CN106947792A - 一种间甲砜基‑l‑苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种间甲砜基‑L苯丙氨酸的制备方法。本发明所提供的间甲砜基‑L‑苯丙氨酸制备方法，和现有的生产路线相比，成本低，手型纯度高，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。

Description

一种间甲砜基-L-苯丙氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法。
背景技术
2016年7月11日，FDA批准Shire公司的干眼病治疗药物立他司特lifitegrast，结构式：
间-甲砜基-L-苯丙氨酸是主要的中间体之一。
中国专利申请CN104797574A中报道了两种合成间甲砜基-L苯丙氨酸的方法：
合成路线①溴苯丙氨酸为起始原料，经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基
该路线以3-溴-L-苯丙酸为起始原料，该产品没有商业化，试剂级相当昂贵。
合成路线②以3-甲磺酰基苯甲醛做起始原料经过三步反应得到中间体
该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氢化，成本较高，而且手型纯度不高。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)以式I化合物、甲基磺酸盐为原料，在碱和催化剂存在的条件下，反应生成式II中间体1，反应方程式如下：
(2)式II中间体1与式III化合物，在碱存在的条件下，反应生成式IV中间体2，反应方程式如下：
(3)式IV中间体2，在催化剂存在的条件下，经加氢还原反应得式V中间体3，反应方程式如下：
(4)式V中间体3在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得式VI间甲砜基-L苯丙氨酸，反应方程式如下：
优选地，步骤(1)中，式I化合物中的X为卤代基团。进一步优选地，式I化合物中的X选自Br、Cl、I。
本发明一实施例中例举了所述式I化合物可以是间溴苯甲醛、间氯苯甲醛、间碘苯甲醛。
优选地，步骤(1)中，甲基磺酸盐与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～1.5：1。
优选地，步骤(1)中，所述甲基磺酸盐选自甲基磺酸钠、甲基磺酸钾中的任一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述碱与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～2：1。
优选地，步骤(1)中，所述催化剂选自碘化亚铜、单质碘中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式I化合物的质量比为1：(10～50)。更优选地，所述催化剂与式I化合物的质量比为1：(20～30)。
优选地，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、四氢呋喃、甲苯中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为600～2000ml/100g式I化合物。
优选地，步骤(1)中，反应温度为80～120℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本发明一实施例中，以薄层色谱法(TLC)跟踪监测反应进程。
优选地，步骤(1)中，反应的后处理方法为：加水萃灭，有机溶剂萃取，有机相脱溶即得式II中间体1。
本领域技术人员可根据反应的目标产物的性质来选择合适的有机溶剂进行萃取。本发明的一些实施方式中采用乙酸乙酯进行萃取，但是并不仅限于此。
更优选地，有机溶剂萃取后，还经过重结晶处理。
优选地，步骤(2)中，式III化合物与式II中间体1使用量的摩尔比为(1～3)：1。
式III化合物为现有技术，又称为海因。
优选地，步骤(2)中，所述碱选自乙醇胺、三乙胺、乙二胺中的任一种或多种。
优选地，步骤(2)中，所述碱与式II中间体1使用量的摩尔比为(0.3～2)：1。
优选地，步骤(2)中，所述反应的溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的反应溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为200～2000ml/100g式II中间体1。
优选地，步骤(2)中，反应温度为80～120℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本发明一实施例中，以薄层色谱法(TLC)跟踪监测反应进程。
优选地，步骤(2)中，反应的后处理方法为：将反应液冷却，析出固体，固液分离，即得式IV中间体2。
优选地，步骤(3)中，所述催化剂为钯系催化剂和/或镍系催化剂。
优选地，所述钯催化剂选自钯碳。
优选地，所述镍系催化剂选自雷尼镍。
本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式IV中间体2的质量比为(0.01～0.5)：1。更优选地，所述催化剂与式IV中间体2的质量比为(0.01～0.1)：1。
优选地，步骤(3)中，所述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的反应溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为500～5000ml/100g式IV中间体2。
优选地，步骤(3)在氢气气氛下进行。
优选地，步骤(3)中反应的压强为0.2～2Mpa。
优选地，步骤(3)中，反应温度为30～80℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(3)中，反应的后处理方法为：将反应液固液分离，脱溶即得式V中间体3。
优选地，步骤(4)中，所述反应的催化剂选自氯化锰、硫酸锰、醋酸锰、硝酸锰中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式V中间体3的质量比为1：(1000～10000)。更优选地，所述催化剂与式V中间体3的质量比为1：(1500～4000)。
优选地，所述水解酶包括：L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶。
优选地，L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶之间的质量比例为1：(0.3～2)：(0.3～2)。
所述L-海因酶(E.C.53.5.2.2)、海因消旋酶(E.C.5.1.99.5)和L-氨甲酰基水解酶(E.C.3.5.1.77)可通过市购途径获得。例如，购自Sigma-aldrich公司。
本领域技术人员可以根据反应的情况来选择合适的L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶的使用量。
优选地，所述L-海因酶式与式V中间体3的质量比例为1：(2.0～50)。
优选地，步骤(4)中，将式V中间体3悬浮在37～40度的温水中，加入催化剂后再加入L-海因酶和海因消旋酶，调节pH至7.0～7.5之间；加入L-氨甲酰基水解酶，调节pH至7.0～7.2之间。
优选地，步骤(4)中，反应温度为30～45℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本发明一实施例中，以液相色谱法(HPLC)跟踪监测反应进程。
优选地，步骤(4)中，反应的后处理方法为：将反应液的pH调节至4.5～7.5，析出固体，固液分离，固相物干燥，即得间甲砜基-L-苯丙氨酸。
本发明的第二方面，提供一种结构如式II所示的中间体化合物。
本发明的第三方面，提供一种结构式如式IV所示的中间体化合物。
本发明的第四方面，提供一种结构式如式V所示的中间体化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明所提供的间甲砜基-L-苯丙氨酸制备方法，和现有的生产路线相比，成本低，手型纯度高，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1式II中间体1的合成
实施例1-1：
2L的三口瓶中依次加入间溴苯甲醛(92.5克，0.5mol，1eq)，甲基磺酸钠(61.2克，0.6mol，0.6eq)，碘化亚铜(4.5克，5％wt)，叔丁醇钠(72克，0.75mol，1.5eq)，800ml的干燥的DMF，氮气保护，110℃保温搅拌反应18小时，TLC检测反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，将剩余油状物倒入600克冰水中，激烈搅拌，EA(乙酸乙酯)萃取(500ml*3)，合并有机相，500ml水洗有机相，分层，有机相减压蒸除溶剂得类黄色固体，用350ml水重结晶，烘干得亮黄色固体(即为式II中间体1)85.5克，收率93％，纯度98％。
所得式II中间体1的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):3.14(s,3H),7.81(t,J＝7.58Hz,1H),8.21(t,J＝9.05Hz,2H),8.46(s,1H),10.12(s,1H)ppm。
实施例1-2～实施例1-6中，式I化合物的种类、式I化合物的使用量、甲基磺酸钠/甲基磺酸钾的使用量、碱的种类、碱的使用量、催化剂的种类、催化剂的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应温度如表1中所示，其他反应条件均与实施例1-1中相同。产物的收率和含量具体如表1所示。
表1
实施例2式IV中间体2的合成
实施例2-1：
1L的三口瓶中依次投入海因(式III化合物)(40克，0.4mol，1eq)，式II中间体1(73.6克，0.4mol，1eq)，乙醇胺(12.2克，0.2mol,0.5eq)，乙醇350ml，水350ml，将反应混合物加热搅拌回流24小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，大量固体析出，过滤，滤饼用80ml冷的乙醇洗涤，得白色固体，烘干得产品(式IV中间体2)101克，收率95％，纯度97.8％。
所得式IV中间体2的表征数据：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):2.84(S,3H),7.49(S,J＝7.23,1H),7.82(S,J＝8.56,1H),7.97(S,1H),7.3(S,J＝7.45 1H),5.91(S,1H)。
实施例2-2～实施例2-6中，式III化合物的使用量、式II中间体1的使用量、碱的种类、碱的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应温度如表2中所示，其他反应条件均与实施例2-1中相同。产物的收率和含量具体如表2所示。
表2
实施例3式V中间体3的合成
实施例3-1：
将式IV中间体2(90克，0.34mol)加入到2L的高压釜中，加入甲醇1L，5％湿钯碳20g，盖紧反应釜，通氢气置换3次后，控制反应釜压力0.3Mpa，加入至50℃，搅拌反应12小时，降温，降压，过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体(式V中间体3)78g，收率86.1％，纯度为98％。
所得式V中间体3的表征数据：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):2.84(S,3H),4.92(T,1H),3.17(D,1H),2.92(D,1H),7.49(S,J＝7.38,1H),7.76(S,J＝8.26,1H),7.79(S,1H),7.1(S,J＝7.15 1H)。
实施例3-2～实施例3-5中，式IV中间体2的使用量、催化剂的种类、催化剂的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应压强、反应温度如表3中所示，其他反应条件均与实施例3-1中相同。产物的收率和含量具体如表3所示。
表3
实施例4间甲砜基-L-苯丙氨酸的合成
将式V中间体3(67克，0.25mol)悬浮在37～40度的温水中，加入25毫克的氯化锰然后再加入25克的L-海因酶和25克的海因消旋酶，用30％碳酸钠水溶液控制pH值保持在7.0～7.5之间。待体系pH不再变化后加入25克L-氨甲酰基水解酶，并用1M的HCl控制pH值在7.0～7.2之间，HPLC监控反应，反应结束后继续用1M的HCl调pH值至5.5左右(4.5～7.5)，大量固体析出，过滤烘干得52.2克间甲砜基-L-苯丙氨酸(收率86％)，纯度为98.6％。
所得间甲砜基-L-苯丙氨酸的表征数据：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):2.96(S,3H),3.88(T,1H),3.16(D,1H),2.91(D,1H),7.64(S,J＝7.17,1H),7.85(S,J＝8.43,1H),7.97(S,1H),7.3(S,J＝7.65 1H)。
实施例4-2～实施例4-5中，式V中间体3的使用量、催化剂的种类、催化剂的使用量、反应温度如表4中所示，其他反应条件均与实施例4-1中相同。产物的收率和含量具体如表4所示。
表4
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)以式I化合物、甲基磺酸盐为原料，在碱和催化剂存在的条件下，反应生成式II中间体1，反应方程式如下：
(2)式II中间体1与式III化合物，在碱存在的条件下，反应生成式IV中间体2，反应方程式如下：
(3)式IV中间体2，在催化剂存在的条件下，经加氢还原反应得式V中间体3，反应方程式如下：
(4)式V中间体3在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得式VI间甲砜基-L苯丙氨酸，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物中的X为卤代基团；优选地，式I化合物中的X选自Br、Cl、I。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括一下特征中的任一项或多项：1)甲基磺酸盐与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～1.5：1；2)所述甲基磺酸盐选自甲基磺酸钠、甲基磺酸钾中的任一种或多种；3)所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种；4)所述碱与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～2：1；5)所述催化剂选自碘化亚铜、单质碘中的任一种或多种；6)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯中的任一种或多种；7)反应温度为80～120℃；8)反应的后处理方法为：加水萃灭，有机溶剂萃取，有机相脱溶即得式II中间体1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括以下特征中的任一项或多项：1)式III化合物与式II中间体1使用量的摩尔比为(1～3)：1；2)所述碱选自乙醇胺、三乙胺、乙二胺中的任一种或多种；3)所述碱与式II中间体1使用量的摩尔比为(0.3～2)：1；4)所述反应的溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任一种或多种；5)反应温度为80～120℃；反应的后处理方法为：将反应液冷却，析出固体，固液分离，即得式IV中间体2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还包括以下特征中的任一项或多项：1)所述催化剂为钯系催化剂和/或镍系催化剂；2)所述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的任一种或多种；3)步骤(3)在氢气气氛下进行；4)步骤(3)中反应的压强为0.01～2Mpa；4)反应温度为30～80℃；5)反应的后处理方法为：将反应液固液分离，脱溶即得式V中间体3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，还包括以下特征中的任一项或多项：1)所述水解酶包括：L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶；2)所述反应的催化剂选自氯化锰、硫酸锰、醋酸锰、硝酸锰中的任一种或多种；3)反应温度为30～45℃；4)反应的后处理方法为：将反应液的pH调节至4.5～7.5，析出固体，固液分离，固相物干燥，即得间甲砜基-L-苯丙氨酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，还包括以下特征中的任一项或多项：1)L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶之间的质量比例为1：(0.3～2)：(0.3～2)；2)所述L-海因酶式与式V中间体3的质量比：所述L-海因酶式与式V中间体3的质量比例为1：(2.0～50)；3)将式V中间体3悬浮在37～40度的温水中，加入催化剂后再加入L-海因酶和海因消旋酶，调节pH至7.0～7.5之间；加入L-氨甲酰基水解酶，调节pH至7.0～7.2之间。
8.一种结构如式II所示的中间体化合物。
9.一种结构式如式IV所示的中间体化合物。
10.一种结构式如式V所示的中间体化合物。
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