CN112442005B - 一种n-磺酰基亚胺香豆素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种N‑磺酰基亚胺香豆素衍生物及其制备方法，所述N‑磺酰基亚胺香豆素衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure DDA0002812264630000011
式(I)中，R1、R2或R3为H、氰基、硝基、羟基、苯基、亚甲二氧基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、卤素、卤代C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷氧基。本发明提供的N‑磺酰基亚胺香豆素衍生物及其制备方法，反应条件温和，简单易操作，产物产率高、纯度高、副产物无害、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和工业化应用前景。

Description

一种N-磺酰基亚胺香豆素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种N-磺酰基亚胺香豆素衍生物及其制备方法。
背景技术
香豆素化合物是重要的医药、农药中间体，是很多药物的有效成分，具有抗凝血、抗肿瘤、抑菌、抑制逆转录酶活性等作用，是一种高效的抗炎剂、杀虫剂，在心血管疾病和高血压方面有着显著的药理作用。香豆素及其衍生物虽然大量存在自然界中，但其种类和含量存在着巨大的限制，且修饰其结构的官能团不同，香豆素衍生物的生物活性、作用也不同。所以，开发一种新的香豆素衍生物及其制备方法是当前有机合成领域的一大技术热点。利用点击化学开环反应合成N-磺酰基亚胺香豆素衍生物，具有反应条件温和，简单易操作，产物产率高、纯度高、副产物无害、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和工业化应用前景。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种N-磺酰基亚胺香豆素衍生物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。
为实现前述目的，本发明实施例采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种N-磺酰基亚胺香豆素衍生物，所述N-磺酰基亚胺香豆素衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0002812264620000011
式(I)中，R1、R2或R3为H、氰基、硝基、羟基、苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基。
其中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了
C1烷基、
C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
其中，C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。
其中，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、
五氟乙基、
二氟甲基、氯甲基等。
其中，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷氧基，可为三氟
甲氧基、五氟
乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
本发明实施例还提供了一种N-磺酰基亚胺香豆素衍生物的制备方法，包括：
以铜化合物作为催化剂，在配体存在下，于有机溶剂中，通过下式2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚(II)和磺酰基叠氮(III)进行反应，经环加成、开环重排、亲核加成、脱水反应历程，得到式(I)中的N-磺酰基亚胺香豆素衍生物；
Figure BDA0002812264620000021
进一步地，所述铜化合物包括醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种，优选为碘化亚铜或氯化亚铜，最优选为碘化亚铜。
进一步地，所述配体包括三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺或1，10-菲罗啉中的任意一种，优选为正三丁胺或三乙胺，最优选为三乙胺。
进一步地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为二氯甲烷和氯仿，最优选为二氯甲烷。
进一步地，所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚和式(III)中的磺酰基叠氮的摩尔比为1:1-3。
进一步地，所述反应的反应温度为25-120℃，反应时间为1-24小时。
进一步地，所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40。
进一步地，所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚与配体的摩尔比为1:0.10-2。
其中，以毫摩尔计计的所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚与以毫升计溶剂的比为1:5-15，即每1毫摩尔计所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚使用5-15毫升溶剂，例如可为1:5、1:8、1:10、1:12或1:15。
进一步地，还包括反应结束后的后处理，具体为：将反应体系冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15，从而得到目标产物式(I)化合物。
所述后处理还可以为萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。
作为另一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到式(I)中的N-磺酰基亚胺香豆素衍生物的目标产物。
优选的，式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚可参考Masahito Yoshida等(Organic Letters,2011,13,4526-4529)已公开的制备技术合成、式(III)中的磺酰基叠氮可以直接购买。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚和式(III)中的磺酰基叠氮反应得到式(I)中的N-磺酰基亚胺香豆素衍生物化合物，反应条件温和，简单易操作，产物产率高、纯度高、副产物无害、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和工业化应用前景。
具体实施方式
为了寻求合成N-磺酰基亚胺香豆素衍生物新合成方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0002812264620000041
向二氯甲烷中，加入上式(II)和(III)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后室温下搅拌密封反应24小时；其中，式(Ⅱ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺的摩尔比为1:0.05:2、式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的二氯甲烷的比为1:5。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C16H13NO3S)，产率为86.7％，纯度为98.3％(HPLC)。
熔点：177-180℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝13.6Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.37-7.28(m,4H),6.70(s,1H),2.38(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ152.82,143.47,142.15,138.80,132.65,129.41(4C),128.33(2C),127.39,125.82,119.10,116.84,21.60。
实施例2
Figure BDA0002812264620000051
向二氯甲烷中，加入上式(II)和(III)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至40℃，搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺的摩尔比为1:0.2:1.5、式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的二氯甲烷的比为1:9。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:9，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C15H10ClNO3S)，产率为85.5％，纯度为97.3％(HPLC)。
熔点：138-140℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.54-7.47(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.85(s,1H)。
13CNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ152.93,142.57,140.39,139.17,132.95,129.16(3C),128.90,128.42(2C),125.06,119.20,117.07(2C)。
实施例3
Figure BDA0002812264620000052
向二氯甲烷中，加入上式(II)和(III)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至60℃，搅拌密封反应6小时；其中，式(Ⅱ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺的摩尔比为1:0.4:1.2、式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的二氯甲烷的比为1:12。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:12，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C16H13NO3S)，产率为80.2％，纯度为97.3％(HPLC)。
熔点：142-144℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),6.78(s,1H),4.44(s,2H)。
13CNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ152.85,141.88,132.74,131.21(3C),129.41,128.66(3C),128.63,128.18,125.74,119.07,117.28,60.82.。
实施例4
Figure BDA0002812264620000061
向二氯甲烷中，加入上式(II)和(III)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至40℃，搅拌密封反应8小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)、三乙胺的摩尔比为1:0.2:1.5、式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:3，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的二氯甲烷的比为1:15。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C10H9NO3S)，产率为85.7％，纯度为99.3％(HPLC)。
熔点：140.2-140.9℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.62-7.48(m,3H),7.38-7.34(m,1H),6.59(s,1H),3.17(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ152.97,142.12,132.88,128.42(2C),125.86(2C),119.11,117.34,43.08。
实施例5
Figure BDA0002812264620000071
向二氯甲烷中，加入上式(II)和(III)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后室温下搅拌密封反应24小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)、三乙胺的摩尔比为1:0.15:2、式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的二氯甲烷的比为1:6。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C16H13NO3S)，产率为80.7％，纯度为98.5％(HPLC)。
熔点：106.1-107.4℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,1H),6.62(s,1H),3.84(d,J＝14.8Hz,1H),3.16(d,J＝15.2Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.09(t,J＝4.0Hz,2H),1.92(d,J＝16.4Hz,1H),1.80-1.73(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.14(s,3H),0.88(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ215.12,152.96,142.00,132.67,128.25(2C),125.74,119.13,117.23,58.47,51.05,48.18,42.75,42.71,27.11,24.65,20.12,19.89。
实施例6
Figure BDA0002812264620000072
向二氯甲烷中，加入上式(II)和(III)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至30℃，搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)、三乙胺的摩尔比为1:0.3:3、式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:3，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的二氯甲烷的比为1:10。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C16H12ClNO3S)，产率为82.4％，纯度为96.3％(HPLC)。
熔点：210.9-212.8℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.93-7.89(m,3H),7.73-7.70(m,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,2H),6.94(s,1H),2.37(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氯仿CDCl3)δ151.27,143.86(2C),142.86,138.88,132.92,130.21,130.02(3C),128.55(2C),127.64,121.01,118.70,21.51。
对比实施例7-14：催化剂的考察
除将其中的CuI替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例7-14，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
所得结果见下表。
Figure BDA0002812264620000081
由此可见，当使用其它铜化合物时，也能得到相应产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，部分二价的铜得不到目标产物，这证明了本发明所述方法的一价铜化合物催化剂对该底物具有良好的催化性能，其中CuI对该反应的催化效果最好。
对比实施例15-21：配体的考察
体系中加入如下的配体外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例15-21，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
Figure BDA0002812264620000091
由此可见，在所有的配体中都会降低反应的收率，使用三级的胺类化合物作为配体，反应效果比较好，其他碱性弱的配体反应效果较差，甚至无法得到产物。使用三乙胺时(Et3N)反应效果最好。
对比实施例23-30：溶剂的考察
除将其中的溶剂由乙腈替换为如下的溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例23-30，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
Figure BDA0002812264620000092
Figure BDA0002812264620000101
由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，大部分溶剂都能得到一定量的目标产物，其中二氯甲烷具有最好的效果，1,2-二氯乙烷DCE次之。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)和(III)化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、溶剂的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都将导致产率显著降低。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明(本实用新型)案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明(本实用新型)案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
除非另外具体陈述，否则术语“包含(include、includes、including)”、“具有(have、has或having)”的使用通常应理解为开放式的且不具限制性。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外，除非具体陈述，否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性，而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。

Claims (1)

1.一种N-磺酰基亚胺香豆素衍生物的制备方法，所述N-磺酰基亚胺香豆素衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure FDA0003623965820000011
其特征在于，包括以下步骤：
以铜化合物作为催化剂，在配体存在下，于有机溶剂中，通过下式2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚(II)和磺酰基叠氮(III)进行反应，经环加成、开环重排、亲核加成、脱水反应历程，得到式(I)中的N-磺酰基亚胺香豆素衍生物；
Figure FDA0003623965820000012
式(I)中，R1、R2或R3为H、苯基、C1-C6烷基或C2-C6烯基中的任意一种；
还包括：反应结束后，进行后处理；
所述后处理包括：将反应体系冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取1-3次，其中水与乙酸乙酯的体积比为2-5:1，收集上层液体，用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15，从而得到目标产物式(I)化合物；
所述铜化合物为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种；
所述配体为三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶或三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺中的任意一种；
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；
所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚和式(III)中的磺酰基叠氮的摩尔比为1:1-3；
所述反应的反应温度为25-120℃，反应时间为1-24小时；
所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40；
所述式(II)中的2-(1-羟基-2-丙炔-1-基)芳基酚与配体的摩尔比为1:0.10-2。
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