TW202043240A

TW202043240A - 胺基酸化合物

Info

Publication number: TW202043240A
Application number: TW109102652A
Authority: TW
Inventors: 川井準也; 中島勝義; 鶴岡弘幸; 齋藤啓志; 栗川伸也; 西濱夏海; 田中伸治; 扇谷桃子; 平澤真; 真壁宗義
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2020-01-22
Publication date: 2020-12-01
Also published as: WO2020153432A1; JP2022081701A

Abstract

本發明之課題在於提供一種作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚為有用的化合物，其具有SIRT6之活化作用且具有作為特定安藥之化學結構。本發明有關於式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。

Description

胺基酸化合物

本發明提供一種具有SIRT6之活化作用且具有特定化學結構之化合物或其藥學上可接受的鹽。

Sirtuin(去醯基化酵素)是nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-依賴性的去醯基化酵素。從原核生物到真核生物是高度保守，且在DNA修復、能量代謝控制及老化/壽命等各式各樣生命現象上擔負重要的機能(非專利文獻1)。自古便已知，卡路里限制會延長壽命以及抑制被稱為老化關聯疾病的各種疾病(代謝性疾病、癌、心/神經疾病、炎症性疾病等)，然在酵母及線蟲等模式生物上，若使sirtuin缺失，則無法觀察到卡路里限制所致壽命的延長等，因此可認為sirtuin在卡路里限制的機制中具有中心性的角色(非專利文獻2)。在包含人類的哺乳類中，存在SIRT1到7的7種sirtuin。SIRT1、SIRT6、SIRT7主要是局部化在核內，而SIRT1主要是局部化在核質、SIRT6主要是局部化在異染色質區域、又SIRT7主要是局部化在核仁。SIRT2局部化在細胞質、SIRT3-5局部化在粒線體(非專利文獻3)。SIRT6具有去醯基化活性與mono-ADP核糖基化活性。SIRT6所致組織蛋白H3K9的去乙醯基化活性，與同樣局部化在核內的SIRT1相比，受質專一性高，在剔除SIRT6的細胞中，H3K9的乙醯基化為亢進，因此可認為是作為主要的去乙醯基化酵素發揮作用(非專利文獻4、5)。 SIRT6的剔除小鼠在出生後到約2‐3週是正常發育，然在之後，會急速的呈現出皮下脂肪降低、骨密度降低、脊柱彎曲、淋巴球現象等的類早期老化症狀(非專利文獻6)。SIRT6藉由H3K9的去乙醯基化，調控與炎症/免疫應答有關的轉錄因子NF-κB，而在缺失SIRT6的小鼠中，NF-κB所致炎症性細胞激素等的表現會被恒常的活化而形成慢性的炎症狀態。SIRT6剔除小鼠的類早期老化症狀可透過抑制NF-κB來改善(非專利文獻7)。另一方面，在使SIRT6高度表現的SIRT6基因轉殖小鼠上，與卡路里限制相同，會對高脂肪飲食負荷(HFD)有耐性，而延長壽命(非專利文獻8)。近年來，關於sirtuin的研究有大幅度的進展，特別是SIRT6，已暗示其擔負著端粒的穩定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥胖作用、抗糖尿病作用、抗粥狀動脈硬化作用、抗特發性肺纖維化(IPF)作用、心保護作用、抗炎症/抗風濕作用等各式各樣的機能(非專利文獻6‐14)。根據該等事項，增加SIRT6之表現量、或使SIRT6之活性亢進的化合物，可期待成為對包含上述在內之疾病顯示出藥效的醫藥品。

先行技術文獻非專利文獻非專利文獻1：Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. 非專利文獻2：Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. 非專利文獻3：Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. 非專利文獻4：Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. 非專利文獻5：Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. 非專利文獻6：Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 非專利文獻7：Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. 非專利文獻8：Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 非專利文獻9：McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 非專利文獻10：Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 非專利文獻11：Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. 非專利文獻12：Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. 非專利文獻13：Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 非專利文獻14：Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650

發明欲解決之課題本發明之化合物提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽等或者其新穎之製造方法及中間體，該化合物作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚為有用，並具有SIRT6之活化作用且具有作為特定安藥之化學結構。本發明之化合物、其藥學上可接受的鹽從各種方面來看，具有與至今存在之抗炎症劑不同的特性，因此認為其在作為新穎醫藥品上是有用的。

用以解決課題之手段本案發明人等針對作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚為有用之化合物、其藥學上可接受的鹽進行精心研究，結果便發現了本發明之化合物、其藥學上可接受的鹽等。亦即，本發明係如以下說明。

[1] 一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。

[化學式1]

式(1)中之符號具有以下所示意義。 R¹ 、R² ：分別獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，或者，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。

[化學式2]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或C1-C6烷氧基羰基； R⁵ ：被選自B組之1或2個基取代之C1-C6烷基、被選自B組之1或2個基取代之羥基C1-C6烷基、被選自B組之1或2個基取代之C3-C6環烷基、或以下所示之基：

[化學式3]

m為1、2、或3； B組：羧基、或 C1-C6烷氧基羰基； Z：選自以下之任一基：

[化學式4]

R^Z1 ：鹵素原子、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、或 C3-C6環烷基羰基； R^Z2 ：氫原子、或鹵素原子； Y：選自以下之任一基：

[化學式5]

該基可採取左右任一方向。 R^Y1 ：氫原子、或C1-C6烷基 [2] 如[1]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R¹ 、R² 為氫原子，或 R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。

[化學式6]

R¹² ：甲基、羥基乙基、乙醯基、或甲氧基羰基； [3] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R⁵ 為：被選自B1組之1或2個基取代之甲基、被選自B1組之1或2個基取代之乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之丙基， B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 [4] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R⁵ 為：被選自B1組之1或2個基取代之羥基甲基、被選自B1組之1或2個基取代之羥基乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之羥基丙基， B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 [5] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R⁵ 為：被選自B1組之1或2個基取代之環丁基、被選自B1組之1或2個基取代之環戊基、或被選自B1組之1或2個基取代之環己基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 [6] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 為選自以下之任一基。

[化學式7]

[7] 如[1]至[6]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為以下所示之基：

[化學式8]

R^Z1 為選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基； R^Z2 為選自以下之任一基：氫原子、氟原子。 [8] 如[1]至[6]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為以下所示之基：

[化學式9]

R^Z1 為選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基； R^Z2 為選自以下之任一基：氫原子、氟原子。 [9] 如[1]至[6]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為選自以下之任一基：

[化學式10]

R^Z1 為選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基。 [10] 如[1]至[6]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為選自以下之任一基：

[化學式11]

。

[11] 如[1]至[10]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y為選自以下之任一基：

[化學式12]

該基可採取左右任一方向，R^Y1 為氫原子或甲基。 [12] 如[1]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自以下化合物：乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-L-絲胺酸酯、甲基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D-丙胺酸酯、甲基 (1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-2-側氧基氧雜環戊烷-3-基]脲、甲基 N-[(10-{3-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯、甲基 N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、甲基 N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯。 [13] 一種SIRT6活化劑，含有如[1]至[12]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [14] 一種醫藥組成物，含有如[1]至[12]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [15] 如[14]之醫藥組成物，其為外用劑。 [16] 如[14]之醫藥組成物，其用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [17] 如[1]至[12]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [18] 如[16]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、及慢性心臟衰竭所構成群組中之任一者。 [19] 如[16]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、及貝歇氏病所構成群組中之任一者。 [20] 如[16]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、及貝歇氏病所構成群組中之任一者。 [21] 一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[14]或[15]之醫藥組成物。

本發明別的態樣有關於以下[1A]-[32A]。 [1A]一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。

[化學式13]

式(1)中之符號具有以下所示意義。 R¹ 、R² ：分別獨立、相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，或者，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。

[化學式14]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或C1-C6烷氧基羰基； R⁵ ：被選自B組之1或2個基取代之C1-C6烷基、被選自B組之1或2個基取代之羥基C1-C6烷基、被選自B組之1或2個基取代之C3-C6環烷基、或以下所示之基。

[化學式15]

m為1、2、或3； B組：羧基、或 C1-C6烷氧基羰基； Z表示：選自以下之任一基。

[化學式16]

R^Z1 ：鹵素原子、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、或 C3-C6環烷基羰基； R^Z2 ：氫原子、或鹵素原子； Y表示：選自以下之任一基。

[化學式17]

該基可採取左右任一方向。 R^Y1 ：氫原子、或C1-C6烷基 [2A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹ 、R² 表示氫原子，或 R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。

[化學式18]

R¹² ：甲基、羥基乙基、乙醯基、或甲氧基羰基 [3A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示：被選自B1組之1或2個基取代之甲基、被選自B1組之1或2個基取代之乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之丙基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 [4A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示：被選自B1組之1或2個基取代之羥基甲基、被選自B1組之1或2個基取代之羥基乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之羥基丙基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 [5A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示：被選自B1組之1或2個基取代之環丁基、被選自B1組之1或2個基取代之環戊基、或被選自B1組之1或2個基取代之環己基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 [6A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示選自以下之任一基。

[化學式19]

[7A]如[1A]至[6A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為以下所示之基：

[化學式20]

R^Z1 表示選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基； R^Z2 表示選自以下之任一基：氫原子、氟原子。 [8A]如[1A]至[6A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為以下所示之基：

[化學式21]

R^Z1 表示選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基， R^Z2 表示選自以下之任一基：氫原子、氟原子。 [9A]如[1A]至[6A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z表示選自以下之任一基：

[化學式22]

R^Z1 表示選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基。 [10A]如[1A]至[6A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z表示選自以下之任一基：

[化學式23]

。

[11A]如[1A]至[10A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y表示選自以下之任一基：

[化學式24]

該基可採取左右任一方向，R^Y1 表示氫原子或甲基。 [12A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自以下化合物：乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-L-絲胺酸酯、甲基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D-丙胺酸酯、甲基 (1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-2-側氧基氧雜環戊烷-3-基]脲、甲基 N-[(10-{3-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯、甲基 N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、甲基 N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯。 [12A-1]一種乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-L-絲胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-2]一種甲基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-3]一種乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D-丙胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-4]一種甲基 (1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-5]一種N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-2-側氧基氧雜環戊烷-3-基]脲、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-6]一種甲基 N-[(10-{3-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-7]一種甲基 N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-8]一種甲基 N-({9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-9]一種甲基 N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-10]一種甲基 N-({10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [12A-11]一種甲基 N-({5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [13A]一種SIRT6活化劑，含有如[1A]至[12A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [14A]一種醫藥組成物，含有如[1A]至[12A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [15A]如[14A]之醫藥組成物，其為口服劑。 [16A]如[14A]之醫藥組成物，其為外用劑。 [17A]如[14A]至[16A]中任1項之醫藥組成物，其用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [18A]如[17A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [19A]如[17A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [20A]如[17A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [21A]一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[14A]至[16A]中任1項之醫藥組成物。 [22A]如[21A]之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [23A]如[21A]之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [24A]如[21A]之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [25A]如[1A]至[12A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [26A]如[25A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [27A]如[25A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [28A]如[25A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [29A]一種如[1A]至[12A]中任1項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [30A]如[29A]之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [31A]如[29A]之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [32A]如[29A]之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。

發明效果本發明之具有抗炎症作用且具有特定化學結構之化合物或其藥學上可接受的鹽，從各種方面來看，具有與至今存在之抗炎症劑不同的特性，因此認為其在作為新穎醫藥品上是有用的。又，本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽在抗炎症活性、生物學上的利用能力、溶解性、細胞膜通透性、口服吸收性、血中濃度、代謝穩定性、組織移行性、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、藥效表現之速度、藥效之持續性、物理性的穩定性、藥物相互作用及安全性(例如心毒性或肝毒性)等方面上具有優異的性質，可認為作為醫藥來說是有用的。

以下將針對本發明進行詳細說明。

(取代基、用語之說明等) 本發明之態樣之一，是式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。

[化學式25]

(式(1)中表示各取代基之符號具有與上述相同之意義。) 作為本發明之較佳態樣，式(1)化合物之各取代基的組合有以下所示者。

本發明較佳之式(1)化合物的態樣有以下所示者。・作為R¹ 及R² ，R¹ 及R² 宜為氫原子，或宜相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。

[化學式26]

R¹² ：甲基、羥基乙基、乙醯基、或甲氧基羰基 R¹ 與R² 特別宜為相互鍵結形成取代基的以下基。

[化學式27]

・R⁵ 宜為下述(1)-(4)之任一所示之基。 (1) 被選自B1組之1或2個基取代之甲基、被選自B1組之1或2個基取代之乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之丙基 B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基

(2) 被選自B1組之1或2個基取代之羥基甲基、被選自B1組之1或2個基取代之羥基乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之羥基丙基 B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基

(3) 被選自B1組之1或2個基取代之環丁基、被選自B1組之1或2個基取代之環戊基、或被選自B1組之1或2個基取代之環己基 B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基

(4)選自以下之任一基

[化學式28]

R⁵ 特別宜為上述(1)所示之基。

Z宜為下述(1)-(4)之任一所示之基。 (1)以下所示之基

[化學式29]

R^Z1 為選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基 R^Z2 為選自以下之任一基：氫原子、氟原子

(2)以下所示之基

[化學式30]

(3)選自以下之任一基

[化學式31]

R^Z1 為選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基

(4)選自以下之任一基

[化學式32]

Z特別宜為上述(1)所示之基。

Y宜為選自以下之任一基。

[化學式33]

該基可採取左右任一方向， R^Y1 為氫原子、或甲基， Y特別宜為選自以下之任一基。

[化學式34]

本發明之更佳態樣是實施例記載之化合物或其藥學上可接受的鹽。

以下針對用以表示式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽之取代基、用語進行說明。

本說明書中的「C1-C6烷基」，是碳數1-6個的直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、或2,3-二甲基-1-丁基等，且宜為甲基、乙基、1-丙基、或異丙基。

本說明書中之「C1-C6烷氧基」，是氧原子鍵結到C1-C6烷基之基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、或3-甲基-1-戊基氧基等，且宜為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、或2-丙氧基。

本說明書中之「羥基C1-C6烷基」，是羥基鍵結到C1-C6烷基之基，且宜為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、或羥基異丁基。

本說明書中之「C1-C6烷基羰基」，是C1-C6烷基鍵結於羰基之基，且宜為乙醯基、乙基羰基、或丙基羰基。

本說明書中之「C1-C6烷氧基羰基」，是C1-C6烷氧基鍵結於羰基之基，且宜為甲氧基羰基、乙氧基羰基、或t-丁氧基羰基。

本說明書中之「C3-C6環烷基」，是碳數3-6個的環狀烷基，且宜為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。

本說明書中之「C3-C6環烷基羰基」，是C3-C6環烷基鍵結於羰基之基，且宜為環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、或環己基羰基。

本說明書中之「鹵素原子」，為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，且宜為氟原子、或氯原子。

本說明書中之「鹵C1-C6烷基」，是在C1-C6烷基中有鹵素原子取代之基，且宜為二氟甲基、三氟甲基、或二氟乙基。

本說明書中之「鹵C1-C6烷氧基」，是在C1-C6烷氧基中有鹵素原子取代之基，且宜為二氟甲氧基、三氟甲氧基、或二氟乙氧基。

「其藥學上可接受的鹽」表示可使用作為醫藥的鹽。化合物中具有酸性基或鹼性基時，可透過使其與鹼或酸反應做成鹼性鹽或酸性鹽，因此表示其鹽。

化合物之藥學上可接受之「鹼性鹽」宜為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽般的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽般的鹼土類金屬鹽；N-甲基嗎啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、吡啶甲酸鹽般的有機鹼鹽類或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般的胺基酸鹽，且宜為鹼金屬鹽。

化合物之藥學上可接受之「酸性鹽」宜為如氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽般的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽般的低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽般的芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般的胺基酸鹽；最佳為鹵化氫酸鹽(特別是鹽酸鹽)。

本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽，因放置於大氣中或再結晶而吸收水分，而會有附著有吸附水、成為水合物的情況，本發明亦包含如此各種的水合物、溶劑合物及多晶型形式的化合物。

本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽或其等之溶劑合物會因取代基之種類或組合，而可存在順式物、反式物等幾何異構物、互變異構物、旋轉異構物或d式物、l式物等光學異構物(包含鏡相異構物及非鏡像異構物)等的各種異構物。本發明之化合物在無特別限定的情況下，亦包含該等所有異構物、立體異構物及任何比率之該等異構物及立體異構物混合物。該等異構物之混合物可利用眾所皆知的拆分手段來分離。本發明之化合物亦包含標記物，亦即，化合物之1或2以上個原子經同位素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代的化合物。

本發明之化合物通常是遵循International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)之命名法進行命名。在本發明之化合物名中，其化合物之結構中具有成為不對稱中心之原子時，有時會將其絕對組態以R與S(同時記載位置編號)表示。相對組態，有時會在起始記為不對稱中心之組態設為R或S時的組態表示中添加星號(R*與S*)，或在名稱前放置接頭詞(符號)rel-(relative之意)來表示。外消旋混合物通常不會特別使用R與S來表示其絕對組態，然有時會使用符號RS與SR取代R*與S*，或在名稱前放置接頭詞(符號)rac-(racemic之意)來表示。

又，本發明亦包含所謂的前藥。所謂前藥，是具有可藉由水解或在生理學的條件下，而轉變為化合物之胺基、羥基、羧基等之基的化合物，作為形成如此前藥之基，是記載於Prog. Med.、第5卷、2157-2161頁、1985年等之基。該前藥具體可舉， (1)化合物存在胺基時，可舉其胺基經醯基化、烷基化、磷酸化的化合物(例如為，其胺基經二十烷醯基化(eicosanoylation)、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化、tert-丁基化的化合物等。)等， (2)化合物存在羥基時，可舉其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，其羥基經乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等。)等， (3)又，化合物存在羧基時，可舉其羧基經酯化、醯胺基化的化合物(例如，其羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、醯胺基化或甲基醯胺基化的化合物等。)等。

(製造方法) 以下敘述製造方法。但，化合物或其鹽之製造方法並不受到下述方法的任何限定。

[A法] A法是製造化合物(A-V)的方法。

[化學式35]

[式中，Bn表示苄基，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。

[化學式36]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或 C1-C6烷氧基羰基]

(A1步驟)進行氧化性開裂的步驟 (使用臭氧時) 從化合物(A-I)，使用臭氧及還原劑並進行反應，獲得化合物(A-II)的步驟。還原劑可舉三苯基膦、二甲基硫醚等。溶劑可舉甲醇、二氯甲烷等或其等之混合物。反應溫度通常為-78℃~室溫左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。

(使用氧化劑時) 從化合物(A-I)，使用氧化劑並進行反應，獲得化合物(A-II)的步驟。氧化劑可舉過錳酸鉀、四氧化鋨、過碘酸鈉等，或該等之混合物。溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、水、二氯甲烷等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(A2步驟)進行環氧化之步驟從化合物(A-I)，在鹼存在下或不存在下，使用氧化劑並進行反應，獲得化合物(A-III)的步驟。鹼可舉碳酸氫鈉、吡啶等。氧化劑可舉3-氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫等。溶劑可舉二氯甲烷、乙腈、甲醇、水等或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。

(A3步驟)進行環氧之開環的步驟從化合物(A-III)，在酸或鹼的存在下或不存在下，使用水系溶劑並進行反應，獲得化合物(A-IV)的步驟。酸可舉硫酸等。鹼可舉氫氧化鈉等。溶劑可舉四氫呋喃、甲醇、水等或該等之混合物。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。

(A4步驟)進行氧化性開裂的步驟從化合物(A-IV)，使用氧化劑並進行反應，獲得化合物(A-II)的步驟。氧化劑可舉過碘酸鈉等。溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、甲醇、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(A5步驟)進行環形成之步驟從化合物(A-II)，在酸存在下，使用苄胺、1,3-丙酮二羧酸並進行反應，獲得化合物(A-V)的步驟。酸可舉鹽酸等。溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、甲醇、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[B法] B法是製造化合物(B-III)的方法。

[化學式37]

[化學式38]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或 C1-C6烷氧基羰基 P^a1 表示一般可使用之胺基的保護基。]

(B1步驟)進行脫保護之步驟從化合物(B-I)，在氫環境氣體下且在酸存在下或不存在下，使用過渡金屬催化劑並進行反應，獲得化合物(B-II)的步驟。酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、或氯化氫-乙酸乙酯等。過渡金屬催化劑可舉鈀－碳、氫氧化鈀―碳、雷尼鎳等。溶劑可舉甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或該等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時

(B2步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯基的情況) 從化合物(B-II)，在鹼存在下，使用胺甲酸酯化試劑並進行反應，獲得化合物(B-III)的步驟。在本步驟，胺甲酸酯基表示t-丁氧基羰(Boc)基、2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基、烯丙氧基羰(Alloc)基、苄基氧基羰(Cbz)基等一般在合成時可用作為胺基保護基的胺甲酸酯基。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、4-二甲基胺基吡啶等。胺甲酸酯化試劑可舉氯甲酸酯、二碳酸二酯、琥珀醯亞胺基碳酸酯等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、水等或該等之混合物。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[C法] C法是製造化合物(C-II)的方法。

[化學式39]

[式中，R¹ 及R² 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，P^a1 表示與上述相同的意思。]

(C1步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(C-I)，使用酸並進行反應，獲得化合物(C-II)的步驟。酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(苄(Bn)基的情況) 從含有經苄基保護之胺基的化合物(C-I)，在氫環境氣體下且酸存在下或不存在下，使用過渡金屬催化劑並進行反應，獲得化合物(C-II)的步驟。本步驟可利用與(B1步驟)相同的方法進行。

[D法] D法是製造化合物(D-III)的方法。

[化學式40]

(D1步驟)進行噻唑環形成之步驟 (使用硫時) 從化合物(D-I)，使用鹼、硫、氰胺及酸並進行反應，獲得化合物(D-II)的步驟。鹼可舉吡咯啶、哌啶、二乙基胺、吡啶等。酸可舉氯化氫-1,4-二㗁烷、p-甲苯磺酸等。溶劑可舉甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯等。反應溫度通常為0~130℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(使用硫脲時) 從化合物(D-I)，使用鹵化試劑、硫脲且在鹼的存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(D-II)的步驟。鹵化試劑可舉N-溴琥珀醯亞胺、溴、溴-1,4-二㗁烷　錯合物、吡啶鎓三溴化物、碘、N-碘代琥珀醯亞胺等。鹼可舉碳酸氫鈉等。溶劑可舉氯仿、乙醇等，或該等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(D2步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(D-II)，使用酸並進行反應，獲得化合物(D-III)的步驟。酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[E法] E法是製造化合物(E-IV)的方法。

[化學式41]

[式中，R¹ 及R² 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，P^a1 表示與上述相同的意思，P^a2 表示獨立於P^a1 選擇出之一般可使用之胺基的保護基。]

(E1步驟)進行噻唑環形成之步驟從化合物(E-I)，獲得化合物(E-II)的步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。

(E2步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯基的情況) 在本步驟，胺甲酸酯基表示t-丁氧基羰(Boc)基、2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基、烯丙氧基羰(Alloc)基、苄基氧基羰(Cbz)基等一般在合成時可用作為胺基保護基的胺甲酸酯基。從化合物(E-II)，使用胺甲酸酯化試劑，獲得化合物(E-III)的步驟。本步驟可利用與(B2步驟)相同的方法進行。

(醯基的情況) 從化合物(E-II)，使用鹼及醯基化試劑並進行反應，獲得化合物(E-III)的步驟。在本步驟中，所謂醯基表示乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等一般合成時可用作為胺基保護基的醯基。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等。醯基化試劑可舉氯化醯基、酸酐等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(E3步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(E-III)，使用酸並進行反應，獲得化合物(E-IV)的步驟。本步驟可利用與(C1步驟)相同的方法進行。

(2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基的情況) 從含有經2-(三甲基矽基)乙氧基羰基保護之胺基的化合物(E-III)，使用脫矽基化試劑或酸並進行反應，獲得化合物(E-IV)的步驟。脫矽基化試劑可舉四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫、氟化氫吡啶等。酸可舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二㗁烷、鹽酸-乙酸乙酯、醋酸、p-甲苯磺酸、三氟乙酸等，此時，亦可利用催化劑量進行反應。溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二㗁烷、乙腈、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[F法] F法是製造本發明化合物(F-IV)的方法。

[化學式42]

[式中，R¹ 、R² 及R⁵ 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，P^a1 表示與上述相同的意思。]

(F1步驟)進行噻唑環形成之步驟從化合物(F-I)，獲得化合物(F-II)的步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。

(F2步驟)進行脲化之步驟從化合物(F-II)，使用脲化試劑、對應之胺或其鹽酸鹽，且在鹼的存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(F-III)的步驟。脲化試劑可舉羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯、氯甲酸4-硝基苯等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等。反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。

(F3步驟)進行脫保護之步驟從化合物(F-III)，獲得化合物(F-IV)的步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。

[G法] G法是製造化合物(G-VI)的方法。

[化學式43]

[式中，R⁵ 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，P^a1 表示與上述相同的意思。] R^1’ 與R^2’ 相互鍵結形成取代基，且表示以下所示基。

[化學式44]

P^a3 表示獨立於P^a1 、P^a2 選擇出之一般可使用之胺基的保護基。 R^1’’ 與R^2’’ 相互鍵結形成取代基，且表示以下所示基。

[化學式45]

R^1’’’ 與R^2’’’ 相互鍵結形成取代基，且表示以下所示基。

[化學式46]

R¹² 表示C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或C1-C6烷氧基羰基甲基。]

(G1步驟)進行噻唑環形成之步驟從化合物(G-I)，獲得化合物(G-II)的步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。

(G2步驟)進行脲化之步驟從化合物(G-II)，獲得化合物(G-III)的步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。

(G3步驟)進行脫保護之步驟從化合物(G-III)，獲得化合物(G-IV)的步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。

(G4步驟)進行胺基修飾之步驟 (胺甲酸酯化的情況) 從化合物(G-IV)，使用鹼、胺甲酸酯化試劑並進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、4-二甲基胺基吡啶等。胺甲酸酯化試劑可舉氯甲酸酯、二碳酸二酯等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(醯基化的情況) 從化合物(G-IV)，使用鹼、醯基化試劑並進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等。醯基化試劑可舉氯化醯基、酸酐等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(烷基化的情況) (使用鹵化烷基時) 從化合物(G-IV)，在鹼存在下且使用對應之烷基化試劑，進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。烷基化試劑可舉碘化烷基、溴化烷基等鹵化烷基，或甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等磺酸酯等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀等。溶劑可舉四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(使用還原性胺基化反應時) 從化合物(G-IV)，使用還原劑及對應之醛，並在酸存在下或不存在下進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。還原劑可舉三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基氫化硼鈉等。酸可舉醋酸、正鈦酸四異丙酯、氯化鋅等。溶劑可舉甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等，或該等之混合物。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(G5步驟)進行脫保護之步驟從化合物(G-V)，獲得化合物(G-VI)的步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。

再者，在以下之H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法中，為方便起見，記載令以下化合物為出發物質的製造方法。

[化學式47]

[式中，R¹ 、R² 、及R⁵ 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。] 然而，在H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法之各法，亦可適當地將以下化合物等必要化合物作為出發物質進行製造，獲得所欲之本發明化合物。

[化學式48]

[式中，R¹ 及R² 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，P^a2 表示與上述相同的意思。]

[H法] H法是製造本發明化合物(H-II)的方法。

[化學式49]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 、Z及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]

(H1步驟)進行與雜環耦合之步驟從化合物(H-I)，在鹼存在下，使用Z-Y-Cl並進行反應，獲得化合物(H-II)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀等。溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[I法] I法是製造本發明化合物(I-II)的方法。

[化學式50]

(I1步驟)進行與雜環耦合之步驟從化合物(I-I)，在鹼存在下，使用縮合劑並進行反應，獲得化合物(I-II)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。縮合劑可舉氮化氯化磷(三聚物)等。溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[J法] J法是製造本發明化合物(J-III)的方法。

[化學式51]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 及Z表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]

(J1步驟)進行氰胺化之步驟從化合物(J-I)，在鹼存在下或不存在下，使用鹵化氰並進行反應，獲得化合物(J-II)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀等。溶劑可舉乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃等。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

(J2步驟)進行環形成之步驟從化合物(J-II)，使用鹵化金屬、酸、對應之醯胺肟並進行反應，獲得化合物(J-III)的步驟。鹵化金屬可舉氯化鋅、溴化鋅等。酸可舉p-甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等。溶劑可舉二乙基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[K法] K法是製造本發明化合物(K-V)的方法。

[化學式52]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 及Z表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，R^k1 表示亦可具有取代基的苯氧基、或咪唑基。]

(K1步驟)進行羰基化之步驟從化合物(K-I)，在鹼存在下，使用羰基化劑並進行反應，獲得化合物(K-II)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉等。羰基化劑可舉羰基二咪唑、氯甲酸苯、氯甲酸4-硝基苯等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(K2步驟)使用肼進行醯胺化之步驟從化合物(K-II)，在鹼存在下或不存在下，使用肼水合物並進行反應，獲得化合物(K-III)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉乙醇、四氫呋喃、乙腈等，或該等之混合物。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。

(K3步驟)將醯基肼進行醯胺化之步驟 (使用對應之羧酸及縮合劑時) 從化合物(K-III)，在鹼存在下，使用縮合劑、對應之羧酸並進行反應，獲得化合物(K-IV)的步驟。縮合劑可舉O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。添加劑方面可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時透過添加劑，可使反應圓滑的進行。溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等，或該等之混合溶劑。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(從對應之羧酸並經由醯氯(acid chloride)時) 從化合物(K-III)，在鹼存在下，使用羧酸氯化物並進行反應，獲得化合物(K-IV)的步驟，前述羧酸氯化物是從對應之羧酸使用脫水氯化劑調製者。脫水氯化劑可舉草醯氯、亞硫醯氯、硫醯氯、五氯化磷等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合溶劑。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(使用對應之醯氯時) 從化合物(K-III)，在鹼存在下，使用對應之羧酸氯化物並進行反應，獲得化合物(K-IV)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合溶劑。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(K4步驟)進行環形成之步驟從化合物(K-IV)，使用脫水劑並進行反應，獲得化合物(K-V)的步驟。脫水劑可舉(甲氧基羰基磺胺醯)三乙基氫氧化銨分子內鹽((methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt)、對甲基苯基磺醯氯等。溶劑可舉甲苯、乙腈、二氯甲烷等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[L法] L法是製造本發明化合物(L-V)的方法。

[化學式53]

(L1步驟)進行硫脲化之步驟從化合物(L-I)，在鹼存在下或不存在下，使用1,1’-硫代羰基二咪唑並進行反應，獲得化合物(L-II)的步驟。鹼可舉三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、碳酸鈉等。溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(L2步驟)使用肼進行醯胺化之步驟從化合物(L-II)，在鹼存在下或不存在下，使用肼水合物並進行反應，獲得化合物(L-III)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉乙醇、四氫呋喃、乙腈等，或該等之混合物。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。

(L3步驟)將甲硫代醯肼進行醯胺化之步驟從化合物(L-III)，獲得化合物(L-IV)的步驟。本步驟可利用與(K3步驟)相同的方法進行。

(L4步驟)進行環形成之步驟 (使用縮合劑時) 從化合物(L-IV)，在鹼存在下或不存在下，使用縮合劑並進行反應，獲得化合物(L-V)的步驟。縮合劑可舉1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉二甲基亞碸、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合溶劑。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(使用脫水劑時) 從化合物(L-IV)，使用脫水劑並進行反應，獲得化合物(L-V)的步驟。脫水劑可舉(甲氧基羰基磺胺醯)三乙基氫氧化銨分子內鹽、對甲基苯基磺醯氯等。溶劑可舉甲苯、乙腈、二氯甲烷等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[M法] M法是製造本發明化合物(M-II)的方法。

[化學式54]

(M1步驟)進行環形成之步驟從化合物(M-I)，在鹼存在下且使用1,1-二溴甲醛肟、對應之炔烴，進行反應，獲得化合物(M-II)的步驟。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[X法] X法是製造本發明化合物(X-VI)的方法。

[化學式55]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 、Z表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Ph表示苯基、Imd表示咪唑基、R^x1 表示OPh或Imd。]

(X1步驟)進行耦合之步驟從化合物(X-I)，在鹼存在下，且在1,1’-硫代羰基二咪唑或硫代氯甲酸苯酯之存在下進行反應，獲得化合物(X-II)的步驟。鹼可舉tert-丁氧基鈉、鋰雙(三甲基矽基)醯胺等。溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(X2步驟)進行耦合之步驟從化合物(X-II)，在鹼存在下或不存在下，使用化合物(X-III)並進行耦合反應，獲得化合物(X-IV)的步驟。鹼可舉三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、碳酸鈉等。溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇等，或該等之混合物。反應溫度通常為0℃~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(X3步驟)進行甲基化之步驟從化合物(X-IV)，在鹼存在下，使用甲基化試劑並進行反應，獲得化合物(X-V)的步驟。甲基化試劑可舉碘甲烷、二甲基硫酸等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀等。溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺，或該之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(X4步驟)進行環化之步驟從化合物(X-V)，在鹼存在下或不存在下，使用羥基胺或其鹽酸鹽並進行反應，獲得化合物(X-VI)的步驟。鹼可舉三乙基胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉等。溶劑可舉甲醇、乙醇、水等，或該等之混合溶劑。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[N法] N法是製造本發明化合物(N-III)的方法。

[化學式56]

(N1步驟)進行脲化之步驟從化合物(N-I)，獲得化合物(N-II)的步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。

(N2步驟)進行環形成之步驟從化合物(N-II)，在鹼存在下或不存在下，使用脫水劑並進行反應，獲得化合物(N-III)的步驟。脫水劑可舉三氟乙酸酐、氧氯化磷等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉二氯甲烷、四氫呋喃等，或者無溶劑。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[Y法] Y法是製造本發明化合物(Y-II)的方法。

[化學式57]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 、Z表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Ph表示苯基。]

(Y1步驟)進行苯并

唑環形成之步驟從化合物(Y-I)，在酸或鹼存在下、四甲氧基甲烷或二氯二苯氧基甲烷的存在下，進行反應，獲得化合物(Y-II)的步驟。酸可舉醋酸等。鹼可舉三乙基胺等。溶劑可舉氯仿、甲苯等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[Z法] Z法是製造本發明化合物(Z-II)的方法。

[化學式58]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 、Z表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，LG表示脫離基。]

(Z1步驟)使用過渡金屬催化劑進行耦合反應之步驟從化合物(Z-I)，使用銅或鈀催化劑並在鹼及配位子之存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(Z-II)的步驟。銅催化劑可舉碘化銅、氯化銅、醋酸銅、硫酸銅等。鈀催化劑可舉四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、醋酸鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀等。鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸銫等。溶劑可舉四氫呋喃、1,4-二㗁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯等，或該等之混合物。反應溫度通常為室溫~150℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[O法] O法是製造本發明化合物(O-III)的方法。

[化學式59]

(O1步驟)進行噻唑環形成之步驟從化合物(O-I)，獲得化合物(O-II)的步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。

(O2步驟)進行脲化之步驟從化合物(O-II)，獲得化合物(O-III)的步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。

[Q法] Q法是製造本發明化合物(Q-III)的方法。

[化學式60]

[式中，R¹ 、R² 、R⁵ 、Z及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，P^a2 表示與上述相同的意思。]

(Q1步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(Q-I)，使用酸並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。本步驟可利用與(C1步驟)相同的方法進行。

(2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基的情況) 從含有經2-(三甲基矽基)乙氧基羰基保護之胺基的化合物(Q-I)，使用脫矽基化試劑或酸並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。

(烯丙氧基羰(Alloc)基之情況) 從含有經烯丙氧基羰(Alloc)基保護之胺基的化合物(Q-I)，在鈀催化劑及膦配位子的存在下，使用胺並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。鈀催化劑可舉四(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、醋酸鈀、乙醯丙酮鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀等。與鈀催化劑同時使用之膦配位子可舉4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿

(xantphos)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1-聯萘(BINAP)、雙(二苯基膦)甲烷(DPPM)、三苯基膦或1,2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE)等。鹼可舉二乙基胺、嗎啉等。溶劑可舉乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。反應溫度通常為室溫~60℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

(苄基氧基羰(Cbz)基之情況) 從含有經苄基氧基羰(Cbz)基保護之胺基的化合物(Q-I)，在氫環境氣體下且酸存在下或不存在下，使用過渡金屬催化劑，獲得化合物(Q-II)的步驟。酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、或氯化氫-乙酸乙酯等。過渡金屬催化劑可舉鈀－碳、氫氧化鈀―碳、或雷尼鎳等。溶劑可舉甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或該等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(Q2步驟)進行脲化之步驟從化合物(Q-II)，獲得化合物(Q-III)的步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。

經上述方法製造之化合物可藉由眾所皆知的方法，例如萃取、沉澱、蒸餾、色層分析法、分化再結晶、再結晶等來分離、純化。又，化合物或製造中間體具有不對稱碳原子時，存在光學異構物。該等光學異構物可藉由與適當之鹽進行再結晶的分化再結晶(鹽拆分)或管柱色層分析法等常法，將各個異構物進行分離、純化。從外消旋體拆分光學異構物之方法的參考文獻可舉J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。

(投予形態) 投予可為經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之口服投予；或經由關節內、靜脈內、肌肉內等用之注射劑，栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼片劑、經黏膜液劑、經黏膜貼片劑、吸入劑等之非口服投予之任一皆可。

作為用以口服投予之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此固體組成物可由1種或2種以上之有效成分，與至少1種之不活性賦形劑構成，前述不活性賦形劑為例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、及/或矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)等。該固體組成物亦可依照常法含有不活性之添加劑，例如，像硬脂酸鎂的潤滑劑或像羧基甲基澱粉鈉等的崩解劑、穩定劑、助溶劑。錠劑或丸劑亦可視需要以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜進行被膜。

作為用以口服投予之液體組成物，可使用藥劑上可接受之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。如此液體組成物中可添加一般可使用之不活性稀釋劑，例如，純化水或乙醇。該液體組成物除了不活性稀釋劑之外，還可含有助溶劑、像濕潤劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。

作為用以非口服投予之注射劑，可使用無菌之水性或非水性的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑等。作為水性溶劑，有例如注射用蒸餾水或生理食鹽液等。作為非水性溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇或像橄欖油的植物油、像乙醇的醇類、或聚山梨醇酯80等。如此注射劑組成物中亦可進一步含有等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、或助溶劑。該等注射劑組成物可藉由例如，通過細菌截留過濾器之過濾、摻合殺菌劑或照射來無菌化。又，該等注射劑組成物亦可製造無菌之固體組成物，並在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中來使用。

作為外用劑，可使用軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、膠凍劑、泥敷劑、噴霧劑、洗劑(lotion agent)、點眼劑、眼軟膏等。該等外用劑含有一般可使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可使用聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟(white beeswax)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(lauromacrogol)、去水山梨醇倍半油酸酯等。

吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，且可依照以往眾所皆知的方法來製造。例如，亦可適當添加眾所皆知的賦形劑，或進一步適當添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等。在該等經黏膜劑中，其投予方法可使用用以適當吸入或吹送的裝置。例如，可使用計量投予吸入裝置等眾所皆知的裝置或噴霧器，將化合物單獨或做成經處方之混合物的粉末、或者與醫藥上可接受之載劑組合做成溶液或懸浮液來投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次投予用者，亦可使用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者，亦可使用適當的驅出劑。例如，亦可為使用有氟氯烷烴(chlorofluoroalkane)、氫氟烷烴(hydrofluoroalkane)或二氧化碳等較佳氣體之加壓氣溶膠噴霧等的形態。

(投予量) 通常口服投予時，1日之投予量對體重適當為約0.001-100mg/kg，且宜為0.1-30mg/kg、更佳為0.1-10mg/kg，並將其1次、或分成2次以上投予。靜脈內投予時，1日之投予量對體重以約0.0001-10mg/kg為適當，並1日1次或分成複數次投予。又，在經黏膜劑方面，是將對體重約0.001-100mg/kg進行1日1次或分成複數次投予。投予量可考慮症狀、年齡、性別等並因應各個情況來適宜決定。

(併用) 本發明能夠與被認為會顯示其有效性之疾病的各種治療劑或預防劑進行併用。該併用可同時投予，或個別連續投予，或者隔著所欲之時間間隔進行投予。同時投予製劑可為摻合劑，亦可經個別的製劑化。

(製劑例1) 散劑將本發明之化合物或其鹽 5g、乳糖 895g及玉米澱粉100g以混合器混合，藉此可獲得散劑。 (製劑例2) 顆粒劑混合本發明之化合物或其鹽 5g、乳糖 865g及低取代度羥基丙基纖維素 100g後，添加10%羥基丙基纖維素水溶液 300g並捏合。將其使用押出造粒機造粒，進行乾燥便可得顆粒劑。 (製劑例3) 錠劑將本發明之化合物或其鹽 5g、乳糖 90g、玉米澱粉 34g、結晶纖維素 20g及硬脂酸鎂 1g以混合器混合後，以打錠機打錠，藉此可獲得錠劑。 (製劑例4) 軟膏劑使本發明之化合物或其鹽 5g於丙二醇50 g、聚乙二醇50 g、單硬脂酸甘油酯(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 g之混合物中以60℃~80℃來加溫溶解。添加白色凡士林350 g，在60℃~80℃下攪拌15分鐘後，邊攪拌邊緩慢冷卻，藉此可獲得1.0%軟膏劑。

實施例使透過以下實施例製造之本發明之化合物或其鹽 5 g於丙二醇50 g、聚乙二醇50 g、單硬脂酸甘油酯(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 g之混合物中以60℃~80℃來加溫溶解。添加白色凡士林350 g，在60℃~80℃下攪拌15分鐘後，邊攪拌邊緩慢冷卻，藉此可獲得1.0%軟膏劑。

本發明化合物或其藥學上可接受之鹽的藥理活性是利用以下試驗來確認。 (試驗例)脱乙醯基化活性之測定反應是使用白色384 well盤(Corning，3824，或PerkinElmer， 6008350)，並以最終反應液量20.1 μL且二重複(duplicate)來實施。算出酵素活性的對照(control)方面，將酵素添加(DMSO(+))、酵素非添加(DMSO(-))孔以n=8來設定。將100倍濃度之受測物質(最終濃度例：0.046、0.14、0.41、1.2、3.7、11、33、100 μM)，或者DMSO 0.1μL分注到盤中，並添加經分析緩衝液(assay buffer；10 mM Tris-HCl pH 8.0，0.1% BSA，0.01% Tween 20，1mM DTT，12.5% 甘油)稀釋的SIRT6酵素 5 μL(於第一三共RD NOVARE股份有限公司製作，最終濃度：25 ng/mL)。酵素反應是透過添加[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide (AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2 nM)及β-Nicotinamide adenine dinucleotide(Sigma-Aldrich，N8285-15VL，最終濃度：10 μM)之混合液 5 μL而開始，並在室溫使之反應30分鐘。添加以AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)調製出的Nicotinamide(Sigma-Aldrich，72340-100G，最終濃度：100 mM)、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads(PerkinElmer，AL138，最終濃度：10 μg/mL)及AlphaScreen Streptavidin Donor beads(PerkinElmer，6760002，最終濃度：5 μg/mL)之混合液 10 μL，並在室溫使之反應60分鐘，停止反應及進行乙醯基化之檢測。發光強度是以EnVision(PerkinElmer)來測定。

受測物質之相對酵素活性(%)是從以下數學式算出。相對酵素活性(%)=[(被驗物質添加孔發光強度-DMSO(-)孔發光強度)/(DMSO(+)孔發光強度-DMSO(-)孔發光強度)]×100

受測物質之EC₁₅₀ (顯示相對酵素活性150%之化合物濃度)是使用各濃度下之相對酵素活性(%)值，透過GraphPad Prism(GraphPad Software)之Sigmoidal dose-response (variable slope)算出，並顯示在表1。

[表1]

以下將舉實施例及試驗例，以進一步詳細說明本發明，然本發明之範圍並未受限於該等。在以下之實施例中，核磁共振(以下，1H NMR)譜是以四甲基矽烷為標準物質，並將化學偏移值以δ值(ppm)記載。分裂圖案之一重線以s表示、二重線以d表示、三重線以t表示、四重線q表示、多重線以m表示、寬線以br表示。

(實施例1) 乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-L-絲胺酸酯

(1a) 9-苄基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one

將3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(CAS registry number : 285-69-8)(2.40 kg)溶解於水(12 L)中，在15℃下添加濃硫酸(25.2 g)，並在95℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至15℃，添加3 M 氫氧化鈉水溶液(97 mL)，並將pH調節至7~8。接著，將過碘酸鈉(5.33 kg)在5~10℃下以3小時添加，並在10~15℃下攪拌16小時。對反應混合物添加乙腈(12 L)，在室溫下攪拌30分鐘，將析出之固體濾去，並將濾液在減壓下濃縮，蒸餾去除大部分的乙腈。接著，添加1,3-丙酮二羧酸(4.47 kg)、乙腈(8 L)、12 M 鹽酸(719 mL)，冷卻至10℃，並將苄基胺(2.98 kg)在10~30℃下滴下添加。在10~20℃下攪拌1小時後，在50℃下攪拌16小時。將析出之固體濾取後，以乙醇(300 mL)洗淨，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.70 kg(產率：33%)。

(1b) tert-丁基　7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate

實施例1b-1 將實施例1(1a)之9-苄基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮(150 g)溶解於1 M 鹽酸(1 L)及乙醇(700 mL)中，並在添加有10%鈀碳(20 g)之氫(50 psi)環境氣體下，在50℃下攪拌20小時。濾去不溶物，將濾液在減壓下濃縮，藉此蒸餾去除大部分的乙醇，獲得含有3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮　鹽酸鹽之混合物。實施例1b-2 對以實施例1b-1獲得之混合物添加四氫呋喃(1.2 L)、碳酸氫鈉(327 g)，在室溫下攪拌1小時，之後，添加二碳酸二-tert-丁酯(339 g)，並在30~40℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾後，將濾液利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物190 g(產率：61%)。

(1c) tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

將實施例1(1b)之tert-丁基　7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(300 g)溶解於甲苯(1.4 L)中，將吡咯啶(146 mL)、對甲苯磺酸一水合物(30.0 g)在室溫下添加，使用迪安-斯塔克裝置並在135℃下攪拌4小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(1.5 L)中，添加硫(43.0 g)及氰胺(68.0 g)，並在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮、蒸餾去除大部分的甲醇，並添加二氯甲烷。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物190 g(產率：61%)。

(1d) tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

(利用手性管柱之光學拆分) 將實施例1(1c)之tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(160 g)送至手性SFC(管柱：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/異丙醇/二酸化碳]，以黃色固體的形式獲得tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯67 g(產率：42%)(波峰1、保持時間：2.370 min)，又，以黃色固體的形式獲得tert-丁基　(4R,8R)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯69 g(產率：43%)(波峰2、保持時間：2.573 min)。再者，tert-丁基 (4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯之絕對組態，是藉由使用有本化合物合成之中間體(實施例1(1h))的X光結晶解析來決定。

(利用非鏡像異構物鹽法之光學拆分) 對實施例1(1c)之tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(1.0 kg)及(+)-二-p-甲苯甲醯基-D-酒石酸(CAS Registry number : 32634-68-7)(580 g)添加乙酸乙酯(15 L)，在70℃下攪拌3小時。緩慢冷卻至室溫，將析出之固體濾取後，利用乙酸乙酯(1 L)洗淨。將獲得之固體添加至1 M 氫氧化鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣在60℃下溶解於乙酸乙酯(1 L)中，添加石油醚(1 L)。在60℃下攪拌0.5小時後，緩慢冷卻至室溫，將析出之固體濾取後，利用乙酸乙酯/石油醚(100 mL/100 mL)洗淨，藉此以白色固體的形式獲得tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯285 g(產率：29%)。

(1e) (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺二鹽酸鹽 (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine-hydrogen chloride (1/2)

將實施例1(1d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(15.0 g)溶解於乙醇(100 mL)中，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(100 mL)，並在室溫下攪拌5小時。將反應液在減壓下進行濃縮、以甲苯共沸2次，之後，將析出之固體利用乙酸乙酯/n-己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物13.4 g(產率：98%)。

(1f) 3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

將4-氟-N'-羥基苯-1-甲脒(CAS registry number : 22179-78-8)(24.0 g)溶解於四氫呋喃(300 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(54.2 mL)，接著滴下添加三光氣(18.5 g)之四氫呋喃溶液(50 mL)。在室溫下攪拌1小時後，在60℃下再攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣溶解於二氯甲烷中，以1 M 氫氧化鈉水溶液萃取3次。將合併之水層以1 M 鹽酸做成酸性，濾取析出之固體、以水洗淨，並在50℃下進行減壓下乾燥，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物13.9 g(產率：50%)。

(1g) 5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole

在室溫下對實施例1(1f)之3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(13.9 g)添加氧氯化磷(148 g)及吡啶(7.5 mL)，在130℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷中，並以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝99/1-80/20(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物11.2 g(產率：73%)。

(1h) (4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

將實施例1(1e)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺二鹽酸鹽(4.59 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中，添加實施例1(1g)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(4.04 g)及碳酸鉀(7.04 g)，在室溫下攪拌24小時。將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯研磨、濾取析出之固體，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物4.08 g(產率：67%)。

(1i) 乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-L-絲胺酸酯 ethyl N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)-L-serinate

將實施例1(1h)之(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(117 mg)，在室溫下攪拌16小時。添加L-絲胺酸乙酯鹽酸鹽(188 mg),、三乙基胺(0.387 mL)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，添加1 M 鹽酸(3 mL)，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=1/99-20/80(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物160 mg(產率：55%)。

(實施例2) 甲基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯 methyl N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)glycinate

將實施例1(1h)之(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(1.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(1.0 g)，在室溫下放置整晚。添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.6 g)、三乙基胺(2.9 mL)，並在室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加乙酸乙酯，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯研磨、濾取析出之固體，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物1.6 g(產率：79%)。

(實施例3) 乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D-丙胺酸酯 ethyl N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)-D-alaninate

將實施例1(1h)之(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(136 mg)，在室溫下攪拌16小時。添加D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(256 mg)、三乙基胺(0.387 mL)，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，添加1 M 鹽酸(3 mL)，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=1/99-20/80(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物180 mg(產率：64%)。

(實施例4) 甲基 (1S,3r)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯 methyl (1S,3r)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)amino]cyclobutane-1-carboxylate

將實施例1(1h)之(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(117 mg)，在室溫下攪拌16小時。添加甲基 (1r,3r)-3-胺基環丁烷-1-羧酸酯鹽酸鹽(138 mg)、三乙基胺(0.387 mL)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，添加1 M 鹽酸(3 mL)，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=1/99-20/80(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物89 mg(產率：31%)。

(實施例5) N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-2-側氧基氧雜環戊烷-3-基]脲 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(3R)-2-oxooxolan-3-yl]urea

將實施例1(1h)之(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(1.20 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(16 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(1.02 g)，在室溫下攪拌17小時。對反應混合物添加(3R)-3-胺基四氫呋喃-2-酮　鹽酸鹽(1.38 g)及三乙基胺(1.85 mL)，在室溫下攪拌30小時。對反應混合物添加乙酸乙酯，將有機層依序以水、10%檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/100-10/90(V/V)]純化，回收含有標題化合物之餾分，並在減壓下蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣再次以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/n-己烷=2/1-1/0(V/V)]純化，回收含有標題化合物之餾分，並在減壓下蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣以二乙基醚研磨，並將析出之固體進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物1.12 g(產率：69%)。

(實施例6) 甲基 N-[(10-{3-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯

(6a) tert-丁基 2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]胺基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl 2-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]amino}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

將實施例1(1c)之tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(2.99 g)溶解於四氫呋喃(60 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(1.80 g)，在室溫下攪拌8小時。於反應混合物添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.52 g)及N,N-二異丙基乙基胺(2.25 mL)，在室溫下放置整晚。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加氯仿及水且攪拌後，利用相分離器(phase separator，Biotage公司)分取有機層。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯/n-己烷＝0/2/1-0/1/0~1/9/0(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物3.48 g(產率：84%)。

(6b) 甲基 N-[(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽 methyl N-[(4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate-hydrogen chloride (1/1)

將實施例6(6a)之tert-丁基 2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]胺基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(3.65 g)溶解於甲醇(9 mL)中，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(6.0 mL)，在室溫下攪拌4小時。添加四氫呋喃(30 mL)及甲醇(10 mL)並攪拌後，濾取析出之固體，以甲醇/四氫呋喃混合液洗淨，之後，在60℃下真空乾燥，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物2.74 g(產率：89%)。

(6c) 甲基 N-[(10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯 methyl N-[(10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate

對實施例6(6b)之甲基 N-[(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽(2.05 g)之二氯甲烷(30 mL)/水(10 mL)溶液，在0℃下滴下添加碳酸氫鈉(3.0 g)、接著滴下添加溴化氰(810 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液，在0℃下攪拌2小時，進一步在室溫下攪拌16小時。對反應混合物添加水，以二氯甲烷萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物1.80 g(產率：91%)。

(6d) 3-(環丙烷羰基)-N’-羥基苯-1-甲脒 3-(cyclopropanecarbonyl)-N’-hydroxybenzene-1-carboximidamide

將3-(環丙烷羰基)苯甲腈(國際公開第2008/150470號)(0.55 g)溶解於乙醇(10 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(0.25 g)、三乙基胺(0.89 mL)，在80℃下攪拌12小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-4/1(V/V)]純化，以黃色油狀物的形式獲得標題化合物280 mg(產率：54%)。

(6e) 甲基 N-[(10-{3-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯 methyl N-[(10-{3-[3-(cyclopropanecarbonyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate

將實施例6(6d)之3-(環丙烷羰基)-N’-羥基苯-1-甲脒(150 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，在室溫下依序添加實施例6(6c)之甲基 N-[(10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯(212 mg)、氯化鋅(29 mg)、對甲苯磺酸一水合物(36 mg)，在80℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，並將獲得之濾液以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝30/70-60/40(v/v)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物25 mg(產率：6.4%)。

(實施例7) 甲基 N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯

(7a) 3-(二氟甲基)-N’-羥基苯-1-甲脒 3-(difluoromethyl)-N-hydroxybenzene-1-carboximidamide

將3-(二氟甲基)苯甲腈(CAS Registry number : 55805-13-5)(1.47 g)溶解於乙醇(15 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(900 mg)、三乙基胺(1.90 mL)，並在80℃下攪拌12小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，將有機層以水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-3/1(V/V)]純化，以淺黃色油狀物的形式獲得標題化合物1.60 g(產率：99%)。

(7b) 2-(三甲基矽基)乙基 7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate

將2-(三甲基矽基)乙醇(199 g)、三乙基胺(240 mL)溶解於四氫呋喃(800 mL)中，並將三光氣(173 g)之四氫呋喃(400 mL)溶液在-10℃~-5℃下且以40分鐘滴下添加。在同溫下攪拌20分鐘後，在室溫下攪拌2.5小時。將析出之白色固體濾去，從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑獲得殘渣。對在實施例1(1b-1)中合成之3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮　鹽酸鹽之水溶液(700 mL)添加四氫呋喃(600 mL)、碳酸氫鈉(234 g)，並將先前獲得之殘渣的四氫呋喃(450 mL)溶液以30分鐘添加，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物93 g(產率：58%)。

(7c) 2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

將實施例7(7b)之2-(三甲基矽基)乙基 7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(90 g)溶解於甲苯(450 mL)中，在室溫下添加吡咯啶(31 g)、對甲苯磺酸一水合物(10 g)，使用迪安-斯塔克裝置並在135℃下攪拌6小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(450 mL)中，添加硫(10.3 g)及氰胺(17.5 g)，並在室溫下攪拌20小時。將反應混合物在減壓下濃縮、蒸餾去除大部分的甲醇，並添加二氯甲烷。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物90 g(產率：61%)。

(7d) 2-(三甲基矽基)乙基　2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

將實施例7(7c)之2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(180 g)溶解於四氫呋喃(1 L)中，添加三乙基胺(102 g)、二甲基胺基吡啶(1.5 g)。接著，將二碳酸二-tert-丁酯(152 g)在35℃~40℃下以5小時緩慢添加，並在40℃下攪拌16小時。對反應混合物添加飽和食鹽水，並在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物180 g(產率：77%)。

(7e) tert-丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate

實施例7(7d)之2-(三甲基矽基)乙基　2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(183 g)溶解於四氫呋喃(600 mL)中，添加四丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液)(580 mL)，在40℃~45℃下攪拌16小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下蒸餾去除大部分的溶劑。將析出之固體濾取後，以乙酸乙酯(30 mL)洗淨，以白色固體的形式獲得標題化合物98 g(產率：78%)。

(7f) tert-丁基　(10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl (10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate

對實施例7(7e)之tert-丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯(10.0 g)之二氯甲烷(150 mL)/水(60 mL)溶液，在0℃下滴下添加碳酸氫鈉(11.3 g)、接著滴下添加溴化氰(4.27 g)之二氯甲烷(25 mL)溶液，在室溫下攪拌12小時。對反應混合物添加水，以二氯甲烷萃取4次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物10.5 g(產率：92%)。

(7g) tert-丁基 (10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲酸酯 tert-butyl (10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate

將實施例7(7a)之3-(二氟甲基)-N’-羥基苯-1-甲脒(1.72 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(17 mL)中，在室溫下依序添加實施例7(7f)之tert-丁基　(10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯(3.14 g)、氯化鋅(252 mg)、對甲苯磺酸一水合物(352 mg)，在80℃下攪拌12小時。將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物2.70 g(產率：60%)。

(7h) 10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　一鹽酸鹽 10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine-hydrogen chloride (1/1)

對實施例7(7g)之tert-丁基 (10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲酸酯(2.70 g)添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(30 mL)，在室溫下攪拌6小時。將析出之固體濾取後，以乙酸乙酯洗淨，以黃色固體的形式獲得標題化合物1.95 g(產:83%)。

(7i) (4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S^* ,8S^* )-10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

將實施例7(7h)之10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　一鹽酸鹽(1.95 g)溶解於水(20 mL)中，添加碳酸氫鈉(383 mg)，並在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此獲得1.65 g之殘渣。將獲得之殘渣送至手性SFC(管柱：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/異丙醇/二酸化碳]，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物0.60 g(產率：35%)(波峰1、保持時間：0.763 min)，又，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物之鏡相異構物0.62 g(產率：37%)(波峰2、保持時間：1.170 min)。

(7j) 甲基 N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯 methyl N-{[(4S^* ,8S^* )-10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamoyl}glycinate

將實施例7(7i)之波峰1之(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(300 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(182 mg)，在30℃下攪拌50小時。添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(281 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.65 mL)，並在30℃下攪拌4小時。將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝30/70-60/40(v/v)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物156 mg(產率：41%)。

(實施例8) 甲基 N-({9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯

(8a) tert-丁基 2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate

將tert-丁基 3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(CAS registry number : 185099-67-6)(110 g)溶解於甲苯(500 mL)中，在室溫下添加吡咯啶(49 mL)、對甲苯磺酸一水合物(8.4 g)，並使用迪安-斯塔克裝置在130℃下攪拌18小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(500 mL)中，冷卻至0℃。在0℃下添加硫(15.7 g)及氰胺(22.6 g)之甲醇(100 mL)溶液，並在室溫下攪拌16小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/5/1-5/5/1(V/V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物91.8 g(產率：67%)。

(8b) tert-丁基 2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl 2-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate

將實施例8(8a)之tert-丁基 2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(7.01 g)溶解於四氫呋喃(150 mL)中，添加1,1'-羰基咪唑(4.43 g)並在室溫下攪拌後，放置3日。於反應液添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(3.75 g)及N,N-二異丙基乙基胺(5.5 mL)，並在室溫下攪拌後，放置整晚。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於氯仿中，依序以水、10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，對在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出之固體。又，將從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/100-10/90(V/V)]純化，與先前取得之固體合併，以白色固體的形式獲得標題化合物6.90 g(產率：70%)。

(8c) 甲基 N-[(5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽 methyl N-[(5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate-hydrogen chloride (1/1)

將實施例8(8b)之tert-丁基 2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(6.80 g)懸浮於甲醇(40 mL)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(20 mL)，並在室溫下攪拌後，放置整晚。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加乙醇，濾取析出之固體，之後，在70℃下進行真空乾燥，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物6.41 g(產率：定量的)。

(8d) 甲基 N-({9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯 methyl N-({9-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)glycinate

將實施例8(8c)之甲基 N-[(5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽(5.01 g)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，於-10℃下添加N,N-二異丙基乙基胺(12.9 mL)。在-10℃下攪拌15分鐘後，將獲得之反應混合物在-10℃下以10分鐘滴下添加於1,1-二溴仿醯胺肟(3.66 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液中，在-10℃下攪拌1小時。接著，滴下添加1-乙炔基-4-氟苯(5.2 mL)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層依序以稀鹽酸、水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯=1/1-0/100(V/V)]純化，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物957 mg(產率：14%)。

(實施例9) 甲基 N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯

(9a) 8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮　一鹽酸鹽 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one-hydrogen chloride (1/1)

將tert-丁基 3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(CAS registry number : 185099-67-6)(103 g)溶解於甲醇(300 mL)中，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(320 mL)，在室溫下攪拌20小時。從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物81 g(產率：定量的)。

(9b) 2-(三甲基矽基)乙基 3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

將2-(三甲基矽基)乙醇(268 mL)、三乙基胺(268 mL)溶解於四氫呋喃(1500 mL)中，並將三光氣(189 g)之四氫呋喃(400 mL)溶液在-10℃~-5℃下且以30分鐘滴下添加。在冰冷下攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌3小時。將析出之白色固體濾去，從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑獲得殘渣。將實施例9(9a)之8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮　一鹽酸鹽(74 g)溶解於水(100 mL)中，添加四氫呋喃(300 mL)、三乙基胺(30 mL)、碳酸氫鈉(115 g)，並以60分鐘添加先前獲得之殘渣的四氫呋喃(300 mL)溶液，在室溫下攪拌18小時。以分液操作回收有機層，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣(123 g、茶色液體)直接用於之後的反應。

(9c) 2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

將實施例9(9b)之2-(三甲基矽基)乙基 3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(123 g)溶解於甲苯(500 mL)中，在室溫下添加吡咯啶(49.4 g)、對甲苯磺酸一水合物(14.0 g)，使用迪安-斯塔克裝置並在135℃下攪拌3小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(500 mL)中，添加硫(16.5 g)及氰胺(17.5 g)，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮、蒸餾去除大部分的甲醇，並添加二氯甲烷。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以茶色固體的形式獲得標題化合物149 g(產率：74%)。

(9d) 2-(三甲基矽基)乙基　2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate

將實施例9(9c)之2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(225 g)溶解於四氫呋喃(1.2 L)中，添加三乙基胺(191 mL)、二甲基胺基吡啶(2.2 g)。接著，將二碳酸二-tert-丁酯(200 g)在35℃~40℃下以3小時緩慢添加，並在40℃下攪拌16小時。對反應混合物添加飽和食鹽水，並在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物225 g(產率：74%)。

(9e) tert-丁基 5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl 5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate

將實施例9(9d)之2-(三甲基矽基)乙基　2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(332 g)溶解於四氫呋喃(400 mL)中，添加四丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液)(1050 mL)，在50℃~55℃下攪拌20小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物123 g(產率：56%)。

(9f) tert-丁基 [9-(肼羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯 tert-butyl [9-(hydrazinecarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate

將實施例9(9e)之tert-丁基 5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯(20 g)懸浮於四氫呋喃(200 mL)中，在室溫下添加三乙基胺(17 mL)及氯甲酸4-硝基苯酯(13 g)，在70℃下攪拌3小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣注入水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色固體的形式獲得殘渣30 g。將獲得之殘渣30 g溶解於四氫呋喃(200 mL)中，在室溫下添加肼一水合物(17 mL)，在70℃下攪拌16小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/2(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物25 g(產率：88%)。

(9g) tert-丁基 (9-{2-[3-(二氟甲氧基)苯甲醯基]肼羰基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲酸酯 tert-butyl (9-{2-[3-(difluoromethoxy)benzoyl]hydrazinecarbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate

將3-(二氟甲氧基)苯甲酸(CAS registry number : 4837-19-8)(13.3 g)溶解於四氫呋喃(200 mL)中，在0℃下依序添加三乙基胺(18 mL)、氯甲酸異丁酯(9.5 mL)。在0℃下攪拌30小時，之後在室溫下攪拌2小時。接著，對反應混合物在0℃下添加實施例9(9f)之tert-丁基 [9-(肼羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯(25 g)，在室溫下攪拌2小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣注入水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物8.0 g(產率：25%)。

(9h) tert-丁基 (9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲酸酯 tert-butyl (9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate

將實施例9(9g)之tert-丁基 (9-{2-[3-(二氟甲氧基)苯甲醯基]肼羰基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲酸酯(8.0 g)溶解於1,2-二氯乙烷(300 mL)中，在室溫下添加對甲基苯基磺醯氯(4.2 g)、三乙基胺(6.0 mL)，在90℃下攪拌16小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣注入水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物5.0 g(產率：63%)。

(9i) 9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-胺 9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine

將實施例9(9h)之tert-丁基 (9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲酸酯(5.0 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(10 mL)，在室溫下攪拌16小時。濾取析出之固體、利用乙酸乙酯洗淨，以黃色固體的形式獲得3.5 g標題化合物之鹽酸鹽。將獲得之鹽酸鹽溶解於水(50 mL)中，添加碳酸氫鈉(2.47 g)，並在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物2.5 g(產率：63%)。

(9j) 甲基 N-[(9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯 methyl N-[(9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate

將實施例9(9i)之9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-胺(2.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(1.5 g)，在20℃下攪拌16小時。對反應混合物添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(2.2 g)及三乙基胺(4.0 mL)，並在20℃下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物2.5 g(產率：81%)。

(9k) 甲基 N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯 methyl N-{[(5R^* ,8S^* )-9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl]carbamoyl}glycinate

將實施例9(9j)之甲基 N-[(9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯(3.4 g)以手性SFC(管柱：Amycoat (50mm*4.6mm,3μm))[移動相：0.05%二乙基胺/異丙醇/二酸化碳]純化，分別獲得波峰1(保持時間：1.288 min)及波峰2(保持時間：2.845 min)之餾分。回收波峰1之餾分，並將蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex luna C18；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝30/70-60/40(v/v)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物1.15 g(產率：35%)。

(實施例10) 甲基 N-({10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯

(10a) 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺 bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxamide

對雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS registry number : 953409-03-5)(5.00 g)之二氯甲烷(120 mL)溶液在冰冷下依序添加三乙基胺(6.74 mL)、氯甲酸異丁酯(5.54 mL)，在0℃下攪拌3小時。將本反應液以10分鐘滴下添加於已冰冷之28%氨水溶液(100 mL)中，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷萃取2次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣在60℃下進行真空乾燥，藉此獲得粗生成物。本生成物不再更進一步純化，而用於下一步驟。

(10b) 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈 bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile

將實施例10(10a)之雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺溶解於二氯甲烷(120 mL)，在冰冷下依序滴下添加三乙基胺(9 mL)、無水三氟乙酸(5.0 mL)，並在0℃下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水並攪拌，將反應混合物以二氯甲烷萃取3次，之後，將合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1-2/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物3.01 g(產率：69%)。

(10c) N'-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲脒 N'-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboximidamide

將實施例10(10b)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈(3.0 g)溶解於乙醇(60 mL)中，添加50%羥基胺水溶液(30 mL)，在60℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮、利用乙醇共沸2次後，在60℃下進行真空乾燥，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物3.48 g(產率：93%)。

(10d) 3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

對實施例10(10c)之N'-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲脒(1.00 g)之四氫呋喃(25 mL)溶液添加1,1'-羰基二咪唑(1.06 g)，在60℃下攪拌3.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮到一半量左右後，添加飽和食鹽水，並利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層依序以檸檬酸水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾，之後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物1.12 g(產率：97%)。

(10e) 甲基 N-({10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯 methyl N-({10-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)glycinate

將實施例6(6b)之甲基 N-[(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽(200 mg)、實施例10(10d)之3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(126 mg)、及六氯環三磷氮烯(220 mg)懸浮於乙腈(6.0 mL)中，添加三乙基胺(0.238 mL)，在室溫下攪拌，之後，放置5天。對反應液添加二氯甲烷及水，利用相分離器(Biotage公司)分取有機層，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0-0/1/0-0/9/1(V/V/V)]純化，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以二異丙基醚/n-己烷研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物87 mg(產率：31%)。 (實施例11) 甲基 N-({5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯

(11a) tert-丁基 2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]amino}-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

將tert-丁基 2-胺基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(CAS Registry number : 365996-05-0)(5.0 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(7.5 mL)、氯甲酸硝基苯酯(5.0 g)，在15℃下攪拌3小時。對反應混合物添加水，並將反應混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色油狀物的形式的形式獲得含有以tert-丁基 2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯為主成分的粗生成物(8.0 g)。將獲得之粗生成物(2.0 g)溶解於1,4-二㗁烷(25 mL)中，添加三乙基胺(2.0 mL)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(800 mg)，在100℃下攪拌1小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1(V/V)]純化，以黃色油狀物的形式獲得標題化合物1.0 g(產率：45%)。

(11b) 甲基 N-[(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽 methyl N-[(4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]glycinate-hydrogen chloride (1/1)

將實施例11(11a)之tert-丁基 2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(1.0 g)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(3 mL)，在室溫下攪拌1小時。從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物0.66 g(產率：80%)。

(11c) 甲基 N-[(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯 methyl N-[(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]glycinate

對實施例11(11b)之甲基 N-[(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯一鹽酸鹽(660 mg)之二氯甲烷(15 mL)/水(5 mL)溶液，在0℃下滴下添加碳酸氫鈉(440 mg)、接著滴下添加溴化氰(240 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液，在0℃下攪拌2小時，進一步在室溫下攪拌15小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水、以二氯甲烷萃取3次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物430 mg(產率：68%)。

(11d) 4,4-二氟環己烷-1-甲腈 4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile

將4-側氧基環己烷-1-甲腈(CAS Registry number : 34916-10-4)(1.0 g)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，在0℃下添加(二乙基胺基)三氟化硫(1.6 g)之二氯甲烷(10 mL)溶液，在0℃下攪拌2小時。將反應混合物注入碳酸氫鈉水溶液中，並將反應混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物0.70 g(產率：50%)。

(11e) 4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒 4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide

將實施例11(11d)之4,4-二氟環己烷-1-甲腈(0.70 g)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(0.37 g)、三乙基胺(1.24 g)，在65℃下攪拌12小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物0.50 g(產率：69%)。

(11f) 甲基 N-({5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯 methyl N-({5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}carbamoyl)glycinate

將實施例11(11e)之4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒(108 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，在室溫下依序添加實施例11(11c)之甲基 N-[(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯(200 mg)、氯化鋅(24 mg)、對甲苯磺酸一水合物(28 mg)，在80℃下攪拌12小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18 ；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝28/72-58/42(v/v)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物27 mg(產率：11%)。

實施例1-11化合物之化學結構及機器數據顯於表2-1~2-8。

[表2-1]

[表2-2]

[表2-3]

[表2-4]

[表2-5]

[表2-6]

[表2-7]

[表2-8]

將本發明參照詳細且特定之實施態樣來說明，然對習於此藝者而言，在不脫離本發明之精神與範圍而可增加各種變更或修正是自明的。本申請案是基於在2019年1月24日提出申請之日本特許出願(日本特願2019-010251)者，其內容是納入於此以作為參照。

Claims

一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽： [化學式1]
式(1)中之符號具有以下所示意義： R¹ 、R² ：分別獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，或者，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基： [化學式2]
R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或C1-C6烷氧基羰基； R⁵ 表示：被選自B組之1或2個基取代之C1-C6烷基、被選自B組之1或2個基取代之羥基C1-C6烷基、被選自B組之1或2個基取代之C3-C6環烷基、或以下所示之基： [化學式3]
m為1、2、或3； B組：羧基、或 C1-C6烷氧基羰基； Z表示：選自以下之任一基： [化學式4]
R^Z1 ：鹵素原子、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、或 C3-C6環烷基羰基； R^Z2 ：氫原子、或鹵素原子； Y表示：選自以下之任一基： [化學式5]
該基可採取左右任一方向， R^Y1 ：氫原子、或C1-C6烷基。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹ 、R² 為氫原子，或 R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基： [化學式6]
R¹² ：甲基、羥基乙基、乙醯基、或甲氧基羰基。
如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示：被選自B1組之1或2個基取代之甲基、被選自B1組之1或2個基取代之乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之丙基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示：被選自B1組之1或2個基取代之羥基甲基、被選自B1組之1或2個基取代之羥基乙基、或被選自B1組之1或2個基取代之羥基丙基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示：被選自B1組之1或2個基取代之環丁基、被選自B1組之1或2個基取代之環戊基、或被選自B1組之1或2個基取代之環己基； B1組：羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵ 表示選自以下之任一基： [化學式7]
。
如請求項1至6中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為以下所示之基： [化學式8]
R^Z1 表示選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基， R^Z2 表示選自以下之任一基：氫原子、氟原子。
如請求項1至6中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為以下所示之基： [化學式9]
R^Z1 表示選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基， R^Z2 表示選自以下之任一基：氫原子、氟原子。
如請求項1至6中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z表示選自以下之任一基： [化學式10]
R^Z1 表示選自以下之任一基：氟原子、氯原子、環丙基羰基、二氟甲基、二氟甲氧基。
如請求項1至6中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z表示選自以下之任一基： [化學式11]
。
如請求項1至10中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y表示選自以下之任一基： [化學式12]
該基可採取左右任一方向， R^Y1 表示氫原子、或甲基。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自以下化合物：乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-L-絲胺酸酯、甲基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、乙基 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D-丙胺酸酯、甲基 (1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)胺基]環丁烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-2-側氧基氧雜環戊烷-3-基]脲、甲基 N-[(10-{3-[3-(環丙烷羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)胺甲醯基]甘胺酸酯、甲基 N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)甘胺酸酯、甲基 N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯、甲基 N-({5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲醯基}甘胺酸酯。
一種SIRT6活化劑，含有如請求項1至12中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
一種醫藥組成物，含有如請求項1至12中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
如請求項14之醫藥組成物，其為口服劑。
如請求項14之醫藥組成物，其為外用劑。
如請求項14至16中任1項之醫藥組成物，其用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
如請求項17之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。
如請求項17之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項17之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如請求項14至16中任1項之醫藥組成物。
如請求項21之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。
如請求項21之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項21之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項1至12中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
如請求項25之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。
如請求項25之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項25之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
一種如請求項1至12中任1項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
如請求項29之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。
如請求項29之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項29之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。