CN104797574A - Lfa-1抑制剂及其多晶型物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物的制备和纯化方法、其中间体、其多晶型物以及相关的化合物。本申请还公开了所述化合物的制剂及其在治疗LFA-1介导的疾病中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求如下申请的优先权：2012年7月25日提交的美国临时申请No.61/675,663、2012年8月6日提交的美国临时申请No.61/680,099和2012年11月21日提交的美国临时申请No.61/729,294，将这些临时申请公开的全部内容通过引用方式并入本文。
发明背景
发现式I化合物是淋巴细胞功能相关的抗原-1(LFA-1)与细胞间粘附分子(ICAM)家族相互作用的一种有效的抑制剂，并具有期望的药代动力学性质，包括快速的全身清除率，式I化合物为:
式I。
而且，改进的制备方法对于提供具有更高纯度的式I化合物和/或减少起始原料的使用是有用的。
附图说明
本发明的新特征在随附权利要求书中具体说明。通过参考以下阐述示例性实施方式的详细说明和附图将更好地理解本发明的特征与优点，所述实施方式利用了本发明的原理，以及所述附图为：
图1是显示式I的不同形式之间的相互关系的流程图。
图2是显示式I的I型、III型和VI型之间的相互转换的流程图。
图3是式I在丙酮水溶液体系中的三元相图。
图4是晶型II的X-射线粉末衍射图的图形表示。
图5是晶型II的光学显微照片的图形表示。
图6是晶型II的1H NMR谱的图形表示。
图7是晶型II的DSC热分析图的图形表示。
图8是晶型II的TGA热分析图的图形表示。
图9是晶型II的重量吸湿曲线的图形表示。
图10是式I的各形式的特征总结。
发明概述
在第一方面，本发明提供了制备式I化合物或其盐的方法，式I化合物为:
式I
根据本发明，所述方法包括的步骤为：在双相条件下，用碱对前体酯进行水解，其中该前体酯基团是含碳基团或含甲硅烷基的基团；和b)分离出式I化合物或其盐。在不同的实施方式中，所述两相条件包括丙酮水溶液，如30％的丙酮水溶液。在不同的实施方式中，所述两相条件随时间而改变，使得在反应开始时为双相的反应混合物，随着反应的进行变得不太双相或成为单相。
在不同的实施方式中，用于水解的碱是氢氧化钠，例如，其量的范围为约1.0至约1.5当量，优选约1.2当量。
在不同的实施方式中，前体酯包括其中酯的R基团是取代的或未取代的选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、芳基、芳烷基、杂环基、和杂芳基的基团的酯。优选地，所述酯的R基团是苄基。
在不同的实施方式中，本发明提供的制备式I化合物的方法在进行碱催化水解时需要使用相转移催化剂。在不同的实施方式中，相转移催化剂是季铵盐，如四丁基氢氧化铵。这样的相转移催化剂可以以约0.01当量至约0.5当量的范围存在。
在第二方面，本发明提供组合物，其为对应于上述制备式I化合物的方法的反应混合物。
在第三方面，本发明提供通过重结晶纯化式I化合物的方法。在不同的实施方式中，重结晶用丙酮水溶液进行。相应地，所提供的方法包括：a)获得式I化合物或其盐的粗品，将所述化合物粗品用丙酮水溶液重结晶；和b)通过除去丙酮水溶液分离出式I化合物或其盐。优选地，丙酮水溶液为约30％的丙酮水溶液。在不同的实施方式中，丙酮水溶液以约7体积的量存在。优选地，该方法进行的时间范围为约1小时至约48小时。
在第四方面，本发明提供一种组合物，该组合物为对应于上述纯化式I化合物的方法的重结晶混合物。
在第五方面，本发明提供式I化合物，其是根据本文描述的方法合成的，或是根据本文描述的方法重结晶得到的，或由上述两者结合得到的。优选地，该化合物基本上不含甲乙酮。在不同的实施方式中，在从用于碱催化水解的反应混合物分离出之后及在重结晶之前，式I化合物具有大于约96％的对映体过量。在不同的实施方式中，根据本发明的方法合成和/或重结晶得到的式I化合物具有大于约98％的对映体过量。
在第六方面，本发明提供式I化合物，其中所述化合物是如本文所述的II型多晶型物。在不同的实施方式中，II型多晶型物与药学上可接受的载体存在于固体组合物中。在不同的实施方式中，该组合物中含有至少约50％重量的II型，或者，小于约5％重量的II型。在不同的实施方式中，该固体组合物还包含一种或多种选自无定形物、I型、III型、IV型、V型和VI型的固体形式。
以引用方式并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用方式并入本发明，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被专门且单独地被指示通过引用并入本文。
发明详述
尽管本发明显示并描述了所选的实施方式，但对于本领域技术人员显而易见的是，这样的实施方式仅以举例形式提供。本领域技术人员将在不背离本发明的前提下想到众多变化、改变和替换。应该理解，本发明描述的实施方式的多种替换可以用于实施本发明。随附权利要求书限定了本发明的范围，这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等同方式都因此覆盖在本发明中。
定义
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解相同的含义。
如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该(所述)”包括复数形式，除非上下文另有明确说明。
本发明使用的术语“药学上可接受的盐”指的是那些适于药用的盐，优选用于人和低等动物的组织，无过度刺激、变态反应等。胺、羧酸及其他类型的化合物的药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在J Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献以引用方式并入本发明。盐可以在本发明化合物最后的分离与提纯期间原位制备，或者单独地通过使游离碱或游离酸官能团与适当的试剂(如下文一般描述)反应而制备。例如，游离碱官能团可以与适当的酸反应。而且，当本发明化合物携带酸性基团时，其合适的药学上可接受盐可包括金属盐例如碱金属盐，如钠或钾盐；和碱土金属盐，如钙或镁盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的例子是氨基与无机酸或与有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸为例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者使用本领域使用的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其他药学上可接受的适当盐包括无毒的铵盐、季铵盐、通过与药物羧酸直接反应或通过使用抗衡离子例如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
“药学上可接受的载体”或者“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。针对药学活性物质使用所述介质和试剂是本领域所熟知的。除了与活性成分不相容的任意常规介质和试剂外，考虑将其用在本发明治疗组合物中。也可将增补用活性成分加入到该组合物中。
“前药”指的是可以在生理条件下或通过溶剂分解作用转换成本发明描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。当给药于受试者时，前药可能是无活性的，即前药可为酯，但是在体内转换成活性物质，例如，通过水解转换成游离羧酸。前药化合物通常在哺乳动物有机体中具有可溶性、组织相容性或者延迟释放的优点(参考例如Bundgard,H.，Design of Prodrug(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。Higuchi，T.等人的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了针对前药的讨论，将这两篇文献均以引用方式全文并入本发明。术语“前药”也包括任何共价结合的载体，当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。如本发明描述的活性化合物的前药可以通过修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，修饰方式是使所述修饰在常规处理中或在体内断裂，得到母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团断裂分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的例子包括但不局限于：活性化合物中的醇的醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；或活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，等等。
“受试者”指的是动物，例如哺乳动物，例如人。本发明描述的方法可以用于治疗人和兽医学应用。在一些实施方式中，患者是哺乳动物，在一些实施方式中，患者是人。在不同的实施方式中，患者是非人动物，例如狗、猫、兔子、小鼠、大鼠、牛、马、猪或鸡。
除非另有说明，本发明描述的结构也意在包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有其中氘或氚代替了氢，或者13C-或14C-富集的碳代替了碳的本发明结构的化合物均在本发明的范围之内。
本发明化合物也可以在一个或多个组成这种化合物的原子上包含反常比例的原子同位素。例如，该化合物可以是用放射性同位素放射标记的，所述放射性同位素为例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变异体，不管是否是有放射活性的，均包含在本发明范围内。
当本发明针对物理性质例如分子量或者针对化学性质例如化学式使用范围时，应包括范围的所有组合和亚组合以及其内的具体实施方式。术语“约”当指数量或数值范围时，意思是所指数量或者数值范围是试验变异性内(或统计学实验误差内)的近似值，因此该数量或者数值范围可以在所述数量或数值范围的例如1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关术语例如“含有”或“含”或“具有”或“包括”)包括这样一些实施方式，该实施方式为例如，物质、组合物、方法或过程等的任何组合，其“由所描述的特征组成”或者“基本上由所描述的特征组成”。
本发明使用的缩写具有在化学和生物学领域的通常含义。
式I化合物
已发现，式I化合物是LFA-1与ICAM-1相互作用的有效抑制剂，式I化合物为:
式I
它是LFA-1的一类直接竞争性抑制剂的成员，直接结合到LFA-1上的ICAM的结合位点，因此阻止ICAM的结合。LFA-1的直接竞争性抑制剂比变构抑制剂更有可能提供对于炎症和/或免疫反应的更有效调节，因为这些抑制剂更有效地阻断该结合位点。式I的药学上可接受的盐也包括在内。关于式I化合物的更多信息可在下列文献中找到：美国专利8,080,562；美国专利公开2009/0298869；美国专利公开2011/0092707；美国专利8,084,047；US2010/0092542；和美国专利公开2006/0281739；将其中每一篇的全部内容通过引用并入本文。
为了开发临床上有用的治疗剂，候选药物必须具有足够的化学纯度以向受试者给药，且具有可接受的物理形态以配制成药学上可接受的制剂形式。一种获得更高纯度、物理形态的再现性和稳定性的有利路线用于识别一种或多种有用的晶型。以不同的晶型存在的能力被称为多晶型现象，并已知会出现在许多有机分子中。这些不同的晶型被称为“多晶型变化形式”或“多晶型物”。虽然多晶型变化形式具有相同的化学组成，但它们的堆积、几何排列和固态结晶的其它描述性属性不同。因此，这些变化形式可能具有不同的固态物理性质从而影响，例如，该化合物的溶解度、溶解速率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、可压裂性、压缩性、以及基于所述化合物的药物产品的安全性和有效性。在制备多晶型物的过程中，也可以就粗的物理纯度或光学纯度实现进一步的纯化。
已发现了式I化合物的许多不同的形式，包括晶型，包括晶型A-E和无定形形式。尽管经常对有机化合物进行结晶，但常常是不可提前预测哪种条件是能够提供形成一种特定晶型的适当条件。此外，也不可预测哪种特定晶体形式将提供物理性质(非限制性的例子如上所述)的必要组合，从而在配制后得到所期望的药物剂型。关于式I化合物的晶型A-E和无定形形式的更多信息可参考：美国专利8,080,562；美国专利公开2009/0298869；美国专利公开2011/0092707；美国专利8,084,047；US2010/0092542；和美国专利公开2006/0281739；将每一篇的全部内容通过引用并入本文。
式I化合物的制备方法
在一个实施方式中，式I化合物通过下列方案1-7进行合成。该合成路线的终产物直接或间接地得到无定形固体形式或结晶形式(如晶型A-E)的式I化合物，或其药学上可接受的盐。该整体路线的变化也可提供优良的产率、商品成本和/或优良的手性纯度。
氨基和羧基基团的保护基是本领域已知的。例如，可参考Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley Interscience,1981,和其后续版本。
在随后方案的不同实施方式中，HATU用作酰胺键形成反应的试剂。或者，不使用HATU。在不同的实施方式中，至少一个酰胺键形成反应是用亚硫酰氯作为试剂代替HATU来进行的。在不同的实施方式中，所有的酰胺键形成反应是用亚硫酰氯作为试剂进行的，从而形成酰氯。
方案1
第一可选的保护策略产生化合物5’，即如方案1所示的经保护的物质。该合成路线首先还原胺化3,5-二氯苯甲醛，即化合物1’。环化化合物2’得到化合物3’。保护化合物3’的游离氨基为经保护的形式，得到化合物4’。通过用二氧化碳处理化合物4’而引入羧酸官能团，产生化合物5’。在不同的实施方式中，化合物4’的保护基是衍生自化合物18’的苯并呋喃基羰基基团。
在不同的实施方式中，当放大到公斤规模及更大规模的反应时，用强碱处理化合物4’(如用正丁基锂(nBuLi)处理以产生锂的物质或用二异丙基氨基锂(LDA)处理以产生锂的物质)应采用流水线方式(flow mode)反应而非间歇式反应，这是由于锂化物的不稳定性(除非在低温下)。可调整流速和停留时间以使产率最大化。
方案1B
在不同的实施方式中，将6-羟基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(化合物3”)用作化合物5’的起始原料。该起始原料采用例如N-氯代琥珀酰亚胺进行氯化(x2)。在不同的实施方式中，氯化是在磺酸的存在下进行的。在不同的实施方式中，所述磺酸选自对甲苯磺酸和甲磺酸。在对氨基进行保护后，对羟基进行官能化，例如将其官能化为三氟甲磺酸酯形式，然后将其羰基化得到氨基经保护的甲酯，该甲酯水解得到氨基经保护的羧酸。
方案2
在不同的实施方式中，如方案2所示，将溴苯基丙氨酸用作起始原料以成为最终分子的一部分。将该起始原料用氨基保护基保护以便在化合物8’中引入甲基砜官能团。通过针对羧基基团引入正交保护基团而使保护基重排，接着将氨基脱保护，得到化合物10’。在不同的实施方式中的，将昂贵的或稀有的碱替换为碳酸碱如碳酸钾或碳酸钙作为试剂。
方案2A
在不同的实施方式中，如上所示，3-甲磺酰基苯甲醛被转化为3-甲磺酰基苯基丙氨酸衍生物，然后官能化得到化合物10。
方案3
化合物5’和10’通过酰胺键形成反应连接，然后在羧基保护基团存在的条件下使剩余的氨基脱保护得到化合物12’或其盐，例如HCl盐。
方案3A
作为方案3的一种替代方案，化合物10”与化合物5’偶联得到溴化合物12””，并在随后的步骤中引入一个甲基砜官能团来代替溴，从而产生化合物19’。或者，不只溴，化合物10”包括X，其中X是任意卤素(Cl、I、Br、F)或者一种离去基团如OTs、OTf等。
方案4
式I化合物的苯并呋喃基羰基基团可通过多种不同的替代方案进行制备。在一个实施方式中，苯并呋喃基羰基基团如下制备：保护化合物13’的羟基基团，还原化合物13’的羰基，产生苯并呋喃基团，然后经羧化得到化合物18’。
方案4A
在一个实施方式中，如实施例4A所示，化合物18’由6-羟基苯并呋喃经由三氟甲磺酸酯和6-羧基甲基作为中间体来制备。
方案5
如方案5所示，苯并呋喃甲酸18’与化合物12’(或其盐)通过酰胺键形成反应进行偶联，得到经保护的化合物19’。酰胺键的形成反应是本领域已知的。
方案5A
作为方案3-5的替代方案，化合物18’和5”可以通过酰胺键形成反应进行偶联，然后使剩余的羧基基团脱保护形成化合物12”。化合物12”与10’之间形成酰胺键得到羧基经保护的化合物19’。
方案5B
作为方案1-5的替代方案，化合物12”与10”可通过酰胺形成反应进行偶联，然后在将化合物19”转化为化合物19’中引入一个甲基砜官能团来代替溴(类似于方案2)。或者，不只溴，化合物10”包括X，其中X是任意卤素(Cl、I、Br、F)或者一种离去基团如OTs、OTf等。化合物12”也可以采用如下方案进行制备:
方案6
化合物19’最终脱保护从而制备式I化合物或其盐可通过多种方法实现。在不同的实施方式中，所得式I化合物以较高的光学纯度和/或较高的总纯度和/或较高的总收率获得。
在一种方法中，酯保护基团是通过酸催化水解脱去的。例如，甲酯保护基团是通过酸催化水解脱去的。或者，苄酯保护基团采用酸脱去，例如采用二烷中的HCl。用于酸催化水解的溶剂可以是任何工业上可用的溶剂如非质子性溶剂、质子性溶剂、极性溶剂、非极性溶剂、离子溶剂或加压气体如超临界二氧化碳。在不同的实施方式中，溶剂为非质子溶剂如二烷或四氢呋喃或丙酮。不同地，溶剂可选自：己烷、苯、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水、甲酸、乙酸、三氟乙酸，以及它们的组合，例如丙酮水溶液。所述酸可以是用于水解反应的任何酸。在不同的实施方式中，所述酸为无机酸。在不同的实施方式中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸和磺酸。在不同的实施方式中，所述酸为三氟乙酸。在一个实施方式中，所述酯可通过亲核置换脱去，例如采用二甲基亚砜中的碘化钠。
在一种方法中，将苄酯保护基团用钯/炭脱去。例如，将化合物19’的苄酯用10％钯/炭通过转移氢化脱去，使用甲醇:THF 5:1混合物中的甲酸和三乙胺，产生式I化合物。
在不同的实施方式中，化合物19’是式AA化合物。转化式AA化合物的一般策略是通过碱水解酯以得到式I化合物。
式AA
式AA的化合物可以在溶剂中与碱进行反应，以实现式AA的碱催化的皂化，得到式I化合物。
皂化溶剂可以是任何工业上可用的溶剂如非质子性溶剂、质子性溶剂、极性溶剂、非极性溶剂、离子溶剂，或加压气体如超临界二氧化碳。在不同的实施方式中，所述溶剂为非质子溶剂如二烷或四氢呋喃或丙酮。不同地，所述溶剂可以选自：己烷、苯、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水，及它们的组合。在一个优选实施方式中，所述溶剂为丙酮水溶液。所述碱可以是用于皂化反应的任何碱。在不同的实施方式中，所述碱是氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠或氢氧化锂。
在不同的实施方式中，R基团是任何含碳基团。这样的化合物可作为式I化合物的合成中间体，或作为式I的前药。在R为任意含碳部分的基团中，R可选自：低级烷基、低级烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基，其中任何一个可以是取代或未取代的。在不同的实施方式中，低级烷基基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异丁基、叔丁基或己基。在不同的实施方式中，式AA的R基团为苄基。在式AA的不同的实施方式中，该含碳基团R不包括苄基。
在不同的实施方式中，所述R基团是含甲硅烷基的基团，从而使式AA为甲硅烷基酯。
在一个实施方式中，酯保护基团通过在均相反应中(如在溶液中的反应)利用碱催化的水解脱去。例如，苄酯保护基是用二烷水溶液中的NaOH脱去的。在一个实施方式中，苄酯保护基团用丙酮水溶液中的NaOH脱去。在均相液体反应的不同实施方式中，NaOH的浓度可为0.1N至约2N，例如约0.5N、约0.6N、约0.7N、约0.8N、约0.9N、约1.0N、约1.1N、约1.2N、约1.3N、约1.4N或约1.5N，上面所列的所有浓度均应被理解为是“大约”的浓度。
在一个实施方式中，化合物19’或式AA的酯保护基团是在相转移催化剂的存在下在非均相反应中利用碱催化的水解脱去的。例如，化合物19’或式AA化合物在丙酮水溶液中与相转移催化剂接触。在不同的实施方式中，该反应在固液分界面存在的条件下进行。在不同的实施方式中，该反应在溶剂与结晶物质的浆液中进行。在不同的实施方式中，该反应是双相的。在不同的实施方式中，该反应开始时为双相成批反应，随着反应的进行和起始原料被转化为仍留在溶液中的产物，反应变得越来越均质。在不同的实施方式中，通过采用双相条件减少暴露于碱的未反应的起始原料而使起始原料的外消旋化最小化。
在不同的实施方式中，反应的进程是通过评估剩余固体物质的水平进行监测的。在不同的实施方式中，当反应混合物是基本上单相时(即所有的固体都已被溶解在溶液中时)，认为反应基本完全。
在不同的实施方式中，进行碱水解的碱的用量范围为约0.9当量至约3当量，例如约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、或约3.0当量，所有用量均为大约的量。在不同的实施方式中，碱用量范围为约1.0至约1.5当量，例如约1.2当量。在不同的实施方式中，碱为NaOH。在不同的实施方式中，碱水解是在少于一化学计量的四丁基氢氧化铵存在下用NaOH作为碱进行的。
在不同的实施方式中，该反应是成批反应，完成时间为大于0小时并小于约24小时，少于约12小时，小于约8小时，小于约6小时，或小于约4小时。
在不同的实施方式中，化合物19’或式AA化合物的碱催化的水解是在相转移催化剂的存在下进行的。在不同的实施方式中，该相转移催化剂是季铵盐、鏻盐或冠醚。在不同的实施方式中，该相转移催化剂选自：苄基三甲基氯化铵、十六烷基三丁基溴化鏻、四丁基氢氧化铵、四丁基溴化铵、甲基三辛基氯化铵和四丁基氯化铵。在不同的实施方式中，该相转移催化剂为四丁基氢氧化铵。在一个实施方式中，相转移催化剂的量为少于一化学计量。例如，相转移催化剂的量为约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8或约0.9当量，所有量为大约的量。
在进一步的实施方式中，酯保护基团可通过文献中已知的包括弱酸和弱碱性条件的其它方法来脱去。该酯保护基团也可以通过用酯水解酶如猪肝酯酶、胆固醇酯酶、氨基酯酶等处理脱去。酯保护基团从式AA的脱去还可以进一步通过应用强酸性树脂、弱酸性树脂、强碱性树脂或弱碱性树脂来实现。
当形成的式I化合物为粗制化合物时，多种分离和/或纯化方法都可使用。可通过从最后脱保护步骤蒸馏或蒸除溶剂以粗产物形式分离出式I化合物。溶剂的除去可通过以下方式：除去至干，或者通过除去一部分溶剂得到固体/液体混合物，然后将其过滤和/或洗涤。粗品可以通过在溶剂例如甲乙酮(MEK)、乙腈、二氯甲烷或丙酮中浆化进行纯化，所述溶剂可以是含水的或不含水的。式I化合物可通过重结晶和/或用另外的溶剂洗涤进行分离/纯化。用于小规模和大规模重结晶的操作是现有技术中已知的。
用于制备和纯化式I化合物的一部分有用溶剂包括，例如，水；脂肪族溶剂如戊烷、石油醚和己烷；芳香族溶剂如甲苯和二甲苯，脂肪族酮和酯例如甲乙酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；醇如乙醇、丙醇和甲醇；乙腈；醚如乙醚、甲基叔丁基醚(TBME)和四氢呋喃；烯烃和炔烃；烯基酯和醇；炔基酯和醇，和芳族酯和醇。在一个实施方式中，重结晶是在药学上可接受的溶剂(一种或多种)中进行的。在一个实施方式中，有用的溶剂是丙酮水溶液。
在不同的实施方式中，重结晶是用约0.5体积至约15体积的重结晶溶剂进行的，例如约5体积至约15体积，或例如约1、2、3、4、5、6、7、8或9体积。在不同的实施方式中，重结晶是用至少约10体积的重结晶溶剂进行的。在不同的实施方式中，重结晶提供一批或多批结晶，例如1批、2批、3批或更多批。在不同的实施方式中，在第一次过滤和/或合并过滤时，重结晶提供至至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％的收率。
在不同的实施方式中，最终脱保护和/或重结晶是在丙酮水溶液中进行的。水和丙酮是混溶的，从而允许的范围为从100％/0％的水/丙酮至0％/100％的水/丙酮。在不同的实施方式中，水/丙酮的比例是约10/90、20/80、30/70、40/60、50/50、60/40、70/30、80/20或90/10，所有量为“大约”的量。优选地，用于最终脱保护和/或重结晶的溶剂是约30％的丙酮水溶液。在不同的实施方式中，用丙酮水溶液重结晶在第一次过滤和/或合并过滤时提供至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％的收率。在不同的实施方式中，丙酮水溶液的用量范围如上所提供为从0.5体积至约15体积，例如约7体积。
在不同的实施方式中，在分离和/或纯化式I化合物的过程中使用pH调节剂。不希望受理论束缚，据信，式I化合物的溶解性通过以下方式而得到调整：将式I化合物的盐暴露于酸性条件，使得式I化合物的羧酸基团质子化从而使式I化合物更易溶于有机溶剂中。在不同的实施方式中，将pH调节剂加入式I化合物粗品的组合物中以产生小于7的pH。在不同的实施方式中，pH被降至小于5、小于约4或小于约3。在不同的实施方式中，pH的范围为从约1至约5。在不同的实施方式中，pH为约2。所述pH调节剂可为酸，如有机酸或无机酸。在不同的实施方式中，所述pH调节剂为盐酸。在不同的实施方式中，所述pH调节剂为稀HCl溶液，如4N HCl、1N HCl溶液、0.1N HCl或0.01N HCl溶液。在不同的实施方式中，避免小于约1的局部pH从而减少外消旋化和/或水解。
在不同的实施方式中，重结晶是在高于室温的温度下进行。在不同的实施方式中，重结晶是在约50℃至约90℃的温度下进行。在不同的实施方式中，将式I化合物在高于室温的温度下溶解在重结晶溶剂中，过滤除去颗粒，冷却至室温或低于室温使得发生结晶，过滤分离晶体和母液。
在不同的实施方式中，重结晶是以分批方式进行的，完成时间为大于0小时并小于约3天，小于约2天，小于约36小时，小于约24小时，或少于约12小时，小于约8小时，小于约6小时，或小于约4小时。
在不同的实施方式中，重结晶是以分批方式进行的，规模超过约10千克，100千克，1公吨，或10公吨，所有量为大约的量。在不同的实施方式中，在第一次过滤和/或合并过滤物时，最终的脱保护和/或重结晶的收率为至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％。
在进一步的实施方式中，式I化合物可通过文献中已知的其他方法进行纯化，所述其他方法包括但不限于从溶液中析出、冷冻干燥或冻干、透析等。
在本发明制造方法的一些实施方式中，采用手性色谱法在260nm测定式I化合物的手性纯度、其中S对映异构体的手性纯度大于约75％、约75.5％、约76％、约76.5％、约77％、约77.5％、约78％、约78.5％、约79％、约79.5％、约80％、约80.5％、约81％、约81.5％、约82％、约82.5％、约83％、约83.5％、约84％、约84.5％、约85％、约85.5％、约86％、约86.5％、约87％、约87.5％、约88％、约88.5％、约89％、约89.5％、约90％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％。在不同的实施方式中，采用手性色谱法测定的式I化合物的手性纯度大于约99％。在一些实施方式中，采用手性色谱法在260nm测定的式I化合物的手性纯度约100％。
在本发明制造方法的一些实施方式中，经色谱法在220nm测定，式I化合物含有的任意一种杂质小于约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％或约0.009％，该杂质是在化学合成中引入的、得到的或产生的。在一些实施方式中，杂质是合成中的副产物。在不同的实施方式中，所述杂质是含溴化合物。在不同的实施方式中，所述杂质是单氯化合物。
在实施本发明方法的一些实施方式中，经色谱法在220nm测定，式I化合物含有的总杂质小于约3.0％、约2.8％、约2.6％、约2.4％、约2.2％、约2.1％、约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％或约0.09％，该杂质是在化学合成中引入的、得到的或产生的。在一些实施方式中，该杂质包括化学合成中的副产物。
在一个实施方式中，重结晶的产物含有小于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的非药学上可接受的溶剂。在不同的实施方式中，重结晶的产物基本上不含有非药学上可接受的溶剂。在一个实施方式中，重结晶的产物含有小于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的甲乙酮。
在不同的实施方式中，本发明合成的化合物可具有多种优势，例如易于纯化、降低的成本、减少的合成步骤、更高的总产率、减少的杂质、不同的杂质性质和降低的手性中心的外消旋化。在一个实施方式中，本发明合成的化合物的对映体过量(ee)选自：高于约95％ee、约96％、约97％、约98％、约99％和约99.9％。在不同的实施方式中，与采用钯作为催化剂脱去酯基得到羧酸而制备的式I化合物相比，本发明合成的化合物含有降低水平的化学催化剂杂质。例如，在不同的实施方式中，该化合物含有小于100ppm的钯污染物，或小于50ppm，或小于10ppm，或小于1ppm的钯污染物。在不同的实施方式中，该化合物基本上不含化学催化剂。
式I的无水形式和五种多晶型物，即A、B、C、D和E型在先已被分离和表征。参见美国专利8,080,562。在本申请中，鉴定、分离和完全表征了式I的一种新的多晶型物。这六种形式现在被称为I-VI型，如表1中所示，表1概括总结了在先指定的命名和目前所用命名之间的关系。
表1
| 形式 | 之前指定的命名 |
| I(通道水合物(channel hydrate)) | A |
| II(一水合物) | - |
| III(一水合物) | E |
| IV(一水合物) | C |
| V(无水物) | B |
| VI(水合物) | D |
药物组合物和制剂和试剂盒
在不同的实施方式中，式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合以药物组合物的形式施用。本发明的药物组合物除了包含式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合外，还包含药学上可接受的载体和赋形剂，从而配制适于向受试者给药的组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述晶型在药物组合物中仍保持晶型。在其他实施方式中，所述无定形形式和/或晶型溶解，不再是结晶的。然而，在后一种情况下，该无定形形式和/或晶体的优异纯度或其他物理化学性质有助于，例如，使式I化合物易于加工形成组合物、配制前晶型优异的储存能力、更好的治疗指数、式I化合物对于受试者的耐受性或减少的式I化合物的副作用。该无定形形式或晶型A、B、C、D或E可进行研磨以提供制剂所希望的性质。
本发明的药物组合物可配制成凝胶剂、乳膏剂、洗剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、油膏剂、粉剂、晶型、喷雾剂、气溶胶、泡沫剂、油膏剂、糊剂、硬膏剂、涂剂、微粒剂、纳米颗粒剂或生物粘附剂，并且可经制备包含脂质体、胶束和/或微球。口服制剂可以是片剂、胶囊剂、糖锭剂、丸剂、糯米纸囊剂、口香糖、锭剂、水溶液剂或悬浮剂、油性悬浮剂、糖浆剂、酏剂或可分散粉末剂或颗粒剂，等等，并且可以用现有技术已知的任何方式进行制备。口服制剂还可以含有甜味剂，矫味剂、着色剂和防腐剂。
式I化合物的无定形形式或任一种晶型或它们的组合可以在本领域公知的合适的媒介物中配制成无菌溶液或悬浮液，合适的制剂和其它载体和赋形剂已描述于Remington“The Science and Practice of Pharmacy”(20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore MD)中，将其教导的内容通过引用全部并入本文。
本发明的的制剂还可以包括其它药理学活性成分，条件是它们不违背本发明的目的。在多个活性成分的组合中，可根据它们的效果和安全性适当地增加或降低各自的含量。
本发明还提供试剂盒。该试剂盒包括于适当包装中的本发明化合物，并且书面材料可以包括使用说明书、临床研究的讨论、副作用列表等。所述试剂盒可进一步含有与式I化合物(包括式I化合物的无定形形式或任一种晶型或它们的组合)共同给药的另一种治疗剂。在一些实施方式中，所述治疗剂和式I化合物的无定形形式或任意晶型或它们的组合在所述试剂盒中以各自的组合物装在各自的容器中的形式来提供。在一些实施方式中，所述治疗剂和式I化合物的无定形形式或任一种晶型或它们的组合在所述试剂盒中以同一组合物装在同一容器中的形式来提供。用于使用的合适的包装和所用的其它物品(例如，用于液体制剂的量杯、尽量减少暴露于空气中的箔包装、分配器等)是本领域已知的，并可以包括在试剂盒中。
关于药物组合物、制剂和试剂盒的其它信息可参考：美国专利8,080,562；美国专利公开2009/0298869；美国专利公开2011/0092707；美国专利8,084,047；US 2010/0092542；和美国专利公开2006/0281739；其中每一个的全部内容通过引用并入本文。
使用方法
不希望通过单个作用机理限制使用方法，本申请公开的方法涉及通过给予式I化合物(包括式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合)抑制LFA-1和ICAM-1之间的相互作用，从而抑制炎症相关疾病的发生和发展。在一些实施实施方式中，这样的方法提供在体外和体内的抗炎作用，并且对于炎症介导的疾病的治疗和/或疾病机制的研究是有用的。
式I
具体地，式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合可调节白细胞介导的炎症。式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合可在其中抗LFA-1的抗体显示有效的障碍中用作治疗剂。在本发明的一个实施方式中，向受试者给予式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合以调节与眼部炎症相关的炎症。在本发明的另一个实施方式，向患有干眼综合征相关炎症的受试者给予式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合。
包含式I化合物(包括式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合)的药物组合物的施用可采用任意适合的方式。在一些实施方式中，包含式I化合物的无定形形式或晶型A、B、C、D或E中的任一种或它们的组合的药物组合物通过口服、透皮、注射、缓慢释放的眼内植入剂或气雾剂给药。
关于式I化合物的用途的其它信息可参考：美国专利8,080,562；美国专利公开2009/0298869；美国专利公开2011/0092707；美国专利8,084,047；US2010/0092542；和美国专利公开2006/0281739；其中将每一篇的全部内容通过引用并入本文。关于式I化合物的给药的其它信息可参考：美国专利8,080,562；美国专利公开2009/0298869；美国专利公开2011/0092707；美国专利8,084,047；US 2010/0092542；和美国专利公开2006/0281739；其中将每一篇的全部内容通过引用并入本文。
实施例
实施例1
方案E1
用1-氯-2-氨基乙烷和氰基硼氢化钠还原胺化化合物1即3,5-二氯苯甲醛，以35％的收率得到化合物2。在185℃，用氯化铝催化剂和氯化铵环化化合物2，以91％的收率得到化合物3。保护化合物3的游离氨基为三苯甲基保护的物质，以89％的收率得到化合物4。用正丁基锂(nBuLi)和四甲基乙二胺(TMEDA)处理化合物4，接着导入二氧化碳以引入羧基官能团，以75％的收率得到三苯甲基保护的化合物5。
实施例1A
方案E1A
向一个玻璃反应器中加入3,5-二氯苯甲醛。向该批次反应物中缓慢加入无水乙醇(该添加是缓慢放热的)，然后开始搅拌。将2,2-二乙氧基乙胺(1.03当量)缓慢加入到该批次反应物中，维持批次反应物温度在20–78℃。然后将该批次反应物在76–78℃加热2h。GC-MS分析表明反应完全(起始原料<1％)。将该批次反应物降至室温以进行后处理。将该批次反应物真空浓缩得到残余物，然后与庚烷共沸(x2)。将所述残余物冷却并维持在0–5℃持续12h以形成悬浮液。通过过滤收集固体且滤饼用冷(0–5℃)庚烷洗涤，然后在热氮气(45–50℃)下干燥，得到白色固体状的化合物2’(94％收率)。
向一个玻璃反应器加入95–98％的浓硫酸(25.9当量)。将该批次反应物加热至120–125℃，然后在1h内缓慢滴加化合物2’的CH2Cl2溶液，维持该批次反应物的温度在120–125℃之间。然后将该批次反应物在120–125℃搅拌6h。将该批次反应物冷却至<50℃。向一个玻璃反应器中加入去离子水，然后将该批次反应物的温度调整至0–5℃。缓慢转移反应混合物，维持该批次反应的温度在0–50℃之间。使用去离子水辅助转移。向反应物中加入Dicalite 4200。将该批次反应物用一层Dicalite 4200垫过滤。在3h内向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，维持该批次反应物的温度在0–50℃之间以调节pH至12。将所得悬浮液在45–50℃搅拌2h且通过过滤收集固体。在30–35℃将滤饼在去离子水中浆化，保持1h。过滤该批次反应物。将滤饼用庚烷洗涤并在真空烘箱内于45–50℃干燥22h，得到褐色固体状的化合物2”粗品(75％收率)，将其进一步通过重结晶纯化。
向一个反应器中加入二氧化铂(0.012当量)、化合物2”和MeOH(10体积)，该悬浮液于氩气保护下在室温搅拌10分钟。将反应混合物用氩气惰化三次然后在125psi的氢气下于室温搅拌25小时。HPLC分析表明反应完全，其中剩余少于1％的起始原料。静置后，将上清液与固体(催化剂)真空滗离。向该固体中加入甲醇且该浆液在氮气下混合。使固体在几个小时内在底部沉降。将上清液与固体通过真空滗离。将合并的上清液在氮气层保护下通过硅藻土过滤，滤垫用MeOH洗涤(2次)。将合并的滤液和洗液浓缩至干。将残余物在MTBE中浆化。将该混合物用3M盐酸处理，同时保持温度<40℃，从而形成大量沉淀。将混合物在35-40℃搅拌60至90分钟。将该批次物质冷却至0-5℃，搅拌60至90分钟，然后过滤。滤饼用冷的去离子水洗涤(2次)，接着替代为MTBE进行洗涤(2次)。减压干燥滤饼得到化合物3的盐酸盐(86％产率)。可将该氢化催化剂回收并重复使用。
将化合物3和三苯甲基氯加入到反应烧瓶中。将DCM(10体积)加入到该反应器中并开始搅拌以形成浆液。将反应混合物冷却至10-15℃。将N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)缓慢加入到反应混合物中，在加入过程中保持温度为15-25℃。加入完成后，将批物料在15至25℃搅拌至少60分钟。提取样品并用乙腈稀释，然后注射到HPLC中对反应混合物进行HPLC分析。30分钟后进行第一次测定，HPLC分析表明反应完全，其中观察到的起始原料<1％。将反应混合物用去离子水(5体积)稀释。将反应混合物搅拌5分钟，之后将其转移到一分液漏斗中，使各相分离。DCM层在搅拌条件下用去离子水(5体积)洗涤5分钟，然后使各相分离。DCM层在搅拌条件下用盐水洗涤(5体积)5分钟，然后使各相分离。将DCM层用硫酸镁干燥，过滤且滤饼用DCM洗涤(2次)。将合并的滤液和洗液浓缩至只剩残余物，然后用EtOAc共沸(2次)。将残余物悬浮于EtOAc中，并在40℃水浴中搅拌1小时。将得到的悬浮液在0-5℃冷却1小时，然后过滤。滤饼用EtOAc洗涤两次，然后在减压下干燥，得到化合物4。
实施例1B
向1,2,3,4-四氢-6-羟基-异喹啉的乙腈溶液中加入对甲苯磺酸和N-氯代琥珀酰亚胺。将悬浮液冷却至室温，通过过滤分离产物，产率为约61％，纯度大于95％。将分离的TsOH盐重结晶直到纯度大于99.7％。向悬浮在甲醇中的1当量TsOH盐中加入2M碳酸钠(0.55当量)和1.2当量的Boc酸酐。该悬浮液在室温搅拌过夜。反应用HPLC监测。完成后，将混合物冷却至10℃以下，加入水，过滤分离Boc-保护的二氯化合物。将产物洗涤并在40℃干燥，其产率为95％，纯度>97％。将Boc-保护的二氯化合物混悬于二氯甲烷(10体积)中，加入吡啶(5体积)。将混合物冷却至2℃以下，并加入三氟甲磺酸酐(1.25当量)。将混合物在0-2℃搅拌10分钟，然后倾入到10体积的6％碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷洗涤后，合并有机相并用硫酸镁干燥。纯化后，以90％产率和>98％的纯度得到产物(化合物4’)。将化合物4’在室温溶解在二甲基甲酰胺和甲醇中。加入二异丙基胺(4当量)。在CO气氛下，加入1,3-二(二苯基膦基)丙烷(0.1当量)和乙酸钯(0.1当量)。将反应物加热至回流，并通过HPLC监测。在接近完成时，将混合物冷却至室温。用水、乙酸乙酯和盐水后处理得到化合物4”，它可以直接使用而不需要进一步纯化。将化合物4”溶解于甲醇和2.4M氢氧化钠(各10体积)中并回流。将混合物冷却至室温，并加入甲苯。在水性处理后，将pH用3M盐酸调至2.3，过滤分离粗产物，收率为53％，和纯度大于80％。
实施例2
方案E2
采用二烷和水溶液中的碳酸氢钠(3当量)、焦碳酸二叔丁酯(Boc2O,1.1当量)完成氨基甲酸叔丁酯(BOC)对溴苯基丙氨酸的氨基的保护，以98％的收率得到化合物7。在95-100℃，用二甲基亚砜(DMSO)中的碘化亚铜(0.4当量)、碳酸铯(0.5当量)、L-脯氨酸(0.8当量)和甲亚磺酸的钠盐(3.9当量)处理溴化合物7，保持9个小时，该期间另外添加两次碘化亚铜(0.2当量)和L-脯氨酸(0.4当量)，从而引入甲基砜官能团。以96％的收率分离出化合物8。用苄醇(1.1当量)、二甲基氨基吡啶(DMAP，0.1当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC，1.0当量)将化合物8的羧酸转化为苄酯即化合物9，收率为99％。在0℃，向化合物9的二氯甲烷溶液中加入4N的盐酸的二烷溶液，使化合物9的氨基脱保护。以94％的收率分离得到游离氨基物质的HCl盐，即化合物10。
实施例2A
重复实施例2，用碳酸钾代替碳酸铯。
实施例2B
在搅拌并用氩气脱气的条件下，将Boc-保护的溴苯基丙氨酸(化合物7)(100克)溶解在DMSO(400mL)中。在28-30℃，加入甲亚磺酸钠(98克)、碘化亚铜(28.7克)、碳酸钾(40克)和L-脯氨酸(26.75克)。将反应混合物在约87℃加热约17-19小时。冷却反应物并用碎冰淬灭，搅拌30-40分钟，用柠檬酸(350克)将pH从约12调整至约3-4。将淬灭后的反应混合物过滤，用二氯甲烷萃取3次，用氯化铵溶液洗涤，用亚硫酸氢钠溶液洗涤，以及用盐水洗涤。将二氯甲烷中的粗产物真空中浓缩直至湿含量低于约0.5％，将其不进行进一步分离直接用于下一步。在氮气保护和搅拌下，向二氯甲烷中的化合物8粗品中加入苄醇和DMPA。将反应混合物冷却至0-5℃。在搅拌条件下在30分钟内加入EDC-HCl(1.03当量)。经TLC和HPLC监测反应完成后，将反应用碳酸氢钠溶液淬灭，分离出有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用柠檬酸溶液洗涤，合并的有机层用盐水溶液洗涤。在45-50℃除去二氯甲烷，浓缩物不经进一步分离直接用于下一步。在10-15℃，向化合物9的二氯甲烷溶液中加入4N的HCl的二烷溶液，使化合物9的氨基脱保护。从乙醚中过滤分离出游离氨基物质的HCl盐，即化合物10。使用二甲基甲酰胺/二氯甲烷溶剂系统通过重结晶分离化合物10。
实施例3
方案E3
在二甲基甲酰胺(DMF)中，将化合物5用三乙胺(TEA，5当量)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，1.25当量)处理10分钟，然后将化合物10加入到该溶液中。在室温搅拌18小时，以70％的收率分离得到产物即化合物11。在室温，用HCl的二烷溶液(4N，过量)处理化合物2小时，从而除去化合物11的三苯甲基保护基，加入乙醚，通过过滤以95％的收率分离固体产物化合物12。化合物12以无定形和晶型同时存在，并且可以以任一种形式分离出来。
实施例3A
将化合物5溶于乙酸异丙基酯中，并冷却至20-25℃。加入亚硫酰氯，同时冷却至10至15℃，缓慢加入N-甲基吗啉。用HPLC监测反应。将化合物10、水和乙酸异丙酯在15至20℃搅拌直到得到溶液。加入N-甲基吗啉，接着加入化合物5的反应混合物(化合物5的酰氯)。反应用HPLC监测。完成后，将该两相层静置，除去水层。上层有机层用水萃取，剩下的有机层在真空下蒸馏。加入二烷和IpAC并进一步蒸馏。当干燥后，加入4N HCl的无水二烷溶液。将混合物在20-25℃搅拌12小时，并通过HPLC检查是否完全脱保护。当完全脱保护后，将稠的浆液过滤，用IpAc洗涤然后在45至55℃真空干燥。化合物12的产率为88％。
实施例4
式I化合物的苯并呋喃基羰基基团可通过多种方案进行制备(方案E4、E4A和E4B)。
方案E4
苯并呋喃基羰基部分的制备如下所述：使化合物13与叔丁基二甲基氯硅烷(1.0当量)和三乙胺(TEA，1.1当量)在丙酮中反应，从而保护化合物13的羟基，以产率79％得到化合物14。然后将化合物14的甲醇溶液用硼氢化钠(1.0当量)在室温处理过夜。加入丙酮淬灭反应，在室温再搅拌2.5小时后，在控制温度低于28℃的条件下加入HCl水溶液(4N)，加入四氢呋喃(THF)，将该溶液在氩气保护和避光的条件下搅拌过夜。通过将产物即化合物15萃取到二氯甲烷中而进行定量分离，在低热下浓缩，并且不经进一步纯化即可使用。化合物15与N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(1.0当量)在二氯甲烷中反应72小时，以69％的收率得到三氟甲磺酸酯化合物16。在高压釜中，将化合物16于DMF、甲醇和三乙胺的混合物中的溶液加入到所制备的含有乙酸钯、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)、DMF和甲醇的溶液中。向该高压釜中充入一氧化碳至8巴的压力，将反应混合物在70℃加热6小时。经过后处理，以91％的收率分离得到化合物17。用甲醇和水中的氢氧化锂(4当量)水解酯，并以97％的产率分离得到化合物18’。
实施例4A
重复实施例4，以三氟甲磺酸酐和氢氧化钠作为酯水解的试剂。
将化合物15(6-羟基苯并呋喃)在二氯甲烷和二异丙基乙胺中搅拌。加入三氟甲磺酸酐(1.2当量)，保持温度低于20℃。通过HPLC监测该反应。将反应用甲醇淬灭，真空除去溶剂，化合物16的粗残余物无需进一步纯化即使用。将粗残余物形式的化合物16溶于4体积的二甲基甲酰胺和2体积的甲醇中。向该溶液中加入0.02当量乙酸钯、0.02当量的dppp，并在加压下加入CO。通过HPLC监测该反应。经过后处理后，分离出化合物17，其为粗制油状残余物，无需进一步纯化。将化合物17的残余物溶解在甲醇(5体积)中，加入1体积的氢氧化钠(27.65％)。将混合物加热至40℃直到HPLC表明完全转化。将混合物冷却至室温，加入3体积的水。用3M的盐酸将pH调节至约2。将悬浮液过滤，用水洗涤并干燥得到化合物18’，总产率为约为75％，纯度>99.5％。
实施例4B
方案E4B
2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基膦酸二乙酯即化合物1”是自2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷通过添加磷酸三乙酯制备的。在210℃蒸馏除去乙基溴后，将反应混合物粗品冷却，然后通过真空蒸馏以94％的收率收集得到无色油状的化合物1”。
在接下来的步骤中，将正丁基锂(2.15当量)的己烷溶液冷却至-70℃，在保持温度低于-60℃的情况下加入二异丙胺(2.25当量)。在-70℃，在30分钟内加入溶解在四氢呋喃(THF)中的化合物1”(1当量)。10分钟后，在保持温度低于-60℃的情况下在30分钟内加入碳酸二乙酯(1.05当量)的THF溶液。在-60℃搅拌1小时后，将反应混合物升温至15℃并加入溶解在THF中的呋喃-2-甲醛(1.3当量)。在室温搅拌20小时后，将反应混合物旋转蒸发至干，得到2-((1,3-二氧杂环戊烷2-基)甲基-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，将其直接用于下一步反应。
将粗化合物(1当量)溶解在乙醇中，在保持温度低于50℃的条件下，在30分钟内将上述溶液加入至水和磷酸(85％，15当量)的混合物中。在室温搅拌20小时后，加入另外的200ml磷酸(85％)，并将混合物在50℃额外加热2小时。在通过旋转蒸发除去乙醇后，将所得物质用甲苯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤并干燥形成油状物。将此油状物蒸馏得到苯并呋喃-6-甲酸乙酯，即化合物6”(沸点111-114.5℃)，其一经静置即结晶。基于化合物1”，以57％的收率回收化合物6”。
将化合物6”(875mmol)溶解在甲醇和四氢呋喃(THF)中。加入氢氧化钠(4M，3当量)并将该反应混合物搅拌过夜。经由旋转蒸发仪浓缩后，将该水溶液用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，通过加入盐酸(HCl)酸化至pH 2，冷却形成苯并呋喃-6-甲酸即化合物18’的细晶体。分离出化合物18’，用水洗涤并干燥，最终产率为97％。
实施例5
将苯并呋喃甲酸18’用草酰氯(1.2当量)和催化量的DMF处理，搅拌5.5小时直到获得澄清的溶液。减压下除去溶剂，将化合物18’的酰氯储存在氩气下，直到第二天使用。将二氯甲烷中的酰氯缓慢加入到冷却至0-5℃的式12化合物和二异丙基乙胺(DIPEA)的二氯甲烷溶液中。使反应温度不得高于5℃，在加入完成后，在5℃再搅拌0.5小时。在水性后处理和用二氯甲烷萃取后，以定量收率分离得到产物即化合物19。
将化合物19的苄酯用10％钯/炭通过转移氢化脱去，使用甲醇:THF 5:1混合物中的甲酸和三乙胺，以95％的收率生成式I化合物。
最后一步为于甲基乙基酮(MEK)中浆化，生成式I化合物的A型。将产物用水洗涤以除去残余的MEK。或者，将氢解步骤的产物于乙腈中浆化，得到的式I化合物的A型。
以式I化合物直接作为转移氢化后的粗反应产物，并自二氯甲烷溶液再次浓缩至干，以97％的纯度获得式I化合物的无定形形式。
实施例6
方案E6中进行的是一种可选的保护策略。
方案E6
将中间体21和22中的环氮原子使用Boc保护。将化合物5用盐酸的二烷溶液脱保护，以超过97％的收率生成化合物23。用焦碳酸二叔丁酯(1.1当量)引入Boc保护基，并以超过95％的收率获得化合物21。使用于DMF中的HATU和三乙胺使化合物10与化合物21偶联，获得化合物22。以定量收率获得产物化合物22，并且纯度大于90％。用HCl脱保护以97.4％的收率得到式12化合物。
相比于通过水解相应的甲酯获得的79-94.5％(S)对映体光学纯度，化合物19的转移氢化生成式I化合物，其为98.5％光学纯度的(S)对映体。
实施例6A
重复实施例6，用亚硫酰氯代替HATU以形成用于酰胺键偶联的酰氯。
实施例7
将化合物19转换成式I的可选策略是通过使苄酯(化合物19)碱水解进行的。
方案E7
将化合物19((S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)-3-(3-甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯)(70.9mmol)溶于二烷中，并加入水。将该溶液冷却到8℃。45分钟后，加入NaOH(0.5M)至68.0mmol。搅拌2小时后，旋转蒸发除去二烷。用甲苯萃取水溶液两次以除去未反应的起始原料。将乙酸乙酯加入至水层中并在剧烈搅拌下用盐酸(4M水溶液)将该水层酸化至pH 2。搅拌后，分离层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的乙酸乙酯组分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干得到泡沫物，经HPLC测定，纯度为95％，并且具有94.8％ee。将该泡沫物溶于甲乙酮(MEK)中并用晶体(99％纯度，99％ee)引晶，由此出现大量结晶。搅拌24小时后，将该悬浮液过滤，用水洗涤并在真空下干燥。式I的收率为77％，纯度为98.9％以及光学纯度为97.9％ee。通过浓缩母液获得额外一批式I(>98％纯度)。
实施例8
进行了一种可选择的偶联、脱保护和纯化过程。
将化合物18’溶于乙酸异丙酯中并将温度调节至20至25℃。加入亚硫酰氯并将温度调节至10至15℃。加入N-甲基吗啡啉。用HPLC监测该反应。将化合物12溶于水、甲乙酮和N-甲基吗啡啉中，将该混合物冷却到15至20℃。缓慢加入化合物18’的酰氯溶液，搅拌30分钟。用HPLC监测该反应。加入化合物19晶种，并搅拌该混合物1小时，然后在真空下蒸馏出一部分有机溶剂。将该混合物冷却到20至25℃，搅拌2小时，过滤。用乙酸异丙酯洗涤该滤饼，然后将滤饼在水中浆化，过滤，用水洗涤，真空下在40℃干燥，收率为90％。
用丙酮、水和四丁基氢氧化铵(TBAH)与化合物19进行混合，在18-22℃搅拌直至得到溶液。在1小时内缓慢加入2N氢氧化钠，并在25℃搅拌至HPLC显示该反应完成。真空下在30-35℃蒸馏该混合物以除去丙酮。将所得溶液冷却到10℃，在维持温度低于15℃的同时加入4N盐酸水溶液至pH～2。将形成的悬浮液搅拌大约1小时，过滤，并用水洗涤滤饼。将该湿饼悬浮在丙酮和水(约2/1)中，温热至40至45℃以形成溶液。使该溶液过滤通过10微米过滤器。将该混合物冷却到18至22℃。加入晶种，然后搅拌该混合物12小时。通过过滤收集产物，用30％的丙酮水溶液洗涤，在真空下在45至55℃干燥，收率为88％。
实施例9
将式I化合物粗品在10体积的甲乙酮中搅拌3天以进行重结晶，以60-65％的收率获得经纯化的式I化合物。
实施例10
将式I化合物粗品在30％的丙酮水溶液、随后在24-36小时内在1体积水进行重结晶，以超过以73-77％的收率获得经纯化的式I化合物。
实施例10A
将式I化合物粗品在30％丙酮水溶液中、随后在24-36小时内在1体积水中进行重结晶，经多次过滤以80-90％的收率获得经纯化的式I化合物。所得式I化合物不含有可检测的甲乙酮残余物。
实施例11
晶型II
小规模合成
在50℃，将大约50mg晶型I溶解于丙酮(2.5mL)中。将溶液精细过滤到预热的容器中。加入反溶剂正庚烷，并将该混合物置于冰箱中，保持在约5℃。将所得的固体过滤并在真空下干燥。
放大规模合成
将大约320mg的晶型I溶解于丙酮(15mL)中。将溶液精细过滤到预热的容器中。然后加入正庚烷(10ml)，并将该混合物冷藏30分钟。将该冷的溶液用II型物质引晶，并使其在5℃平衡12小时。将所得的固体过滤并在真空下干燥过夜。
图6中显示的晶型II的1H-核磁共振谱与化合物的结构一致，并含有0.2wt％的丙酮。晶型II具有如图4所示的粉末X射线衍射图和如图5所示的针状形态。晶型II的DSC分析显示在37.8℃有一个小吸热峰，有可能是由于丙酮和/或水的丢失，并且如图7中所示，熔化转变在155.5℃。II型的DSC热分析图中给定的热事件与从多晶型物的热载台显微镜分析中观察到的结果一致。
图8显示了晶型II的热重分析图谱。质量损失为1.5wt％，归因于熔化期间水的释放，随后在260℃观察到开始分解。重量吸湿分析表明晶型II是适度吸湿的，在60％相对湿度时吸收3.0wt％的水，和在90％相对湿度时吸收3.4wt％的水。II型在40％相对湿度时的水含量为2.8wt％，这接近所述化合物的一水合物的理论含水量(2.9wt％)。用卡尔·费歇尔滴定法测定的晶型II的含水量为3.2wt％，再次与化合物的一水合物相一致。
尽管本发明已对所选的实施方式进行了描述，对本领域技术人员而言显而易见的是，所述实施方式仅以举例形式提供。本领域技术人员将在不背离本发明的前提下会想到众多变化、改变和替换。应该理解，对本发明描述的实施方式的多种替换可以用于实施本发明。预期的是，随附的权利要求书限定了本发明的范围，这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等同方式都因此覆盖在本发明中。
Claims (54)
1.一种合成式I化合物或其盐的方法，式I化合物为:
所述方法包括以下步骤:
a)在双相条件下用碱进行式AA的水解:
其中R为含碳基团或含甲硅烷基的基团；和
b)分离出所述式I化合物或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中，所述双相条件包括丙酮水溶液。
3.根据权利要求2的方法，其中，所述丙酮水溶液是约30％的丙酮水溶液。
4.根据权利要求2的方法，其中，所述丙酮水溶液的存在量范围相对于式AA以重量计为从约1:1至约5:1。
5.根据权利要求1的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求5的方法，其中所述氢氧化钠的加入量范围为从约1.0至约1.5当量。
7.根据权利要求6的方法，其中所述氢氧化钠的加入量为约1.2当量。
8.根据权利要求1的方法，进一步包含相转移催化剂。
9.根据权利要求8的方法，其中所述相转移催化剂是季铵盐。
10.根据权利要求9的方法，其中所述季铵盐是四丁基氢氧化铵。
11.根据权利要求8的方法，其中所述相转移催化剂的存在量范围为约0.01当量至约0.5当量。
12.根据权利要求1的方法，其中R是取代的或未取代的选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基的基团。
13.根据权利要求1的方法，其中式AA为:
14.根据权利要求1的方法，进一步包括通过重结晶纯化所述式I化合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述重结晶使用丙酮水溶液进行。
16.反应混合物，其包含式I化合物或其盐，式I化合物为:
并进一步包含式AA化合物
其中R为含碳基团或含甲硅烷基的基团。
17.根据权利要求16的反应混合物，进一步包含一种或多种溶剂。
18.根据权利要求17的反应混合物，其中所述一种或多种溶剂选自水、丙酮、甲乙酮、二烷和它们的混合物。
19.根据权利要求16的反应混合物，进一步包含水和丙酮。
20.根据权利要求16的反应混合物，其中所述反应混合物是双相的。
21.根据权利要求16的反应混合物，进一步包含碱。
22.根据权利要求21的反应混合物，其中所述碱为氢氧化钠。
23.根据权利要求16的反应混合物，进一步包含相转移催化剂。
24.根据权利要求23的反应混合物，其中所述相转移催化剂是季铵盐。
25.根据权利要求23的反应混合物，其中所述相转移催化剂是四丁基氢氧化铵。
26.根据权利要求16的反应混合物，其中R是取代的或未取代的选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基的基团。
27.根据权利要求16的反应混合物，其中式AA为:
28.根据权利要求27的反应混合物，进一步包含水、丙酮、氢氧化钠和四丁基氢氧化铵，或其盐。
29.一种纯化式I化合物或其盐的方法，式I化合物为:
所述方法包括以下步骤：
a)获得式I化合物或其盐的粗品并且用丙酮水溶液重结晶所述化合物粗品；和
b)通过除去丙酮水溶液分离出所述式I化合物或其盐。
30.根据权利要求29的方法，其中所述丙酮水溶液的用量为约7体积。
31.根据权利要求29的方法，其中所述丙酮水溶液为约30％的丙酮水溶液。
32.根据权利要求29的方法，进一步包括加入pH调节剂以产生小于约5的pH。
33.根据权利要求32的方法，其中所述方法产生的pH介于约1和约5之间。
34.根据权利要求32的方法，其中所述的pH调节剂选自有机酸或无机酸。
35.根据权利要求32的方法，其中所述pH调节剂为盐酸。
36.根据权利要求29的方法，其中通过过滤除去丙酮水溶液。
37.根据权利要求29的方法，其中所述方法的进行时间为从约1小时至约48小时。
38.组合物，其包含式I化合物或其盐，式I化合物为:
且进一步包含水和丙酮。
39.根据权利要求38的组合物，进一步包含pH调节剂，其中所述组合物的pH介于约1和约5之间。
40.根据权利要求38的组合物，其中加热所述组合物至高于室温。
41.经分离的式I化合物:
其中所述化合物是根据权利要求1的方法合成的。
42.根据权利要求41的经分离的化合物，其中所述化合物具有>98％的光学纯度。
43.式I化合物:
其中所述化合物是II型多晶型物。
44.根据权利要求42的多晶型物，其中该多晶型物的特征在于其X射线粉末衍射图在反射角2θ为约10.8°、16.4°和21.8°处具有峰。
45.根据权利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物在约38℃出现小的吸热。
46.根据权利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物在约156℃发生熔化转变。
47.根据权利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物通过在丙酮和正庚烷中由I型结晶产生。
48.一种固体组合物，其包含药学上可接受的载体和进一步包含式I化合物:
其中所述化合物是II型多晶型物。
49.根据权利要求47的组合物，其中所述组合物含有至少约50％重量的II型多晶型物。
50.根据权利要求47的组合物，其中所述组合物含有少于5％重量的II型多晶型物。
51.根据权利要求47的组合物，进一步包含一种或多种选自以下的固体形式：无定形物、晶型I、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI。
52.根据权利要求50的组合物，其中所述组合物含有至少约50％重量的II型多晶型物。
53.根据权利要求47的组合物，其中所述组合物含有少于约5％重量的II型多晶型物。
54.经分离的式I化合物:
其中所述化合物是根据权利要求29的方法纯化的。
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