CN117946104A - 一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法 - Google Patents

一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水相中碘介导的吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物的制备方法。以含氨基的吲哚衍生物为底物，以碘单质为氧化剂，以水为溶剂，在室温下搅拌反应，得到吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物。本发明通过分子内sp2C‑N偶联/脱氢芳构化反应，制备得到吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物。这种方法无需将底物中的自由氨基进行保护，可完全避免反应时加入任何有机溶剂，且无需额外加入碱添加剂，具有原料易于制备、反应条件温和、操作简便、底物适用范围广、反应规模易于扩大等特点，适于工业化生产。

Description

一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备 方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法。
背景技术
吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物广泛存在于许多天然产物以及药物分子中，具有丰富的生物和药物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗疟疾、降血糖等活性(Curr.Org.Chem.,2011,5,1036–1057；Eur.J.Org.Chem.,2014,7979–8003；Curr.Top.Med.Chem.,2015,15,1683–1707)。因此，合成化学家和药物学家一直在积极地研究这类化合物高效合成的新方法。
近年来，碘单质介导的分子内偶联反应作为一种无金属策略受到了化学家和药学家们的广泛关注，这是因为它们所涉及的方法通常具有反应条件温和、实验操作简便等诸多优点，为一些医药中间体和生物活性分子骨架的绿色高效构建提供了一种常用的有效手段。目前，无金属条件下碘单质介导的分子内反应合成吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物的方法仅有个例报道：2016年，Sekar等人以磺酰基保护的芳胺为底物，乙腈为溶剂，利用化学计量碘单质与碳酸铯的组合，在60℃加热下实现了此类物质的合成(Org.Biomol.Chem.,2016,14,2297–2305)。然而，该方法存在以下不足：(1)依赖于以有机溶剂作反应介质，从绿色化学的角度来看仍有很大的提升空间；(2)需要将底物中芳香胺的自由氨基用磺酰基进行保护，在反应中再通过芳构化过程脱去，导致反应的步骤经济性不足；(3)依赖于化学计量碱添加剂(碳酸铯)的使用，且底物适用范围较局限，且碳酸铯成本高、不安全。
申请号为202110572773.7的专利公开了一种吲哚并喹啉类化合物的制备方法，以邻氨基苯乙烯或3-甲基-6-乙烯基苯胺为底物，以单质碘为催化剂，以DMSO为有机溶剂，在70-90℃油浴下反应制得吲哚并喹啉类化合物；该反应不仅需要油浴加热，还要在有机溶剂中反应，合成成本高、不符合绿色化学的要求；此外该方法产率较低，底物适用范围十分局限，且官能团容忍性较窄；由于目标产物是通过邻氨基苯乙烯自身二聚来获得，导致合成的吲哚并喹啉产物取代基位置十分单一，如若想得到其它位点取代的吲哚并喹啉时，则该方法难以实现。因此，需要一种不依赖碱添加剂，安全、成本低，不使用有机溶剂的绿色方法来，更为简便、高效的合成吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法。本发明以含氨基的吲哚衍生物为底物，以碘单质为氧化剂，以水为溶剂，通过发生分子内sp2 C-N偶联/脱氢芳构化反应，制备得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法，所述制备方法为：
以含氨基的吲哚衍生物为底物，以碘单质为氧化剂，以水为溶剂，在室温下搅拌反应，得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。
优选的，所述含氨基的吲哚衍生物的结构式如式I所示：
其中，R1为氢、溴、甲基、甲氧基、酯基、酰胺基或三氟甲基；R2为氢、甲基、烯丙基、异丙基或苯基；R3为氢、溴、甲基或甲氧基；R4为氢、甲基或苯基。
优选的，所述底物、氧化剂和溶剂的加入量之比为1mmol：2mmol：10mL。
优选的，所述反应时间为12～24h。
反应完成后，加入饱和硫代硫酸钠溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取混合液，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，通过柱层析法纯化粗产品。
本发明的有益效果：
(1)本发明以含氨基的吲哚衍生物为原料，碘单质为氧化剂，水为溶剂，在室温搅拌下即可得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。该制备方法涉及的起始原料均为工业化商品，简单易得，来源广泛。
(2)本发明提供的这种方法无需将底物中的自由氨基进行保护，可完全避免反应时加入任何有机溶剂，且无需额外加入碱添加剂，具有原料易于制备、反应条件温和、操作简便、底物适用范围广、反应规模易于扩大等特点，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱；
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱；
图3为实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱；
图4为实施例2所得目标产物的核磁共振碳谱；
图5为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱；
图6为实施例3所得目标产物的核磁共振碳谱；
图7为实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱；
图8为实施例6所得目标产物的核磁共振碳谱；
图9为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱；
图10为实施例7所得目标产物的核磁共振碳谱；
图11为实施例11所得目标产物的核磁共振氢谱；
图12为实施例11所得目标产物的核磁共振碳谱；
图13为实施例14所得目标产物的核磁共振氢谱；
图14为实施例14所得目标产物的核磁共振碳谱；
图15为实施例16所得目标产物的核磁共振氢谱；
图16为实施例16所得目标产物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，碘单质介导的分子内偶联反应作为一种无金属策略受到了化学家和药学家们的广泛关注，但目前，碘介导分子内反应合成吲哚并[2,3-b]喹啉类衍生物均需在有机溶剂中进行且依赖于化学计量碱的使用，在反应的步骤经济性和底物适用范围方面也都有所局限的技术问题。
基于此，本发明的目的是提供一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法。本发明以含氨基的吲哚衍生物为底物，以碘单质为氧化剂，以水为溶剂，通过发生分子内sp2 C-N偶联/脱氢芳构化反应，制备得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。其合成路线如下所示：
水作为一种无毒、无污染的溶剂，被认为是实验室和工业过程中的理想溶剂。在本发明中，水相中的有机化合物表现出疏水性，这种疏水作用可以增加疏水底物与疏水反应试剂(碘单质)之间的相互作用，增加分子间有效碰撞几率，对反应速率和产率的提升起到促进作用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
说明：实施例中所用的水均为蒸馏水，未试验其它水对反应的影响。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,47.2mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为98％。实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱如图1所示，核磁共振碳谱如图2所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),3.72(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.5(s),146.6(s),142.6(s),128.7(s),128.5(s),127.9(s),127.4(s),127.1(s),124.0(s),122.8(s),121.2(s),120.2(s),119.8(s),118.0(s),108.5(s),27.5(s)。
实施例2：9-溴-6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,62.8mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为80％。
实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱如图3所示，核磁共振碳谱如图4所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.6(s),147.2(s),141.5(s),130.7(s),129.4(s),128.8(s),128.0(s),127.7(s),124.2(s),124.2(s),123.3(s),122.1(s),117.1(s),112.6(s),110.2(s),27.9(s)。
实施例3：6,7-二甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,50.0mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为85％。
实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱如图5所示，核磁共振碳谱如图6所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),4.24(s,3H),2.84(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.3(s),146.9(s),141.3(s),131.3(s),128.8(s),128.5(s),127.6(s),127.0(s),124.3(s),122.9(s),121.0(s),120.8(s),120.1(s),119.3(s),118.3(s),30.9(s),19.9(s)。
实施例4：9-甲氧基-6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,53.2mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌15小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到淡黄色固体产物，产率为86％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝6.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(t,J＝6.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2(s),153.0(s),146.9(s),137.5(s),128.9(s),128.6(s),127.4(s),127.3(s),123.8(s),122.7(s),120.7(s),118.2(s),116.1(s),109.3(s),105.5(s),56.2(s),27.7(s)。
实施例5：6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉-9-甲酸甲酯的制备
向配有磁子的反应管中依次加入3-(2-氨基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.2mmol,58.8mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌15小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.58(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.87(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5(s),153.0(s),147.0(s),145.6(s),129.8(s),129.3(s),128.7(s),127.9(s),127.7(s),124.4(s),123.5(s),123.4(s),121.8(s),120.2(s),117.7(s),108.2(s),52.2(s),27.9(s)。
实施例6：N,6-二甲基-N-苯基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉-9-羧酰胺的制备
向配有磁子的反应管中依次加入3-(2-氨基苄基)-N,1-二甲基-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺(0.2mmol,73.8mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为81％。实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱如图7所示，核磁共振碳谱如图8所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,2H),7.16–7.09(m,4H),3.89(s,3H),3.59(s,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.9(s),153.1(s),147.0(s),145.8(s),143.6(s),129.5(s),129.4(s),129.2(s),128.7(s),127.8(s),127.7(s),127.5(s),127.1(s),126.5(s),124.3(s),123.3(s),123.2(s),119.9(s),118.0(s),107.6(s),39.0(s),27.9(s)。
实施例7：6-甲基-8-三氟甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,60.8mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为82％。实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱如图9所示，核磁共振碳谱如图10所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),3.99(s,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.1(s),147.5(s),142.4(s),123.0(s),129.8(s),128.8(s),128.8(s),127.8(s),124.7(q,J＝272.3Hz),124.3(s),123.5(s),123.3(s),121.7(s),117.1(s),116.8(q,J＝3.8Hz),105.9(q,J＝3.9Hz),28.0(s)。
实施例8：6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,44.4mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为85％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.06(s,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.78–7.68(m,1H),7.57–7.42(m,3H),7.32–7.20(m,1H)。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ152.8(s),146.1(s),141.4(s),128.7(s),128.7(s),128.2(s),127.7(s),126.8(s),123.6(s),122.8(s),121.8(s),120.3(s),119.7(s),118.0(s),111.0(s)。
实施例9：6-苯基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,59.6mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌20小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.72–7.63(m,3H),7.55–7.46(m,4H),7.36(t,J＝6.9Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.8(s),147.0(s),142.7(s),136.5(s),129.7(s),128.9(s),128.4(s),128.3(s),128.3(s),127.6(s),127.6(s),127.5(s),124.8(s),123.5(s),121.6(s),121.0(s),118.5(s),110.3(s)。
实施例10：6-烯丙基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,52.4mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌24小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.15(t,J＝7.8Hz,2H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),6.16–6.03(m,1H),5.25–5.13(m,4H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.4(s),146.9(s),142.3(s),132.8(s),128.9(s),128.6(s),128.1(s),127.8(s),127.5(s),124.4(s),123.1(s),121.6(s),120.7(s),120.2(s),118.3(s),117.0(s),109.7(s),43.8(s)。
实施例11：6-异丙基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,52.4mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌18小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到黄色油状产物，产率为87％。
实施例11所得目标产物的核磁共振氢谱如图11所示，核磁共振碳谱如图12所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.19(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝6.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝6.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),5.73–5.62(m,1H),1.79(s,3H),1.78(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.4(s),146.8(s),141.3(s),128.8(s),128.5(s),127.8(s),127.8(s),127.1(s),124.1(s),122.9(s),121.7(s),121.1(s),119.5(s),118.4(s),110.9(s),45.2(s),20.6(s)。
实施例12：2-甲氧基-6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入4-甲氧基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,53.2mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌15小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到黄色油状产物，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝10.5Hz,2H),7.29–7.23(m,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.3(s),151.8(s),142.9(s),142.8(s),128.9(s),128.1(s),126.2(s),124.7(s),121.5(s),121.5(s),120.3(s),119.7(s),118.3(s),108.7(s),106.4(s),55.6(s),27.8(s)。
实施例13：3-溴-6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入5-溴-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,62.8mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌24小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.0(s),147.4(s),142.9(s),129.9(s),129.7(s),128.4(s),127.1(s),126.3(s),122.9(s),122.6(s),121.6(s),120.3(s),120.2(s),118.5(s),108.9(s),27.8(s)。
实施例14：2,6-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入4-甲基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(0.2mmol,50.0mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌15小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为96％。实施例14所得目标产物的核磁共振氢谱如图13所示，核磁共振碳谱如图14所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.59–7.53(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),3.95(s,3H),2.57(s,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.6(s),145.4(s),142.9(s),132.4(s),131.2(s),128.0(s),127.5(s),127.3(s),126.8(s),124.2(s),121.4(s),120.5(s),119.8(s),118.2(s),108.7(s),27.8(s),21.5(s)。
实施例15：6,11-二甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯胺(0.2mmol,50.0mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.14(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.3(s),146.6(s),142.8(s),139.0(s),128.7(s),128.1(s),127.4(s),124.1(s),123.6(s),122.7(s),121.5(s),119.9(s),116.5(s),108.6(s),27.7(s),15.2(s)。
实施例16：6-甲基-11-苯基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备
向配有磁子的反应管中依次加入2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)(苯基)甲基]苯胺(0.2mmol,62.4mg)，2毫升水和碘(0.4mmol,101.6mg)，将混合液在室温下搅拌15小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为80％。实施例16所得目标产物的核磁共振氢谱如图15所示，核磁共振碳谱如图16所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.70–7.62(m,3H),7.59–7.54(m,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),4.03(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.5(s),146.9(s),143.0(s),142.4(s),136.7(s),129.5(s),129.2(s),128.8(s),128.6(s),127.8(s),127.7(s),126.5(s),123.8(s),123.1(s),122.9(s),120.7(s),119.8(s),116.0(s),108.5(s),27.8(s)。
实施例17：克级放大实验
向配有磁子的圆底烧瓶中依次加入2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺(4.5mmol,1.00g)，45毫升水和碘(9.0mmol,2.29g)，将混合液在室温下搅拌12小时，通过薄层色谱法监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)。反应结束后，用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，然后将混合液用乙酸乙酯萃取(50mL*4)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，产率为96％。
本发明的制备方法，在小试和放大实验中都可以完全转化为产物，且没有其它杂质。只不过采用柱层析的纯化方式时，由于产物在硅胶柱中有少量吸附，放大时的损失反而比较小，因此放大实验的产率更高。说明本发明的方法更适合工业化应用。
核磁共振氢谱和碳谱表征同实施例8。
对比例1
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将溶剂水替换成DMSO。
对比例2
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将溶剂水替换成HFIP。
对比例3
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将溶剂水替换成CH3CN。
对比例4
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将溶剂水替换成DCM。
对比例5
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将溶剂水替换成EtOAc。
对比例6
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将氧化剂碘单质替换成碘酸钠。
对比例7
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将氧化剂碘单质替换成PhI(OAc)2。
对比例8
同实施例1 6-甲基-6H-吲哚[2,3-b]喹啉的制备方法，区别在于：将氧化剂碘单质替换成三甲基十二烷基碘化铵。
对比例1～7的产物产率见表1。
表1
对比序号 产率(％)
对比例1 58
对比例2 56
对比例3 38
对比例4 43
对比例5 39
对比例6 痕量
对比例7 45
对比例8 不反应
通过表1可以看出，对比例1～7用一些常见的有机溶剂(包括DMSO、HFIP、CH3CN、DCM、EtOAc)或氧化剂对本发明中的溶剂和氧化剂进行替换，得到的产品收率远低于实施例1。因此，水作为溶剂的使用，是高收率得到吲哚[2,3-b]喹啉类化合物的关键，这可能归功于反应中疏水效应对反应的促进作用。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
以含氨基的吲哚衍生物为底物，以碘单质为氧化剂，以水为溶剂，在室温下搅拌反应，得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氨基的吲哚衍生物的结构式如式I所示：
其中，R1为氢、溴、甲基、甲氧基、酯基、酰胺基或三氟甲基；R2为氢、甲基、烯丙基、异丙基或苯基；R3为氢、溴、甲基或甲氧基；R4为氢、甲基或苯基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氨基的吲哚衍生物选自2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、3-(2-氨基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯、3-(2-氨基苄基)-N,1-二甲基-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺、2-[(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(1-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、4-甲氧基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、5-溴-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、4-甲基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺、2-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯胺或2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)(苯基)甲基]苯胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述底物、氧化剂和溶剂的加入量之比为1mmol：2mmol：10mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为12～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，搅拌反应完成后，加入饱和硫代硫酸钠溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取混合液，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，通过柱层析法纯化粗产品，得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。
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