TW202045506A - 吡唑化合物 - Google Patents

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岩本理
梅崎優真
中島勝義
川井準也
鶴岡弘幸
齋藤啓志
栗川伸也
西濱夏海
田中伸治
扇谷桃子
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Abstract

本發明之課題在於提供一種作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚是有用之化合物，其具有SIRT6活化作用且具有特定化學結構。本發明關於一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽。

Description

吡唑化合物
本發明提供一種具SIRT6活化作用且具特定化學結構之化合物或其藥學上可接受之鹽。
背景技術 去乙醯化酶(Sirtuin)為NAD(nicotinamide-adenine dinucleotide)-依賴性之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸去乙醯化酵素。由原核生物到真核生物皆高度保有，在DNA修復、能量代謝控制及老化、壽命等各種生命現象上擔負著重要機能(非專利文獻1)。 自古以來，已知限制卡路里可延長壽命及抑制被稱為老化相關疾病之各種疾病(代謝性疾病、癌、心臟/神經疾病、炎症性疾病等)，然而在酵母及線蟲等模型生物中，一旦使去乙醯化酶缺損，即變得觀察不到卡路里制限所帶來之壽命延長，由於此等現象而認為去乙醯化酶在卡路里限制之機制中扮演中心角色(非專利文獻2)。 在包含人類在內之哺乳類當中有SIRT1-7共7種去乙醯化酶存在。SIRT1、SIRT6、SIRT7主要是局部存於細胞核內，SIRT1主要是局部存在於核質，SIRT6主要是局部存在於異染色質區域，SIRT7則主要是局部存在於核仁。SIRT2局部存在於細胞質，SIRT3-5則局部存在於粒線體(非專利文獻3)。SIRT6具有去醯基化活性與mono-ADP核糖基化活性。SIRT6之組織蛋白H3K9的去乙醯化活性與同樣局部存在於細胞核內之SIRT1相較下基質專一性較高，由於已剔除SIRT6之細胞中H3K9之乙醯化會增進，咸認其係作為主要之去乙醯化酵素發揮作用(非專利文獻4、5)。 SIRT6剔除小鼠在出生後至約2-3週為止可正常發育，但之後會急速呈現出皮下脂肪低落、骨密度低落、脊柱彎曲、淋巴球現象等類早老症狀(非專利文獻6)。SIRT6透過H3K9之去乙醯化來調控與炎症/免疫反應相關之轉錄因子NF-κB，就SIRT6缺損之小鼠而言，NF-κB所引發之炎症性細胞激素等之表現會恒常活化而形成慢性炎症狀態。SIRT6剔除小鼠之類早老症狀可藉抑制NF-κB來改善(非專利文獻7)。另一方面，就使SIRT6高度表現之SIRT6基因轉殖小鼠而言，對高脂日糧(HFD)變得具有耐受性而與限制卡路里相同，壽命延長(非專利文獻8)。 近年，有關去乙醯化酶之研究突飛猛進，尤其是SIRT6，已提示其擔負了端粒之安定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥胖作用、抗糖尿病作用、抗粥狀動脈硬化作用、抗特發性肺纖維化(IPF)作用、心臟保護作用、抗炎症/抗風濕作用等各種機能(非專利文獻6‐14)。由於此等緣故，令SIRT6表現量增加或令SIRT6活性增進之化合物對於包含上述在內之疾病可成為顯示出藥效之醫藥品一事備受期待。 先行技術文獻 非專利文獻
[非專利文獻1]Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. [非專利文獻2]Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. [非專利文獻3]Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. [非專利文獻4]Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. [非專利文獻5]Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. [非專利文獻6]Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 [非專利文獻7]Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. [非專利文獻8]Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 [非專利文獻9]McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 [非專利文獻10]Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 [非專利文獻11]Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. [非專利文獻12]Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. [非專利文獻13]Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 [非專利文獻14]Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650
發明概要 發明欲解決之課題 本發明提供一種具SIRT6活化作用之化學結構且作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚有用之化合物、其藥學上可接受之鹽等或其新穎製造方法及中間產物。由於本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽從各種面向來看具有與迄今既有之抗炎症劑不同的特性，當可想見其作為新穎醫藥品甚是有用。 用以解決課題之手段
本案發明人針對作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分會有用之化合物及其藥學上可接受之鹽等進行精心研究，結果發現了本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽等。亦即，本發明如同下述說明所述。
[1]一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽；
[化學式1]
Figure 02_image003
式(1)中之符號具有如下意義； R1 為選自下列取代基之任一基： 鹵素原子、 C1-C6烷基、 羥基C1-C6烷基、 經1個或2個鹵化C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基、 經已被1或2個鹵素原子取代之1或2個苯基取代的鹵化C1-C6烷基、 可經選自取代基群a中之1或2個基取代之苯基、 可經選自取代基群b中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基、 經1或2個C1-C6烷基取代之吡啶基、 經1或2個鹵化C1-C6烷基取代之二環[1.1.1]戊基、 降𦯉烷基、 經1或2個鹵素原子取代之降𦯉烷基、 經1或2個C1-C6烷氧羰基取代之降𦯉烷基、 二環[2.2.2]辛基、 經1或2個鹵素原子取代之二環[2.2.2]辛基、 經1或2個C1-C6烷氧羰基取代之二環[2.2.2]辛基、 側氧異𠳭基、 C3-C6環烷基羰基； 取代基群a： 鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基； 取代基群b： 鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C3伸烷基； 取代基群c： 鹵素原子、C1-C6烷氧羰基、鹵化C1-C3伸烷基； R2 係選自下列取代基之任一基： 氫原子、C1-C6烷基； R2’ 係選自下列取代基之任一基： 氫原子、C1-C6烷基； R3 係選自下列取代基之任一基： 可經選自取代基群d中之1或2個基取代之C1-C6烷基、 可經選自取代基群e中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 鹵化C1-C6烷基、 4-7員飽和雜環基； 取代基群d： 羥基、胺基、胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、 C1-C6烷基磺醯基、C3-C6環烷基； 取代基群e： 胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、羥基C1-C6烷基； R4 為氫原子； 或者，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，表示下列所示之基：
[化學式2]
Figure 02_image005
* 1鍵結至R4 所鍵結之氮原子，* 2鍵結至R3 所鍵結之氮原子； n為1或2； 環A為選自下列之任一環：
[化學式3]
Figure 02_image007
。
[2]如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 氟苯基、 二氟甲苯基、 二氟甲氧基苯基、 甲氧羰基苯基、 丙氧羰基苯基、 二氟環己基、 甲氧羰基四氫呋喃基、 二氟四氫哌喃基、 二環[2.2.2]辛基、 乙氧羰基二環[2.2.2]辛基、 側氧異𠳭基。 [3]如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基。 [4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基。
[5]如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 羥乙基、 羥丙基、 羥丁基、 三氟乙基、 甲氧羰基甲基、 甲氧羰基環丁基、 四氫呋喃基。 [6]如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 相互鍵結形成取代基而為下列之基：
[化學式4]
Figure 02_image009
* 1鍵結至R4 所鍵結之氮原子，* 2鍵結至R3 所鍵結之氮原子。 [7]如[1]至[6]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中n為1。 [8]如[1]至[7]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中環A為選自下列之任一環：
[化學式5]
Figure 02_image011
。
[8]如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中[1]記載之式(1)之化合物為式(1’)之化合物：
[化學式6]
Figure 02_image013
式(1’)中之符號具有如下意義； R1a 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 氟苯基、 二氟甲苯基、 二氟甲氧基苯基、 甲氧羰基苯基、 丙氧羰基苯基、 二氟環己基、 甲氧羰基四氫呋喃基、 二氟四氫哌喃基、 二環[2.2.2]辛基、 乙氧羰基二環[2.2.2]辛基、 側氧異𠳭基； R2a 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基； R2a’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基； R3a 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 羥乙基、 羥丙基、 羥丁基、 三氟乙基、 甲氧羰基甲基、 甲氧羰基環丁基、 四氫呋喃基； R4a 為氫原子； n為1； 環A為選自下列之任一環：
[化學式7]
Figure 02_image015
。
[10] 如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下列化合物： 乙基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 甲基 5-(2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯、 N-{5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 (+)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲。 [11]一種SIRT6活化劑，含有如[1]至[10]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [12]一種醫藥組成物，含有如[1]至[10]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [13]如[12]之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [14]如[1]至[10]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其供使用於末梢性炎症性疾病之治療及/或預防上。 [15]如[13]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎，角膜炎，鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎及慢性心臟衰竭所構成群組中之任一者。 [16]如[13]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎及貝賽特氏症所構成群組中之任一者。 [17]如[13]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎及貝賽特氏症所構成群組中之任一者。 [18]一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[12]之醫藥組成物。
本發明之其他態樣則有關下列[1A]至[30A]。 [1A]一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽；
[化學式8]
Figure 02_image017
式(1)中之符號具有如下意義； R1 為選自下列取代基之任一基： 鹵素原子、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 羥基C1-C6烷基、 C3-C6環烷基羰基、 側氧異𠳭基、 可經選自取代基群a中之1或2個基取代之苯基、 可經選自取代基群a中之1或2個基取代之吡啶基、 可經選自取代基群b中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之降𦯉烷基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之二環[2.2.2]辛基、 經1或2個鹵化C1-C6烷基取代之二環[1.1.1]戊基、 可經1或2個鹵素原子取代之氧雜螺[2.5]辛基； 取代基群a： 鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷基羰基； 取代基群b： 鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C3伸烷基； 取代基群c： 鹵素原子、C1-C6烷氧羰基、鹵化C1-C3伸烷基； R2 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、C1-C6烷基； R2’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、C1-C6烷基； R3 為選自下列取代基之任一基： 可經選自取代基群d中之1或2個基取代之C1-C6烷基、 可經選自取代基群e中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 鹵化C1-C6烷基、 4-7員飽和雜環基； 取代基群d： 羥基、胺基、胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、 C1-C6烷基磺醯基、C3-C6環烷基； 取代基群e： 胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、羥基C1-C6烷基； R4 為氫原子； 或者，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，表示下列所示之基：
[化學式9]
Figure 02_image019
＊ 1鍵結至R4 所鍵結之氮原子，＊ 2鍵結至R3 所鍵結之氮原子； n為1或2； 環A選自下列中之任一環：
[化學式10]
Figure 02_image021
。
[2A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 甲氧基、 氟苯基、 二氟甲苯基、 二氟甲氧基苯基、 甲氧羰基苯基、 丙氧羰基苯基、 環丙基羰苯基、 二氟環己基、 甲氧羰基四氫呋喃基、 四氫哌喃基、 二氟四氫哌喃基、 二環[2.2.2]辛基、 乙氧羰基二環[2.2.2]辛基、 側氧異𠳭基、 環丙基羰苯基、 二氟氧雜螺[2.5]辛基。 [3A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基。 [4A]如[1A]至[3A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基。 [5A]如[1A]至[4A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 羥乙基、 羥丙基、 羥丁基、 羥基異丁基、 羥基環丁基、 三氟乙基、 甲氧羰基甲基、 甲氧羰基環丁基、 四氫呋喃基。 [6A]如[1A]至[4A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 相互鍵結形成取代基而為下列之基：
[化學式11]
Figure 02_image023
* 1鍵結至R4 所鍵結之氮原子，* 2鍵結至R3 所鍵結之氮原子。 [7A]如[1A]至[6A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中n為1。 [8A]如[1A]至[7A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中環A為選自下列之任一環：
[化學式12]
Figure 02_image025
。
[9A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中[1A]記載之式(1)之化合物為式(1’)之化合物：
[化學式13]
Figure 02_image027
式(1’)中之符號具有如下意義； R1a 為選自下列取代基之任一基： 甲氧基、 二氟環己基、 四氫哌喃基、 二氟四氫哌喃基； R2a 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基； R2a’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基； R3a 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 2-羥基-2-甲基丙基、 3-羥基環丁基、 2-羥丙基、 四氫呋喃基； R4a 為氫原子； 或者，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，表示下列所示之基：
[化學式14]
Figure 02_image029
* 1鍵結至R4a 所鍵結之氮原子，* 2鍵結至R3a 所鍵結之氮原子； n為1； 環A為選自下列之任一環：
[化學式15]
Figure 02_image031
。
[10A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下列化合物： 乙基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 甲基 5-(2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯、 N-{5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 (+)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-甲基-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-甲基-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 5,5-二甲基-3-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}咪唑啶-2,4-二酮、 N-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲、 N-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-[(2R)-2-羥丙基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-{5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-(5-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲、 1-[5-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-3-甲基-脲、 N-(5-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2-㗁唑-3-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(5-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(2R)-1-羥丙烷-2-基]脲、 N-甲基-N'-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 3-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮、 甲基 3-{3-[4-甲基-2-{[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,2-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4-丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯、 甲基 N-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、 甲基 3-{5-[2-({[(2R)-1-羥丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、 丙基 3-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 N-{5-[3-(二環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲、 N-(5-{5-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-甲基脲、 N-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、 N-(5-{4-[(3S* 5S* )-1,1-二氟-6-氧雜螺[2.5]辛烷-5-基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲。 [10A-1]一種乙基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-2]一種甲基 5-(2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-3]一種N-{5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-4]一種(+)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-5]一種N-甲基-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-6]一種N-甲基-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-7]一種N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-8]一種5,5-二甲基-3-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}咪唑啶-2,4-二酮或其藥學上可接受之鹽。 [10A-9]一種N-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-10]一種N-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-11]一種N-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學可接受之鹽。 [10A-12]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-13]一種N-[(2R)-2-羥丙基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-14]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-15]一種N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-16]一種N-{5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-17]一種N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-18]一種N-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-19]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-20]一種N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-(5-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]嘧啶-2-基}- 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-21]一種1-[5-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-3-甲基-脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-22]一種N-(5-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2-㗁唑-3-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-23]一種N-(5-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(2R)-1-羥丙烷-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-24]一種N-甲基-N'-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-25]一種N-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-26]一種3-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮或其藥學上可接受之鹽。 [10A-27]一種甲基 3-{3-[4-甲基-2-{[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,2-㗁唑-5-基}苯甲酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-28]一種甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4-丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-29]一種甲基 (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-30]一種甲基 N-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-31]一種甲基 3-{5-[2-({[(2R)-1-羥丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-32]一種丙基 3-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-33]一種N-{5-[3-(二環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-34]一種N-(5-{5-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-甲基脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-35]一種N-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲或其藥學上可接受之鹽。 [10A-36]一種甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [10A-37]一種N-(5-{4-[(3S* 5S* )-1,1-二氟-6-氧雜螺[2.5]辛烷-5-基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [11A]一種SIRT6活化劑，含有如[1A]至[10A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [12A]一種醫藥組成物，含有如[1A]至[10A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [13A]如[12A]之醫藥組成物，其為經口製劑。 [14A]如[12A]之醫藥組成物，其為外用製劑。 [15A]如[12A]至[14A]中任一項之醫藥組成物，其係用以治療及/或末梢性炎症性疾病。 [16A]如[15A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性・慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [17A]如[15A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [18A]如[15A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [19A]一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[12A]至[14A]中任一項之醫藥組成物。 [20A]如[19A]之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [21A]如[19A]之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [22A]如[19A]之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [23A]如[1A]至[10A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其供使用於末梢性炎症性疾病之治療及/或預防上。 [24A]如[23A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [25A]如[23A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [26A]如[23A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [27A]一種如[1A]至[10A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係供用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [28A]如[26A]之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎，角膜炎，鞏膜炎，急性・慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [29A]如[26A]之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [30A]如[26A]之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 發明效果
由於本發明之具抗炎症作用且具特定化學結構之化合物或其藥學上可接受之鹽在各種面向上具有與迄今既存之抗炎症劑不同之特性，可想見其作為新穎醫藥品甚有用。 此外，本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽在抗炎症活性、生物學之利用能力、溶解性、細胞膜穿透性、經口吸收性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、活體外(in vitro)活性、活體內(in vivo)活性、離體(ex vivo)活性、藥效展性迅速度、藥效持續性、物理安定性、藥物相互作用、安全性(例如心毒性或肝毒性)等觀點上具有優異性質，可想見其作為藥品甚是有用。
用以實施發明之形態 以下針對本發明詳細說明。
(化合物、取代基、用語說明等) 本發明態樣之一為式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽。
[化學式16]
Figure 02_image033
(式(1)中之符號具有上述意義。)
本發明之較佳態樣為式(1’)之化合物或其藥學可接受之鹽。
[化學式17]
Figure 02_image035
(式(1’)中之符號具有上述意義。)
本發明之更佳態樣為實施例所載化合物或其藥學上可接受之鹽。
以下，就表示式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽時使用之取代基及用語進行說明。
本說明書中之「鹵素原子」可舉如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。較宜為氟原子或氯原子。
本說明書中之「C1-C6烷基」係指碳數1-6個之直鏈或支鏈烷基，可舉例如甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基或2,3-二甲基-1-丁基，且宜舉如甲基、乙基、1-丙基或異丙基等。
本說明書中之「羥基C1-C6烷基」係指C1-C6烷基上鍵結有任意數羥基之基。宜為鍵結有1至3個羥基之基，更宜為鍵結有1個羥基之基。具體之基可舉例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基異丁基等。
本說明書中之「C3-C6環烷基」係指碳數3-6個之環狀烷基，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。
本說明書中之「4-7員飽和雜環基」係指：含有選自於由氮原子、氧原子及硫原子所構成群組中之1-3個原子的單環性4-7員飽和雜環之基，可舉例如吖呾(azetidine)、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、㗁唑啶、四氫噻唑、哌啶、吖𠰢(azepane)、哌𠯤、六氫嘧啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、氧呾、四氫呋喃、四氫哌喃、二㗁烷、氧硫𠮿及環氧己烷(oxepane)等，且宜舉下列所示之環。
[化學式18]
Figure 02_image037
本說明書中之「鹵化C1-C6烷基」係指在C1-C6烷基上取代有任意數鹵素原子之基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基可舉例如二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基等。
本說明書中之「鹵化C1-C6烷氧基」係指在C1-C6烷氧基上取代有任意數鹵素原子之基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基可舉例如二氟甲氧基、三氟甲氧基或二氟乙氧基等。
本說明書中之「C1-C6烷氧基」係指在氧基上鍵結有C1-C6烷基之基，可舉例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基或3-甲基-1-戊氧基等，宜為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基或2-丙氧基。
本說明書中之「C1-C6烷氧羰基」係指在羰基上鍵結有C1-C6烷氧基之基，宜為甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基。
本說明書中之「C3-C6環烷基羰基」係指在羰基上鍵結有碳數3-6個環狀烷基之基，宜為環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基或環己羰基。
本說明書中之「C1-C3伸烷基」係指碳數1-3個之伸烷基，宜為亞甲基、伸乙基或伸丙基。
本說明書中之「鹵化C1-C3伸烷基」係指在C1-C3伸烷基上取代有任意數鹵素原子之基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基可舉例如二氟亞甲基、三氟亞甲基或二氟伸乙基等。
本說明書中之「C1-C6烷基磺醯基」係指在磺醯基上鍵結有C1-C6烷基之基，宜為甲磺醯基、乙磺醯基或丙磺醯基。
「其藥學上可接受之鹽」係指可作為藥品使用之鹽。以化合物而言，具有酸性基時使其與鹼反應藉此形成鹼性鹽，具有鹼性基時使其與酸反應而形成酸性鹽，而表示其等之鹽。
化合物之藥學上可接受之「鹼性鹽」宜為：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽此類鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽此類鹼土族金屬鹽；N-甲基𠰌啉鹽、三乙胺鹽、三丁胺鹽、二異丙基乙胺鹽、二環己胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲吡啶鹽此類有機鹼性鹽類；或是甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽此類胺基酸鹽，且宜為鹼金屬鹽。
化合物之藥學上可接受之「酸性鹽」宜為：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽此類氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽此類低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽此類芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；或是，甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天門冬胺酸鹽此等胺基酸鹽，且最宜為氫鹵酸鹽(尤為鹽酸鹽)。
本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽有時會因放置於大氣中或進行再結晶而吸收水分或者吸附水附著而成為水合物，本發明也包含此類各種水合物、溶劑合物及結晶多形體之化合物。
本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽或其等之溶劑合物視取代基之種類及組合，可能存在有順式異構物、反式異構物等幾何異構物、互變異構物、轉動異構物或d體、l體等光學異構物(包含鏡像異構物及非鏡像異構物)等之各種異構物。本發明之化合物在未特別限定的情況下包含所有此等異構物、立體異構物及任何比例之此等異構物與立體異構物的混合物。此等異構物之混合物可藉習知分割手段予以分離。 本發明之化合物也包含標示物，即，化合物之1或2以上原子經同位素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代之化合物。
本發明之化合物一般依國際純化學與應用化學聯盟(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)之命名法進行命名。 就本發明之化合物名而言，該化合物之結構中具有會成為不對稱中心之原子時，有時會將其絕對組態以R與S(與位置編號一同表記)來表示。 相對組態則是在令最初表記之不對稱中心組態為R或S時的組態表記上加註＊號(R* 與S* )，或者，有時會在名稱前放置接頭詞(符號)rel-(relative之意)。 一般來說，外消旋混合物尤其不會使用R與S來表示其絕對組態，但會使用符號RS與SR來取代R* 與S* ，或者，有時會在名稱前放置接頭詞(符號)rac-(racemic之意)來表示。 此外，本說明書中，就該化合物之立體組態而言，有時也會以旋光度之符號(+、-)來區別記載。右旋性以(+)表示，左旋性則以(-)表示。
此外，本發明也包含所謂的前驅藥在內。所謂前驅藥係指：具有可藉水解或在生理學條件下轉換為化合物之胺基、羥基、羧基等之基的化合物；可形成此種前驅藥之基為記載於Prog. Med第5卷第2157-2161頁(1985年)等之基。該前驅藥可更具體列舉如下： (1)化合物中有胺基存在時 可舉如該胺基已醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如，該胺基已被二十醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基、第三丁基化之化合物等)等； (2)化合物中有羥基存在時 可舉如該羥基已被醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如，該羥基已被乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲羰基化之化合物等)等； (3)此外，化合物中有羧基存在時 該羧基已被酯化、醯胺化之化合物(例如，該羧基已被乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧羰氧基乙酯化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。
(製造方法) 以下就製造方法予以敘明。但化合物或其鹽之製造方法完全不受下列方法限定。
製程中使用之化合物及最終製得之化合物視該等化合物所具官能基之種類而定，有時需要在其等之製程中適度地以適宜之保護基進行保護或去保護。 此種官能基可舉例如羥基、羧基及胺基等，以一般已知之反應條件適度進行保護及去保護即可。 羥基之保護基舉例來說可使用三苯甲基、C7-C11芳烷基(例如苄基等)、甲醯基、C1-C6烷羰基(例如乙醯基、丙醯基等)、苯甲醯基、C7-C11芳烷羰基(例如苄羰基等)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、矽基(例如三甲矽基、三乙矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基等)、C2-C6烯基(例如1-烯丙基等)等。此等基可經1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等。 羧基之保護基舉例來說可使用C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等)、C7-C11芳烷基(例如苄基等)、苯基、三苯甲基、矽基(例如三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基等)、C2-C6烯基(例如1-烯丙基等)等。該等基可經1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等取代。 胺基之保護基舉例來說可使用甲醯基、C1-C6烷羰基(例如乙醯基、丙醯基等)、C1-C6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等)、苯甲醯基、C7-C11芳烷羰基(例如苄羰基等)、C7-C14芳烷氧羰基(例如苄氧羰基、9-茀基甲氧羰基等)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲胺基亞甲基、矽基(例如三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基等)、C2-C6烯基(例如1-烯丙基等)等。此等之基可經1-3個鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等取代。
本發明之化合物如下所示，主要可分為右側鏈部分、中心骨架部分及左側鏈部分等3個部分結構。於製造該化合物時，雖是以適當連結其部分結構之方式來進行，但其連結之順序可視化合物所具官能基之種類等來適當選擇。 舉例來說，有時會最先製造中心骨架部分，接著製造右側鏈部分，最後製造左側鏈部分而結束製造化合物。此外，就不同之例而言，有時會最先製造中心骨架部分，接著製造左側鏈部分，最後製造右側鏈部分而結束製造化合物。
[化學式19]
Figure 02_image039
以下針對中心骨架部分之製造進行說明。
[A法] A法係一有關製造中心骨架之方法，且為製造化合物(A-V)之方法。
[化學式20]
Figure 02_image041
[式中，R2 表示與上述式(1)化合物時相同之意，RO1 及R2’ 獨立表示相同或不同之C1-C6烷基，PN 表示胺基之保護基，LG表示脫離基]。
(A1步驟)進行烷基化之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用對應之烷基化試劑進行反應而從化合物(A-I)製得化合物(A-II)之步驟。 烷基化試劑可舉如烷基碘化物、烷基溴化物等之鹵化烷基或甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等磺酸酯等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸鉀等。 溶劑可舉如四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(A2步驟)進行水解之步驟 此步驟係一使用鹼進行反應而由化合物(A-II)製得化合物(A-III)之步驟。 鹼可舉如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。 溶劑可舉如含水溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃等)、水或者其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時。
(A3步驟)進行醯胺化之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽進行反應而從化合物(A-III)製得化合物(A-IV)之步驟。 縮合劑可舉如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉(DMT-MM)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 就添加劑而言，可使用N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時可藉添加劑使反應順利進行。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷等或者其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時。
(A4步驟)進行酮合成之步驟 此反應係一使用格任亞試劑(Grignard reagent)及有機鋰劑等有機金屬試劑進行反應而從化合物(A-IV)製得化合物(A-V)之步驟。 有機金屬試劑可舉如溴化甲基鎂、甲基鋰等。 溶劑可舉如四氫呋喃及二乙醚等，或其等之混合物。 反應溫度通常為-78℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[B法] B法係一有關製造中心骨架部分之方法，且是製造化合物(B-III)之方法。
[化學式21]
Figure 02_image043
[式中，R2 表示與上述式(1)化合物時相同之意，RO1 及PN 表示與上述相同之意]。
(B1步驟)進行酯之還原步驟 此步驟係一使用還原劑進行反應而從化合物(B-I)製得化合物(B-II)之步驟。 還原劑可舉如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁及氫化硼鋰等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二乙醚及二氯甲烷等，或其等之混合物。 反應溫度通常為-78℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(B2步驟)進行醇之氧化步驟 此步驟係一使化合物(B-II)與氧化劑反應而製得化合物(B-III)之步驟。 氧化劑可舉如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)、二氧化錳及吡啶-三氧化硫錯合物等。 溶劑可舉如二氯甲烷、乙腈等。 反應溫度通常為-20℃~40℃左右，反應溫度通常為0.5~72小時左右。
[C法] C法係一有關製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(C-III)之方法。
[化學式22]
Figure 02_image045
[式中，R2 表示與上述式(1)化合物時同義，PN 表示與上述相同之意，LG表示脫離基]。
(C1步驟)將羥基轉換為脫離基之步驟 (使用鹵化試劑時) 此步驟係一於鹼存在下或不存在下，使用鹵化試劑、三苯膦進行反應而從化合物(C-I)製得化合物(C-II)之步驟。 鹵化試劑可舉如N-溴琥珀醯亞胺、四溴化碳、溴、碘、N-碘琥珀醯亞胺。 鹼可舉如咪唑等。 溶劑可舉如二氯甲烷、四氫呋喃等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用磺醯基化試劑時) 此步驟係一於鹼存在下使用磺醯基化試劑進行反應而從化合物(C-I)製得化合物(C-II)之步驟。 磺醯基化試劑可舉如對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及4-二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如二氯甲烷、四氫呋喃等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(C2步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含已被第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(C-II)製得化合物(C-III)之步驟。 酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸及對甲苯磺酸等。 溶劑可舉如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(2-(三甲基矽基)乙氧羰基(Teoc)基時) 此步驟係一使用脫矽基化試劑或酸進行反應而從包含已被2-(三甲基矽基)乙氧羰基保護之胺基的化合物(C-II)製得化合物(C-III)之步驟。 脫矽基化試劑可舉如四丁基氯化銨(TBAF)、氟化氫、氟化氫吡啶等。 酸可舉如鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二㗁烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸及三氟乙酸等，此時亦可在催化劑量下進行反應。 溶劑可舉如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、乙腈、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(烯丙氧基羰基(Alloc)時) 此反應係一於鈀催化劑及膦配位子存在下使用胺進行反應而從包含已被烯丙氧基羰基(Alloc)保護之胺基的化合物(C-II)製得化合物(C-III)之步驟。 鈀催化劑可舉如肆(三苯膦)鈀、[1,1’-雙(二苯膦基)鐵莘]二氯鈀、參(二苯亞基丙酮)二鈀、乙酸鈀、乙醯基丙酮鈀、二氯雙(三苯膦)鈀等。 與鈀催化劑同時使用之膦配位子可舉如4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)、1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘(dppf)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、雙(二苯膦基)甲烷(DPPM)、三苯膦或1,2-雙(二苯膦基)乙烷(DPPE)等。 胺可舉如二乙胺及𠰌啉等。 溶劑可舉如乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為室溫~60℃左右，反應時間通常為0.5~48時間左右。
(苄氧羰基(Cbz)基時) 此步驟係一於氫氣環境下且氧存在下或不存在下使用過渡金屬催化劑進行反應而從包含已被苄氧羰基(Cbz)保護之胺基的化合物(C-II)製得化合物(C-III)之反應。 酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷或氯化氫-乙酸乙酯等。 過渡金屬催化劑可舉如鈀-碳、氫氧化鈀-碳或雷氏鎳等。 溶劑可舉如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或其等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時。
[D法] D法係一有關製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(D-II)之方法。
[化學式23]
Figure 02_image047
[式中，R2 表示與上述式(1)化合物時相同之意，RO1 及PN 表示與上述者相同之意]。
(D1步驟)進行脫保護之步驟 此步驟係一從化合物(D-I)製得化合物(D-II)之步驟。 本步驟可透過與(C2步驟)相同之方法進行
[E法] E法係一有關製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(E-IV)之方法。
[化學式24]
Figure 02_image049
[式中，R2 表示與上述式(1)化合物時相同之意，RO1 、LG及PN 表示與上述相同之意]。
(E1步驟)進行氰化之步驟 此步驟係一使用氰化試劑進行反應而由化合物(E-I)製得化合物(E-II)之步驟。 氰化試劑可舉如氰化鈉及氰化鉀等。 溶劑可舉如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺及水等。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(E2步驟)將氰基轉換為酯基之步驟 此步驟係一使用酸於醇溶劑中進行反應而從化合物(E-II)製得化合物(E-III)之步驟。 酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷及硫酸等。 醇溶劑可舉如甲醇及乙醇等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(E3步驟)進行脫保護之步驟 此步驟係一從化合物(E-III)製得化合物(E-IV)之步驟。 本步驟可透過與(C2步驟)相同之方法進行。
[F法] F法係一有關製造右側鏈部分之方法，且為製造化合物(F-III)之方法。
[化學式25]
Figure 02_image051
[式中，R3 表示與上述式(1)化合物時相同之意]。
(F1步驟)將硝基還原為胺基之步驟 (使用金屬時) 此步驟係一使用金屬及酸進行反應而從化合物(F-I)製得化合物(F-II)之步驟。 金屬可舉如鐵、鋅及氯化錫等。 酸可舉如乙酸、氯化銨及鹽酸等。 溶劑可舉如甲醇、乙醇、二㗁烷、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(接觸還原時) 此步驟係一於氫氣環境下且於酸存在下或不存在下使用金屬催化劑進行反應而從化合物(F-I)製得化合物(F-II)之步驟。 金屬催化劑可舉如鈀/碳、氫氧化鈀/碳等。 酸可舉如乙酸、鹽酸等。 溶劑可舉如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，氫壓通常為1~5氣壓左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用金屬氫化物試劑時) 此步驟係一使用還原劑進行反應而從化合物(F-I)製得化合物(F-II)之步驟。 還原劑可舉如氫化鋁鋰、氫化硼鈉等。 可添加氯化鎳等作為添加劑。有時可藉添加劑使反應順利進行。 溶劑可舉如四氫呋喃及甲醇等。 反應溫度通常為-78℃~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(F2步驟)進行脲化之步驟 此步驟一係於鹼存在下或不存在下使用脲化試劑、與其對應之胺或其鹽酸鹽進行反應而從化合物(F-II)製得化合物(F-III)之步驟。 脲化試劑可舉如羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯酯及氯甲酸4-硝苯酯。 鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及四氫呋喃等。 反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
[G法] G法係一有關製造右側鏈部分之方法，且為製造化合物(G-II)之方法。
[化學式26]
Figure 02_image053
[式中，PN 表示胺基之保護基]。
(G1步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯基時) 此步驟係一於鹼存在下使用胺甲酸酯化試劑進行反應而從化合物(G-I)製得化合物(G-II)之步驟。 本步驟中，所謂胺甲酸酯基意指第三丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基矽基)乙氧羰基(Teoc)基、烯丙氧基羰基(Alloc)及苄氧羰基(Cbz)等一般在合成中用作胺基之保護基的胺甲酸酯基。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及4-二甲胺基吡啶等。 胺甲酸酯化試劑可舉如氯甲酸酯、二碳酸二酯及琥珀醯亞胺基碳酸酯等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(醯基時) 此步驟係一使用鹼、醯基化試劑進行反應而從化合物(G-I)製得化合物(G-II)之步驟。 本步驟中，所謂醯基係指乙醯基、三氟乙醯基及苯甲醯基等一般在合成中用作胺基之保護基的醯基。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及4-二甲胺基吡啶等。 醯基化試劑可舉如醯氯及酸酐等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷及N,N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[H法] H法係一有關製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(H-III)之。
[化學式27]
Figure 02_image055
[式中，R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，PN 與上述者表示相同之意，m表示0或1]。
(H1步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一使用酸進行反應而從化合物(H-I)製得化合物(H-II)之步驟。 酸可舉如三氟乙酸、氯化氫-1,4-二㗁烷及對甲苯磺酸等。 溶劑可舉如二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(H2步驟)使亞胺還原之步驟 (接觸還原時) 此步驟係於酸存在下或不存在下且於氫氣環境下使用金屬催化劑進行反應而從化合物(H-II)製得化合物(H-III)之步驟。 金屬催化劑可舉如鈀/碳及氫氧化鈀/碳等。 酸可舉如乙酸及鹽酸等。 溶劑可舉如甲醇、乙醇及乙酸乙酯等。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，氫壓通常為1~5氣壓左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用金屬氫化物試劑時) 此步驟係一於酸存在下或不存在下使用金屬氫化物試劑進行反應而從化合物(H-II)製得化合物(H-III)之步驟。 金屬氫化物試劑可舉如氫化硼鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉及氰基氫硼化鈉等。 酸可舉如乙酸、鈦酸四異丙酯及氯化鋅等。 溶劑可舉如甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等或其等之混合物。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[I法] I法係一有關製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(I-II)之方法。
[化學式28]
Figure 02_image057
[式中，R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m及LG表示與上述者相同之意]。
(I1步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一使用鹼進行反應而從化合物(I-I)製得化合物(I-II)之步驟。 鹼可舉如氫化鈉、二異丙基乙胺及碳酸鉀等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺及乙腈等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[J法] J法係一有關製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(J-III)之方法。
[化學式29]
Figure 02_image059
[式中，R2 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m及RO1 與上述者表示相同之意]。
(J1步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一於鹼存在下進行反應而從化合物(J-I)製得化合物(J-II)之步驟。 鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。 溶劑可舉如正丁醇及甲苯等。 反應溫度通常為室溫~140℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(J2步驟)使內醯胺還原為胺之步驟 此步驟係一使用還原劑進行反應而從化合物(J-II)製得化合物(J-III)之步驟。 還原劑可舉如硼-四氫呋喃錯合物及氫化鋁鋰等。 溶劑可舉如四氫呋喃及二乙醚等。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[K法] K法係一有關於藉進行胺基保護基之保護、脫保護來製造中心骨架部分之方法，且為製造化合物(K-V)之方法。
[化學式30]
Figure 02_image061
[式中，R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意，PN 、PN1 及PN2 表示胺基之保護基]。
(K1步驟)進行保護之步驟 此步驟係一從化合物(K-I)製得化合物(K-II)之步驟。 本步驟可藉由與(G1步驟)相同之方法進行。
(K2步驟)進行脫保護之步驟 此步驟係一從化合物(K-II)製得化合物(K-III)之步驟。 本步驟可藉由與(C2步驟)相同之方法進行。
(K3步驟)進行保護之步驟 本步驟係一從化合物(K-III)製得化合物(K-IV)之步驟。 本步驟可藉由與(G1步驟)相同之方法進行。
(K4步驟)進行脫保護之步驟 本步驟係一從化合物(K-IV)製得化合物(K-V)之步驟。 本步驟可藉由與(C2步驟)相同之方法進行。
[L法] L法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(L-II)之方法。
[化學式31]
Figure 02_image063
[式中，環A、R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(L1步驟)與雜環進行偶合之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用R1 -A-Cl進行反應而從化合物(L-I)製得化合物(L-II)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及碳酸鉀等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸等。 反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[M法] M法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(M-II)之方法。
[化學式32]
Figure 02_image065
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(M1步驟)與雜環進行偶合之步驟 此一步驟係一於鹼存在下使用縮合劑進行反應而從化合物(M-I)製得化合物(M-II)之步驟。 鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。 縮合劑可舉如氯化磷腈(三聚物)等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸等。 反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[N法] N法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(N-III)之方法。
[化學式33]
Figure 02_image067
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(N1步驟)進行氰胺化之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用鹵化氰進行反應而從化合物(N-I)製得化合物(N-II)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及碳酸鉀等。 溶劑可舉如乙腈、丙酮、二氯甲烷及四氫呋喃等。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
(N2步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一使用鹵化金屬、酸、對應之醯胺肟進行反應而從化合物(N-II)製得化合物(N-III)之步驟。 鹵化金屬可舉如氯化鋅及溴化鋅等。 酸可舉如對甲苯磺酸、硫酸及鹽酸等。 溶劑可舉如二乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[O法] O法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(O-V)之方法。
[化學式34]
Figure 02_image069
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(O1步驟)進行羰基化之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用羰基化劑進行反應而從化合物(O-I)製得化合物(O-II)之步驟。另，上述製造流程顯示了使用氯甲酸4-硝基苯酯作為羰基化劑時之化合物(O-II)。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸氫鈉等。 羰基化劑可舉如羰基二咪唑、氯甲酸苯酯及氯甲酸4-硝基苯酯等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(O2步驟)使用聯胺進行醯胺化之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用聯胺水合物進行反應而從化合物(O-II)製得化合物(O-III)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如乙醇、四氫呋喃、乙腈等或其等之混合物。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(O3步驟)使醯基聯胺醯胺化之步驟 (使用對應之羧酸及縮合劑時) 此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑及對應之羧酸進行反應而從化合物(O-III)製得化合物(O-IV)之步驟。 縮合劑可舉如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉(DMT-MM)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)及1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等作為添加劑。有時可藉添加劑使反應順利進行。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(從對應之羧酸經由醯氯時) 此步驟係一於鹼存在下使用羧酸氯化物(使用脫水氯化劑從對應之羧酸調製者)進行反應而從化合物(O-III)製得化合物(O-IV)之步驟。 脫水氯化劑可舉如草醯氯、亞硫醯氯、磺醯氯及五氯化磷等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用對應之醯氯時) 此步驟係一於鹼存在下使用對應之醯氯進行反應而從化合物(O-III)製得化合物(O-IV)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(O4步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一使用脫水劑進行反應而從化合物(O-IV)製得化合物(O-V)之步驟。 脫水劑可舉如氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽及甲苯磺醯氯等。 溶劑可舉如甲苯、乙腈及二氯甲烷等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[P法] P法係有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(P-V)之方法。
[化學式35]
Figure 02_image071
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(P1步驟)進行硫脲化之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用1,1’-硫代羰基二咪唑進行反應而從化合物(P-I)製得化合物(P-II)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯及碳酸鈉等。 溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(P2步驟)使用聯胺進行醯胺化之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用聯胺水合物進行反應而從化合物(P-II)製得化合物(P-III)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如乙醇、四氫呋喃、乙腈等或其等之混合物。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(P3步驟)使硫卡肼醯胺化之步驟 此步驟係一從化合物(P-III)製得化合物(P-IV)之步驟。 本步驟可藉與(O3步驟)相同之方法進行。
(P4步驟)進行形成環之步驟 (使用縮合劑時) 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用縮合劑進行反應而從化合物(P-IV)製得化合物(P-V)之步驟。 縮合劑可舉如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如二甲亞碸、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用脫水劑時) 此步驟係一使用脫水劑進行反應而從化合物(P-IV)製得化合物(P-V)之步驟。 脫水劑可舉如氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽及甲苯磺醯氯等。 溶劑可舉如甲苯、乙腈及二氯甲烷等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[Q法] Q法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(Q-II)之方法。
[化學式36]
Figure 02_image073
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(Q1步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用1,1-二溴甲醛肟及對應之炔進行反應而從化合物(Q-I)製得化合物(Q-II)之步驟。 鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[R法] R法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(R-VI)之方法。
[化學式37]
Figure 02_image075
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意，Ph表示苯基，Imd表示咪唑基，Rx1 表示OPh或Imd]。
(R1步驟)進行偶合之步驟 此步驟係一於鹼存在下且於1,1’-硫代羰基二咪唑或硫代氯甲酸苯酯存在下進行反應而從化合物(R-I)製得化合物(R-II)之步驟。 鹼可舉如第三丁氧基鈉及雙(三甲基矽基)醯胺化鋰等。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(R2步驟)進行偶合之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用化合物(R-III)進行偶合反應而從化合物(R-II)製得化合物(R-IV)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯及碳酸鈉等。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇等或其等之混合物。 反應溫度通常為0℃~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(R3步驟)進行甲基化之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用甲基化試劑進行反應而從化合物(R-IV)製得化合物(R-V)之步驟。 甲基化試劑可舉如碘甲烷及硫酸二甲酯等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸鉀等。 溶劑可舉如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(R4步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下並且於羥基胺或其鹽酸鹽存在下進行反應而從化合物(R-V)製得化合物(R-VI)之步驟。 鹼可舉如三乙胺、乙酸鈉及碳酸氫鈉等。 溶劑可舉如甲醇、乙醇、水等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[S法] S法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(S-III)之方法。
[化學式38]
Figure 02_image077
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(S1步驟)進行脲化之步驟 此步驟係一從化合物(S-I)製得化合物(S-II)之步驟。 本步驟可藉與(F2步驟)相同之方法進行。
(S2步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用脫水劑進行反應而從化合物(S-II)製得化合物(S-III)之步驟。 脫水劑可舉如三氟乙酸酐及三氯氧磷等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如二氯甲烷及四氫呋喃等或無溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[T法] T法係一種有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(T-II)之方法。
[化學式39]
Figure 02_image079
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(T1步驟)進行形成苯并㗁唑環之步驟 此步驟係一於酸或鹼存在下並且四甲氧基甲烷或二氯二苯氧基甲烷存在下進行反應而從化合物(T-I)製得化合物(T-II)之步驟。 酸可舉如乙酸等。 鹼可舉如三乙胺等。 溶劑可舉如氯仿及甲苯等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[U法] U法係一有關製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(U-II)之方法。
[化學式40]
Figure 02_image081
[式中，R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m及LG表示與上述者相同之意]。
(U1步驟)使用過渡金屬催化劑進行偶合反應之步驟 此步驟係一於鹼及配位子存在下或不存在下使用銅或鈀催化劑進行反應而從化合物(U-I)製得化合物(U-II)之步驟。 銅催化劑可舉如碘化銅、氯化銅、乙酸銅及硫酸銅等。 鈀催化劑可舉如肆(三苯膦)鈀、參(二苯亞基丙酮)二鈀、乙酸鈀、二氯雙(三苯膦)鈀等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀及碳酸銫等。 溶劑可舉如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲苯等或其等之混合物。 反應溫度通常為室溫~150℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[V法] V法係一有關製造右側鏈部分之方法，且為製造化合物(V-II)之方法。
[化學式41]
Figure 02_image083
[式中，環A、R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意]。
(V1步驟)進行形成乙內醯脲環之步驟 此步驟係一於鹼存在或不存在下使用脲化試劑、對應之胺或其鹽酸鹽進行反應而從化合物(V-I)製得化合物(V-II)之步驟。 脲化試劑可舉如羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯酯及氯甲酸4-硝基苯酯等。 鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及四氫呋喃等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
[W法] W法係一有關製造右側鏈部分之方法，且為製造本發明化合物(W-III)之方法。
[化學式42]
Figure 02_image085
[式中，環A、R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意，Rx1 表示C1-C6烷基]。
(W1步驟)進行脲化之步驟 此步驟係一從化合物(W-I)製得化合物(W-II)之步驟。 本步驟可藉與(F2步驟)相同之方法進行。
(W2步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用縮合劑而從化合物(W-II)製得化合物(W-III)之步驟。 縮合劑可舉如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[X法] X法係一有關製造右側鏈部分之方法，且為製造化合物(X-IV)之方法。
[化學式43]
Figure 02_image087
[式中，環A、R1 、R2 及R2’ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意，PN 表示胺基之保護基]。
(X1步驟)進行醯胺化之步驟 此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑及對應之胺基酸進行反應而從化合物(X-I)製得化合物(X-II)之步驟。 縮合劑可舉如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉(DMT-MM)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 就添加劑而言，可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時可藉添加劑使得反應順利進行。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(X2步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含已藉第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(X-II)製得化合物(X-III)之步驟。 本步驟可藉與(C2步驟)相同之方法進行。
(X3步驟)進行形成環之步驟 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用脲化試劑進行反應而從化合物(X-III)製得化合物(X-IV)之步驟。 脲化試劑可舉如羰基二咪唑及三光氣等。 鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。 溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及四氫呋喃等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
[Y法] Y法係一有關進行酯交換以製造左側鏈部分之方法，且為製造化合物(Y-III)之方法。
[化學式44]
Figure 02_image089
[式中，環A、R2 、R2’ 、R3 及R4 表示與上述式(1)化合物時相同之意，m表示與上述者相同之意，RY1 及RY2 表示不同之C1-C6烷基]。
(Y1步驟)進行水解之步驟 此步驟係一使用鹼進行反應而從化合物(Y-I)製得化合物(Y-II)之步驟。 鹼可舉如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰等。 溶劑可舉如含有水之溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃等)、水或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
(Y2步驟)進行酯化之步驟 (使用鹵化烷基時) 此步驟係一於鹼存在下使用對應之烷基化試劑進行反應而從化合物(Y-II)製得化合物(Y-III)之步驟。 烷基化試劑可舉如烷基碘化物、烷基溴化物等鹵化烷基或甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等磺酸酯等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸鉀等。 溶劑可舉如四氫呋喃、1,4-二㗁烷及N,N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用縮合劑時) 此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑及對應之醇進行反應而從化合物(Y-II)製得化合物(Y-III)之步驟。 縮合劑可舉如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉(DMT-MM)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲胺基吡啶等。 就添加劑而言，可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)。有時可藉添加劑而使反應順利進行。 溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等或其等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
以上述方法製出之化合物可藉習知方法諸如萃取、沉澱、蒸餾、層析、分別再結晶及再結晶等來分離、純化。 此外，化合物或製造中間產物具不對稱碳原子時，有光學異構物存在。此等光學異構物可藉由與適切之鹽進行再結晶的分別再結晶(鹽分裂)及管柱層析法等常法而分離、純化出各異構物。從外消旋物分裂出光學異構物之方法的參考文獻可舉如J.Jacques氏等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
(投予形態) 投予可採用下述任一形態：錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑及液劑等之經口投予；或者，用於關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑及吸入劑等之非經口投予。
就用以經口投予之固態組成物而言，可使用錠劑、粉劑及顆粒劑等。此等固態組成物係由1種或2種以上之有效成分與至少1種不活性賦形劑諸如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮及/或矽酸鎂鋁等構成。該固態組成物可依常法而含有不活性添加劑，例如可含有如同硬脂酸鎂之潤滑劑或如同羧甲基澱粉鈉等之崩解劑、安定化劑及溶解輔劑。錠劑或丸劑可視需要以糖衣或以胃溶性或腸溶性物質之薄膜予以覆膜。
用以經口投予之液態組成物可使用藥劑學上可接受之乳膠劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。此種液態組成物可添加一般使用之不活性稀釋劑諸如純水或乙醇。該液態組成物除了不活性稀釋劑以外亦可含有可溶化劑、濕潤劑等輔劑、甜味劑、風味劑、芳香劑及防腐劑。
用以非經口投予之注射劑可使用無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳膠劑等。水性溶劑舉例來說有注射用蒸餾水或生理食鹽水等。非水性溶劑可舉例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類或聚山梨醇酯80等。此種注射劑組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔劑。此等注射劑組成物可藉由諸如過濾(通過細菌捕捉過濾器)、摻合殺菌劑或照射而無菌化。此外，此等注射劑組成物也可先製造無菌之固態組成物再於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑後作使用。
外用劑可使用軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、泥罨劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑及眼用軟膏等。此等外用劑含有一般使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑及乳劑等。舉例來說，軟膏或洗劑基劑可使用聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(Lauromacrogol)及倍半油酸山梨糖醇酐等。
吸入劑及經鼻劑等経黏膜劑可使用固態、液態或半固態狀之物，且可依習用公知方法來製造。舉例來說，可適度添加習知賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑及增黏劑等。就此等經黏膜劑而言，其投予方法可使用適宜之用於吸入或吹送的裝置。舉例來說，可使用計量投予吸入裝置等習知裝置及噴霧器，將化合物單獨或以經處方之混合物粉末形式進行投予，或者與醫藥上可接受之載體組合而以溶液或懸浮液形式進行投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次投予用之物，可使用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者，也可使用適宜之排出劑。舉例來說，也可為下述形態：使用了氟氯烷、氫氟烷或二氧化碳等適當之氣體的加壓氣溶膠噴霧等形態。
(投予量) 一般經口投予時，以每單位體重計1日投予量約0.001-100mg/kg，宜為0.1-30mg/kg且以0.1-10mg/kg為適宜，可一次投予或分2次以上投予。靜脈內投予時，以每單位體重計，1日投予量以約0.0001-10mg/kg為適宜，1日投予1次或分多次投予。又，就經黏膜劑而言，每單位體重以約0.001-100mg/kg，1日投予1次或分多次投予。投予量考慮症狀、年齡及性別等並依個案適當決定。
(併用) 本發明可與可想見會顯示出有效性之疾病的各種治療劑或預防劑作併用。該併用可同時投予、各別連續或是間隔所需時間來投与。同時投予製劑可為摻合劑，亦可各別經製劑化。
(製劑例1)粉劑 將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖895g及玉米澱粉100g以摻合機混合而製得粉劑。 (製劑例2)顆粒劑 將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖865g及低取代度羥丙基纖維素100g混合後，添加10%羥丙基纖維素水溶液300g並予捏合。使用擠製造粒機將其造粒，予以乾燥即製得顆粒劑。 (製劑例3)錠劑 將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以摻合機混合後，以打錠機打錠而製得錠劑。 (製劑例4)軟膏劑 以60℃~80℃使本發明之化合物或其鹽5g於丙二醇50g、聚乙二醇50g與單油酸甘油酯(Capmul GMO-50 EP, NF)50g之混合物中升溫溶解。添加白色凡士林350g並於60℃~80℃下攪拌15分鐘後，一邊攪拌一邊使其徐緩冷卻而製得1.0%軟膏劑。 實施例
藉後述試驗來確認以下實施例所製得之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽的藥理活性。 (試驗例)脫乙醯基化活性之測定 反應使用白色384孔反應盤(Corning, 3824或PerkinElmer, 6008350)並以最終反應液量20.1μL以複件(duplicate)來實施。就酵素活性算出之對照組而言，將酵素添加(DMSO(+))、酵素非添加(DMSO(-))盤孔以n=8作設定。將100倍濃度之受測物質(最終濃度例：0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM)或DMSO 0.1μL分注至反應盤中，添加經分析緩衝液(10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol)稀釋之SIRT6酵素5μL(DAIICHI SANKYO RD NOVARE CO., LTD.製作，最終濃度：25 ng/mL)。 酵素反應係從添加[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide(AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2nM)及β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(β-Nicotinamide adenine dinucleotide，Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度：10 μM)之混合液5μL開始，於室溫下使其反應30分鐘。添加以AlphaLISA Epigenetics Buffer(PerkinElmer, AL008C)調製之菸鹼醯胺(Sigma-Aldrich，72340-100G，最終濃度：100 mM)、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads(PerkinElmer，AL138，最終濃度：10μg/mL)及AlphaScreen Streptavidin Donor beads(PerkinElmer，6760002，最終濃度：5μg/mL)之混合液10μL，使其於室溫下反應60分鐘後使反應停止並進行乙醯基化檢測。發光強度以EnVision(PerkinElmer)測定。
受測物質之相對酵素活性(%)由下述數學式算出。 相對酵素活性(%)=[(受測物質添加盤孔發光強度-DMSO(-)盤孔發光強度)/(DMSO(+)盤孔發光強度-DMSO(-)盤孔發光強度)]×100
受測物質之EC150 (顯示相對酵素活性150%之化合物濃度)使用各濃度之相對酵素活性(%)值並以GraphPad Prism(GraphPad Software)之S型劑量反應(Sigmoidal dose-response)(可變斜率(variable slope))算出，顯示於表1中。
[表1]
Figure 02_image091
以下舉實施例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍不限於其等。 於以下實施例中，核磁共振(以下記為1 H NMR)譜係以四甲基矽烷作為標準物質並以δ值(ppm)記載化學位移值。分裂圖案係以s表示單線、d表示雙線、t表示三線、q表示四線、m表示多線、br表示寬度。
另，下列縮寫表示以下取代基。 Boc：第三丁氧羰基、Cbz：苄氧羰基、Alloc：烯丙氧基羰基。
(實施例1) 乙基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯
(1a) 甲基 1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸酯 methyl 1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate
使甲基 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸酯(CAS登錄號：181585-93-3) (20g)溶解於丙酮(600mL)中，於氮氣環境下且於0℃下依序添加碳酸鉀(34g)及第三丁基 (2-溴乙基)胺甲酸酯(32g)，於0℃下攪拌30分鐘後於60℃下攪拌12小時。 過濾反應混合物後，將減壓下從濾液餾除溶劑所得殘渣以乙酸乙酯研製，濾取而以白色固體形態製得標題化合物19 g(產率：49%)。
(1b) 1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸 1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
使實施例1(1a)之甲基 1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸酯(19g)溶解於甲醇(200 mL)、水(20 mL)中，添加氫氧化鋰(10g)並於30℃下攪拌2小時。 減壓下從反應混合物中餾除溶劑，對所得殘渣加水，以2M鹽酸將水層pH調節為4，濾取析出之固體而以白色固體形態製得標題化合物18g(產率：94%)。
(1c) 第三丁基 (2-{5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-硝基-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯 tert-butyl (2-{5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl}ethyl) carbamate
使N,O-二甲基羥基胺 鹽酸鹽(6.50g)及三乙胺(10mL)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)，室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中依序添加實施例1(1b)之1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(18.0g)、1-羥基苯并三唑一水合物(11.0g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺 鹽酸鹽(12.8 g)，於室溫下攪拌12小時。 於減壓下從反應混合物餾除溶劑，對所得殘渣注入水，並以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，並以乙酸乙酯研製所得殘渣，濾取而以白色固體形態製得標題化合物19.0 g(產率：90%)。
(1d) 第三丁基 (2-{3-胺基-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯 tert-butyl (2-{3-amino-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl) carbamate
使實施例1(1c)之第三丁基 (2-{5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-硝基-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯(19.0g)溶解於甲醇(200mL)中，添加10%鈀碳(2.0g)後於氫氣(15 psi)環境下於室溫下攪拌4小時。 從反應混合物濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液，而以黃色固體形態製得標題化合物16.8 g(產率：99%)。
(1e) 第三丁基 2-{5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-[(甲基胺甲醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯 tert-butyl (2-{5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-[(methylcarbamoyl)amino]-1H-pyrazol-1- yl}ethyl)carbamate
使實施例1(1d)之第三丁基 (2-{3-胺基-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯(16.8g)溶解於四氫呋喃(200mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(22 mL)並於室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，添加N-甲基胺甲醯氯(9.5g)並於60℃下攪拌12小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，對所得殘渣加水並以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/2-0/1(V/V)]純化，而以淡黃色固體形態製得標題化合物12.5g(產率：63%)。
(1f) 第三丁基 (2-{5-乙醯基-3-[(甲基胺甲醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯 tert-butyl (2-{5-acetyl-3-[(methylcarbamoyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl) carbamate
於氮氣環境下，使將實施例1(1e)之第三丁基 (2-{5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-[(甲基胺甲醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯(26g)溶解於四氫呋喃(400mL)，於-65℃下滴定添加溴化甲基鎂(3M四氫呋喃溶液，133mL)，升溫至室溫後於室溫下攪拌16小時。 將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯將反應混合物抽提3次，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，減壓下餾除溶劑，以石油醚/乙酸乙酯研製所得殘渣並濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物12.5 g(產率：46%)。
(1g) N-甲基-N'-(4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 N-methyl-N'-(4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
使實施例1(1f)之第三丁基 (2-{5-乙醯基-3-[(甲基胺甲醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯(12.5g)溶解於二氯甲烷(100mL)中，添加三氟乙酸(20 mL)後於室溫下攪拌15小時。 減壓下濃縮反應混合物，以二氯甲烷共沸2次藉此製得粗製之標題化合物8.3g(產率：定量)。本生成物不再進行更多純化而用於下一步驟。
(1h) N-甲基-N'-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 N-methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
使實施例1(1g)之N-甲基-N'-(4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲(9.87g)溶解於甲醇(100mL)，0℃下添加氫化硼鈉(3.49g)，於室溫下攪拌2小時。 對反應混合物徐緩加水(10mL)後，添加1M鹽酸(100mL)，減壓下濃縮並餾除甲醇。含標題化合物之水層不再進行更多純化而用於下一步驟。
(1i) 第三丁基 4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)- carboxylate
對含實施例1(1h)之N-甲基-N'-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲之水層添加1,4-二㗁烷(40 mL)、二碳酸二第三丁酯(13.4 g)及碳酸氫鈉(7.74 g)並於室溫下攪拌12小時。 減壓下濃縮反應混合物，餾除1,4-二㗁烷。以乙酸乙酯抽提所得殘渣3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1-1/1(V/V)]純化所得殘渣，以黃色固體形態製得標題化合物7.5 g(產率：71%)。
(1j) N-甲基-N'-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 一鹽酸鹽 N-methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea-hydrogen chloride (1/1)
使實施例1(1i)之第三丁基 4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(15g)溶解於二氯甲烷(100mL)中，添加4M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(30 mL)並於室溫下攪拌16小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，以黃色固體形態製得標題化合物12.5g(產率：定量)。
(1k) N-(5-氰基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-methylurea
於0℃下，在實施例1(1j)之N-甲基-N'-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 一鹽酸鹽(7.5g)之二氯甲烷(70 mL)/水(20 mL)溶液中添加碳酸氫鈉(10g)並接著添加溴氰(3.2 g)後，室溫下攪拌16小時。 對反應混合物加水，濾取析出之固體後以水洗淨，而以白色固體形態製得標題化合物4.0 g(產率：56%)。
(1l) 甲基 4-胺甲醯基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-carbamoylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
使4-(甲氧羰基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS登錄號：18720-35-9)(5.0g)溶解於二氯甲烷(50mL)，於0℃下添加草醯氯(3.1mL)、N,N-二甲基甲醯胺(172 mg)，再於25℃下攪拌1小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，使所得殘渣溶解於二氯甲烷(50mL)中，於-60℃下添加氨(4mol/L四氫呋喃溶液、55 mL)，再於25℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液而以白色固體形態製得標題化合物5.2 g(產率：定量)。
(1m) 甲基 4-氰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
於實施例1(1l)之甲基 4-胺甲醯基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(5.2g)添加亞硫醯氯(60 mL)，於80℃下攪拌2小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，以黃色油狀物形態製得標題化合物4.7g(產率：定量)。
(1n) 甲基 4-(N'-羥基甲脒基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
使實施例1(1m)之甲基 4-氰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(6.3 g)溶解於二甲亞碸(100mL)，室溫下添加羥基胺鹽酸鹽(4.5g)、三乙胺(23mL)，並於95℃下攪拌12小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，對所得殘渣加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層並以無水硫酸鈉乾燥，過濾後於減壓下餾除溶劑，以石油醚/乙酸乙酯[20/1(V/V)]研製所得殘渣並濾取，而以白色固體形態製得標題化合物6.5g(產率：88%)。
(1o) 甲基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-(5-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5 (4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
於氮氣環境下且於60℃下，將實施例1(1k)之N-(5-氰基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-甲基脲(1.50g)、實施例1(1n)之甲基 4-(N'-羥基甲脒基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(1.59g)及氯化鋅(1.15 g)之N,N-二甲基甲醯胺(40mL)懸浮液攪拌2小時。接著，對反應混合物添加濃硫酸(1mL)，於80℃下攪拌5.5小時。 冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，再以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後於減壓下餾除溶劑，以乙酸乙酯研製所得殘渣並濾取，而以白色固體形態製得標題化合物2.1g(產率：74%)。
(1p) 乙基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-(5-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin- 5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
使實施例1(1o)之甲基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(1.97 g)溶解於乙醇(30 mL)/四氫呋喃(40 mL)之混合溶劑，0℃下滴定乙氧基鈉20%乙醇溶液(7.5 mL)，室溫下攪拌4小時。 使反應混合物冷卻至0℃，滴定1M鹽酸(40mL)並攪拌後，以二氯甲烷抽提，再依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層並過濾後，減壓下餾除溶劑，以乙酸乙酯研製殘渣並濾取，而以白色固體形態製得標題化合物1.6g(產率：77%)。
(實施例2) 甲基 5-(2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯
(2a) 5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylic acid
使5-溴-2-氯嘧啶(CAS登錄號：32779-36-5)(3.87g)溶解於丙酮(30mL)/水(30mL)之混合溶劑，添加四氫呋喃-2-羧酸(11.6g)及過氧二硫酸鉀(16.2g)後於120℃下攪拌4小時。 對反應混合物加水，以二氯甲烷抽提3次並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾除溶劑，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑:二氯甲烷/甲醇=100/0-90/10(V/V)]純化殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物0.530g(產率：8.6%)。
(2b) 甲基 5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯 methyl 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
使實施例2(2a)之5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸(0.53g)溶解於甲醇(10mL)，室溫下滴定添加三甲基矽基重氮甲烷(0.60M正己烷溶液，4.0 mL)後攪拌1小時。 對反應混合物加水，以二氯甲烷抽提3次並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾除溶劑，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50(V/V)]純化所得殘渣，而以無色油狀物形態製得標題化合物0.37g(產率：66%)。
(2c) 甲基 5-(5-溴-2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯 methyl 5-(5-bromo-2-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}pyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
使實施例2(2b)之甲基 5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯(0.350 g)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(1.5mL)，添加實施例1(1j)之N-甲基-N'-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 一鹽酸鹽(0.320g)及N,N-二異丙基乙胺(1.90 mL)，於120℃下攪拌2小時。 對反應混合物加水，以乙酸乙酯抽提3次並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾除溶劑，再以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=99/1-90/10(V/V)]純化所得殘渣，而以無色油狀物形態製得標題化合物0.280g(產率：52%)。
(2d) 甲基 5-(2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯 methyl 5-(2-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl}pyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
使實施例2(2c)之甲基 5-(5-溴-2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯(0.28 g)溶解於四氫呋喃(5mL)/乙醇(5mL)之混合溶劑，添加三乙胺(0.40mL)、10%鈀碳(0.50g)，於氫氣(15 psi)環境下於45℃下攪拌5小時。 以矽藻土過濾反應混合物，減壓下從濾液餾除溶劑，並以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=99/1-90/10(V/V)]純化所得殘渣。減壓下餾除溶劑，以二異丙醚/正己烷研製所得殘渣並濾取，而以白色固體形態製得標題化合物0.115g(產率：49%)。
(實施例3) N-{5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲
(3a) 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧雜環己烷-4-酮 2-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxan-4-one
使5-溴-2-氯嘧啶(CAS登錄號：32779-36-5)(20.0g)溶解於丙酮(200mL)/水(100mL)之混合溶劑，添加氧雜環己烷-4-酮(52.3g)及過氧二硫酸鉀(34.0g)後於100℃下攪拌10小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，對所得殘渣添加碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑並以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-5/1(V/V)]純化所得殘渣，之後，以石油醚/乙酸乙酯研製減壓下餾除溶劑所得殘渣並濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物5.0g(產率：16%)。
(3b) 5-溴-2-氯-4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶 5-bromo-2-chloro-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidine
使實施例3(3a)之2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧雜環己烷-4-酮(5.5g)溶解於二氯甲烷(100mL)，0℃下徐緩滴定加入(二乙基胺基)三氟化硫(8.5g)，並於0℃至室溫下攪拌2小時。 將反應混合物注入碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-20/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以淡黃色固體形態製得標題化合物4.2g(產率：67%)。
(3c) 第三丁基 {2-[5-(羥甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基]乙基}胺甲酸酯 tert-butyl {2-[5-(hydroxymethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}carbamate
於氮氣環境下且於0℃下使實施例1(1a)之甲基 1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸酯(225g)溶解於四氫呋喃(2L)，徐緩添加氫化硼鋰(26.4g)，於0℃下攪拌30分鐘後於室溫下攪拌2小時。 於反應混合物中徐緩加入飽和食鹽水，以二氯甲烷抽提2次，再以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，於減壓下餾除溶劑而以黃色油狀物形態製得粗製之標題化合物175 g(產率：定量)。
(3d) 2-[5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基]乙烷-1-胺 鹽酸鹽 2-[5-(bromomethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl]ethan-1-amine-hydrogen chloride (1/1)
使實施例3(3c)之第三丁基 {2-[5-(羥基甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基]乙基}胺甲酸酯(165g)溶解於二氯甲烷(1700mL)，添加四溴化碳(220g)後冷卻至0℃。於0℃~5℃下花費30分鐘滴定添加三苯膦(200g)之二氯甲烷溶液(400mL)，並於0℃下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌19小時。 接著於反應混合物中加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(400 mL)，室溫下攪拌16小時。 濾取已析出之固體後，以乙酸乙酯洗淨而以白色固體形態製得標題化合物300g(產率：86%)。
(3e) 2-硝基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
使實施例3(3d)之2-[5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基]乙烷-1-胺 鹽酸鹽(140g)溶解於乙腈(2L)，添加碳酸鉀(110g)並於60℃下攪拌16小時。 濾除不溶物，減壓下濃縮濾液而以黃色油狀物形態製得粗製之標題化合物105g(產率：80%)。
(3f) 第三丁基 2-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
使實施例3(3e)之2-硝基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤(105g)溶解於甲醇(2L)後，添加三乙胺(174 mL)。接著徐緩添加二碳酸二第三丁酯(218g)，室溫下攪拌6小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑:石油醚/乙酸乙酯=10/1-3/1(V/V)]純化所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物106g(產率：63%)。
(3g) 第三丁基 2-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
使實施例3(3f)之第三丁基 2-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(100g)溶解於甲醇(2L)，添加10%鈀碳(10g)並於氫氣(15 psi)環境下於室溫下攪拌16小時。 濾除不溶物，減壓下濃縮濾液而以茶色固體形態製得粗製之標題化合物90.0g(產率：定量)。
(3h) 第三丁基 2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine- 5(4H)-carboxylate
使碳酸氫鈉(10g)及氯甲酸苄酯(10mL)溶解於四氫呋喃(80mL)/水(50mL)之混合溶劑，於0℃下添加實施例3(3g)之第三丁基 2-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(10g)之四氫呋喃溶液(20mL)，於0℃~室溫子下攪拌10小時。 以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物10g(產率：64%)。
(3i) 苄基 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基胺甲酸酯 鹽酸鹽 benzyl 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylcarbamate-hydrogen chloride (1/1)
使實施例3(3h)之第三丁基 2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(10g)溶解於二氯甲烷(100mL)，添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(20mL)後，於室溫下攪拌3小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，而以淡黃色固體形態製得粗製之標題化合物7.8g(產率：89%)。本生成物不進行更多純化而用於下一步驟。
(3j) 苄基 {5-[5-溴-4-(二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯 benzyl {5-[5-bromo-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-2-yl}carbamate
使實施例3(3i)之苄基 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基胺甲酸酯 鹽酸鹽(7.0g)溶解於二甲亞碸(100mL)，添加實施例3(3b)之5-溴-2-氯-4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶(5.5g)及N,N-二異丙基乙胺(15mL)後，於80℃下攪拌12小時。 將反應混合物注入水中，於室溫下攪拌30分鐘後濾取析出之固體。接著以石油醚/乙酸乙酯研製所濾取之固體後再進行濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物6.3 g(產率：86%)。
(3k) 5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例3(3j)之苄基 {5-[5-溴-4-(二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯(7.1g)溶解於四氫呋喃(100mL)/乙醇(100 mL)之混合溶劑中，添加三乙胺(9.0mL)及10%鈀碳(7.0g)後於氫氣(15 psi)環境下於45℃下攪拌3小時。 以矽藻土過濾反應混合物，再以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]純化減壓下從濾液餾除溶劑所得殘渣，而以黃色油狀物形態製得標題化合物4.6g(產率：定量)。
(3l) N-{5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{5-[4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
使實施例3(3k)之5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(234mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(234mg)後於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.13g)，室溫下攪拌1小時。 過濾反應混合物，以高速液體層析法[管柱：Phenomenex Synergi C18；移動相：乙腈/0.225%甲酸水溶液=37/63-67/33(V/V)]純化減壓下從濾液餾除溶劑所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物239 mg(產率：76%)。
(實施例4) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲
(4a) 4,4-二氟環己烷-1-甲腈 4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile
使4-側氧環己烷-1-甲腈(CAS登錄號：34916-10-4)(1.0g)溶解於二氯甲烷(10mL)，於0℃下添加(二乙胺基)三氟化硫(1.6g)之二氯甲烷溶液(10mL)，0℃下攪拌2小時。 將反應混合物注入碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以黃色固體形態製得標題化合物0.70g(產率：50%)。
(4b) 4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒 4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide
使實施例4(4a)之4,4-二氟環己烷-1-甲腈(0.70g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(0.37g)、三乙胺(1.24g)並於65℃下攪拌12小時。 於減壓下從反應混合物餾除溶劑所得之殘渣中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥，過濾後於減壓下餾除溶劑，而以白色固體形態製得標題化合物0.50g(產率：69%)。
(4c) 丙-2-烯-1-基 (1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-3-基)胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl (1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]- 1H-pyrazol-3-yl)carbamate
使實施例1(1d)之第三丁基 (2-{3-胺基-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯(9.0g)溶解於四氫呋喃(100mL)/水(50mL)之混合溶劑中，於15℃下依序添加碳酸氫鈉(5.0g)及氯甲酸烯丙酯(3.5mL)並於15℃下攪拌16小時。 以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1-1/2(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以無色油狀物形態製得標題化合物11g(產率：96%)。
(4d) 丙-2-烯-1-基 (5-乙醯基-1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-1H-吡唑-3-基)胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl (5-acetyl-1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-1H-pyrazol-3-yl) carbamate
於氮氣環境下，使實施例4(4c)之丙-2-烯-1-基 (1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-3-基)胺甲酸酯(130g)溶解於四氫呋喃(800mL)，再於-50℃~-40℃下花費40分鐘滴定添加甲基鋰(1.6M四氫呋喃溶液，850mL)。 將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，再以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以無色油狀物形態製得標題化合物19g(產率：16%)。
(4e) 丙-2-烯-1-基 (4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
使實施例4(4d)之丙-2-烯-1-基 (5-乙醯基-1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-1H-吡唑-3-基)胺甲酸酯(19g)溶解於乙酸乙酯(100mL)中，添加三氟乙酸(38mL)並於15℃下攪拌1小時。 以石油醚/乙酸乙酯研製減壓下從反應混合物餾除溶劑所得殘渣並濾取，而以白色固體形態製得標題化合物9.0g(產率：71%)。
(4f) 丙-2-烯-1-基 (4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
使實施例4(4e)之丙-2-烯-1-基　(4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯(14.5g)溶解於甲醇(15mL)/二氯甲烷(150mL)之混合溶劑中，於15℃下添加氫化硼鈉(3.0g)後於15℃下攪拌30分鐘。 於減壓下從反應混合物餾除溶劑所得之殘渣中加入乙腈，於室溫下攪拌1小時。濾除不溶物並於減壓下從濾液餾除溶劑，而以白色固體形態製得標題化合物14g(產率：96%)。
(4g) 丙-2-烯-1-基 (5-氰基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl (5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
0℃下於實施例4(4f)之丙-2-烯-1-基 (4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯(11.8g)之二氯甲烷(130mL)/水(40mL)溶液中加入碳酸氫鈉(18g)後接著加入溴氰(6.8g)，室溫下攪拌12小時。 使反應混合物之有機層分離，依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/5(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以黃色固體形態製得標題化合物7.5g(產率：66%)。
(4h) 丙-2-烯-1-基 {5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl {5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}carbamate
使實施例4(4g)之丙-2-烯-1-基 (5-氰基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯(6.7g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，於室溫下依序添加實施例4(4b)之4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒(4.0g)、氯化鋅(460mg)、對甲苯磺酸單水合物(580mg)，於80℃下攪拌12小時。 將反應混合物物入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，再以水及飽和食鹽水依序洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾除溶劑，而以黃色固體形態製得標題化合物6.4g(產率：67%)。
(4i) 5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例4(4h)之丙-2-烯-1-基 {5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯(5.9g)溶解於乙腈(75mL)/水(15mL)之混合溶劑，室溫下依序添加乙酸鈀(320mg)、二乙基胺(7.20mL)及參(3-磺酸根基苯基)膦鈉鹽(CAS登錄號：63995-70-0)(1.60g)，室溫下攪拌30分鐘。 於減壓下從反應混合物餾除溶劑所得之殘渣中加入乙酸乙酯，依序以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾除溶劑，而以黃色油狀物形態製得標題化合物5.4 g(產率：定量)。
(4j) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
使用實施例4(4i)之5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(5.2g)及1-胺基-2-甲基-2-丙醇(4.2g)，以與實施例3(3l)相同之方法，以黃色固體形態製得標題化合物3.5g(產率：50%)。
(4k) (-)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲((-)-異構物)) (-)-N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea ((-)-isomer) (4l) (+)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲((+)-異構物) (+)-N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea ((+)-isomer)
將實施例4(4j)之N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲(3.4g)交付手性SFC(管柱：CHIRALPAK IC(250mm*50mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/甲醇/二氧化碳]，而以黃色固體形態製得(-)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲1.5g(產率：44%)(尖峰1，保持時間：0.855 分鐘((-)-異構物))，及以黃色固體形態製得(+)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲1.5g(產率：44%)(尖峰2，保持時間：1.156 分鐘((+)-異構物))。
(實施例5) N-甲基-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲
(5a) 2-氯-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶 2-chloro-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine
使3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯(CAS登錄號：287944-16-5)(1.5g)、2,4-二氯嘧啶(1.28g)及碳酸鉀(2.32g)懸浮於1,4-二㗁烷(15mL)/水(3mL)之混合液中，於氮氣環境下添加[1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(CAS登錄號：95464-05-4)(232 mg)，再於80℃下攪拌4小時。 於已在減壓下餾除溶劑之殘渣中加入水及乙酸乙酯，過濾後以乙酸乙酯抽提濾液3次，以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1-6/1(V/V)]純化減壓下濃縮濾液所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物1.2g(產率：85%)。
(5b) 2-氯-4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶 2-chloro-4-(oxan-4-yl)pyrimidine
於氮氣環境下，於實施例5(5a)之2-氯-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶(0.5g)、氯化鋅(24mg)及乙酸乙酯(5mL)之混合物中加入10%鈀碳(120mg)，於氫氣(15 psi)環境下於15℃下攪拌72小時。 濾除不溶物，減壓下濃縮濾液而以黃色油狀物形態製得標題化合物160mg(產率：32%)。
(5c) N-甲基-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-methyl-N'-{4-methyl-5-[4-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
於90℃下攪拌實施例1(1j)之N-甲基-N'-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 一鹽酸鹽(193mg)、實施例5(5b)之2-氯-4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶(0.1g)、N,N-二異丙基乙胺(0.44mL)及二甲亞碸(2mL)之混合物16小時。 濾除不溶物，以高速液體層析法[管柱：Phenomenex Synergi C18；移動相：乙腈/0.225%甲酸水溶液=22/78-52/48(V/V)]純化濾液，而以白色固體形態製得標題化合物32.7 mg(產率：17%)。
(實施例6) N-甲基-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲
(6a) 5-溴-2-氯-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶 5-bromo-2-chloro-4-(oxan-2-yl)pyrimidine
於5-溴-2-氯嘧啶(CAS登錄號：32779-36-5)(5g)、四氫哌喃(11.2g)、水(25mL)及丙酮(50mL)混合物中加入過氧二硫酸鉀(42g)，並於120℃下攪拌12小時。 濾除不溶物，於濾液中加入硫代硫酸鈉水溶液。以乙酸乙酯抽提濾液3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1-80/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物1.9g(產率：26%)。
(6b) 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 二鹽酸鹽 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine-hydrogen chloride (1/2)
使實施例3(3g)之第三丁基 2-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(7g)溶解於二氯甲烷(50mL)，添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(73mL)，於室溫下攪拌5小時。 減壓下餾除溶劑而以淡灰色固體形態製得標題化合物7g(產率：定量)。
(6c) 5-[5-溴-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[5-bromo-4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例6(6a)之5-溴-2-氯-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶(1.3g)及實施例6(6b)之4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 二鹽酸鹽(1.56g)懸浮於二甲亞碸(13mL)，於氮氣環境下添加N,N-二異丙基乙胺(3.9mL)，並於100℃下攪拌12小時。 將反應混合物注入水，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1(V/V)；二氯甲烷/甲醇=40/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以淡黃色固體形態製得標題化合物1.5g(產率：84%)。
(6d) 5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例6(6c)之5-[5-溴-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(1.5g)、三乙胺(2.5mL)溶解於四氫呋喃(15mL)/乙醇(15mL)之混合液中，於氮氣環境下添加10%鈀碳(1.5g)後，於氫氣(15psi)環境下於45℃下攪拌2小時。 濾除不溶物，減壓下濃縮濾液而以淡黃色固體形態製得標題化合物1.05g(產率：88%)。
(6e) N-甲基-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-methyl-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
0℃下於實施例6(6d)之5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(3.1g)及N,N-二異丙基乙胺(4.5mL)之四氫呋喃(40mL)溶液中加入N-甲基胺甲醯氯(1.45g)，於40℃下攪拌16小時。 於減壓下從反應混合物餾除溶劑所得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以石油醚/乙酸乙酯[2/1(V/V)]研製減壓下濃縮濾液所得殘渣，以高速液體層析法[管柱：Phenomenex luna C18；移動相：乙腈/0.225%甲酸水溶液=25/75-55/45(V/V)]純化濾取所得固體，而以黃色固體形態製得標題化合物2.37g(產率：64%)。
(實施例7) N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲
(7a) 2-氯-4-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)嘧啶 2-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)pyrimidine
使3,4-二氫-2H-哌喃-5-硼酸頻哪醇酯(CAS登錄號：1046811-99-7)(10g)、2,4-二氯嘧啶(6.2g)及碳酸鉀(12.3g)懸浮於1,4-二㗁烷(100mL)/水(20mL)之混合液中，於氮氣環境下添加[1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(CAS登錄號：95464-05-4)(1.6g)後，於70℃下攪拌12小時。 於已在減壓下餾除溶劑之殘渣中加入水及乙酸乙酯，過濾後以乙酸乙酯抽提濾液2次，以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-40/1(V/V)]純化減壓下濃縮濾液所得殘渣，而以黃色固體形態製得標題化合物3.2g(產率：43%)。
(7b) 5-[4-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[4-(3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例6(6b)之4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 二鹽酸鹽(151mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL)懸浮於二甲亞碸(2mL)中，添加實施例7(7a)之2-氯-4-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)嘧啶(0.1g)後於90℃下攪拌12小時。 以水稀釋反應液後，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=50/1-40/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以黃色固體形態製得標題化合物0.1 g(產率：66%)。
(7c) 5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[4-(oxan-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例7(7b)之5-[4-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(0.1g)溶解於甲醇(4mL)中，於氮氣環境下添加10%鈀碳(0.05g)，於氫氣(15 psi)環境下於45℃下攪拌28小時。 濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液而以無色固體形態製得標題化合物55mg(產率：46%)。
(7d) N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-[(1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{5-[4-(oxan-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
使用實施例7(7c)之5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(200mg)及反式-3-胺基環丁醇 鹽酸鹽(143mg)，以與實施例3(3l)相同之方法而以淡灰色固體形態製得標題化合物41mg(產率：30%)。
(實施例8) 5,5-二甲基-3-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}咪唑啶-2,4-二酮 5,5-dimethyl-3-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}imidazolidine-2,4-dione
使實施例6(6d)之5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(380mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入2-胺基-2-甲基丙酸(250mg)，於50℃下攪拌12小時。 過濾反應混合物，以高速液體層析法[管柱：Phenomenex Synergi C18；移動相：乙腈/0.225%甲酸水溶液=26/74-56/44(V/V)]純化濾液，而以白色固體形態製得標題化合物158 mg(產率：56%)。
(實施例9) N-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
使用實施例6(6d)之5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(145mg)及(R)-3-胺基四氫呋喃(168 mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物86 mg(產率：43%)。
(實施例10) N-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲
(10a) 2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑 2-chloro-5-methoxy-1,3-benzoxazole
使5-甲氧基苯并㗁唑(CAS登錄號：132227-03-3)(2.4g)懸浮於四氫呋喃(50mL)，於-78℃下徐緩滴定雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M四氫呋喃溶液，16mL)。於-78℃下攪拌20分鐘後添加六氯乙烷(5.7g)，於-78℃下攪拌10分鐘後於室溫下攪拌1小時。 於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0-7/3(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物2.6g(產率：88%)。
(10b) 苄基 (1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-3-基)胺甲酸酯 benzyl (1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]- 1H-pyrazol-3-yl)carbamate
使實施例1(1d)之第三丁基 (2-{3-胺基-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺甲酸酯(145g)溶解於四氫呋喃(1.5L)中，添加N,N-二異丙基乙胺(202 mL)及氯甲酸苄酯(118 mL)，室溫下攪拌13小時。添加氯甲酸苄酯(20 mL)並於室溫下攪拌20分鐘。 過濾反應混合物，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=6/1-1/1(V/V)]純化減壓下從濾液餾除溶劑所得殘渣，而以白色固體形態製得標題化合物180g(產率：83%)。
(10c) 第三丁基 [2-(5-乙醯基-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-1H-吡唑-1-基)乙基]胺甲酸酯 tert-butyl [2-(5-acetyl-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)ethyl] carbamate
使用實施例10(10b)之苄基(1-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-3-基)胺甲酸酯(180g)，利用與實施例1(1f)相同之方法而以淡黃色固體形態製得標題化合物150 g(產率：93%)。
(10d) 苄基 (4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯 benzyl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
使用實施例10(10c)之第三丁基 [2-(5-乙醯基-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-1H-吡唑-1-基)乙基]胺甲酸酯(150g)，利用與實施例1(1g)相同之方法而以淡黃色固體形態製得標題化合物102g(產率：96%)。
(10e) 苄基 (4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯 benzyl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
使用實施例10(10d)之苄基 (4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯(102g)，利用與實施例1(1h)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物97g(產率：96%)。
(10f) 苄基 [5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]胺甲酸酯 benzyl [5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-2-yl]carbamate
使實施例10(10e)之苄基 (4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯(1.8g)溶解於二甲亞碸(20mL)，添加實施例10(10a)之2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑(1.3g)、N,N-二異丙基乙胺(5.5mL)，室溫下放置整夜。 於反應混合物中加水，濾取析出之固體，以乙酸乙酯洗淨所得固體而以淡黃色固體形態製得標題化合物2.15g(產率：79%)。
(10g) 5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使實施例10(10f)之苄基 [5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]胺甲酸酯(2.15g)懸浮於乙醇(80mL)、二氯甲烷(10mL)及乙酸(5mL)之混合溶劑中，添加10%鈀碳(0.54g)並於氫氣環境下攪拌6小時。 於反應混合物加入乙醇，濾別鈀碳並以乙醇洗淨。以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以淡黃色固體形態製得標題化合物1.3g(產率：88%)。
(10h) 4-硝基苯基 [5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]胺甲酸酯 4-nitrophenyl [5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-2-yl]carbamate
使實施例10(10g)之5-(5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(0.5g)溶解於二氯甲烷(5mL)，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.4g)，室溫下放置整夜。 濾取析出之固體，依序以水、乙酸乙酯洗淨而以黃色固體形態製得標題化合物0.7g(產率：90%)。
(10i) N-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲 N-[(1s,3s)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-[5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]urea
使實施例10(10h)之4-硝基苯基 [5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]胺甲酸酯(0.35g)懸浮於二氯甲烷(7mL)，添加三乙胺(0.53mL)及(1s,3s)-3-胺基環丁醇 鹽酸鹽(0.19g)，室溫下放置整夜。 將反應液以二氯甲烷稀釋，再將反應混合物注入水中，以二氯甲烷抽提反應混合物。以飽和食鹽水洗淨有機層並以無水硫酸鈉乾燥。以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以淡黃色固體形態製得標題化合物0.26g(產率：83%)。
(實施例11) N-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-{5-[4-(oxan-3-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
使用實施例7(7c)之5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(130mg)及(R)-3-胺基四氫呋喃(115mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物35mg(產率：25%)。
(實施例12) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲
(12a) 第三丁基 2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazine-5(4H)-carboxylate
使實施例10(10e)之苄基 (4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯(168g)溶解於二氯甲烷(2L)，於室溫下依序添加三乙胺(245mL)、二碳酸二-第三丁酯(141g)並於室溫下攪拌16小時。於室溫下於反應混合物中加入二碳酸二-第三丁酯(76.8g)，室溫下攪拌2小時。 以水洗淨反應液並以無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾後以石油醚/乙酸乙酯[5/1(V/V)]研製減壓下餾除溶劑所得殘渣，以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1-1/3(V/V)]純化濾取所得固體，而以淡黃色固體形態製得標題化合物147g(產率：61%)。
(12b) 第三丁基 2-胺基-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
使實施例12(12a)之第三丁基 2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(117g)溶解於甲醇(1.2L)中，添加鈀碳(12g)並於氫氣(15 psi)環境下於室溫下攪拌4小時。 濾除不溶物，減壓下濃縮濾液而以黃色橡膠狀物質形態製得標題化合物80g(產率：定量)。
(12c) 4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 二鹽酸鹽 4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine-hydrogen chloride (1/2)
使實施例12(12b)之第三丁基 2-胺基-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-羧酸酯(3.5g)溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加4M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(20 mL)，並於室溫下攪拌15小時。 減壓下餾除溶劑而以白色固體形態製得標題化合物2.5g(產率：96%)。
(12d) 5-[5-溴-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[5-bromo-4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
於實施例12(12c)之4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 二鹽酸鹽(1.08g)、實施例6(6a)之5-溴-2-氯-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶(1.35g)及二甲亞碸(10mL)之混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(2.7mL)，並於100℃下攪拌12小時。 將反應混合物加入水中，以乙酸乙酯抽提5次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/2-0/1(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以黃色固體形態製得標題化合物1.5g(產率：72%)。
(12e) 4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 4-methyl-5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
於氮氣環境下，於實施例12(12d)之5-[5-溴-4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(1.4g)、三乙胺(2.6mL)、乙醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物中加入10%鈀碳(1.5g)，於氫氣(15psi)環境下於45℃下攪拌2小時。 濾除不溶物，減壓下濃縮濾液並注入水中，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以黃色固體形態製得標題化合物1.05g(產率：94%)。
(12f) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-{4-methyl-5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
使用實施例12(12e)之4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(200mg)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(115mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物136mg(產率：50%)。
(實施例13) N-[(2R)-2-羥丙基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
使用實施例6(6d)之5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(145mg)及(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(145mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物76mg(產率：39%)。
(實施例14) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
使用實施例6(6d)之5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(145mg)及1-胺基-2-甲基-2-丙醇(172mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物35 mg(產率：25%)。
(實施例15) N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 N-[(1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{5-[4-(oxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}urea
使用實施例6(6d)之5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(145mg)及反式-3-胺基環丁烷-1-醇 鹽酸鹽(0.24g)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物34.7mg(產率：17%)。
(實施例16) N-{5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲
(16a) 5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 5-[4-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
使用實施例5(5b)之2-氯-4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶(880mg)及實施例6(6b)之4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺 二鹽酸鹽(1.36g)，利用與實施例7(7b)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物620 mg(產率：53%)。
(16b) N-{5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-{5-[4-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
使用實施例16(16a)之5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(123mg)及(R)-3-胺基四氫呋喃(146mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物117mg(產率：69%)。
(實施例17) N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲
(17a) 甲基 3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯 methyl 3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate
使用甲基 3-甲醯基二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(US20180125821 A1)(1.25g)，利用與實施例3(3b)相同之方法而以淡黃色油狀物形態製得標題化合物750mg(產率：50%)。
(17b) 3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸 3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid
使實施例17(17a)之甲基 3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(400 mg)溶解於甲醇(10mL)及水(2mL)，添加氫氧化鋰(220mg)並於室溫下攪拌10小時。 減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水並以乙酸乙酯洗淨。藉1M鹽酸調節水層pH為1，再以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以淡黃色油狀物形態製得標題化合物320mg(產率：92%)。
(17c) 丙-2-烯-1-基 (5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl (5-{3-[3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl]-1,2,4-oxadiazol- 5-yl}-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
與實施例1(1l)、1(1m)、1(1n)同樣地從實施例17(17b)之3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-羧酸合成出3-(二氟甲基)-N'-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-甲脒(1.52 g)，使用其及實施例4(4g)之丙-2-烯-1-基 (5-氰基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲酸酯(1.3g)，利用與實施例4(4h)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物1.0g(產率：43%)。
(17d) N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-(5-{3-[3-(difluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
與實施例4(4i)同樣地從實施例17(17c)之丙-2-烯-1-基 (5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)胺甲酸酯合成出5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(141mg)，使用其及(R)-3-胺基四氫呋喃(109mg)，利用與實施例3(3l)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物125 mg(產率：66%)。
(實施例18) N-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-[5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
使實施例10(10g)之5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-胺(0.20g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(0.22g)並於室溫下放置整夜。添加(R)-3-胺基四氫呋喃(0.17g)並於室溫下攪拌3小時。 於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/19(V/V)]純化減壓下餾除溶劑所得殘渣，而以薄黃色固體形態製得標題化合物0.17g(產率：63%)。
(實施例19) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[5-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl]urea
使用實施例10(10h)之4-硝基苯基[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]胺甲酸酯(0.35g)及1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.14mL)，以與實施例10(10i)相同之方法而以薄黃色固體形態製得標題化合物295mg(產率：94%)。
將實施例1-19之化合物的化學結構及機器數據顯示於表2-1~2-12。
(實施例20-37) 依上述一般製造方法及實施例1-19，合成出實施例20-37之化合物。茲將所合成之化合物名稱顯示如下。另，所合成之化合物結構示於表3-1~3-3。
(實施例20) N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-(5-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲 (實施例21) 1-[5-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-3-甲基-脲 (實施例22) N-(5-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2-㗁唑-3-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 (實施例23) N-(5-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(2R)-1-羥丙烷-2-基]脲 (實施例24) N-甲基-N'-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲 (實施例25) N-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 (實施例26) 3-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 (實施例27) 甲基 3-{3-[4-甲基-2-{[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,2-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 (實施例28) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4-丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 (實施例29) 甲基 (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯 (實施例30) 甲基 N-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯 (實施例31) 甲基 3-{5-[2-({[(2R)-1-羥丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯 (實施例32) 丙基 3-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 (實施例33) N-{5-[3-(二環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲 (實施例34) N-(5-{5-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-甲基脲 (實施例35) N-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲 (實施例36) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯 (實施例37) N-(5-{4-[(3S* ,5S* )-1,1-二氟-6-氧雜螺[2.5]辛烷-5-基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲
[表2-1]
Figure 02_image093
[表2-2]
Figure 02_image095
[表2-3]
Figure 02_image097
[表2-4]
Figure 02_image099
[表2-5]
Figure 02_image101
[表2-6]
Figure 02_image103
[表2-7]
Figure 02_image105
[表2-8]
Figure 02_image107
[表2-9]
Figure 02_image109
[表2-10]
Figure 02_image111
[表2-11]
Figure 02_image113
[表2-12]
Figure 02_image115
[表3-1]
Figure 02_image117
[表3-2]
Figure 02_image119
[表3-3]
Figure 02_image121
雖已詳盡且參照特定實施態樣來說明本發明，但業界人士明知，可在不脫離發明精神與範疇之前提下施加各種變更及修正。本申請案係以已於2019年1月25日提出申請之日本專利申請案(特願2019-011367)為基礎者，並於此納入其內容以供參照。
(無)

Claims (30)

  1. 一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽； [化學式1]
    Figure 03_image123
    式(1)中之符號具有如下意義； R1 為選自下列取代基之任一基： 鹵素原子、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 羥基C1-C6烷基、 C3-C6環烷基羰基、 側氧異𠳭基、 可經選自取代基群a中之1或2個基取代之苯基、 可經選自取代基群a中之1或2個基取代之吡啶基、 可經選自取代基群b中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之降𦯉烷基、 可經選自取代基群c中之1或2個基取代之二環[2.2.2]辛基、 經1或2個鹵化C1-C6烷基取代之二環[1.1.1]戊基、 可經1或2個鹵素原子取代之氧雜螺[2.5]辛基； 取代基群a： 鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 鹵化C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷基羰基； 取代基群b： 鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C3伸烷基； 取代基群c： 鹵素原子、C1-C6烷氧羰基、鹵化C1-C3伸烷基； R2 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、C1-C6烷基； R2’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、C1-C6烷基； R3 為選自下列取代基之任一基： 可經選自取代基群d中之1或2個基取代之C1-C6烷基、 可經選自取代基群e中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 鹵化C1-C6烷基、 4-7員飽和雜環基； 取代基群d： 羥基、胺基、胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、 C1-C6烷基磺醯基、C3-C6環烷基 取代基群e： 胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、羥基C1-C6烷基； R4 為氫原子； 或者，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，表示下列所示之基： [化學式2]
    Figure 03_image125
    ＊ 1鍵結至R4 所鍵結之氮原子，＊ 2鍵結至R3 所鍵結之氮原子； n為1或2； 環A為選自下列中之任一環； [化學式3]
    Figure 03_image127
    。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 甲氧基、 氟苯基、 二氟甲苯基、 二氟甲氧基苯基、 甲氧羰基苯基、 丙氧羰基苯基、 環丙基羰苯基、 二氟環己基、 甲氧羰基四氫呋喃基、 四氫哌喃基、 二氟四氫哌喃基、 二環[2.2.2]辛基、 乙氧羰基二環[2.2.2]辛基、 側氧異𠳭基、 環丙基羰苯基、 二氟氧雜螺[2.5]辛基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基、乙基、丙基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 羥乙基、 羥丙基、 羥丁基、 羥基異丁基、 羥基環丁基、 三氟乙基、 甲氧羰基甲基、 甲氧羰基環丁基、 四氫呋喃基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 相互鍵結形成取代基而為下列之基： [化學式4]
    Figure 03_image129
    * 1鍵結至R4 所鍵結之氮原子，* 2鍵結至R3 所鍵結之氮原子。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中環A為選自下列之任一環： [化學式5]
    Figure 03_image131
    。
  9. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式(1)之化合物為式(1’)之化合物： [化學式6]
    Figure 03_image133
    式(1’)中之符號具有如下意義； R1a 為選自下列取代基之任一基： 甲氧基、 二氟環己基、 四氫哌喃基、 二氟四氫哌喃基； R2a 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基； R2a’ 為選自下列取代基之任一基： 氫原子、甲基； R3a 為選自下列取代基之任一基： 甲基、 2-羥基-2-甲基丙基、 3-羥基環丁基、 2-羥丙基、 四氫呋喃基； R4a 為氫原子； 或者，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，表示下列所示之基： [化學式7]
    Figure 03_image135
    * 1鍵結至R4a 所鍵結之氮原子，* 2鍵結至R3a 所鍵結之氮原子； n為1； 環A為選自下列之任一環： [化學式8]
    Figure 03_image137
    。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下列化合物： 乙基 4-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 甲基 5-(2-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}嘧啶-4-基)氧雜環戊烷-2-羧酸酯、 N-{5-[4-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 (+)-N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-甲基-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-甲基-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 5,5-二甲基-3-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}咪唑啶-2,4-二酮、 N-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲、 N-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{4-甲基-5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-[(2R)-2-羥基丙基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-{5-[4-(氧雜環己烷-4-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-(5-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)脲、 1-[5-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-3-甲基-脲、 N-(5-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2-㗁唑-3-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(5-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-[(2R)-1-羥丙烷-2-基]脲、 N-甲基-N'-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}脲、 N-{4-甲基-5-[5-(1-側氧-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 3-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮、 甲基 3-{3-[4-甲基-2-{[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,2-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4-丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 (1r,3r)-3-[({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯、 甲基 N-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、 甲基 3-{5-[2-({[(2R)-1-羥丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、 丙基 3-(5-{4-甲基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 N-{5-[3-(二環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-N'-甲基脲、 N-(5-{5-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-甲基脲 N-{5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2基}-N'-甲基脲、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、 N-(5-{4-[(3S* 5S* )-1,1-二氟-6-氧雜螺[2.5]辛烷-5-基]嘧啶-2-基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲。
  11. 一種SIRT6活化劑，含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
  12. 一種醫藥組成物，含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其為經口製劑。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其為外用製劑。
  15. 如請求項12至14中任一項之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症(Behcet's disease)、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮、及高血壓所構成群組中之任一者。
  17. 如請求項15之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  18. 如請求項15之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾患係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  19. 一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如請求項12至14中任一項之醫藥組成物。
  20. 如請求項19之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。
  21. 如請求項19之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  22. 如請求項19之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  23. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其供使用於末梢性炎症性疾病之治療及/或預防上。
  24. 如請求項23之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。
  25. 如請求項23之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  26. 如請求項23之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  27. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係供用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
  28. 如請求項26之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎，瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎症、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。
  29. 如請求項26之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  30. 如請求項26之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
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