CN111285855A - 一种制备化合物Lifitegrast的方法 - Google Patents

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吴建忠
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Abstract

本发明提供了一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述方法为化合物Ⅴ和HATU，在碱的作用下，反应生成化合物Ⅵ，任选的将化合物Ⅵ分离出来，然后化合物Ⅵ与化合物Ⅲ进行反应，反应结束后，经后处理得到化合物Lifitegrast，反应方程式如下：
Figure DDA0001896934610000011
本发明的制备方法所采用的反应原料不需要进行保护与脱保护步骤，反应路线短，反应效率高，反应原料的价格便宜，适宜工业化生产；反应的单步收率均在80％以上，反应总收率也得到了显著提高，产品纯度在99％以上。

Description

一种制备化合物Lifitegrast的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体是涉及化合物Lifitegrast的制备方法。
背景技术
干眼症(Dry eye disease，DED)，又名角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。它是目前最为常见的眼表疾病，主要治疗方法是使用人工泪液润湿为主，此外还有抑制炎症和性激素疗法等方案，包括施用用于缓解DED症状的药物，例如卡波姆滴眼液/眼用凝胶、复方硫酸软骨素滴眼液、玻璃酸钠滴眼液、羧甲基纤维素钠滴眼液、人工泪液制剂、环孢素A和雄激素制剂等，之前仅0.05％环孢素A眼用乳剂被美国FDA批准为DED临床治疗的处方药，但该药使用后有引起灼烧感的副作用，许多患者已停止使用。此外暂无特别有效的治疗药物。
Lifitegrast是美国Sunesis公司开发的一种用于治疗成人患者干眼症的药物，目前在美国处于注册前阶段。在干眼病中，细胞间黏附分子-1(ICAM-1)在角膜和结膜组织中过量表达。它是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合整合素淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，阻断LFA-1与其同源配体ICAM-1的关联，从而抑制ICAM-1的过量表达，是一种新型有效的治疗干眼症的药物，为DED患者提供了新的选择。
Lifitegrast水溶性好，能够制成滴眼液剂型，相比环孢素A眼用乳剂，患者的用药顺应性更好；其具有良好的药动学特征，眼组织吸收和全身消除均非常迅速。5％Lifitegrast滴眼液临床治疗DED结果显示，其能显著改善DED成人患者的症状和体征，用药14d后即可显著改善症状，且未见药物相关的严重眼部或全身不良反应发生。根据最新流行病学研究数据，全球患干眼症的人数众多，且不断增多，因此，Lifitegrast作为该领域治疗中新的里程碑式药物将会发挥巨大作用。
该药的化学结构式如下：
Figure BDA0001896934590000021
中文化学名为(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-甲酰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，CAS：1025967-78-5。
目前，就合成方法而言，制备Lifitegrast主要是专利WO2014018748A1报道了合成路线：
Figure BDA0001896934590000022
上述合成路线为原研公司SARcode Bioscience Inc发表，两条路线从所涉反应上看，均为常见反应，但是上述制备方法存在下述问题：1、关键中间体均需保护基保护(如中间体A,B,C,D,E,F,H)，后续又需脱除保护，反复的保护与脱保护，导致反应步骤冗长，合成效率低，成本高，不适宜工业化生产。2、部分反应步骤的反应收率低，如化合物A制备化合物B的步骤中，反应收率最高只能达到70％,反应收率亟待提高。3、反应原料价格较贵。4、产品Lifitegrast的纯度低，由于化合物H和最终产品的结构极为接近，二者分离困难，产品的最高纯度仅为97％，残留杂质的存在会极大地影响药品质量，药品的稳定性和安全性不能得到保证。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种反应原料便宜、反应原料不需要保护、反应步骤短、反应收率高，产品纯度高地制备化合物Lifitegrast的方法。
用于解决问题的方案
本发明所提供的技术方案为一种制备化合物Lifitegrast的方法，所述方法为化合物Ⅴ和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，在碱的作用下，反应生成化合物Ⅵ，任选的将化合物Ⅵ分离出来，然后化合物Ⅵ与化合物Ⅲ进行反应，反应结束后，经后处理得到化合物Lifitegrast，反应方程式如下：
Figure BDA0001896934590000041
优选的，所述反应在有机溶剂中进行，所述碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，二乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。
优选的，所述后处理为：反应结束后，料液经浓缩、调节pH值，析出粗产品，再经重结晶得到化合物Lifitegrast。
优选的，所述重结晶所用的溶剂选自乙腈/水，四氢呋喃/水，丙酮/水，甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水，乙酸乙酯/正庚烷，醋酸异丙酯/正庚烷，丙酮/正庚烷，乙腈/正庚烷或四氢呋喃/正庚烷中的任一体系。
优选的，所述化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，依次加入HATU和碱，搅拌反应得到化合物Ⅵ，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，所述的碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
优选的，将所得的化合物Ⅵ和化合物Ⅲ溶于溶剂中，加入碱，反应完经后处理得到化合物Lifitegrast，其中，所述溶剂为乙腈，四氢呋喃，DMF或其与水的混合溶剂，所述的碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
优选的，所述方法还包括制备化合物Ⅴ的步骤，所述步骤包含：
Figure BDA0001896934590000051
(1)化合物Ⅰ(苯并呋喃-6-羧酸)和氯代试剂在反应溶剂中，在催化剂的作用下，反应生成化合物Ⅳ；
(2)所得的化合物Ⅳ和化合物Ⅱ(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐)在碱的作用下反应得到化合物Ⅴ。
优选的，所述步骤(1)中的氯代试剂为草酰氯，氯化亚砜，三氯氧磷，三光气中的一种或多种，反应溶剂为甲苯，苯，四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或多种。
优选的，所述步骤(1)中的催化剂为DMF。
优选的，所述步骤(2)中的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU，所述无机碱优选为碳酸钾，碳酸钠，钠氢，氢氧化钠或氢氧化钾。
发明的效果
1、本发明的制备化合物Lifitegrast的工艺所采用的反应原料不需要进行保护与脱保护步骤，反应路线短，反应效率高，反应原料的价格便宜，更加适宜工业化生产。
2、反应的单步收率均在80％以上，反应总收率得到了显著提高。
3、本发明制备化合物Lifitegrast的过程中，由于化合物Ⅵ和化合物Lifitegrast的物理性质差异较大，通过混合的重结晶体系，产品Lifitegrast的纯度可以达到99％以上，任意单杂质的含量均在0.1％以下，有效提升了所得药品的质量和安全。
附图说明
附图标记说明
图1为化合物V的1H-NMR；
图2为化合物VI的1H-NMR；
图3为化合物Lifitegrast的1H-NMR；
图4为化合物Lifitegrast的HPLC谱图。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述方法为化合物Ⅴ和HATU，在碱的作用下，反应生成化合物Ⅵ，任选的将化合物Ⅵ分离出来，然后化合物Ⅵ与化合物Ⅲ进行反应，反应结束后，经后处理得到化合物Lifitegrast，反应方程式如下：
Figure BDA0001896934590000061
在本发明中，术语“HATU”是一种常用的缩合试剂，其系统命名为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，结构如下：
Figure BDA0001896934590000071
HATU的用量较化合物Ⅴ略过量，如化合物Ⅴ和HATU的摩尔比可以为1:1-4，优选为1:1-2；化合物Ⅵ与碱的摩尔比为1:1-4，优选为1:2-3。
在一项优选的实施方案中，上述反应在常规的有机溶剂中进行，所述碱可以为本领域常见的有机碱或无机碱，优选为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，所述后处理为：反应结束后，料液经浓缩、调节pH值，析出粗产品，再经重结晶得到化合物Lifitegrast。优选的，上述重结晶所用的溶剂选自乙腈/水，四氢呋喃/水，丙酮/水，甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水，乙酸乙酯/正庚烷，醋酸异丙酯/正庚烷，丙酮/正庚烷，乙腈/正庚烷或四氢呋喃/正庚烷中的任一体系。
在一项优选的实施方案中，所述化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，依次加入HATU和碱，搅拌反应得到化合物Ⅵ；反应温度为0-50℃，优选为5-40℃，更优选为室温；反应时间为5-30h，优选为10-20h；所述化合物Ⅴ与HATU的摩尔比为1:1-3，优选为1:1.5；化合物Ⅴ与碱的摩尔比为1:1-3，优选为1:1.5；所述有机溶剂选自DMF，乙腈，四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；所述的碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
将上述所得的化合物Ⅵ和化合物Ⅲ溶于溶剂中，滴加入碱，反应温度为0-50℃，优选为5-40℃，更优选为室温，反应时间为5-30h，优选为10-20h，反应完经后处理得到化合物Lifitegrast，其中，所述溶剂为乙腈，四氢呋喃，DMF或其与水的混合溶剂；化合物Ⅵ和化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.5-3.0，优选为1:1-1.5，更优选为1:1-1.2；所述加入的碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种；化合物Ⅵ与碱的摩尔比为1:1-3。
在一项优选的实施方案中，上述制备化合物Lifitegrast的方法还包括制备化合物Ⅴ的步骤，所述步骤包含：
Figure BDA0001896934590000081
(1)化合物Ⅰ(苯并呋喃-6-羧酸)和氯代试剂在反应溶剂中，在催化剂的作用下，反应生成化合物Ⅳ；
(2)所得的化合物Ⅳ和化合物Ⅱ(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐)在碱的作用下反应得到化合物Ⅴ；即制备化合物Lifitegrast的方法为：
Figure BDA0001896934590000082
在一项更优选的实施方案中，所述步骤(1)中的氯代试剂为草酰氯，氯化亚砜，三氯氧磷，三光气中的一种或多种，反应溶剂为甲苯，苯，四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或多种，反应温度为20-80℃，反应时间为3-8h。
在一项更优选的实施方案中，所述步骤(1)中的催化剂为DMF。
在一项更优选的实施方案中，所述步骤(2)中的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU，所述无机碱优选为碳酸钾，碳酸钠，钠氢，氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为0℃-室温，反应时间为3-8h。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：中间体IV(苯并呋喃-6-甲酰氯)制备。
称取原料I(苯并呋喃-6-羧酸)(1eq)、三光气(0.5eq)加入反应瓶中，向瓶中加入甲苯(10倍体积)，室温下，滴加入催化量DMF，料液升温至60～70℃反应约4～6小时，原料基本反应完全(2％以下)，料液浓缩小体积得到固体，甲苯夹带一次，直接用于下一步反应(溶于干燥THF中，待用)，粗品收率：96％。
实施例2：中间体V(2-(苯并呋喃-6-甲酰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸)制备。
称取原料II(1.1eq，相对于上步原料I)，DIEA(2.2eq)加入反应瓶中，向瓶中加入无水THF(5倍体积)，搅拌0.5～1h，控温20℃以下，滴加入上步中间体IV(THF溶液)，加完，室温搅拌反应4～6h，中控反应基本完全，适量甲醇淬灭，加热搅拌约0.5h，料液浓缩小体积，加入异丙醇，1N稀盐酸调节pH至3～4；固体析出，该固体过滤再用乙醇纯化，得中间体V，收率：83％，纯度：99％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.33(m,2H),3.68(m,2H),4.17(m,2H),7.04(m,1H),7.34～7.36(m,1H),7.74～7.76(m,2H),8.12(m,1H),14.01(brs,1H)
实施例3：Lifitegrast((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-甲酰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)制备。
称取上步制得的中间体V(1eq)，HATU(1.1eq)加入反应瓶中，向瓶中加入THF(10倍体积)，搅拌，控温20℃以下，滴加入DIEA(3.1eq)，料液保温反应1h，体系先溶清，再升温至30℃，继续反应15h，原料V基本反应完全，向料液中加入H2O(10倍体积)，搅拌，分批加入原料III(1.1eq)，加完，料液10℃以下反应15分钟左右，再缓慢升温至30℃左右，搅拌反应15h，反应液溶清，中间态VI基本反应完全，冰水浴下，3N盐酸调节pH至3～4，有固体析出，保温搅拌0.5～1h，过滤，水洗，得粗品，再进一步经丙酮/H2O重结晶两次，烘干，得终产品Lifitegrast，收率：70％，纯度：98％以上。
实施例4：中间体VI(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基2-(苯并呋喃-6-甲酰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸酯)制备。
称取上步制得的中间体V(1eq)，HATU(1.1eq)加入反应瓶中，向瓶中加入THF(10倍体积)，搅拌，控温20℃以下，滴加入DIEA(1.1eq)，料液保温反应1h，体系先溶清，再升温至30℃，继续反应15h，原料基本反应完全，料液加入冰水(20倍体积)中，搅拌，析出固体，过滤，烘料，得中间体VI，收率：98％，纯度：98.4％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.97(m,2H),3.77(m,2H),4.89(m,2H),7.06(m,1H),7.38～7.40(d,1H,J＝8Hz),7.70～7.78(m,4H),8.13～8.14(d,1H,J＝4Hz),8.78～8.81(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),8.92～8.95(dd,1H,J＝4Hz,8Hz)。
实施例5：Lifitegrast((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-甲酰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)制备。
称取中间体VI(1eq)，原料III(1.1eq)加入反应瓶中，向瓶中加入THF/H2O(5倍体积/5倍体积)，搅拌，控温10℃以下，加入DIEA(2.1eq)，保温反应体系有溶清现象，继续室温30℃左右反应4h，体系有部分溶解，反应约15h，反应液溶清，原料基本反应完全，冰水浴下，3N盐酸调节pH至3～4，有固体析出，保温搅拌0.5～1h，过滤，水洗，得粗品，再进一步经丙酮/H2O重结晶，烘干，得终产品Lifitegrast，收率：85％，纯度：99％以上，任意单杂含量在0.10％以下。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.77(m.2H),3.05(m,1H),3.15(s,3H),3.28(m,1H),3.69(m,2H),4.75(bm,3H),7.05(d,1H,J＝4Hz),7.33(brs,1H),7.55～7.59(m,1H),7.66～7.75(m,4H),7.78(m,1H),8.12(d,1H,J＝4Hz),9.02(d,1H,J＝8Hz),12.84(brs,1H)。
HPLC条件：
色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18 4.6*150mm 4-Micron
流动相：A:0.05％三氟乙酸水溶液B:乙腈
梯度如下表1所示
表1
时间,min A％ B％
0 95 5
8 80 20
13 50 50
23 5 95
26 5 95
26.1 95 5
31 95 5
流速:1.0ml/min
检测波长:210nm
柱温:30℃
进样体积:5μl
运行时间：31min
稀释剂：乙腈/水＝1/1
样品浓度0.5mg/ml，液相色谱图如图4所示。

Claims (10)

1.一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述方法为化合物Ⅴ和HATU，在碱的作用下，反应生成化合物Ⅵ，任选的将化合物Ⅵ分离出来，然后化合物Ⅵ与化合物Ⅲ进行反应，反应结束后，经后处理得到化合物Lifitegrast，反应方程式如下：
Figure FDA0001896934580000011
2.如权利要求1所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述反应在有机溶剂中进行，所述碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述后处理为：反应结束后，料液经浓缩、调节pH值，析出粗产品，再经重结晶得到化合物Lifitegrast。
4.如权利要求3所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述重结晶所用的溶剂选自乙腈/水，四氢呋喃/水，丙酮/水，甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水，乙酸乙酯/正庚烷，醋酸异丙酯/正庚烷，丙酮/正庚烷，乙腈/正庚烷或四氢呋喃/正庚烷中的任一体系。
5.如权利要求1所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，依次加入HATU和碱，搅拌反应得到化合物Ⅵ，所述有机溶剂选自DMF，乙腈，四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，所述的碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：将所得的化合物Ⅵ和化合物Ⅲ溶于溶剂中，加入碱，反应完经后处理得到化合物Lifitegrast，其中，所述溶剂为乙腈，四氢呋喃，DMF或其与水的混合溶剂，所述的碱为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述方法还包括制备化合物Ⅴ的步骤，所述步骤包含：
Figure FDA0001896934580000021
(1)化合物Ⅰ和氯代试剂在反应溶剂中，在催化剂的作用下，反应生成化合物Ⅳ；
(2)所得的化合物Ⅳ和化合物Ⅱ在碱的作用下反应得到化合物Ⅴ。
8.如权利要求7所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的氯代试剂为草酰氯，氯化亚砜，三氯氧磷，三光气中的一种或多种，反应溶剂为甲苯，苯，四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的催化剂为DMF。
10.如权利要求7所述的一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺，DIEA，二乙胺或DBU，所述无机碱优选为碳酸钾，碳酸钠，钠氢，氢氧化钠或氢氧化钾。
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