CN114163452A - 一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法 Download PDF

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CN114163452A CN202111607324.8A CN202111607324A CN114163452A CN 114163452 A CN114163452 A CN 114163452A CN 202111607324 A CN202111607324 A CN 202111607324A CN 114163452 A CN114163452 A CN 114163452A
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杨忠涛
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1,3‑恶嗪并1,3‑恶唑衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。通过使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由环氧乙烷类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物和腈类化合物在有机溶剂中反应，一步得到1,3‑恶嗪并1,3‑恶唑衍生物。本发明采用一锅法制备1,3‑恶嗪并1,3‑恶唑衍生物，具有产物选择性单一，产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为1,3‑恶嗪并1,3‑恶唑衍生物提供了全新路线和新思路。

Description

一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法。
背景技术
恶嗪类化合物作为重要的含氮氧杂环化合物，广泛存在自然界中，是许多具有良好生物和生理活性药物(如左氧氟沙星、阿扎司琼、帕珠沙星等)的骨架。在众多恶嗪衍生物中，1,3-恶嗪类化合物尤其具有广泛的抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗凝等活性。近年来，国内外关于1,3-恶嗪类衍生物的合成方法相继被报道，其中包括通过环加成、金属催化和路易斯酸催化等方法，但绝大部分方法都存在原料不易获取、路线复杂、反应条件苛刻、产物结构单一、反应底物适用性差、产率低、反应时间长等缺点。同时，1,3-恶唑衍生物(如舒沃雷生、磺胺恶唑、普克鲁胺等)在神经系统疾病、抗感染疾病，抗肿瘤方面也是知名的药物。因此，构建结构多样化的1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法。通过使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由环氧乙烷类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物和腈类化合物在有机溶剂中反应，一步得到1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将环氧乙烷类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物、腈类化合物和有机配体加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行反应，制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物；
其中，所述环氧乙烷类化合物的结构式如式(II)所示；所述端炔酮化合物的结构式如式(III)所示；所述磺酰基叠氮化合物的结构式如式(IV)所示；所述腈类化合物的结构式如式(VI)所示；所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的结构式如式(I)所示；
Figure BDA0003434364850000011
式(I)～(VI)中，R1选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种。
R2选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
R3选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
R4选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基中的任意一种。
本发明中，取代苯基上的取代基是指氰基、硝基、羟基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基等。
C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br和I。
卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
本发明的制备方法中，将上述各原料一起混合后进行反应，反应进程为：磺酰基叠氮化合物与端炔酮花化合物发生1,3-偶极环加成反应得到三氮唑复合物，接着发生开环重排，再与腈类化合物发生亲核加成反应，随后烯醇互变发生分子内一次环加成生成碳氮双键，最后环氧乙烷化合物开环后再进一步与碳氮双键发生二次环加成，即可得到所述的1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物。
反应机理如下：
Figure BDA0003434364850000021
具体为：在铜化合物的催化下磺酰基叠氮化合物与端炔酮化合物发生1,3-偶极环加成得到铜的复合物三氮唑，接着发生开环重排，得到烯酮亚胺中间体A；烯酮亚胺中间体A与腈类化合物发生亲核加成得中间体B，B发生烯醇互变形成中间体C，C发生分子内第一次环加成得到并环中间体D，最后2-苯基环氧乙烷开环形成1.3-偶极子与D中碳氮双键发生二次环加成形成稠和的1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物(I)。
优选地，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、腈类化合物、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲苯、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；更优选为腈类化合物；最优选为乙腈。
本发明中的腈类化合物既可以作为反应物，又可以作为溶剂，并且相比其他有机溶剂，能够取得更好的效果。
优选地，所述有机配体为胺类化合物，包括：N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和1,10-菲罗啉中的任意一种；更优选为三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺或三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺，最优选为三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺。
优选地，所述催化剂为铜化合物，包括：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜和醋酸亚铜中的任意一种；更优选为碘化亚铜或氯化亚铜；最优选为碘化亚铜。
优选地，所述环氧乙烷类化合物、所述端炔酮化合物和所述磺酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1～2):(1～2)；所述环氧乙烷类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.3)；所述环氧乙烷类化合物与所述有机配体的摩尔比为1:(0.1～1)；所述环氧乙烷类化合物与所述腈类化合物的用量比为1mmol:0.15mL；所述环氧乙烷类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(4～8)mL。
优选地，所述反应温度为25～120℃，时间为1～24h。
优选地，还包括纯化处理步骤。
所述处理纯化步骤包括：反应结束后，冷却至室温，振荡萃取，收集有机层并干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物；然后结晶、重结晶、层析，洗脱，即可得到最终纯度高、收率高的产物。
具体为：以水和乙酸乙酯作为萃取剂萃取1-3次，其中水与乙酸乙酯的体积比为(2～5)：1，收集上层液体；用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物(粗产物)结晶、重结晶后过200～400目硅胶柱色谱层析；以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:(1～10)。
进一步地，还可以以乙酸乙酯和饱和食盐水等体积比混合作为萃取剂进行萃取。
本发明的有益技术效果如下：
本发明使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由环氧乙烷类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物和腈类化合物在有机溶剂中反应，一步得到1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物。
本发明采用一锅法制备1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物，具有产物选择性单一，产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物提供了全新路线和新思路。
附图说明
图1为实施例1所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图3为实施例2所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图4为实施例2所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图5为实施例3所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图6为实施例3所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图7为实施例4所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图8为实施例4所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图9为实施例5所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图10为实施例5所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图11为实施例6所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图12为实施例6所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图13为实施例7所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图14为实施例7所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
图15为实施例8所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振氢谱。
图16为实施例8所制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。
另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
Figure BDA0003434364850000051
向(VI)乙腈中加入上式(II)氧化苯乙烯、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C21H22N2O4S)。
对本实施例得到的产物C21H22N2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(s,1H),5.39(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),2.39(s,3H),2.06(s,3H),1.67(s,3H)。核磁共振氢谱见图1。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ165.4,155.7,142.1,140.3,137.7,129.0(2C),128.5(2C),128.0,126.7(2C),126.2(2C),112.5,94.9,71.6,61.8,22.6,21.4,20.2。核磁共振碳谱见图2。
经测算：产物C21H22N2O4S产率为91％，纯度为98.8％(HPLC)，熔点：159.7～160.9℃。
实施例2
Figure BDA0003434364850000061
向(VI)乙腈中加入上式(II)2-(间甲苯基)环氧乙烷、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C22H24N2O4S)。
对本实施例得到的产物C22H24N2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝9.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.35(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.67(s,3H)。核磁共振氢谱见图3。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ165.3,155.5,142.1,140.5,138.2,137.7,129.0(2C),128.7,128.5,127.9,126.2(2C),123.5,112.5,95.0,71.6,61.8,22.7,21.4,21.3,20.2。核磁共振碳谱见图4。
经测算：产物C22H24N2O4S产率为90％，纯度为98.5％(HPLC)，熔点：167.5～168.1℃。
实施例3
Figure BDA0003434364850000062
向(VI)乙腈中加入上式(II)2-(4-溴苯基)环氧乙烷、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C21H21BrN2O4S)。
对本实施例得到的产物C21H21BrN2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝9.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.35(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.67(s,3H)。核磁共振氢谱见图5。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ165.6,155.7,142.3,140.3,136.9,131.7(2C),129.1(2C),128.6(2C),126.2(2C),122.1,112.4,95.0,71.4,61.3,22.7,21.5,20.3。核磁共振碳谱见图6。
经测算：产物C21H21BrN2O4S产率为92％，纯度为97.8％(HPLC)，熔点：156.4～156.0℃。
实施例4
Figure BDA0003434364850000071
向(VI)乙腈中加入上式(II)氧化苯乙烯、(III)1-辛炔-3-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，即得到为无色油状液体的目标产物式(I)化合物(C25H30N2O4S)。
对本实施例得到的产物C25H30N2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.49(s,1H),5.41(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),2.39(s,3H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.67(s,2H),1.62-1.53(m,2H),1.32(m,5H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H)。核磁共振氢谱见图7。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ168.8,155.9,142.1,140.4,137.7,129.0(2C),128.6(2C),128.0,126.7(2C),126.2(2C),112.4,94.3,71.6,61.8,33.9,31.2,25.7,22.6,22.2,21.4,13.8。核磁共振碳谱见图8。
经计算：产物C25H30N2O4S产率为89％，纯度为98.7％(HPLC)，无色油状液体。
实施例5
Figure BDA0003434364850000081
向(VI)乙腈中加入上式(II)氧化苯乙烯、(III)1-苯基-2-丙炔-1-炔酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C24H26N2O4S)。
对本实施例得到的产物C24H26N2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.81(dd,J＝15.2Hz,7.6Hz,4H),7.53-7.50(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.29(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(s,1H),5.48(d,J＝5.6Hz,1H),4.47-4.39(m,2H),2.37(s,3H),1.77(s,3H)。核磁共振氢谱见图9。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ161.9,156.4,142.2,140.4,137.7,132.3,130.9,129.0(2C),128.7(2C),128.6(2C),128.0,127.2(2C),126.7(2C),126.2(2C),112.9,92.4,71.9,61.9,22.2,21.3。核磁共振碳谱见图10。
经计算：产物C24H26N2O4S产率为85％，纯度为98.6％(HPLC)，熔点：142.0～142.9℃。
实施例6
Figure BDA0003434364850000091
向(VI)乙腈中加入上式(II)氧化苯乙烯、(III)3-丁炔-2酮和(IV)苄基磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C14H22N2O4S)。
对本实施例得到的产物C14H22N2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.42-7.34(m,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.22(m,1H),7.16(m,4H),6.27(s,1H),5.26(d,J＝5.2Hz,1H),4.44(m,2H),4.20(s,2H),1.99(s,3H),1.65(s,3H)。核磁共振氢谱见图11。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ165.3,156.7,138.1,130.9(2C),130.2,128.6(2C),128.1(2C),128.0,127.9,126.1(2C),112.5,95.1,72.2,62.2,60.6,22.4,20.2。核磁共振碳谱见图12。
经计算：产物C14H22N2O4S产率为87％，纯度为98.1％(HPLC)，熔点：160.1～161.2℃。
实施例7
Figure BDA0003434364850000101
向(VI)乙腈中加入上式(II)氧化苯乙烯、(III)3-丁炔-2酮和(IV)甲基磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到为无色油状液体的目标产物式(I)化合物(C15H18N2O4S)。
对本实施例得到的产物C15H18N2O4S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ7.39-7.28(m,5H),6.39(s,1H),5.41(d,J＝6.0Hz,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.38-4.38(m,1H),2.99(s,3H),2.06(s,3H),1.70(s,3H)。核磁共振氢谱见图13。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ165.4,155.9,137.9,128.6(2C),128.0,126.5(2C),112.5,94.9,71.9,61.9,43.0,22.5,20.2。核磁共振碳谱见图14。
经计算：产物C15H18N2O4S产率为91％，纯度为97.3％(HPLC)，无色油状液体。
实施例8
Figure BDA0003434364850000111
向(VI)乙腈中加入上式(II)氧化苯乙烯、(III)3-丁炔-2酮和(IV)对硝基苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后80℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；式(II)化合物与乙腈(VI)的用量比为1mmol:5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C20H19N3O6S)。
对本实施例得到的产物C20H19N3O6S进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ8.63(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.28(m,5H),6.49(s,1H),5.37(t,J＝3.2Hz,1H),4.40(D,J＝3.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.73(s,3H)。核磁共振氢谱见图15。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ166.7,156.2,149.3,148.7,137.4,128.7(2C),128.3,127.5(2C),126.4(2C),123.7(2C),112.7,94.9,72.0,62.1,22.4,20.3。核磁共振碳谱见图16。
经计算：产物C20H19N3O6S产率为88％，纯度为98.2％(HPLC)，熔点：160.0～161.4℃。
实施例9-17
按照表1所示的对应关系，以实施例1为例，将催化剂碘化亚铜(CuI)替换为相同摩尔量的其他铜化合物，其他操作相同，得到的产物收率如表1所示。
表1不同催化剂下的产物收率
Figure BDA0003434364850000112
Figure BDA0003434364850000121
由表1可见，在不同的铜化合物催化下，均能得到相应的产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，且其中CuI对的催化效果最好；不加催化剂时，收率为0。
实施例18-24
按照表2所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1中的配体三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)替换为相同摩尔量的其他配体，其他操作相同，得到的产物收率如表2所示。
表2不同配体下的产物收率
项目 配体 产物收率(％)
实施例18 三乙胺(Et<sub>3</sub>N) 88.2
实施例19 三叔丁胺(tBu<sub>3</sub>N) 86.7
实施例20 2-氟吡啶(2-FPy) 72.4
实施例21 2-氯吡啶(2-ClPy) 70.8
实施例22 2-碘吡啶(2-BrPy) 56.5
实施例23 1,10-菲罗啉(Phen) 14.3
实施例24 / 9
由表2可见，在所有的配体中，三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)具有合适的配位性，而其它配体则产率均有显著降低；不加入有机配体时，收率为0。
实施例25-30
按照表3所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1的5mL乙腈替换为4.85mL的其他溶剂与0.15mL乙腈，其他操作相同，得到的产物收率如表3所示。
表3不同溶剂下的产物收率
项目 溶剂 产物收率(％)
实施例25 N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 52.7
实施例26 1,2-二氯乙烷(DCE) 75.2
实施例27 1,4-二氧六环 50.7
实施例28 二甲苯 62.4
实施例29 二甲基亚砜(DMSO) 45.2
实施例30 N-甲基吡咯烷酮(NMP) 36.3
由表3可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中乙腈具有最好的效果，1，2-二氯乙烷次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。原因可能是由于此反应需要过量乙腈，乙腈不仅要充当反应物参加反应，而且要充当溶剂协助反应。
实施例31-32
按照表4所示的对应关系，以实施例1为例，改变实施例1中的反应温度，其他操作相同，得到的产物收率如表4所示。
表4不同反应温度下的产物收率
项目 反应温度 产物收率(％)
实施例31 70℃ 84
实施例32 90℃ 86
由表4结合实施例1可见，温度同样对最终结果有着一定的影响，其中80℃是最佳反应温度，升高或者降低温度，反应产率都会降低。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)、式(III)、式(IV)和化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、溶剂和温度的综合协同作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将环氧乙烷类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物、腈类化合物和有机配体加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行反应，制得1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物；
其中，所述环氧乙烷类化合物的结构式如式(II)所示；所述端炔酮化合物的结构式如式(III)所示；所述磺酰基叠氮化合物的结构式如式(IV)所示；所述腈类化合物的结构式如式(VI)所示；所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的结构式如式(I)所示；
Figure FDA0003434364840000011
式(I)～(VI)中，R1选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种。
R2选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
R3选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
R4选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、腈类化合物、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲苯、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
3.根据权利要求1所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机配体为胺类化合物；所述催化剂为铜化合物。
4.根据权利要求3所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物包括：N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和1,10-菲罗啉中的任意一种。
5.根据权利要求3所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述铜化合物包括：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜和醋酸亚铜中的任意一种。
6.根据权利要求1所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述环氧乙烷类化合物、所述端炔酮化合物和所述磺酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1～2):(1～2)；所述环氧乙烷类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.3)；所述环氧乙烷类化合物与所述有机配体的摩尔比为1:(0.1～1)；所述环氧乙烷类化合物与所述腈类化合物的用量比为1mmol:0.15mL；所述环氧乙烷类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(4～8)mL。
7.根据权利要求1所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25～120℃，时间为1～24h。
8.根据权利要求1所述1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，还包括纯化处理步骤。
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