CN114349803B - 一种合成硫苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成硫苷的方法，该方法是将糖基硫醇溶液缓慢滴加至苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯混合体系中，在自然光照下反应，得到硫苷化合物。该方法步骤简单，反应条件温和，无酸无碱、无需金属催化，以及底物普适性好，有利于大规模生产。

Description

一种合成硫苷的方法
技术领域
本发明涉及一种硫苷的合成方法，特别涉及一种利用硫醇与芳胺在亚硝酸叔丁酯作用下反应合成硫苷化合物的方法，属于生物活性分子的合成技术领域。
背景技术
硫苷在生物学中扮演着相当重要的作用，相较于氧苷其水解稳定性和生物活性得到了大大的提升，同时保持相似的构象偏好。由于其稳定的结构和较弱的C-S键键能，硫苷常常作为供体来合成其他具有生物活性的药物分子。由于硫苷高效的生物活性，硫苷也被广泛用于生物医药等领域。如下结构式所示，硫苷作为药物分子的一些实例，表明硫苷在有机合成中间体和生物活性药物中的重要作用。
Figure BDA0003474284910000011
由于硫苷的在药学、生物学、材料的高效应用，科研工作者们对硫苷高度重视并发表大量期刊文献。尽管他们的工作非常优秀，但是酸碱、高温或金属试剂使用等苛刻的条件限制了底物的多样性(Carbohydr.Res.2005,340,1393-1396)。传统制备硫苷是在酸或碱的条件下进行的，对于大部分底物的兼容性较差。近几年Xue,Samir Messaoudi等课题组发展了用Pd、Ni、Cu等金属催化剂合成硫苷的方法(Org.Chem.Front.2015,2,1604；Chem.Sci.2018,9,8753-8759；Org.Lett.2019,21,5132-5137；J.Am.Chem.Soc.2018,140,18140-18150)。虽然这些方法有一定的优点和底物实用性，但是高催化剂用量，配体负载量，高温，反应时间长等特点限制了底物的反应范围。最近，Samir Messaoudi和MaciejA.Walczak等课题组使用电催化/光催化方法合成硫苷的方法也展现出很大的经济实用性(Chem.Commun.2020,56,4464-4467；J.Am.Chem.Soc.2020,142,11102-11113)。如下反应所示：
Figure BDA0003474284910000021
发明内容
针对现有技术中合成硫苷的方法存在的缺陷，比如，需要采用高温反应，或采用金属催化或强酸强碱催化等苛刻条件，本发明的目的是在于提供一种合成硫苷的方法，该方法步骤简单，反应条件温和，无酸无碱、无需金属催化，以及底物普适性好，有利于大规模生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种合成硫苷的方法，该方法是将糖基硫醇溶液缓慢滴加至苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯混合体系中，在自然光照下反应，得到硫苷化合物。
作为一个优选的方案，所述糖基硫醇具有式1结构：
Figure BDA0003474284910000022
其中，R1为五元糖环、六元糖环或多元糖环。多元糖环是由两个以上五元糖环或六元糖环键合构成，优选的多元糖环为二元糖环。六元糖环如葡萄糖环，五元糖环为果糖和核糖等。本发明的糖基硫醇中五元糖环、六元糖环或多元糖环上的羟基被醚化或者酰基化，例如酰基化基团可以为乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基等。
作为一个优选的方案，所述苯胺类化合物具有式2结构：
Figure BDA0003474284910000031
其中，R2为氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素取代基、硝基、氰基或三氟甲基。R2为苯环上的取代基团，取代基团的数量可以为一个或几个，一般为一个，取代基的位置不受限制，可以为氨基的邻位，间位或对位。取代基团种类具有普适性，可以为本领域很常见的取代基团，如烷基、烷氧基、卤素取代基、硝基、氰基或三氟甲基等等。烷基优选为C1～C10烷基，可以为直链烷基或带支链的烷基，具体如甲基、乙基或异丁基等等。烷氧基优选为C1～C10烷氧基，烷氧基中的烷基可以为直链烷基或带支链的烷基，C1～C10烷氧基具体如甲氧基、乙氧基等等。卤素取代基优选为氯取代基、溴取代基等等。
作为一个优选的方案，所述硫苷化合物具有式3结构：
Figure BDA0003474284910000032
其中，
R1为五元糖环、六元糖环或多元糖环；
R2为氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素取代基、硝基、氰基或三氟甲基。
本发明优选的硫苷化合物具有以下结构：
Figure BDA0003474284910000041
作为一个优选的方案，糖基硫醇与苯胺类化合物的摩尔比为1:1.2～1.5。适量过量的苯胺类化合物有利于提高糖基硫醇转化率。
作为一个优选的方案，糖基硫醇与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:2.4～2.5。亚硝酸叔丁酯不但参与氨基的重氮转化过程，同时作为自由基源，适当过量有利于提高糖基硫醇与苯胺类化合物的转化效率。
作为一个优选的方案，所述苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯混合体系由苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯搅拌混合反应5～15分钟得到。苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯可以先进行预反应，利用亚硝酸叔丁酯将苯胺的氨基转化成重氮芳基盐。
作为一个优选的方案，所述糖基硫醇溶液采用乙腈、DMF、DMSO中至少一种作为溶剂。乙腈、DMF、DMSO都是良性溶剂，最优选为采用乙腈作为溶剂。
作为一个优选的方案，所述反应的条件为：反应温度为0℃～25℃，反应时间为1～2h。如果反应温度过高则副反应为主，几乎得不到目标产物。如果温度过低，而反应速率过慢，且反应控制难度增加。
本发明由糖基硫醇、苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯制备硫苷化合物的反应机理为：一方面，亚硝酸叔丁酯与苯胺类化合物反应生成芳基重氮盐，芳基重氮盐不稳定，容易脱除一分子的氮气后生成芳基自由基，另外一方面，亚硝酸叔丁酯分解成叔丁基自由基，能够结合糖基硫醇上的质子而生成糖基硫自由基，而芳基自由基和糖基硫自由基结合后，生成目标产物，具体反应路线如下：
Figure BDA0003474284910000051
本发明的合成硫苷的方法包括以下具体步骤：
1)将苯胺类化合物加入反应管中，置换三次氮气(如果苯胺类化合物是液体则在置换氮气完成后再将苯胺类化合物加入)。
2)在氮气环境下加入亚硝酸叔丁酯，并搅拌10分钟。
3)将糖基硫醇溶入干燥的乙腈中，搅拌均匀。
4)用注射泵将溶有糖基硫醇的乙腈滴加进反应管中，体系在20℃条件下反应2个小时。
5)反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取，干燥，减压浓缩得目标产物。
6)石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂体系为洗脱剂，经柱色谱分离即可获得目标产物。
与现有技术相比，本发明技术方案带来的有益技术效果：
1)反应步骤简单，一锅法即可完成反应。
2)反应条件温和，不需要加热。
3)无需采用酸碱和金属类催化剂，成本低，目标产物易分离提纯。
4)反应原料廉价易得，原料都可以通过商业途径可得。
5)反应普适性好，不同底物官能团耐受性好，目标产率中等至良好。
附图说明
图1为化合物1的1H NMR。
图2为化合物1的13C NMR。
图3为化合物13的1H NMR。
图4为化合物13的13C NMR。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制权利要求的保护范围。
以下具体实施例中如果没有特殊说明，反应原料均为常规的商品化药剂。
以下苯胺和糖基硫醇及亚硝酸叔丁酯在最佳反应条件下进行的反应作为标准反应，考察不同反应条件对反应的影响：
Figure BDA0003474284910000061
向洁净干燥的Schlenk管中加入苯胺(0.15mmol，1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(3.0mmol，2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇(0.125mmol，1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)，自然光照及20℃温度下继续反应两小时，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物。
以下实施例1～12是以上述标准反应作为参考，经过替换温度、溶剂及光照条件等，进行对比说明：
Figure BDA0003474284910000062
Figure BDA0003474284910000071
a将糖基硫醇溶解在乙腈溶剂中一次加入反应体系中；
b以亚硝酸钠替换亚硝酸叔丁酯。
上述表中实验组1～5与实验组8对比可以看出，该反应采用现有技术中常见的光催化剂以及通过蓝光照射条件，反应都可以顺利进行，但是目标产物收率都相对较低。
上述表中实验组6与实验组8对比可以看出，该反应对光照比较敏感，虽然不采用光照也能获得较高的目标产物收率，但是适当采用自然光照可以明显促进反应，提高目标产物收率。
上述表中实验组7与实验组8对比可以看出，糖基硫醇的加入方式对目标产物的收率存在影响，最好是控制糖基硫醇缓慢加入至反应体系中，可以提高目标产物收率。
上述表中实验组9与实验组8对比可以看出，如果采用其他亚硝酸盐来替代亚硝酸叔丁酯，目标产物收率明显下降。
上述表中实验组10、11与实验组8对比可以看出，DMSO、DMF、CH3CN等溶剂都是该反应的良性溶剂，但乙腈为该反应的最佳溶剂。
上述表中实验组12与实验组8对比可以看出，如果反应温度过高，则不利于该反应，目标产物收率明显下降。
以下具体实施例1～14旨在考察不同底物在最优反应条件下的反应效果。
实施例1
向洁净干燥的Schlenk管中加入苯胺(14mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物1(80％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),5.27(t,J＝9.4Hz,1H),5.05(dt,J＝11.7,9.5Hz,2H),4.86(d,J＝10.1Hz,1H),4.25(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.19(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.82(ddd,J＝10.1,5.3,2.5Hz,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.2,169.5,169.3,147.1,141.8,131.1,124.0,84.5,76.2,73.7,69.7,68.1,62.2,20.9,20.8,20.7..
实施例2
向洁净干燥的Schlenk管中加入对硝基苯胺(21mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物2(81％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000082
    
Figure BDA0003474284910000092
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),5.27(t,J＝9.4Hz,1H),5.05(dt,J＝11.7,9.5Hz,2H),4.86(d,J＝10.1Hz,1H),4.25(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.19(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.82(ddd,J＝10.1,5.3,2.5Hz,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.2,169.5,169.3,147.1,141.8,131.1,124.0,84.5,76.2,73.7,69.7,68.1,62.2,20.9,20.8,20.7.
实施例3
向洁净干燥的Schlenk管中加入对溴苯胺(26mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物3(83％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000091
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),5.19(t,J＝9.4Hz,1H),5.00(t,J＝9.8Hz,1H),4.91(t,J＝9.6Hz,1H),4.63(d,J＝10.0Hz,1H),4.28-4.07(m,2H),3.70(ddd,J＝10.1,4.8,2.7Hz,1H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,170.2,169.5,169.3,135.2,132.1,130.2,123.2,85.1,75.9,73.9,69.8,68.1,62.0,20.9,20.7,20.7.
实施例4
向洁净干燥的Schlenk管中加入对甲氧基苯胺(18mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物4(70％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000101
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),5.19(t,J＝9.4Hz,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.88(t,J＝9.8Hz,1H),4.55(d,J＝10.0Hz,1H),4.19(dd,J＝3.7,1.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.67(ddd,J＝10.1,4.4,3.0Hz,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,170.4,169.5,169.4,160.6,136.7,121.0,114.5,85.8,75.9,74.2,70.0,68.3,62.2,55.5,21.0,20.9,20.7,20.7.
实施例5
向洁净干燥的Schlenk管中加入对硝基苯胺(21mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(38mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物5(83％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000111
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),5.64(d,J＝1.6Hz,1H),5.47(dd,J＝3.2,1.7Hz,1H),5.24(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),5.17(t,J＝9.7Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,170.0,170.0,146.6,143.5,129.3,124.3,84.2,71.1,70.9,69.4,68.6,21.0,20.9,20.8,17.5.
实施例6
向洁净干燥的Schlenk管中加入对硝基苯胺(21mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇13a(66mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物6(75％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000112
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(t,J＝9.4Hz,1H),5.09(dt,J＝19.0,9.7Hz,2H),4.86(d,J＝10.1Hz,1H),4.24(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),4.08(dd,J＝12.5,5.7Hz,1H),3.85(ddd,J＝10.2,5.7,1.8Hz,1H),1.22(s,9H),1.16(s,9H),1.14(s,9H),1.08(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.0,177.2,176.5,147.1,142.1,131.1,124.1,85.1,76.8,73.0,69.3,67.5,62.1,38.8,27.2,27.2,27.1.
实施例7
向洁净干燥的Schlenk管中加入邻氨基苯甲醇(18mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物7(75％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000121
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝6.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.1Hz,1H),7.40(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝6.8Hz,1H),5.21(t,J＝9.4Hz,1H),5.03(t,J＝9.7Hz,2H),4.88(dd,J＝12.6,4.2Hz,1H),4.65(t,J＝9.8Hz,2H),4.17(dd,J＝12.4,5.1Hz,1H),4.11(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.64(ddd,J＝10.1,5.1,2.5Hz,1H),2.78(t,J＝6.7Hz,1H),2.14(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,170.3,169.6,169.5,145.4,136.3,130.1,129.7,128.8,87.1,76.1,74.0,70.4,68.1,63.8,61.8,20.9,20.8,20.7,20.7.
实施例8
向洁净干燥的Schlenk管中加入对氰基苯胺(17mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物8(82％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000131
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(q,J＝8.7Hz,4H),5.26(t,J＝9.4Hz,1H),5.04(dt,J＝17.1,9.5Hz,2H),4.81(d,J＝10.1Hz,1H),4.24(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.18(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.79(ddd,J＝10.1,5.2,2.5Hz,1H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.2,169.5,169.3,139.30,132.5,131.7,118.4,111.5,84.6,76.2,73.8,69.8,68.2,62.2,20.9,20.8,20.7.
实施例9
向洁净干燥的Schlenk管中加入邻碘苯胺(33mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇1a(45.5mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物9(78％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000132
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.32(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.26(t,J＝9.3Hz,1H),5.10(t,J＝9.7Hz,2H),4.74(d,J＝10.1Hz,1H),4.24(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H),4.15(dd,J＝12.3,2.4Hz,1H),3.74(ddd,J＝10.1,5.5,2.4Hz,1H),2.12(s,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,170.3,169.5,169.5,140.0,138.2,132.3,129.4,129.0,103.5,86.3,76.0,74.0,69.8,68.4,62.4,21.0,20.9,20.7,20.7.
实施例10
向洁净干燥的Schlenk管中加入对硝基苯胺(21mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇15a(36mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物10(87％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000141
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),5.50(t,J＝3.2Hz,1H),5.38(d,J＝6.6Hz,1H),5.12(dt,J＝6.7,3.5Hz,2H),4.18(dd,J＝11.9,3.9Hz,1H),3.86(dd,J＝11.9,7.2Hz,1H),2.12(s,3H),2.11(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,169.4,146.8,142.7,130.0,124.2,83.2,68.2,67.1,66.4,63.6,20.9,20.8,20.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C17H19NO9S H+(M+H)+414.08533,found414.08575.
实施例11
向洁净干燥的Schlenk管中加入对硝基苯胺(21mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇16a(36mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物11(84％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000151
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),5.20(t,J＝7.4Hz,1H),5.07(d,J＝7.3Hz,1H),4.99(t,J＝7.3Hz,1H),4.94(td,J＝7.6,4.5Hz,1H),4.35(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),3.56(dd,J＝12.0,7.7Hz,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.08(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,169.7,169.4,147.0,142.9,130.4,124.1,84.8,70.9,69.5,68.1,64.7,20.9,20.9,20.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C17H19NO9S NH3 +(M+NH3)+430.10405,found 430.10297.
实施例12
向洁净干燥的Schlenk管中加入对乙基苯胺(18mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇17a(36mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物12(71％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000161
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),5.17(t,J＝8.3Hz,1H),4.91(td,J＝8.6,5.3Hz,2H),4.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.7,5.0Hz,1H),3.40(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,169.9,169.5,145.0,133.6,128.7,128.6,86.6,72.4,70.0,68.6,65.5,28.7,21.0,20.9,20.9,15.5.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H24O7S NH3 +(M+NH3)+413.15028,found 413.15051.
实施例13
向洁净干燥的Schlenk管中加入对氰基苯胺(18mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇20a(81mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物13(75％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000162
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),5.21(t,J＝9.0Hz,1H),5.14(t,J＝9.3Hz,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.98-4.88(m,2H),4.77(d,J＝10.0Hz,1H),4.56(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),4.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.37(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),4.10(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),4.03(dd,J＝12.5,2.3Hz,1H),3.74(dd,J＝9.9,8.6Hz,1H),3.70(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),3.65(ddd,J＝9.9,4.2,2.3Hz,1H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.98(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,170.3,170.2,169.8,169.6,169.4,169.1,139.5,132.4,131.5,118.4,111.4,100.9,84.4,77.1,76.3,73.5,73.0,72.2,71.7,70.0,67.8,62.0,61.6,21.0,20.8,20.8,20.7(3×OCH3),20.6.HRMS(ESI):m/zcalcd for C33H39NO17S H+(M+H)+754.20115,found 754.19909.
实施例14
向洁净干燥的Schlenk管中加入7-氨基-4-甲基香豆素(26mg,0.15mmol,1.2equiv)和亚硝酸叔丁酯(31mg，3.0mmol.2.4equiv)在氮气保护下，室温搅拌反应10分钟，然后将糖基硫醇24a(81mg,0.125mmol,1.0equiv)溶解在干燥的乙腈溶剂(2.0mL)中，通过注射泵将糖基硫醇缓慢加入到反应体系中(20分钟内加完)。自然光照及20℃温度(室温)下继续反应两小时，TLC点板显示原料反应完全，向体系中加入2.0mL乙酸乙酯和2.0mL水，自然分层，用乙酸乙酯萃取水相(2.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干溶剂得到粗产物，硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1)得到纯芳基硫苷产物化合物14(70％)。
产物：
Figure BDA0003474284910000171
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H),7.26(s,1H),6.27(d,J＝1.4Hz,1H),5.23(t,J＝8.9Hz,1H),5.15(t,J＝9.4Hz,1H),5.07(t,J＝9.6Hz,1H),5.01-4.90(m,2H),4.80(d,J＝10.1Hz,1H),4.59(dd,J＝12.1,1.8Hz,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),4.03(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.66(ddd,J＝9.8,4.2,2.3Hz,1H),2.41(d,J＝1.3Hz,2H),2.21(s,1H),2.07(d,J＝0.9Hz,3H),2.05(s,3H),2.00(s,9H),1.98(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,170.6,170.3,169.8,169.6,169.5,169.2,160.4,153.7,152.0,138.1,126.5,124.7,119.2,118.3,115.2,101.0,84.7,76.3,73.5,73.0,72.1,71.7,69.8,69.4,67.8,62.1,61.6,21.0,20.8,20.8,20.7,20.6,18.7.

Claims (7)

1.一种合成硫苷的方法，其特征在于：将糖基硫醇溶液缓慢滴加至苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯混合体系中，在自然光照下反应，得到硫苷化合物；
所述糖基硫醇具有式1结构：
式1
所述苯胺类化合物具有式2结构：
式2
所述硫苷化合物具有式3结构：
式3
其中，
R1为五元糖环、六元糖环或多元糖环；所述多元糖环是由两个以上五元糖环或六元糖环键合构成；
R2为氢、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素取代基、硝基、氰基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的一种合成硫苷的方法，其特征在于：所述糖基硫醇与苯胺类化合物的摩尔比为1:1.2~1.5。
3.根据权利要求1所述的一种合成硫苷的方法，其特征在于：所述糖基硫醇与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:2.4~2.5。
4.根据权利要求1所述的一种合成硫苷的方法，其特征在于：所述苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯混合体系由苯胺类化合物和亚硝酸叔丁酯搅拌混合反应5~15分钟得到。
5.根据权利要求1所述的一种合成硫苷的方法，其特征在于：所述糖基硫醇溶液采用乙腈、DMF或DMSO中至少一种作为溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种合成硫苷的方法，其特征在于：所述糖基硫醇溶液滴加时间控制在10~30min内。
7.根据权利要求1~6任一项所述的一种硫苷的合成方法，其特征在于：所述反应的条件为：反应温度为0℃~25℃，反应时间为1~2h。
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