의 기질 S-2238(Chromogenix)을 넣어 트롬빈의 활성을 측정한다.
본 발명의 화합물의 체외 선별 시험 결과
화합물 hfXa Ki (nM) rfXa Ki (nM) 트롬빈 Ki (nM) 트립신 Ki (nM) 프로트롬빈 Ki (nM)
1 1.01 2.87 >1000 >20000 0.47
2 1.93 4.45 >1000 >20000 4.22
7 4.135 16.49 >1000 >20000 4.41
8 1.92 3.17 >1000 >20000 0.9
30 9.71 21.47 >1000 >20000 16.17
34 105.94
결론: 본 발명의 화합물은 이의 특정된 항응혈 인자Xa 활성을 통하여 매우 강한 항응혈 활성을 나타낸다.

Claims (11)

  1. 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    단계를 포함하고,
    R는 아미노기 보호기이며, 바람직하게는 알콕시카르보닐계 아미노기 보호기이고, 보다 바람직하게는 Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teco, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며;
    X는 F, Cl, Br 또는 I이고;
    R2는 임의로 선택되어 치환되는 5원 또는 6원 시클릭 아미노기 또는 헤테로시클릭 아미노기로부터 선택되며, "헤테로"는 O, N, C(=O) 또는 C(=O)NH를 대표하고, 치환기는 C1- 4알킬기 또는 헤테로알킬기로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는, R2는
    Figure pct00048
    ,
    Figure pct00049
    ,
    Figure pct00050
    ,
    Figure pct00051
    ,
    Figure pct00052
    또는
    Figure pct00053
    로부터 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기 또는 유기 알칼리 금속 염기으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨으로부터 선택되며;
    바람직하게는, 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 유기 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드로부터 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화합물(Ⅳ)과 상기 염기의 몰비는 1:1~5이고, 구체적으로는 1:2~3이며;
    화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)의 몰비는 1:1~2이고;
    반응 온도는 -10~50℃이고, 구체적으로는 0~30℃이며; 및/또는
    반응 시간은 5~200시간이고, 구체적으로는 10~100시간이며, 보다 구체적으로는 16~48시간인 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 반응 용매는 아미드계 용매, 에테르계 용매 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택되고;
    바람직하게는, 상기 반응 용매 사용량은 화합물(Ⅳ) 중량의 10~50배이고, 보다 바람직하게는 15~20배이며;
    바람직하게는, 아미드계 용매는 DMF 또는 DMAC로부터 선택되고; 및/또는
    바람직하게는, 에테르계 용매는 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸 tert-부틸에테르로부터 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00054
    ;
    Figure pct00055
    ;
    Figure pct00056
    ;
    Figure pct00057
    ;
    Figure pct00058
    ; 또는
    Figure pct00059
    인 반응 경로를 포함하고,
    HA는 유기산 또는 무기산으로부터 선택되고, 바람직하게는, HA는 염산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말레산 또는 푸마르산으로부터 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  6. 식(Ⅰ)의 화합물 중간체를 제조하는 하기와 같은 화합물에 있어서,
    Figure pct00060
    ,
    R는 아미노기 보호기이고, 바람직하게는 알콕시카르보닐계 아미노기 보호기이고, 보다 바람직하게는 Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teco, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며;
    R2는 임의로 선택되어 치환되는 5원 또는 6원 시클릭 아미노기 또는 헤테로시클릭 아미노기로부터 선택되고, "헤테로”는 O, N, C(=O) 또는 C(=O)NH를 대표하고, 치환기는 C1- 4알킬기 또는 헤테로알킬기로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는, R2는
    Figure pct00061
    ,
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    ,
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    또는
    Figure pct00066
    로부터 선택되고;
    HA는 유기산 또는 무기산으로부터 선택되며, 바람직하게는, HA는 염산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말레산 또는 푸마르산으로부터 선택되는 식(Ⅰ)의 화합물 중간체를 제조하는 화합물.
  7. Figure pct00067
    단계를 포함하는 제6항에 따른 화합물(Ⅳ)의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 염기는 알칼리 금속 염기, 알칼리 토금속 염기 또는 유기 알칼리 금속 염기로부터 선택되고;
    바람직하게는, 화합물(a)과 염기의 몰비는 1:1~3이며;
    바람직하게는, 화합물(a)과 R2-H의 몰비는 1:1~2이고;
    바람직하게는, 상기 알칼리 금속 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨으로부터 선택되며;
    바람직하게는, 알칼리 토금속 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및/또는 수소화칼슘으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 유기 알칼리 금속 염기는 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 및/또는 알루미늄 이소프로폭시드로부터 선택되며;
    바람직하게는, 상기 반응은 반응 용매에서 진행되고, 상기 반응 용매는 비극성 용매 및 극성 용매의 혼합 용매로부터 선택되며;
    바람직하게는, 비극성 용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 또는 브로모벤젠으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 극성 용매는 DMF, DMSO 또는 NMP로부터 선택되며;
    바람직하게는, 비극성 용매와 극성 용매의 체적비는 1:0.5~2이고; 및/또는
    바람직하게는, 용매 사용량은 화합물(a)의 중량의 5~20배인 제6항에 따른 화합물(Ⅳ)의 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    Figure pct00068
    ;
    Figure pct00069
    ;
    Figure pct00070
    ;
    Figure pct00071
    ;
    Figure pct00072
    ;
    Figure pct00073
    ; 또는
    Figure pct00074
    인 반응 경로를 포함하는 제6항에 따른 화합물(Ⅳ)의 제조방법.
  10. 도1 또는 도2에 도시되는 구조를 가지는 결정형.
    Figure pct00075
  11. 임의의 한가지 형태의 화합물1을 용매에 넣어 결정하여 제조하는 단계를 포함하고,
    바람직하게는, 용매 사용량은 화합물1의 중량의 3~50배이며;
    바람직하게는, 상기 용매는 알코올계 용매, 또는 알코올계 용매 또는 물을 함유한 혼합 용매로부터 선택되고;
    바람직하게는, 상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및/또는 n-부탄올로부터 선택되며;
    바람직하게는, 상기 혼합 용매는 DMSO와 에탄올 또는 물의 혼합 용매로부터 선택되거나; 또는
    바람직하게는, 상기 DMSO와 에탄올 또는 물의 체적비가 1:0.5~5인 제10항에 따른 결정형의 제조방법.
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