CN116693553A - 一种磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物及其制备方法，所述磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物具有如式I所示的结构：式I中，R1为H、甲基、甲氧基、硝基、羟基、卤素，R2为苯基、C1‑C6烷基，R3为苯基、苄基、对甲苯基、氯素取代的苯基、樟脑磺酰基等；本发明提供的一种磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物及其制备方法，采用三组分“一锅法”合成，产物产率高、纯度高、副产物无害、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为该类化合物的制备提供了一种绿色的合成方法，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种新型磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物及其制备方法。
背景技术
噻唑并嘧啶类衍生物是一类具有多种多样生物活性的新型杂环化合物，如抗癌，抗肿瘤，抗炎，镇痛，抗病毒，和抗菌性。由于这些显著的药理学性质，因此发展以及合成新型的噻唑并嘧啶衍生物对创新药物的研发有重要的意义。本发明以噻唑并嘧啶为主要骨架，发明新型的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物，并通过多组分“一锅法”合成，产物产率高、纯度高、副产物无害、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为该类化合物的制备提供了一种绿色的合成方法，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种新型的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物及其制备方法，丰富现有噻唑并嘧啶化合物库。
为实现前述目的，本发明实施例采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种新型的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物，所述磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物具有如式I所示的结构：
式I中，R1为H、甲基、甲氧基、硝基、羟基、卤素，R2为苯基、C1-C6烷基，R3为苯基、苄基、对甲苯基、氯素取代的苯基、樟脑磺酰基等；
其中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等；
其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。
本发明实施例还提供了一种磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，包括：
以铜化合物作为催化剂，于有机溶剂中，通过下式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物、下式III中的端炔酮、下式IV中的磺酰基叠氮经过环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应，得到式(I)中的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物。
进一步地，所述铜化合物包括醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种，优选为碘化亚铜或氯化亚铜，最优选为碘化亚铜。
进一步地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为乙腈或二甲基亚砜，最优选为乙腈。
进一步地，所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物、式III中的端炔酮、式IV中的磺酰基叠氮的摩尔比为1:1-3:1-3。
进一步地，所述环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应的反应温度为25-120℃，反应时间为1-24小时。
进一步地，所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40。
其中，以毫摩尔计计的所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物与以毫升计溶剂的比为1:5-15，即每1毫摩尔计所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物使用5-15毫升溶剂，例如可为1:5、1:8、1:10、1:12或1:15。
进一步地，所述配体包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺或1，10-菲罗啉中的任意一种，优选为DMSO或乙腈，最优选为乙腈。
进一步地，还包括该合成反应结束后的后处理，具体为：将反应体系冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15，从而得到目标产物式I化合物。
所述后处理还可以为过滤、萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。
作为另一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到式(I)中的磺酰基苯并噻唑并嘧啶的目标产物。
优选的，式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物、式III中的端炔酮、式IV中的磺酰基叠氮可以直接购买。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明使用铜化合物作为催化剂、可由式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物、式III中的乙酸铵、式IV中的端炔酮、式V中的磺酰基叠氮三组分“一锅法”反应得到式I中新型的磺酰基苯并噻唑并嘧啶化合物，具有产物产率高、纯度高、副产物无害，原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为该类化合物的制备提供了全新路线，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
为了寻求合成磺酰基苯并噻唑并嘧啶的新合成方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向乙腈中，加入上式II、III和IV化合物、碘化亚铜(CuI)，然后室温下搅拌密封反应24小时；其中，式Ⅱ化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05、式II化合物与III、IV化合物的摩尔比为1:1.5:1.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式II化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:5；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式I化合物(C18H15N3O2S2)，产率为93％，纯度为98.4％(HPLC)；
熔点：250-252℃；
核磁共振：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ9.26(d,J＝10.4Hz,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,2H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,2H),2.44(d,J＝14.0Hz,6H)；
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ163.1,161.5,156.2,142.8,140.0,136.0,129.5(2C),128.0,127.4,126.7(2C),124.6,122.7,122.0,104.8,24.2,21.7。
实施例2
向乙腈中，加入上式II、III和IV化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至40℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式Ⅱ化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式II化合物与III、IV化合物的摩尔比为1:1:1，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式II化合物与以毫升(ml)计乙腈的比为1:8；
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C18H15N3O3S2)，产率为90％，纯度为98.6％(HPLC)；
熔点：257-258℃；
核磁共振：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ10.50(s,1H),8.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,3H),7.11(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),2.35(d,J＝10.0Hz,6H)；
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ162.8,161.7,157.2,155.4,142.7,139.9,129.8(2C),128.4,126.7,126.5(2C),122.8,115.0,108.8,103.5,23.8,21.2。
实施例3
向乙腈中，加入上式II、III和IV化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时；其中，式Ⅱ化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.15、式II化合物与III、IV、V、VI化合物的摩尔比为1:2:2，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式II化合物与以毫升(ml)计的乙腈比为1:10；
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到为白色固体的目标产物式I化合物(C18H15N3O2S2)，产率为94％，纯度为97.6％(HPLC)；
熔点：220-222℃；
核磁共振：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ8.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝28.0Hz,5H),7.30(s,3H),4.46(s,2H),2.42(s,3H)；
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ163.0,161.4,156.9,135.8,134.5,132.3,131.0,130.0,129.1,128.8,128.0,127.2,124.6,122.5,122.1,105.1,60.6,24.1。
实施例4
向乙腈中，加入上式II、III和IV化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应4小时；其中，式Ⅱ化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4、式II化合物与III、IV、V、VI化合物的摩尔比为1:3:3，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式II化合物与以毫升(ml)计的乙腈比为1:12；
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:12，从而得到为白色固体的目标产物式I化合物(C22H23N3O2S2)，产率为89.7％，纯度为99.％(HPLC)；
熔点：180-181℃；
核磁共振：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ9.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.37(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝8.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.71(s,2H),1.34(s,4H),0.91(s,3H)；
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ167.0,161.6,156.5,142.8,140.0,136.1,129.5(2C),127.9,127.4,126.8(2C),124.7,122.8,122.0,104.2,37.8,31.5,28.0,22.5,21.7,14.1；
对比实施例5-12：催化剂的考察
除将其中的CuI替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-12，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
所得结果见下表。
由此可见，当使用其它铜化合物时，也能得到相应产物，总体上可溶性的铜化合物的反应效果比难溶性的要好，这证明了本发明所述方法的大部分可溶性铜化合物催化剂对该底物具有良好的催化性能，其中CuI对该反应的催化效果最好；
对比实施例13-30：溶剂的考察
除将其中的溶剂由乙腈替换为如下的溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例23-20，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示；
由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中乙腈具有最好的效果，四氢呋喃THF次之；
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式II、III和IV化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、溶剂的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都将导致产率显著降低。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.一种磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物具有如式I所示的结构：
式I中，R1为H、甲基、甲氧基、硝基、羟基、卤素，R2为苯基、C1-C6烷基，R3为苯基、苄基、对甲苯基、氯素取代的苯基、樟脑磺酰基等。
2.一种磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
以铜化合物作为催化剂，于有机溶剂中，通过下式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物、下式III中的端炔酮、下式IV中的磺酰基叠氮经过环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应，得到式I中的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物；
3.根据权利要求2所述的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，还包括：合成反应结束后，进行后处理；
所述后处理包括：将反应体系冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取1-3次，其中水与乙酸乙酯的体积比可为2-5:1，收集上层液体，用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15，从而得到目标产物式I化合物。
4.根据权利要求2所述的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜化合物包括醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物、式III中的端炔酮、式IV中磺酰基叠氮的摩尔比为1:1-3:1-3。
7.根据权利要求2所述的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应的反应温度为25-80℃，反应时间为1-24小时。
根据权利要求2所述的磺酰基苯并噻唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40，所述式II中的2-氨基苯并噻唑衍生物与配体的摩尔比为1:0.10-2。
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