JP2017532375A - ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、高純度のベンゾオキサゾールオキサジンケトン類化合物の製造方法、結晶形、並びに式（Ｉ）に示される化合物の中間体化合物及びその製造方法に関するものである。【選択図】図１
Description
本発明は、高純度のベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及び結晶形に関し、さらに本発明は式（Ｉ）に示される化合物の中間体化合物及びその製造方法に関する。
中国ＣＮ２１３１０４５６００６.５には、手術後の深部静脈血栓症の形成（Ｄｅｅｐ Ｖｅｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）及び肺塞栓症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｅｍｂｏｌｉｓｍ：ＰＥ）を予防し、心房細動時の卒中を予防し、急性冠症候群（Ａｃｕｔｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＣＳ）を治療するための新しい経口第Ｘａ因子阻害剤が記載されている。その構造は式（Ｂ−１）に示すようである。
本発明は、以下の段階を含む式（Ｉ）に示される化合物の製造方法を提供し、
Ｒはアミノ基の保護基であり、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ２は、任意に選択されて置換される５員または６員環状のアミノ基またはヘテロ環状アミノ基から選択され、「ヘテロ」は、Ｏ、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨを代表し、置換基はＣ１−４アルキル基またはヘテロアルキル基から独立的に選択される。
ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ２は、任意に選択されて置換される５員または６員環状のアミノ基またはヘテロ環状アミノ基から選択され、「ヘテロ」は、Ｏ、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨを代表し、置換基はＣ１−４アルキル基またはヘテロアルキル基から独立的に選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒは、アルコキシカルボニル基のアミノ基の保護基から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒは、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｃｏ、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ２は、
または
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基または有機アルカリ金属塩基から選択される。
本発明のある技術方案において、前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムから選択される。
本発明のある技術方案において、前記アルカリ土類金属塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムから選択される。
本発明のある技術方案において、前記有機金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドから選択される。
本発明のある技術方案において、前記化合物（IV）と前記塩基とのモル用量比は１：１〜５であり、具体的には１：２〜３である。
本発明のある技術方案において、前記化合物（III）と化合物（IV）とのモル用量比は１：１〜２である。
本発明のある技術方案において、前記反応における反応温度は−１０〜５０℃である。
本発明のある技術方案において、前記反応における反応温度は０〜３０℃である。
本発明のある技術方案において、前記反応における反応時間は５〜２００時間である。
本発明のある技術方案において、前記反応における反応時間は１０〜１００時間である。
本発明のある技術方案において、前記反応における反応時間は１６〜４８時間である。
本発明のある技術方案において、前記反応は反応溶媒中で行われ、前記反応溶媒は、アミド系溶媒、エーテル系溶媒またはその任意の混合物から選択される。
本発明のある技術方案において、前記反応溶媒使用量は化合物（IV）の重量の１０〜５０倍である。
本発明のある技術方案において、前記反応溶媒使用量は化合物（IV）の重量の１５〜２０倍である。
本発明のある技術方案において、前記アミド系溶媒はＤＭＦまたはＤＭＡＣから選択される。
本発明のある技術方案において、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メティルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択される。
本発明のある技術方案において、前記式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は以下のような反応を含む。
本発明のある技術方案において、前記式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は以下のような反応をさらに含む。
本発明のある技術方案において、前記式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は以下のような反応さらに含む。
本発明のある技術方案において、前記式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は以下のような反応さらに含む。
本発明のある技術方案において、前記式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は以下のような反応さらに含む。
本発明のある技術方案において、前記式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は以下のような反応さらに含む。
本発明のある技術方案において、前記ＨＡは有機酸または無機酸から選択される。
本発明のある技術方案において、前記ＨＡは塩酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸から選択される。
本発明のある技術方案において、前記化合物（ｉ）は、化合物（II）と還元剤を反応させて製造することができ、ここで、前記還元剤は、アルカリ金属水素化物であることが好ましく、前記アルカリ金属水素化物は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、レッドアルミニウム及び/または水素化アルミニウムリチウムであることが好ましく、前記化合物（II）と還元剤とのモル用量比は１：１〜５であることが好ましく、前記反応は反応溶媒中で行われ、前記溶媒は単一有機溶媒または混合有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及び/またはジクロロメタンであることが好ましく、前記溶媒使用量は前記化合物（II）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は−１０〜５０℃であり、前記反応における反応温度は０〜３０℃であり、前記反応における反応時間は２〜３０時間であり、前記反応における反応時間は８〜１６時間である。
本発明のある技術方案において、前記化合物（ｊ）は、前記化合物（ｉ）が塩基下でメタンスルホニルクロリドを反応させて製造することができ、ここで、前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基、有機金属塩基及び/または有機塩基であることが好ましく、前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムであることが好ましく、前記アルカリ土類金属塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムであることが好ましく、前記有機金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドであることが好ましく、前記有機塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ及び/またはＤＢＵであることが好ましく、前記化合物（ｉ）と前記塩基とのモル用量比は１：１〜５であることが好ましく、前記化合物（ｉ）と前記メタンスルホニルクロリドとのモル用量比は１：１〜２であることが好ましく、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は非プロトン性有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及び/またはメチルテトラヒドロフランが好ましく、前記溶媒使用量は前記化合物（ｉ）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は−２０〜５０℃であり、前記反応における反応温度は−５〜１５℃であることが好ましく、前記反応における反応時間は２〜３０時間でり、前記反応における反応時間は８〜１６時間である。
本発明のある技術方案において、前記化合物（ｋ）は，前記化合物（ｊ）とフタルイミドカリウム塩を反応させて製造することができ、または前記化合物（ｊ）とフタルイミドカリウム塩とが塩基下で製造されることでき、ここで、前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基、有機金属塩基及び/または有機塩基であることが好ましく、前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムであることが好ましく、前記アルカリ土類金属塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムであることが好ましく、前記有機金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドであることが好ましく、前記化合物（ｊ）と前記塩基とのモル用量比は１：１〜５であることが好ましく、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は非プロトン性有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及び/またはＮＭＰであることが好ましく、前記溶媒使用量は前記化合物（ｉ）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は０〜１００℃であり、前記反応における反応温度は２０〜８０℃であり、前記反応における反応時間は２〜３０時間であり、前記反応における反応時間は８〜１６時間である。
本発明のある技術方案において、前記化合物（II）は化合物（Ｖ）を製造するためのものであり、
前記化合物（Ｖ）は、前記化合物（ｊ）が塩基との作用後、酸付加塩を入れて析出することにより得られることができ、前記塩基は、アルカリ金属塩基または有機塩基であることが好ましく、前記アルカリ金属塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムが好ましく、前記有機塩基は、ヒドラジンー水和物、アンモニア、メチルアミン水溶液及び/またはメチルアルコール溶液であることが好ましく、前記酸は無機酸または有機酸であることが好ましく、前記無機酸は塩酸または硫酸であることが好ましく、前記有機酸はシュウ酸、クエン酸、マレイン酸及び/またはフマル酸であることが好ましく、前記化合物（ｊ）と前記塩基とのモル用量比は１：２〜１０であることが好ましく、前記化合物（ｊ）と前記酸とのモル用量比は１：２〜１０であることが好ましく、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は水またはプロトン性有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール及び/またはイソプロパノールであることが好ましく、前記溶媒使用量は前記化合物（ｉ）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は０〜１００℃であり、前記反応における反応温度は２０〜８０℃であり、前記反応における反応時間は２〜３０時間である。
本発明のある技術方案において、前記化合物１は、前記化合物（Ｖ）が塩基下で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを反応させて製造することができ、前記化合物（Ｖ）と塩基とのモル用量比は１：１〜３であることが好ましく、前記化合物（Ｖ）と５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドとのモル用量比は１：１〜２であることが好ましく、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は水と有機溶媒との混合溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒はエーテル系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒であることが好ましく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランであることが好ましく、前記芳香族炭化水素系溶媒は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはブロモベンゼンであることが好ましく、前記水と有機溶媒との体積比は１：１〜２であり、前記溶媒の使用量は、前記化合物（Ｖ）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は０〜４０℃であり、１０〜３０℃であることが好ましく、前記反応における反応時間は５〜３０時間である。
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドは、インドのバイエル薬品株式会社（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＡＧ）から出願された米国特許ＵＳ２００７１４９５２２の実施例１に公開された方法を参照することにより製造することができ、具体的には、８０℃条件下で、５−クルロロティオペン−２−フォルム酸のトルエン溶液に、塩化チオニルを入れて、２〜３時間撹拌して、濃縮すると前記５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを得ることができる。
化合物（III’）は、以下のような合成経路によって製造されることができる。
化合物（III’）は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,（１）,１７８−１８３；１９９９文章上の方法によって、前記化合物（ｇ）から製造されてもよい。
化合物（ｇ）は、インド特許文献２００６ＭＵ０００５５中の方法によって、前記化合物（ｆ）または前記化合物（ｈ）から製造されてもよく、または、化合物（ｇ）は、以下のような合成経路で製造されてもよい。
化合物（ｆ）は、Ｏｒｅａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ,１６（５）、１００３−１０１２；２０１２文章中の方法によって、天然物のイソアスコルビン酸から製造されてもよい。
化合物（ｈ）は、米国特許ＷＯ２００１００２０２０中の方法によって、天然物のＤ−アラビノースから製造されてもよい。
本発明は、化合物（Ｉ）においての中間体の製造方法をさらに提供しており、その構造は以下のようであり、
前記Ｒはアミノ基の保護基であり、前記Ｒは、アルコキシカルボニル基のアミノ基の保護基から選択され、前記Ｒは、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｃｏ、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基から選択され、前記Ｒ２は、任意に選択されて置換される５員または６員環状アミノ基またはヘテロ環状アミノ基から選択され、「ヘテロ」は、Ｏ、Ｎ、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(＝Ｏ)ＮＨを代表し、置換基はＣ１−４アルキル基またはヘテロアルキル基から独立的に選択され、前期Ｒ２は、
または
から選択され、前記ＨＡは、有機酸または無機酸から選択され、前記ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸から選択される。本発明は、中間体（IV）においての製造方法をさらに提供しており、それは以下のような反応を含む。
本発明のある技術方案において、前記中間体（IV）においての製造方法は以下のような反応をさらに含む。
本発明のある技術方案において、前記中間体（IV）においての製造方法は以下のような反応をさらに含む。
本発明のある技術方案において、前記中間体（IV）においての製造方法は、以下のような反応をさらに含む。
本発明のある技術方案において、前記中間体（IV）においての製造方法は以下のような反応をさらに含む。
本発明のある技術方案において、前記中間体（IV）における製造方法において、化合物（ａ）は、２,４−ジフルオロニトロベンゼンとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させて製造することができ、前記２,４−ジフルオロニトロベンゼンとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとのモル用量比は１：１〜３であることが好ましく、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は有機溶媒であり、前記有機溶媒は、エーテル系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒であることが好ましく、前記エーテル系溶媒はテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランであることが好ましく、前記芳香族炭化水素系溶媒は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはブロモベンゼンであることが好ましく、前記溶媒使用量は、前記２,４−ジフルオロニトロベンゼンの重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は０〜４０℃であり、前記反応における反応温度は１０〜３０℃であり、前記反応における反応時間は１〜３０時間であり、前記反応における反応時間は３〜８時間である。
本発明のある技術方案において、前記化合物（ｂ）は，前記化合物（ａ）を塩基下でＲ２−Ｈと反応させて製造することができ、前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属基または有機金属塩基であり、前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムから選択され、前記アルカリ土類金属塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムから選択され、前記有機金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドから選択され、前記化合物（ａ）と前記塩基とのモル用量比は１：１〜３であり、前記化合物（ａ）とＲ２−Ｈとのモル用量比は１：１〜２であり、前記反応は、反応溶媒中で行われ、反応溶媒は、非極性溶媒及び極性溶媒の混合溶媒から選択され、前記非極性溶媒はベンゼン、トルエン、ジオキサン、クロロベンゼン及び/またはブロモベンゼンから選択され、前記極性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰから選択され、前記非極性溶媒と極性溶媒との体積比は１：０.５〜２であり、前記溶媒使用量は化合物（ａ）の重量の５〜２０倍である。
本発明のある技術方案において、前記化合物（ｃ）は、前記化合物（ｂ）と酸を反応させて製造することができ、前記酸は無機酸または有機酸であることが好ましく、前記無機酸は塩酸、硫酸及び/または硝酸であることが好ましく、前記有機酸は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及び/またはｐ−トルエンスルホン酸であることが好ましく、前記化合物（ｂ）と酸とのモル用量比は１：５〜３０であり、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は水または有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は酢酸エチル、メタノール及び/またはジオキサンであることが好ましく、前記溶媒の使用量は、化合物（ｂ）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は０〜５０℃であり、１０〜３０℃であることが好ましく、前記反応における反応時間は２〜３０時間であり、２〜８時間であることが好ましい。
本発明のある技術方案において、前記化合物（ｄ）は、前記化合物（ｃ）と水素化物還元剤/システムを反応させて製造することができ、前記水素化物還元剤/システムは、重金属触媒水素化システム及び還元性金属であることが好ましく、前記重金属触媒水素化システムは、触媒としてドライパラジウム炭素、ウェットパラジウム炭素、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムを用い、還元剤として水素を用いることが好ましく、前記還元性金属は、鉄粉または亜鉛粉末であること好ましく、前記化合物（ｃ）と前記重金属の重量使用量比は１００：（２〜３０）であることが好ましく、前記反応は反応溶媒中で行われ、前記溶媒は単一な有機溶媒または混合有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及び/またはＤＭＦであることが好ましく、前記溶媒使用量は化合物（ｄ）の重量の５〜２００倍であり、前記反応における反応温度は０〜５０℃であり、２０〜４０℃であることが好ましく、前記反応における反応時間は２〜３０時間であり、８〜１６時間であることが好ましい。
本発明のある技術方案において、化合物（IV）は、化合物（ｄ）を塩基下で通常のアミノ基保護試薬と反応させて製造することができ、前記アミノ基保護試薬は、アルコキシカルボニル基のアミノ基保護試薬であることが好ましく、前記アミノ基保護試薬は、ＣｂｚＣｌ、（Ｂｏｃ）２Ｏ、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−２−フェニルアセトニトリル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロぎ酸９−フルオレニルメチル、Ｆｍｏｃ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、クロロぎ酸アリル及びＮ−[２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド等から選択される。
前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基及び有機金属塩基であることが好ましく、前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムであることが好ましく、前記アルカリ土類金属塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムであることが好ましく、前記有機金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドであることが好ましい。
前記化合物（ｄ）と塩基とのモル用量比は１：１〜３であることが好ましく、前記化合物（ｄ）とアミノ基保護試薬とのモル用量比は１：１〜２であることが好ましく、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は水と有機溶媒との混合溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン及び/またはメチルテトラヒドロフランであることが好ましく、前記水と有機溶媒との体積比は１：０.５〜２であり、前記溶媒使用量は化合物（ｄ）の重量の５〜２０倍であり、前記反応における反応温度は−２０〜５０℃であり、−５〜１５℃であることが好ましく、前記反応における反応時間は２〜３０時間である。
本発明のある技術方案において、化合物（IV）における他の製造方法をさらに提供しており、それは以下のような経路を含む。
本発明のある技術方案において、化合物（ｅ）は、前記化合物（ｂ）と水素化還元剤/システムを反応させて製造することができ、前記水素化物還元剤/システムは、重金属触媒水素化システム及び/または還元性金属であることが好ましく、前記重金属触媒水素化システムは、触媒としてドライパラジウム炭素、ウェットパラジウム炭素、ラネーニッケル及び/または水酸化パラジウムを用い、還元剤として水素を用いることが好ましく、前記還元性金属は、鉄粉/または亜鉛粉末であることが好ましく、前記化合物（ｂ）と重金属との重量使用量比は１００：２〜３０であり、前記反応は、反応溶媒中で行われ、前記溶媒は単一な有機溶媒または混合有機溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及び/またはＤＭＦであることが好ましく、前記溶媒使用量は化合物（ｂ）の重量の５〜２００倍であり、前記反応における反応温度は０〜５０℃であり、２０〜４０℃であることが好ましく、前記反応における反応時間は２〜３０時間であり、４〜８時間であることが好ましい。
本発明のある技術方案において、化合物（ｅ）とアミノ基保護試薬を反応させて化合物（IV）を製造する方法は、化合物（ｄ）から化合物（IV）を製造する方法を参照すればよい。
本発明は、化合物１における安定的で優秀な薬用見通しを持つ結晶形である二つのＡ型結晶とＢ型結晶とをさらに提供しており、その構造は、図１及び図２に示したようである。
本発明は、化合物１におけるＡ型結晶とＢ型結晶の製造方法をさらに提供しており、いずれか一つの形態の化合物１を溶媒に入れて結晶を行い、不同形態の結晶形を製造する段階を含み、ここで、前記溶媒は、有機溶媒またはアルコール系溶媒または水を含む混合溶媒であることが好ましく、前記有機溶媒は、アルコール系またはケトン系であることが好ましく、前記アルコール系は、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び/またはブタノールであることが好ましく、前記ケトン系は、アセトン及び/またはメチルエチルケトンであることが好ましく、前記混合溶媒は、ＤＭＳＯとエタノールまたはＤＭＳＯと水の混合溶媒であることが好ましく、前記ＤＭＳＯとエタノールまたは水との体積比は１：０.５〜５であり、前記溶媒使用量は、化合物１の重量の３〜５０倍である。
定義及び説明
特に断りのない限り、本文中で使われている以下のような用語と語句は、以下のような意味を含むことである。ある特定されている語句または用語は、特別に定義されていない限り、不確実または不明であると認められることではなく、通常の定義として理解するべきである。本文中で商品名が出現した場合、それに対応される商品またはその活性成分を指すことに目的がある。
特に断りのない限り、本文中で使われている以下のような用語と語句は、以下のような意味を含むことである。ある特定されている語句または用語は、特別に定義されていない限り、不確実または不明であると認められることではなく、通常の定義として理解するべきである。本文中で商品名が出現した場合、それに対応される商品またはその活性成分を指すことに目的がある。
本発明の中間体化合物は、本発明の当業者によく知られている多様な合成方法によって製造されることができ、以下で例を挙げている具体的な実施形態と、これと他の化学合成方法により形成された実施形態と、本発明の当業者によく知られている等価交換方式とを含んでおり、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むがそれに限定されてはない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は、適当な溶媒中で行われており、前記溶媒は、本発明の化学的変化及びそのための試薬及び材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、本発明の当業者は、既存の実施形態の下で、合成段階または反応経路に対して補正または選択をしなければならない場合がある。
本技術分野において、いずれかの合成経路計画中で一つの重要な考慮事項は、反応性官能基（例えば、本発明中のアミノ基）のために適切な保護基を選択することである。訓練を受けた当業者において、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ，１９９１）は、この分野での権威者である。本発明に引用されているすべての参考文献は、全体的に本明細書に組み込まれている。
以下、実施例を参照しながら、具体的に本発明について説明を行うが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
本発明で使われているすべての溶媒は、市販されているもので、さらに精製せずに使用可能である。反応は、通常に不活性な窒素下で、無水溶媒の中で行われる。プロトン核磁気共鳴のデータは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III ４００（４００ＭＨｚ）分光器に記録されており、化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場の（ｐｐｍ）で表示する。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズと６１１０（＆１９５６Ａ）から測定される。ＬＣ/ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳは、一つのＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器を含む。質量分析計には、一つの正モードまたは負モード下で操作を行うエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が配置されている。
本発明は、以下のような略語を使っており、具体的には、ＤＣＭはジクロロメタンを代表し、ＰＥは石油エーテルを代表し、ＥＡは酢酸エチルを代表し、Ｐｄ/Ｃはパラジウム炭素を代表し、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを代表し、ＤＭＡＣはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを代表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを代表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを代表し、ＥｔＯＨはエタノールを代表し、ＭｅＯＨはメタノールを代表し、Ｃｂｚはアミン保護基のベンジルオックシカルボニルギを代表し、Ｂｏｃはアミン保護基のｔｅｒｔ−ブティルカルボニルギを代表し、Ｆｍｏｃはアミン保護基のクロロぎ酸９−フルオレニルメチルを代表し、Ａｌｌｏｃはアミン保護基のアリルオキシカルボニル基を代表し、Ｔｅｏｃはアミン保護基のトリメチルシリルエトキシカルボニル基を代表し、ＨＯＡｃは酢酸を代表し、ｒ.ｔ.は室温を代表し、Ｏ/Ｎは一晩放置を代表し、ＴＨＦはテトラヒドロプランを代表し、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを代表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を代表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを代表し、ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンを代表し、ｔｏｌはトルエンを代表し、ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムを代表し、ＴＨＦはテトラヒドロプランを代表し、ｉ−ＰｒＯＨは２−プロパノールを代表し、ｍｐは融点を代表し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを代表し、ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代表し、ＡｃＯＨは氷酢酸を代表し、ｒｆは逆流を代表し、ＭｅＮＨ２はメチルアミンを代表し、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを代表し、Ｈ２Ｏ２は過酸化水素を代表し、Ｃｏｎ.ＨＣｌ（ａｑ）は濃塩酸水溶液を代表する。
化合物は、人工的またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けており、市販されている化合物は、サプライヤーのディレクトリ名を使うことである。
本発明に係る式（Ｉ）に示される化合物及びその中間体を合成する工程において、先行技術においての出発原料の価格の高さ、使用される試薬の毒性の大きさ、厳しい反応条件、分離及び精製における難しくさ、工業化への難しさなどの欠点を乗り越えたという有利な効果がある。
具体的には、１）本発明において、式（Ｉ）に示される化合物を製造する方法の原料は、従来法または一般的な試薬であり、市場で易しく獲得することができるうえに価格が安く、２）中間体化合物（II）は、新しい中間体化合物（IV）と既知の中間体化合物（III）が一段階反応を経ることにより得ることができ、効果的に反応収率を向上させ、３）キラル天然生成物を原料として利用しキラル中心に引入させ、得られた式（Ｉ）に示される化合物は、高い光学純度を有し、４）各段階における反応で使われている試薬は皆小分子であり、精製が易しいことである。
したがって、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物及びその中間体の製造において、高い産業応用価値及び経済価値を有することである。
本発明の内容をより易しく理解するために、以下、具体的な実施例を組み合わせながら、さらに説明を行うが、具体的な実施形態は本発明の内容を限定するものではない。
実施例１：化合物１の製造
段階１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの合成
氷水浴下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８７ｇ、３.４６ｍｏｌ）を分けてゆっくり２,４−ジフルオロニトロベンゼン（５００ｇ、３.１４ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液に入れ、温度は２０℃を超えないように維持する。入れ終わった後、反応液を０℃に冷やし温度を維持しながら２時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル）プレートで反応の完了を検出してから、反応液を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（３Ｌ）に入れて酢酸エチルで抽出する（１Ｌ×３）。有機相スピンドライヤーを合併してスピンドライして２−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６７０ｇ、粗品、暗赤色油状物、ＨＰＬＣ純度は９０％）を得て、さらに精製しないまま、直接次の段階反応に用いる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ７.８２（ｄｄ,J＝９.２,６.０Ｈｚ,１Ｈ）、６.９３（ｄｄ,J＝１０.４,２.８Ｈｚ,１Ｈ）、６.８４（ｍ,１Ｈ）、１.４８（ｓ,９Ｈ）。
氷水浴下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８７ｇ、３.４６ｍｏｌ）を分けてゆっくり２,４−ジフルオロニトロベンゼン（５００ｇ、３.１４ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液に入れ、温度は２０℃を超えないように維持する。入れ終わった後、反応液を０℃に冷やし温度を維持しながら２時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル）プレートで反応の完了を検出してから、反応液を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（３Ｌ）に入れて酢酸エチルで抽出する（１Ｌ×３）。有機相スピンドライヤーを合併してスピンドライして２−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６７０ｇ、粗品、暗赤色油状物、ＨＰＬＣ純度は９０％）を得て、さらに精製しないまま、直接次の段階反応に用いる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ７.８２（ｄｄ,J＝９.２,６.０Ｈｚ,１Ｈ）、６.９３（ｄｄ,J＝１０.４,２.８Ｈｚ,１Ｈ）、６.８４（ｍ,１Ｈ）、１.４８（ｓ,９Ｈ）。
段階２：４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オンの合成
氷水浴下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１５ｇ、２.８１ｍｏｌ）を分けてゆっくり２−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６００ｇ、２.８１ｍｏｌ）及びモルヒネ−３−オン（２８４ｇ、２.８１ｍｏｌ）のトルエンとジメチルスルホキシド（１：１、１Ｌ）との混合溶媒に入れると同時に、温度は２０℃を超えないように維持する。入れ終わった後、反応液を９０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ）プレートで反応の完了を検出してから、反応液を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（４Ｌ）に入れて、酢酸エチルで抽出する（１Ｌ×２）。合併した有機相を水（２Ｌ）で洗浄して、有機相をスピンドライして４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（８２８ｇ、粗品、暗赤色油状物、ＨＰＬＣ純度は８０％）を得て、さらに精製しないまま、直接次の段階反応に用いる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ７.７９（ｄ,J＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,J＝２.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.１０（ｄｄ,J＝８.８,２.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.３６（ｓ,２Ｈ）、４.０６（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、３.８２（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、１.４５（ｓ,９Ｈ）。
氷水浴下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１５ｇ、２.８１ｍｏｌ）を分けてゆっくり２−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６００ｇ、２.８１ｍｏｌ）及びモルヒネ−３−オン（２８４ｇ、２.８１ｍｏｌ）のトルエンとジメチルスルホキシド（１：１、１Ｌ）との混合溶媒に入れると同時に、温度は２０℃を超えないように維持する。入れ終わった後、反応液を９０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ）プレートで反応の完了を検出してから、反応液を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（４Ｌ）に入れて、酢酸エチルで抽出する（１Ｌ×２）。合併した有機相を水（２Ｌ）で洗浄して、有機相をスピンドライして４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（８２８ｇ、粗品、暗赤色油状物、ＨＰＬＣ純度は８０％）を得て、さらに精製しないまま、直接次の段階反応に用いる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ７.７９（ｄ,J＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,J＝２.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.１０（ｄｄ,J＝８.８,２.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.３６（ｓ,２Ｈ）、４.０６（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、３.８２（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、１.４５（ｓ,９Ｈ）。
段階３：４−（４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）フェニル）モルヒネ−３−オンの合成
鉄粉（１０６ｇ、１.９０ｍｏｌ）を激しく撹拌した４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（１４０ｇ、０.４７５ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０１ｇ、１.９０ｍｏｌ）のエタノールと水（３：１、１.２Ｌ）との混合溶液に入れる。入れ終わった後、反応は約３０分撹拌した後、激しく発熱し始め、氷水で激しく発熱しないまで冷却し、室温になってから一晩放置し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）プレートで反応の完了を検出してから濾過し、メタノールで残留物を洗浄し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）プレートで洗浄の完了を検出してから、ろ液を合併してスピンドライし、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併しスピンドライして、４−（４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）フェニル）モルヒネ−３−オン（１２５ｇ、粗品、黒色油状物、ＨＰＬＣ純度は７０％）を得て、さらに精製しないまま、直接次の段階反応に用いる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ６.８４（ｄ,J＝２.０Ｈｚ,１Ｈ）、６.７５（ｍ,１Ｈ）、６.６５（ｍ,１Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１４（ｓ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、３.６２（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
鉄粉（１０６ｇ、１.９０ｍｏｌ）を激しく撹拌した４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（１４０ｇ、０.４７５ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０１ｇ、１.９０ｍｏｌ）のエタノールと水（３：１、１.２Ｌ）との混合溶液に入れる。入れ終わった後、反応は約３０分撹拌した後、激しく発熱し始め、氷水で激しく発熱しないまで冷却し、室温になってから一晩放置し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）プレートで反応の完了を検出してから濾過し、メタノールで残留物を洗浄し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）プレートで洗浄の完了を検出してから、ろ液を合併してスピンドライし、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併しスピンドライして、４−（４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）フェニル）モルヒネ−３−オン（１２５ｇ、粗品、黒色油状物、ＨＰＬＣ純度は７０％）を得て、さらに精製しないまま、直接次の段階反応に用いる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ６.８４（ｄ,J＝２.０Ｈｚ,１Ｈ）、６.７５（ｍ,１Ｈ）、６.６５（ｍ,１Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１４（ｓ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、３.６２（ｔ,J＝２.０Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
段階４：（２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジルの合成
４−（４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）フェニル）モルヒネ−３−オン（４００ｇ、１.５１ｍｏｌ）を４Ｎ塩酸溶液（１Ｌ）で溶解して撹拌し一晩反応させる。反応液を氷水で冷却し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で、反応液のＰＨを７まで調節した後、炭酸水素ナトリウム固体（１９０ｇ、２.２３ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）とを入れる。０℃まで冷却させ、クロロぎ酸ベンジル（２５８ｇ,１.５１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、１０℃より低い温度を維持する。入れ終わった後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ １：３）プレートで反応の完了を検出する。ジクロロメタン（２Ｌ）と水（１Ｌ）とを反応液に入れて、スタンディング状態で液体分離を行い、水相はジクロロメタン（１Ｌ×２）で抽出する。有機相を合併してスピンドライ後、エタノール（１Ｌ）を入れて撹拌し練って濾過し、フィルターケーキはエタノール（２００ｍＬ）で二回洗浄してから、フィルターケーキを取り出して乾燥し２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジル（２２５ｇ、ＨＰＬＣ純度は９８％、）を得られたものは褐色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ９.９５（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.５２（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,J＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４５〜７.３３（ｍ,５Ｈ）、６.９１（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.７９（ｄｄ,J＝８.４,２.０Ｈｚ,１Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、３.６６（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
４−（４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）フェニル）モルヒネ−３−オン（４００ｇ、１.５１ｍｏｌ）を４Ｎ塩酸溶液（１Ｌ）で溶解して撹拌し一晩反応させる。反応液を氷水で冷却し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で、反応液のＰＨを７まで調節した後、炭酸水素ナトリウム固体（１９０ｇ、２.２３ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）とを入れる。０℃まで冷却させ、クロロぎ酸ベンジル（２５８ｇ,１.５１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、１０℃より低い温度を維持する。入れ終わった後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ １：３）プレートで反応の完了を検出する。ジクロロメタン（２Ｌ）と水（１Ｌ）とを反応液に入れて、スタンディング状態で液体分離を行い、水相はジクロロメタン（１Ｌ×２）で抽出する。有機相を合併してスピンドライ後、エタノール（１Ｌ）を入れて撹拌し練って濾過し、フィルターケーキはエタノール（２００ｍＬ）で二回洗浄してから、フィルターケーキを取り出して乾燥し２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジル（２２５ｇ、ＨＰＬＣ純度は９８％、）を得られたものは褐色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ９.９５（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.５２（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,J＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４５〜７.３３（ｍ,５Ｈ）、６.９１（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.７９（ｄｄ,J＝８.４,２.０Ｈｚ,１Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、３.６６（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
段階５：４−（３−（ヒドロキシ）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オンの合成
１０ｍＬのＣｏｎ.ＨＣｌ（ａｑ）を、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（１０.０ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液にゆっくり入れる。室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併してスピンドライして粗品を得て、エタノール（１００ｍＬ）を練って濾過してスピンドライすれば、４−（３−（ヒドロキシ）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（４.１２ｇ、ＨＰＬＣ純度は９８％、収率は５１％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ １１.１（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９６（ｄ,J＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.３１（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.１１（ｄｄ,J＝８.８,２.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.２５（ｓ,２Ｈ）、３.９８（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、３.７９（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
１０ｍＬのＣｏｎ.ＨＣｌ（ａｑ）を、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシド）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（１０.０ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液にゆっくり入れる。室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併してスピンドライして粗品を得て、エタノール（１００ｍＬ）を練って濾過してスピンドライすれば、４−（３−（ヒドロキシ）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（４.１２ｇ、ＨＰＬＣ純度は９８％、収率は５１％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ １１.１（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９６（ｄ,J＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.３１（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.１１（ｄｄ,J＝８.８,２.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.２５（ｓ,２Ｈ）、３.９８（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、３.７９（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
段階６：４−（４−アミノ−３−（ヒドロキシ）フェニル）モルヒネ−３−オンの合成
２５０ｍＬの水素ボトルに、窒素保護の下でドライパラジウム炭素（２００ｍｇ）を、４−（３−（ヒドロキシ）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（３.５ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に入れる。反応液は、３０ｐｓｉの水素圧力の下で、３０℃で撹拌しながら１６時間反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）プレートで反応の完了を検出してから濾過し、熱いメタノール（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。有機相を合併してスピンドライして、４−（４−アミノ−３−（ヒドロキシ）フェニル）モルヒネ−３−オン（２.７ｇ、ＨＰＬＣ純度は９１％、収率は８８％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ９.２２（ｂｒｓ,１Ｈ）、６.６３（ｓ,１Ｈ）、６.５７（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.５１（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.５９（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１３（ｓ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,２Ｈ）、３.５７（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,２Ｈ）。
２５０ｍＬの水素ボトルに、窒素保護の下でドライパラジウム炭素（２００ｍｇ）を、４−（３−（ヒドロキシ）−４−ニトロフェニル）モルヒネ−３−オン（３.５ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に入れる。反応液は、３０ｐｓｉの水素圧力の下で、３０℃で撹拌しながら１６時間反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）プレートで反応の完了を検出してから濾過し、熱いメタノール（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。有機相を合併してスピンドライして、４−（４−アミノ−３−（ヒドロキシ）フェニル）モルヒネ−３−オン（２.７ｇ、ＨＰＬＣ純度は９１％、収率は８８％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ９.２２（ｂｒｓ,１Ｈ）、６.６３（ｓ,１Ｈ）、６.５７（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.５１（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.５９（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１３（ｓ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,２Ｈ）、３.５７（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,２Ｈ）。
段階７：（２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジルの合成
氷水浴下で、炭酸水素ナトリウム固体（１.６３ｇ,１９.４ｍｍｌ）を、４−（４−アミノ−３−（ヒドロキシ）フェニル）モルヒネ−３−オン（２.７ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合溶液に入れる。０℃まで冷却し、クロロぎ酸ベンジル（１.６３ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、温度が５℃を超えないように維持する。入れ終わった後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）プレートで反応の完了を検出する。水（３０ｍＬ）を反応液に添加し、５分撹拌してから濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを収集してスピンドライし、エタノールで練って（２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジル（３.６６ｇ、白色固体、ＨＰＬＣ純度は９６％、収率は８２％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ９.９５（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.５２（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,J＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４５〜７.３３（ｍ,５Ｈ）、６.９１（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.７９（ｄｄ,J＝８.４,２.０Ｈｚ,１Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、３.６６（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
氷水浴下で、炭酸水素ナトリウム固体（１.６３ｇ,１９.４ｍｍｌ）を、４−（４−アミノ−３−（ヒドロキシ）フェニル）モルヒネ−３−オン（２.７ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合溶液に入れる。０℃まで冷却し、クロロぎ酸ベンジル（１.６３ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、温度が５℃を超えないように維持する。入れ終わった後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）プレートで反応の完了を検出する。水（３０ｍＬ）を反応液に添加し、５分撹拌してから濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを収集してスピンドライし、エタノールで練って（２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジル（３.６６ｇ、白色固体、ＨＰＬＣ純度は９６％、収率は８２％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ９.９５（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.５２（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,J＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４５〜７.３３（ｍ,５Ｈ）、６.９１（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.７９（ｄｄ,J＝８.４,２.０Ｈｚ,１Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、３.６６（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,２Ｈ）、１.３３（ｓ,９Ｈ）。
段階８：（２Ｒ,３Ｒ）−２,３,４−トリヒドロキシブタノエートの合成
氷水浴下で、水酸化カリウム（１.１２ｋｇ、１９.９８ｍｏｌ）を、メタノール（１０Ｌ）と水（２.４Ｌ）の混合溶媒にゆっくり入れてから、温度が４５℃を超えないように制御し、入れ終わった後、酸素を反応液に通過させ、反応液が３５℃まで冷却するように待ち、Ｄ−（−）−アラビノース（１ｋｇ、６.６６ｍｏｌ、２.４Ｌの水に溶解）の水溶液を滴下し、６時間以上滴下して（全体過程中酸素通過を維持）反応温度は３５℃を維持する。滴下完了後、続いて酸素を２時間通過させ、また６０時間空気を通過させる。反応液を２.４Ｌ油状物になるまで減圧濃縮させ、また油状物を、速かに撹拌したメタノール（１０Ｌ）にゆっくり滴下すれば、大量の白色固体が析出される。滴下完了後、濾過し、また真空乾燥後白色固体（５６０ｇ、収率は４８％）を得る。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ,４００ＭＨｚ）δ ４.０９（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、３.９７〜３.９２（ｍ,１Ｈ）、３.６５（ｄ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）。
氷水浴下で、水酸化カリウム（１.１２ｋｇ、１９.９８ｍｏｌ）を、メタノール（１０Ｌ）と水（２.４Ｌ）の混合溶媒にゆっくり入れてから、温度が４５℃を超えないように制御し、入れ終わった後、酸素を反応液に通過させ、反応液が３５℃まで冷却するように待ち、Ｄ−（−）−アラビノース（１ｋｇ、６.６６ｍｏｌ、２.４Ｌの水に溶解）の水溶液を滴下し、６時間以上滴下して（全体過程中酸素通過を維持）反応温度は３５℃を維持する。滴下完了後、続いて酸素を２時間通過させ、また６０時間空気を通過させる。反応液を２.４Ｌ油状物になるまで減圧濃縮させ、また油状物を、速かに撹拌したメタノール（１０Ｌ）にゆっくり滴下すれば、大量の白色固体が析出される。滴下完了後、濾過し、また真空乾燥後白色固体（５６０ｇ、収率は４８％）を得る。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ,４００ＭＨｚ）δ ４.０９（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、３.９７〜３.９２（ｍ,１Ｈ）、３.６５（ｄ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）。
段階９：（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの合成
臭化水素/酢酸溶液（３３％、２Ｌ）を、（２Ｒ,３Ｒ）−２,３,４−トリヒドロキシブタノエート（５６０ｇ、３.２１ｍｏｌ）が盛られている反応器に入れる。室温で２４時間撹拌し、反応液を無水メタノール（１４Ｌ）に入れ、また室温で１８時間撹拌してから、反応液を６５℃まで加熱し４時間逆流する。反応液を減圧し濃縮させ、水（１Ｌ）と酢酸エチル（１.５Ｌ）とを入れて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸塩と（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルとの油状混合物７０６ｇを得る。硫酸（６０ｍＬ）を前記混合物（６８０ｇ）のメタノール（３.５Ｌ）溶液にゆっくり入れ、６時間加熱して逆流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）プレートで反応の完了を検出した後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解させ、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過した後濃縮を経て、オフホワイト色固体（６５０ｇ、収率は７４％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ４.７１（ｄ,J＝３.６Ｈｚ,１Ｈ）、４.２０〜４.１５（ｍ,１Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.５５〜３.４８（ｍ,２Ｈ）。
臭化水素/酢酸溶液（３３％、２Ｌ）を、（２Ｒ,３Ｒ）−２,３,４−トリヒドロキシブタノエート（５６０ｇ、３.２１ｍｏｌ）が盛られている反応器に入れる。室温で２４時間撹拌し、反応液を無水メタノール（１４Ｌ）に入れ、また室温で１８時間撹拌してから、反応液を６５℃まで加熱し４時間逆流する。反応液を減圧し濃縮させ、水（１Ｌ）と酢酸エチル（１.５Ｌ）とを入れて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸塩と（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルとの油状混合物７０６ｇを得る。硫酸（６０ｍＬ）を前記混合物（６８０ｇ）のメタノール（３.５Ｌ）溶液にゆっくり入れ、６時間加熱して逆流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）プレートで反応の完了を検出した後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解させ、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過した後濃縮を経て、オフホワイト色固体（６５０ｇ、収率は７４％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ ４.７１（ｄ,J＝３.６Ｈｚ,１Ｈ）、４.２０〜４.１５（ｍ,１Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.５５〜３.４８（ｍ,２Ｈ）。
段階１０：（２Ｒ,３Ｓ）−３−ブロモメチルオキシラン−２−カルボン酸塩の合成
炭酸カリウム（５０３ｇ、３.６５ｍｏｌ）を、（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（２００ｇ、０.７２９ｍｏｌ）のアセトン（２.５Ｌ）溶液に入れて、室温で４時間反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）プレートで原料消失を検出し、反応液を濾過し、減圧濃縮して得れた生成物は淡黄色油状物であり、また減圧蒸溜装置で生成物を無色の透明液体になるように蒸溜を行う（１２６ｇ、９０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.６７〜３.６２（ｍ,２Ｈ）、３.５７〜３.５２（ｍ,１Ｈ）、３.４６〜３.４３（ｍ,１Ｈ）。
炭酸カリウム（５０３ｇ、３.６５ｍｏｌ）を、（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（２００ｇ、０.７２９ｍｏｌ）のアセトン（２.５Ｌ）溶液に入れて、室温で４時間反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）プレートで原料消失を検出し、反応液を濾過し、減圧濃縮して得れた生成物は淡黄色油状物であり、また減圧蒸溜装置で生成物を無色の透明液体になるように蒸溜を行う（１２６ｇ、９０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.６７〜３.６２（ｍ,２Ｈ）、３.５７〜３.５２（ｍ,１Ｈ）、３.４６〜３.４３（ｍ,１Ｈ）。
段階１１：（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
イソアスコルビン（１７.６ｇ,０.１ｍｏｌ）を、２５０ｍｌ水に溶解し、０〜６℃まで温度を冷却する。無水炭酸ナトリウム粉末（２１.２ｇ,０.２ｍｏｌ）を、分けて反応フラスコに入れる。入れ完了後、続いて撹拌すると同時に３０％過酸化水素（２２ｍＬ）を入れ、内部温度は６℃から１９℃まで上がって、続いて氷水浴で５分間撹拌し、内部温度は２７℃まで上がる。反応液を４２℃まで加熱して３０分撹拌する。亜鉛粉末（１.０ｇ,０.０１５ｍｏｌ）を、反応液に入れ過量の過酸化水素を急冷し、ヨウ化カリウムデンプン紙の検出によると陰性を現す。反応液を６Ｎの塩酸でｐＨを１.０まで調節する。５０℃下で、少量の白色固体が析出するまで減圧濃縮する。酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出する。有機相を２００ｍｌ（１０〜１５vｏｌ）まで濃縮し、１５〜２５℃まで冷却させ、５〜８時間撹拌し、（大量の白色固体が析出される）濾過して、乾燥し、８.２６ｇの（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得て、収率は７０％である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ５.７８（ｂｒｓ,１Ｈ）、５.３７（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.３９（ｄ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.３０〜４.２２（ｍ,２Ｈ）、４.０５（ｄ,J＝１０.０Ｈｚ,１Ｈ）。
イソアスコルビン（１７.６ｇ,０.１ｍｏｌ）を、２５０ｍｌ水に溶解し、０〜６℃まで温度を冷却する。無水炭酸ナトリウム粉末（２１.２ｇ,０.２ｍｏｌ）を、分けて反応フラスコに入れる。入れ完了後、続いて撹拌すると同時に３０％過酸化水素（２２ｍＬ）を入れ、内部温度は６℃から１９℃まで上がって、続いて氷水浴で５分間撹拌し、内部温度は２７℃まで上がる。反応液を４２℃まで加熱して３０分撹拌する。亜鉛粉末（１.０ｇ,０.０１５ｍｏｌ）を、反応液に入れ過量の過酸化水素を急冷し、ヨウ化カリウムデンプン紙の検出によると陰性を現す。反応液を６Ｎの塩酸でｐＨを１.０まで調節する。５０℃下で、少量の白色固体が析出するまで減圧濃縮する。酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出する。有機相を２００ｍｌ（１０〜１５vｏｌ）まで濃縮し、１５〜２５℃まで冷却させ、５〜８時間撹拌し、（大量の白色固体が析出される）濾過して、乾燥し、８.２６ｇの（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得て、収率は７０％である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ５.７８（ｂｒｓ,１Ｈ）、５.３７（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.３９（ｄ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.３０〜４.２２（ｍ,２Ｈ）、４.０５（ｄ,J＝１０.０Ｈｚ,１Ｈ）。
段階１２：（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの合成
１Ｌのフラスコに、（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２６.０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）と１８２.０ｍＬで３３％の臭化水素酸溶液を入れる。混合物を室温で２４時間撹拌した後、９５９.０ｍＬのメタノールを入れ、続いて３６時間撹拌する。得られた反応液を、６５〜７５℃まで加熱しながら４時間逆流する。反応液を減圧濃縮した後、水（７０.０ｍＬ）と酢酸エチル（１０５.０ｍＬ）とを入れて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、得られた粗品は油状混合物５１ｇである。硫酸（４.１ｍＬ）を、前記混合物（５１.０ｇ）のメタノール（２３９.０ｍＬ）溶液にゆっくり入れ、６時間（６０〜７０℃）加熱して逆流する。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（６０.０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過してから濃縮して得られた生成物は、オフホワイト色固体（５１ｇ、収率は８３％）である。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ,４００ＭＨｚ）δ ３.９８（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、３.８６〜３.８１（ｍ,２Ｈ）、３.５４〜３.５１（ｍ,２Ｈ）。
１Ｌのフラスコに、（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２６.０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）と１８２.０ｍＬで３３％の臭化水素酸溶液を入れる。混合物を室温で２４時間撹拌した後、９５９.０ｍＬのメタノールを入れ、続いて３６時間撹拌する。得られた反応液を、６５〜７５℃まで加熱しながら４時間逆流する。反応液を減圧濃縮した後、水（７０.０ｍＬ）と酢酸エチル（１０５.０ｍＬ）とを入れて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、得られた粗品は油状混合物５１ｇである。硫酸（４.１ｍＬ）を、前記混合物（５１.０ｇ）のメタノール（２３９.０ｍＬ）溶液にゆっくり入れ、６時間（６０〜７０℃）加熱して逆流する。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（６０.０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過してから濃縮して得られた生成物は、オフホワイト色固体（５１ｇ、収率は８３％）である。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ,４００ＭＨｚ）δ ３.９８（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、３.８６〜３.８１（ｍ,２Ｈ）、３.５４〜３.５１（ｍ,２Ｈ）。
段階１３：（３Ｒ,３ａＳ）−メチル−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸の合成
０℃下で撹拌し、（２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）ペニーを）カルバミン酸ベンジル（６８.５ｇ,０.２０ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液に、順序で一度に（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（４６.８ｇ、０.２４ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０.３ｇ、０.４０ｍｏｌ）を入れる。前記反応液を０℃下で、１０時間撹拌して反応させる。（２−ヒドロキシ−４−（３−モルヒネケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジルが完全に消失したことを検出した後、０℃下で、続いて炭酸セシウム（６５.２ｇ、０.２０ｍｏｌ）を入れる。反応液を徐々に室温まで上がり、１２時間撹拌して反応させる。反応混合液温度を０℃まで冷却させ、メタノール（７００ｍＬ）を入れ、４Ｎ ＨＣｌ/メタノール溶液でｐＨ＝１になるように調節する。０℃下で、塩化チオニル（５８ｍＬ、０.８０ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、約１時間内に滴下し終わる。０℃下で、続いて１時間撹拌して反応させた後、また室温まで漸次上昇させた後１６時間反応させる。反応の完了を検出した後、反応液を４０℃下で、減圧濃縮してメタノールを取り除く。残った反応混合物は温度が冷却してから、ｐＨが２である冷却した塩酸水溶液に入れる。濾過して、固体を収集して粗品を得て、粗品は冷却した塩酸水溶液（４０ｍＬ、ｐＨ＝２）で二回洗浄し、メタノール（４０ｍＬ）で二回洗浄し、真空乾燥して白色固体（３８ｇ、収率は５４％）の目標生成物を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８１（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.０８〜７.０２（ｍ,２Ｈ）、５.１５（ｄ,J＝６.８Ｈｚ,１Ｈ）、４.５８（ｄ,J＝９.２,３.２Ｈｚ,１Ｈ）、４.４０（ｍ,１Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.１５（ｍ,１Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）、３.８０（ｓ,２Ｈ）、３.６９（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）。
０℃下で撹拌し、（２−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノケトン）ペニーを）カルバミン酸ベンジル（６８.５ｇ,０.２０ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液に、順序で一度に（２Ｓ,３Ｒ）−２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（４６.８ｇ、０.２４ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０.３ｇ、０.４０ｍｏｌ）を入れる。前記反応液を０℃下で、１０時間撹拌して反応させる。（２−ヒドロキシ−４−（３−モルヒネケトン）フェニル）カルバミン酸ベンジルが完全に消失したことを検出した後、０℃下で、続いて炭酸セシウム（６５.２ｇ、０.２０ｍｏｌ）を入れる。反応液を徐々に室温まで上がり、１２時間撹拌して反応させる。反応混合液温度を０℃まで冷却させ、メタノール（７００ｍＬ）を入れ、４Ｎ ＨＣｌ/メタノール溶液でｐＨ＝１になるように調節する。０℃下で、塩化チオニル（５８ｍＬ、０.８０ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、約１時間内に滴下し終わる。０℃下で、続いて１時間撹拌して反応させた後、また室温まで漸次上昇させた後１６時間反応させる。反応の完了を検出した後、反応液を４０℃下で、減圧濃縮してメタノールを取り除く。残った反応混合物は温度が冷却してから、ｐＨが２である冷却した塩酸水溶液に入れる。濾過して、固体を収集して粗品を得て、粗品は冷却した塩酸水溶液（４０ｍＬ、ｐＨ＝２）で二回洗浄し、メタノール（４０ｍＬ）で二回洗浄し、真空乾燥して白色固体（３８ｇ、収率は５４％）の目標生成物を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８１（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.０８〜７.０２（ｍ,２Ｈ）、５.１５（ｄ,J＝６.８Ｈｚ,１Ｈ）、４.５８（ｄ,J＝９.２,３.２Ｈｚ,１Ｈ）、４.４０（ｍ,１Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.１５（ｍ,１Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）、３.８０（ｓ,２Ｈ）、３.６９（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）。
段階１４：（３Ｒ,３ａＳ）−３−（ハイドロックシメティル）−７−（３−ケトンモルホリノ）−３ａ,４−ジヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−１（３Ｈ）−オンの合成
０℃下の撹拌で、（３Ｒ,３ａＳ）−メチル−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸（３８.３ｇ,０.１１ｍｏｌ）にメタノール/ジクロロメタン（６６０ｍＬ、２：１）を混合した懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（５.０ｇ、０.１３ｍｏｌ）を分けて入れて、約４０分間に入れ終わる。０℃下で、２０分間撹拌して反応させる。反応液を室温まで上昇させ、４０℃下で、減圧濃縮して溶媒を取り除いて、粗品を得る。前記粗品を水（４０ｍＬ）に１０分間練って、濾過し、水（２０ｍＬ）で一回洗浄し、真空乾燥して目標生成物２８ｇを得る。水相はメタノール/ジクロロメタン（１：１０）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目標生成物５ｇを得て、総収率は９０％である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８４（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.０５〜６.９９（ｍ,２Ｈ）、５.３４（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.５４（ｄ,J＝７.２Ｈｚ,１Ｈ）、４.４５（ｍ,１Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.０２（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,２Ｈ）、３.７７〜３.６８（ｍ,４Ｈ）。
０℃下の撹拌で、（３Ｒ,３ａＳ）−メチル−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸（３８.３ｇ,０.１１ｍｏｌ）にメタノール/ジクロロメタン（６６０ｍＬ、２：１）を混合した懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（５.０ｇ、０.１３ｍｏｌ）を分けて入れて、約４０分間に入れ終わる。０℃下で、２０分間撹拌して反応させる。反応液を室温まで上昇させ、４０℃下で、減圧濃縮して溶媒を取り除いて、粗品を得る。前記粗品を水（４０ｍＬ）に１０分間練って、濾過し、水（２０ｍＬ）で一回洗浄し、真空乾燥して目標生成物２８ｇを得る。水相はメタノール/ジクロロメタン（１：１０）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目標生成物５ｇを得て、総収率は９０％である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８４（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.０５〜６.９９（ｍ,２Ｈ）、５.３４（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.５４（ｄ,J＝７.２Ｈｚ,１Ｈ）、４.４５（ｍ,１Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.０２（ｔ,J＝４.４Ｈｚ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,２Ｈ）、３.７７〜３.６８（ｍ,４Ｈ）。
段階１５：（（３Ｒ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−オン）メタンスルホン酸メチルの合成
０℃下で撹拌し、（３Ｒ,３ａＳ）−３−（ハイドロックシメティル）−７−（３−ケトンモルホリノ）−３ａ,４−ジヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１９.２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を一度に入れて、メタンスルホニルクロリド（９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、約２０分間滴下する。０℃下で、１時間撹拌して反応させ、室温まで漸次上昇してから１６時間反応させる。反応が基本的に完全であることを検出した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を入れる。混合液を濾過して、ろ液を液体分離し、水相はジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併して、飽和食塩水（２００ｍＬ）で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後固体と合併すれば目標生成物（２１ｇ、収率は８７％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８４（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.０７〜７.０１（ｍ,２Ｈ）、４.７９（ｍ,１Ｈ）、４.６４〜４.５８（ｍ,３Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.０７（ｄ,J＝５.６Ｈｚ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.６９（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.２８（ｓ,２Ｈ）。
０℃下で撹拌し、（３Ｒ,３ａＳ）−３−（ハイドロックシメティル）−７−（３−ケトンモルホリノ）−３ａ,４−ジヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１９.２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を一度に入れて、メタンスルホニルクロリド（９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、約２０分間滴下する。０℃下で、１時間撹拌して反応させ、室温まで漸次上昇してから１６時間反応させる。反応が基本的に完全であることを検出した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を入れる。混合液を濾過して、ろ液を液体分離し、水相はジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併して、飽和食塩水（２００ｍＬ）で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後固体と合併すれば目標生成物（２１ｇ、収率は８７％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８４（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.０７〜７.０１（ｍ,２Ｈ）、４.７９（ｍ,１Ｈ）、４.６４〜４.５８（ｍ,３Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.０７（ｄ,J＝５.６Ｈｚ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.６９（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.２８（ｓ,２Ｈ）。
段階１６：２−（（（３Ｓ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メチル）イソインドール−１,３−ディオネの合成
（（３Ｒ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メタンスルホン酸メチル（５.４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解させる。２５℃下で撹拌し、フタルイミドカリウム塩（３.７５ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を一度に入れて、１０分間撹拌してから、７０℃まで上昇させ、１６時間反応させる。反応が略完全になることを検出した後、室温まで冷却させ、氷水（１８０ｍＬ）に入れる。濾過し、固体を収集して、粗品を得て、粗品は氷水（２０ｍＬ）で二回洗浄して、乾燥して白色固体（５.４ｇ、収率は９０％）の目標生成物を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.９５〜７.８５（ｍ,４Ｈ）、７.８０（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.０４（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.００（ｄｄ,J＝８.８,２.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.７３（ｍ,１Ｈ）、４.７２（ｍ,１Ｈ）、４.１８〜４.０３（ｍ,６Ｈ）、３.９４（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.６８（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）.
（（３Ｒ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メタンスルホン酸メチル（５.４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解させる。２５℃下で撹拌し、フタルイミドカリウム塩（３.７５ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を一度に入れて、１０分間撹拌してから、７０℃まで上昇させ、１６時間反応させる。反応が略完全になることを検出した後、室温まで冷却させ、氷水（１８０ｍＬ）に入れる。濾過し、固体を収集して、粗品を得て、粗品は氷水（２０ｍＬ）で二回洗浄して、乾燥して白色固体（５.４ｇ、収率は９０％）の目標生成物を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.９５〜７.８５（ｍ,４Ｈ）、７.８０（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.０４（ｄ,J＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.００（ｄｄ,J＝８.８,２.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.７３（ｍ,１Ｈ）、４.７２（ｍ,１Ｈ）、４.１８〜４.０３（ｍ,６Ｈ）、３.９４（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.６８（ｔ,J＝４.８Ｈｚ,１Ｈ）.
段階１７：（３Ｓ,３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（３−ケトンモルホリノ））−３ａ,４−ジヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−１（３Ｈ）−オンの合成
２５０ｍＬの反応フラスコに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れ、続いて化合物２−（（（３Ｓ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メチル）イソインドール−１,３−ディオネ（１０.１１ｇ,２２.５ｍｍｏｌ）を入れて、均一に撹拌後、４０％メチルアミン水溶液（１０.５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を一度に入れ、１０分間撹拌した後、６５℃まで上昇させ、４時間撹拌し続け、原料が完全に反応されたことを検出する。次の反応液を室温まで冷却させ、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液（１２ｍＬ,１２Ｍ）で反応液をｐＨ＝１まで調節し、１時間撹拌し、十分に塩基になるようにする。４０℃下で、反応液を濃縮して部分メタノール（約５０ｍＬ）を取り除いてねり型液体を得る。続いてメタノール/ジクロロメタン（６０ｍＬ、１：５）を入れて、６時間練って、濾過し、フィルターケーキはＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で二回洗浄し、乾燥して目標生成物である塩酸塩（白色固体、７.０ｇ、収率は８７％、純度は９８％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８５（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.９８〜６.９５（ｍ,２Ｈ）、４.８２（ｍ,１Ｈ）、４.５９（ｄ,J＝１０.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.２９（ｓ,２Ｈ）、４.１２〜４.０１（ｍ,４Ｈ）、３.７１（ｔ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）、３.５２〜３.４７（ｍ,２Ｈ）、３.２８（ｓ,１Ｈ）。
２５０ｍＬの反応フラスコに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れ、続いて化合物２−（（（３Ｓ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メチル）イソインドール−１,３−ディオネ（１０.１１ｇ,２２.５ｍｍｏｌ）を入れて、均一に撹拌後、４０％メチルアミン水溶液（１０.５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を一度に入れ、１０分間撹拌した後、６５℃まで上昇させ、４時間撹拌し続け、原料が完全に反応されたことを検出する。次の反応液を室温まで冷却させ、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液（１２ｍＬ,１２Ｍ）で反応液をｐＨ＝１まで調節し、１時間撹拌し、十分に塩基になるようにする。４０℃下で、反応液を濃縮して部分メタノール（約５０ｍＬ）を取り除いてねり型液体を得る。続いてメタノール/ジクロロメタン（６０ｍＬ、１：５）を入れて、６時間練って、濾過し、フィルターケーキはＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で二回洗浄し、乾燥して目標生成物である塩酸塩（白色固体、７.０ｇ、収率は８７％、純度は９８％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ７.８５（ｄ,J＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、６.９８〜６.９５（ｍ,２Ｈ）、４.８２（ｍ,１Ｈ）、４.５９（ｄ,J＝１０.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.２９（ｓ,２Ｈ）、４.１２〜４.０１（ｍ,４Ｈ）、３.７１（ｔ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）、３.５２〜３.４７（ｍ,２Ｈ）、３.２８（ｓ,１Ｈ）。
段階１８：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
２５０ｍＬの反応フラスコに、水（３０ｍＬ）とアセトン（５４ｍＬ）とを入れ、続いて炭酸ナトリウム（２.４８ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）を入れ、充分に撹拌して完全に溶解させた後、０−５℃まで温度を冷却させ、（３Ｓ,３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（３−ケトンモルホリノ））−３ａ,４−ジヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（６.４０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）を入れ、約１０分間で終わらせる。０−５℃下で、完全に溶解されるまで撹拌する（約３０分）。次に、０−５℃下で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（３.９０ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を滴下し、約２０分間で終わらせる。滴下完了後、０−５℃下で、続いて撹拌しながら０.５時間反応させ、２０℃まで漸次的に上昇させ１時間反応させる。反応過程で漸次的に固体が析出される。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）プレートで反応が完全であることを検出してから、反応液に水（１００ｍＬ）を入れ、２０分間撹拌する。続いて４５℃下で濃縮し、有機溶媒を取り除き、濾過して、固体を収集し、固体は水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ目標生成物（白色固体、８.４０ｇ、収率は９９％、ＨＰＬＣ純度は９４％、キラル純度は９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.００（ｔ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.７１（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.２１（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.０５（ｄ,J＝２.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.０５（ｄｄ,J＝８.８,２.０Ｈｚ,１Ｈ）、４.６２−４.５１（ｍ,２Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝５.２Ｈｚ,２Ｈ）、３.７３（ｔ,J＝５.２Ｈｚ,２Ｈ）、３.６８（ｔ,J＝５.２Ｈｚ,２Ｈ）。
２５０ｍＬの反応フラスコに、水（３０ｍＬ）とアセトン（５４ｍＬ）とを入れ、続いて炭酸ナトリウム（２.４８ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）を入れ、充分に撹拌して完全に溶解させた後、０−５℃まで温度を冷却させ、（３Ｓ,３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（３−ケトンモルホリノ））−３ａ,４−ジヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（６.４０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）を入れ、約１０分間で終わらせる。０−５℃下で、完全に溶解されるまで撹拌する（約３０分）。次に、０−５℃下で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（３.９０ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を滴下し、約２０分間で終わらせる。滴下完了後、０−５℃下で、続いて撹拌しながら０.５時間反応させ、２０℃まで漸次的に上昇させ１時間反応させる。反応過程で漸次的に固体が析出される。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）プレートで反応が完全であることを検出してから、反応液に水（１００ｍＬ）を入れ、２０分間撹拌する。続いて４５℃下で濃縮し、有機溶媒を取り除き、濾過して、固体を収集し、固体は水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ目標生成物（白色固体、８.４０ｇ、収率は９９％、ＨＰＬＣ純度は９４％、キラル純度は９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.００（ｔ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.７１（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.２１（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.０５（ｄ,J＝２.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.０５（ｄｄ,J＝８.８,２.０Ｈｚ,１Ｈ）、４.６２−４.５１（ｍ,２Ｈ）、４.１８（ｓ,２Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,J＝５.２Ｈｚ,２Ｈ）、３.７３（ｔ,J＝５.２Ｈｚ,２Ｈ）、３.６８（ｔ,J＝５.２Ｈｚ,２Ｈ）。
段階１９：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの再結晶（Ａ型結晶）
２.８ｇの段階１８中の粗品固体を９０ｍＬのエタノールで、７０℃まで加熱し、３０分間撹拌してから、室温まで温度を冷却させ、１６時間撹拌し、濾過して収集した固体は２.４ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９８.３％、収率は８６％である。
２.８ｇの段階１８中の粗品固体を９０ｍＬのエタノールで、７０℃まで加熱し、３０分間撹拌してから、室温まで温度を冷却させ、１６時間撹拌し、濾過して収集した固体は２.４ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９８.３％、収率は８６％である。
段階２０：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ,３ａＳ）−１−オン−７−（３−ケトンモルホリノ）−１,３,３ａ,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキサゾール[３,４−ｄ][１,４]オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの再結晶（Ｂ型結晶）
段階１８中の粗品固体で５００ｍｇを取り、０.６５ｍＬのＤＭＳＯを入れて撹拌しながら溶解させてから、１.３ｍＬのＥｔＯＨを８０℃まで加熱して全部溶解させてから、自然に０−１０℃まで冷却させ、大量の固体が析出され、濾過して収集し、４００ｍｇの固体を得て、ＨＰＬＣ純度は９９.３％、収率は８０％である。
段階１８中の粗品固体で５００ｍｇを取り、０.６５ｍＬのＤＭＳＯを入れて撹拌しながら溶解させてから、１.３ｍＬのＥｔＯＨを８０℃まで加熱して全部溶解させてから、自然に０−１０℃まで冷却させ、大量の固体が析出され、濾過して収集し、４００ｍｇの固体を得て、ＨＰＬＣ純度は９９.３％、収率は８０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０１（ｔ,J＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）、７.８３（ｄ,J＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、７.７２（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.２２（ｄ,J＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、６.８７−６.９３（ｍ,２Ｈ）、４.５０−４.６４（ｍ,２Ｈ）、３.９９−４.１３（ｍ,２Ｈ）、３.７３（ｔ,J＝５.６Ｈｚ,２Ｈ）、３.５２−３.６０（ｍ,２Ｈ）、２.３７（ｔ,J＝６.０Ｈｚ,２Ｈ）、１.７７−１.９０（ｍ,４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４６２.１（Ｍ+１）。
体外活性評価
ＩＣ５０値の測定を通じて、試験化合物が、人またはラットのＸａ因子またはその他酵素例えばトロンビンまたはトリプシンの抑制能力を評価し、ここでＩＣ５０値と抑制定数Ｋｉとは互いに関連がある。発色測定において、精製した酵素を用いる。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｎ III（米国モレキュラーデバイス会社）で、３７℃の時間経過中、線形部分（通常的には基質２〜１０分後）の４０５ｎｍでの吸光度の変化により、発色基質の水分解においての初期速度を測定する。加水分解の相対的速度（抑制を受けない対照組と比較）が試験化合物濃度に対する対数曲線を描いた後、線形回帰の計算を通じて、基質の水分解の速度を５０％低下させた阻害剤の濃度を測定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ：Ｋｉ＝ＩＣ５０/（１+[Ｓ]/Ｋｍ）によって、酵素阻害定数（Ｋｉ）を計算し、ここで[Ｓ]は基質濃度であり、Ｋｍは両逆数プロットによって確定されたミカエリス・メンテン定数である。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより試験化合物のＩＣ５０値を得る。「型線量効果（可変傾斜度）」を用いてブフィッティング（ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ）を行う。
ＩＣ５０値の測定を通じて、試験化合物が、人またはラットのＸａ因子またはその他酵素例えばトロンビンまたはトリプシンの抑制能力を評価し、ここでＩＣ５０値と抑制定数Ｋｉとは互いに関連がある。発色測定において、精製した酵素を用いる。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｎ III（米国モレキュラーデバイス会社）で、３７℃の時間経過中、線形部分（通常的には基質２〜１０分後）の４０５ｎｍでの吸光度の変化により、発色基質の水分解においての初期速度を測定する。加水分解の相対的速度（抑制を受けない対照組と比較）が試験化合物濃度に対する対数曲線を描いた後、線形回帰の計算を通じて、基質の水分解の速度を５０％低下させた阻害剤の濃度を測定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ：Ｋｉ＝ＩＣ５０/（１+[Ｓ]/Ｋｍ）によって、酵素阻害定数（Ｋｉ）を計算し、ここで[Ｓ]は基質濃度であり、Ｋｍは両逆数プロットによって確定されたミカエリス・メンテン定数である。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより試験化合物のＩＣ５０値を得る。「型線量効果（可変傾斜度）」を用いてブフィッティング（ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ）を行う。
人間/ラットにおける凝血因子Ｘａにおいての試験
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８.３，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）を利用して、人間またはラットにおける凝血因子Ｘａの活性抑制作用を測定する。５０μＬの人間の凝血因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ,Ｉｎｃ；最終濃度は８.３６ｎＭ）または５０μＬのラットの凝血因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ,Ｉｎｃ；最終濃度は５７.５ｎＭ）の緩衝液を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４マイクロタイタープレートの適当の孔に滴下する方法によりＩＣ５０を測定する。２μＬの２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液（抑制を受けてない対照組）または各種濃度のテスト化合物を、２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈し、また４８μＬの基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｂｚ−ＩＩｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＲ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− ｐＮＡ・ＨＣｌ Ｒ＝Ｈ（５０％）を入れ、ここでＲ＝ＣＨ３（５０％））は、測定緩衝液であり、最終濃度は０.１７２ｍＭである。前記試験において、試験化合物と酵素とを１０分間前培養した後、基質Ｓ−２２２２を入れて最終体積１００μＬを得て、試験を始める。
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８.３，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）を利用して、人間またはラットにおける凝血因子Ｘａの活性抑制作用を測定する。５０μＬの人間の凝血因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ,Ｉｎｃ；最終濃度は８.３６ｎＭ）または５０μＬのラットの凝血因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ,Ｉｎｃ；最終濃度は５７.５ｎＭ）の緩衝液を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４マイクロタイタープレートの適当の孔に滴下する方法によりＩＣ５０を測定する。２μＬの２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液（抑制を受けてない対照組）または各種濃度のテスト化合物を、２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈し、また４８μＬの基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｂｚ−ＩＩｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＲ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− ｐＮＡ・ＨＣｌ Ｒ＝Ｈ（５０％）を入れ、ここでＲ＝ＣＨ３（５０％））は、測定緩衝液であり、最終濃度は０.１７２ｍＭである。前記試験において、試験化合物と酵素とを１０分間前培養した後、基質Ｓ−２２２２を入れて最終体積１００μＬを得て、試験を始める。
Ｋｉ＜１０μＭの試験化合物は積極的であることと認められ、本発明においてＫｉ＜１μＭの化合物であることが好ましく、Ｋｉ＜０.１μＭの化合物であることがさらに好ましく、Ｋｉ＜０.０１μＭの化合物であることがさらに好ましく、Ｋｉ＜０.００１μＭの化合物であることがさらに好ましい。前記試験方法によって、本発明の一部分の化合物がＫｉ＜０.１μＭであることを測定し、したがって本発明の化合物は有効なＸａ因子阻害剤になることができる。
人間のトロンビンにおいての試験
緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４,２ｍＭ ＣａＣｌ２）を用いて、人間のトロンビンにおいての活性抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４マイクロタイタープレートの適当の孔を選択し、ＩＣ５０を測定する。５０μＬの人間のトロンビン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ８８８５）を含む緩衝液、最終濃度は０.０５ＮＩＨ単位/ｍＬ、２μＬ２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液（抑制を受けていない対照組）または各種濃度のテスト化合物を、２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈し、４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を含む緩衝液を入れ、最終濃度は３０μＭである。前記試験で試験化合物と酵素とを１０分間前培養した後、基質を入れて最終体積１００μＬを得て、試験を始める。
緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４,２ｍＭ ＣａＣｌ２）を用いて、人間のトロンビンにおいての活性抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４マイクロタイタープレートの適当の孔を選択し、ＩＣ５０を測定する。５０μＬの人間のトロンビン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ８８８５）を含む緩衝液、最終濃度は０.０５ＮＩＨ単位/ｍＬ、２μＬ２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液（抑制を受けていない対照組）または各種濃度のテスト化合物を、２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈し、４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を含む緩衝液を入れ、最終濃度は３０μＭである。前記試験で試験化合物と酵素とを１０分間前培養した後、基質を入れて最終体積１００μＬを得て、試験を始める。
人間においてのトリプシン試験
緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８.２、ａｎｄ ２０ｍＭ ＣａＣｌ２）を用いて、人間のトリプシンにおいての活性抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４マイクロタイタープレートの適当の孔を選択し、ＩＣ５０を測定する。５０μＬの人間のトリプシン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ６４２４）の緩衝液、最終濃度は０.３９ＢＡＥＥ単位/ｍＬ、２μＬ２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液（抑制を受けていない対照組）または各種濃度のテスト化合物を２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈し、基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を含む緩衝液を入れ、最終濃度は３０μＭである。前記試験において、試験化合物と酵素を１０分間前培養した後、基質４８μＬを入れ、最終体積１００μＬを得て、試験を始める。
緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８.２、ａｎｄ ２０ｍＭ ＣａＣｌ２）を用いて、人間のトリプシンにおいての活性抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４マイクロタイタープレートの適当の孔を選択し、ＩＣ５０を測定する。５０μＬの人間のトリプシン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ６４２４）の緩衝液、最終濃度は０.３９ＢＡＥＥ単位/ｍＬ、２μＬ２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液（抑制を受けていない対照組）または各種濃度のテスト化合物を２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈し、基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を含む緩衝液を入れ、最終濃度は３０μＭである。前記試験において、試験化合物と酵素を１０分間前培養した後、基質４８μＬを入れ、最終体積１００μＬを得て、試験を始める。
プロトロンビン試験
トロンビンの生成によって、試験化合物がプロトロンビン酵素に対する活性を測定する。簡単に言えば、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液とｐＨ７.４,２ｍＭ ＣａＣｌ２とに、１２.５μＬの人間因子Ｘａを培養し、最終濃度は０.５ｎＭであり、また３７℃で、１０分間に１２.５μＬの人間の血小板（１×１０７ｍＬ−１）を入れる。２５μＬのプロトロンビンは反応し始め、最終濃度は０.５μＭであり、２μＬの２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含んだ測定緩衝液（抑制を受けていない対照組）または各種濃度のテスト化合物を、２％の（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈する。２０分後、４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を、最終濃度が５０μＭになるまで入れ、トロンビンの活性を測定する。
トロンビンの生成によって、試験化合物がプロトロンビン酵素に対する活性を測定する。簡単に言えば、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液とｐＨ７.４,２ｍＭ ＣａＣｌ２とに、１２.５μＬの人間因子Ｘａを培養し、最終濃度は０.５ｎＭであり、また３７℃で、１０分間に１２.５μＬの人間の血小板（１×１０７ｍＬ−１）を入れる。２５μＬのプロトロンビンは反応し始め、最終濃度は０.５μＭであり、２μＬの２％（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含んだ測定緩衝液（抑制を受けていない対照組）または各種濃度のテスト化合物を、２％の（Ｖ/Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定緩衝液に希釈する。２０分後、４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を、最終濃度が５０μＭになるまで入れ、トロンビンの活性を測定する。
結論：本発明における化合物は、その特定された抗凝固因子Ｘａの活性によって、非常に強い抗凝固活性を現わす。
Claims (11)
- 式（Ｉ）に示される化合物：
Ｒはアミノ基の保護基であり、アルコキシカルボニル基のアミノ基の保護基から選択されることが好ましく、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｃｏ、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基から選択されることがより好ましく、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ２は、任意に選択されて置換される５員または６員環状のアミノ基またはヘテロ環状アミノ基から選択され、「ヘテロ」は、Ｏ、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨを代表し、置換基はＣ１−４アルキル基またはヘテロアルキル基から独立的に選択され、
Ｒ２は、
- 前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基または有機アルカリ金属塩基とから選択され、
前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムから選択されることが好ましく、
アルカリ土類金属塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムから選択されることが好ましく、
好ましくは、有機金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドから選択されることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の製造方法。 - 化合物（IV）と前記塩基とのモル用量比は１：１〜５であり、具体的には１：２〜３であり、
化合物（III）と化合物（IV）とのモル用量比は１：１〜２であり、
反応温度は、−１０〜５０℃であり、具体的には０〜３０℃であり、及び/または
反応時間は５〜２００時間であり、具体的には１０〜１００時間であり、より具体的には１６〜４８時間であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の製造方法。 - 前記反応は反応溶媒中で行われ、前記反応溶媒は、アミド系溶媒、エーテル系溶媒またはその任意の混合物から選択され、
前記反応溶媒の使用量は、化合物（IV）の重量の１０〜５０倍であることが好ましく、１５〜２０倍であることがより好ましく、
アミド系溶媒はＤＭＦまたはＤＭＡＣから選択されることが好ましく、及び/または
エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択されることが好ましいことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の製造方法。 -
ＨＡは，有機酸または無機酸から選択され、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸から選択されることが好ましいことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）に示される化合物の製造方法。 - 式（Ｉ）に示される化合物の中間体を製造するための以下の式の化合物において、
Ｒ２は、任意に選択されて置換される５員または６員環状アミノ基またはヘテロ環状アミノ基から選択されて、「ヘテロ」はＯ、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨを代表し、置換基はＣ１−４アルキル基またはヘテロアルキル基から独立的に選択され、
Ｒ２は、
ＨＡは、有機酸または無機酸から選択され、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸から選択されることが好ましいことを特徴とする式（Ｉ）に示される化合物の中間体を製造するための化合物。 -
- 前記塩基は、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基または有機アルカリ金属塩基から選択され、
化合物（ａ）と塩基とのモル用量比は、１：１〜３であることが好ましく、
化合物（ａ）とＲ２−Ｈとのモル用量比は１：１〜２であることが好ましく、
前記アルカリ金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び/または炭酸水素カリウムから選択されることが好ましく、
アルカリ土類金属塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び/または水素化カルシウムから選択されることが好ましく、
有機アルカリ金属塩基は、ナトリウムメチラート、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及び/またはアルミニウムイソプロポキシドから選択されることが好ましく、
前記反応は反応溶媒中で行われ、前記反応溶媒は、非極性溶媒及び極性溶媒の混合溶媒から選択されることが好ましく、
非極性溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、クロロベンゼンまたはブロモベンゼンから選択されることが好ましく、
極性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰから選択されることが好ましく、
非極性溶媒と極性溶媒との体積比は１：０.５〜２であることが好ましく、及び/または
溶媒使用量は、化合物（ａ）の重量の５〜２０倍であることが好ましいことを特徴とする請求項７に記載の化合物（IV）の製造方法。 -
- 以下の式に示される化合物１の結晶形において、
- いずれか一つの形態の化合物１を溶媒に入れて、結晶することにより製造される段階を含み、
溶媒使用量は、化合物１の重量の３〜５０倍であることが好ましく、
前記溶媒は、アルコール系溶媒、またはアルコール系溶媒または水を含んだ混合溶媒から選択されることが好ましく、
前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び/またはブタノールから選択されることが好ましく、
前記混合溶媒は、ＤＭＳＯとエタノールまたは水との混合溶媒から選択されることが好ましく、または
前記ＤＭＳＯとエタノールまたは水との体積比は１：０.５〜５であることが好ましいことを特徴とする請求項１０に記載の結晶形の製造方法。
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