TWI841671B

TWI841671B - 具有取代基之脲化合物

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Publication number: TWI841671B
Application number: TW109102651A
Authority: TW
Inventors: 川井準也; 岩本理; 梅崎優真; 中島勝義; 鶴岡弘幸; 齋藤啓志; 栗川伸也; 西濱夏海; 田中伸治; 扇谷桃子; 本田友博; 齊藤航; 曾根田剛; 大川信幸
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2020-01-22
Publication date: 2024-05-11

Abstract

本發明之課題在於提供一種作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚是有用之化合物，其具有SIRT6活化作用且具有特定化學結構。本發明關於一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽。

Description

具有取代基之脲化合物

本發明提供一種具SIRT6活化作用且具特定化學結構之化合物或其藥學上可接受之鹽。

背景技術去乙醯化酶(Sirtuin)為NAD(nicotinamide-adenine dinucleotide)-依賴性之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸去乙醯化酵素。由原核生物到真核生物皆高度保有，在DNA修復、能量代謝控制及老化、壽命等各種生命現象上擔負著重要機能(非專利文獻1)。

自古以來，已知限制卡路里可延長壽命及抑制被稱為老化相關疾病之各種疾病(代謝性疾病、癌、心臟/神經疾病、炎症性疾病等)，然而在酵母及線蟲等模型生物中，一旦使去乙醯化酶缺損，即變得觀察不到卡路里制限所帶來之壽命延長，由於此等現象而認為去乙醯化酶在卡路里限制之機制中扮演中心角色(非專利文獻2)。

在包含人類在內之哺乳類當中有SIRT1-7共7種去乙醯化酶存在。SIRT1、SIRT6、SIRT7主要是局部存於細胞核內，SIRT1主要是局部存在於核質，SIRT6主要是局部存在於異染色質區域，SIRT7則主要是局部存在於核仁。SIRT2局部存在於細胞質，SIRT3-5則局部存在於粒線體(非專利文獻3)。SIRT6具有去醯基化活性與mono-ADP核糖基化活性。SIRT6之組織蛋白H3K9的去乙醯化活性與同樣局部存在於細胞核內之SIRT1相較下基質專一性較高，由於已剔除SIRT6之細胞中H3K9之乙醯化會增進，咸認其係作為主要之去乙醯化酵素發揮作用(非專利文獻4、5)。

SIRT6剔除小鼠在出生後至約2-3週為止可正常發育，但之後會急速呈現出皮下脂肪低落、骨密度低落、脊柱彎曲、淋巴球現象等類早老症狀(非專利文獻6)。SIRT6透過H3K9之去乙醯化來調控與炎症/免疫反應相關之轉錄因子NF-κB，就SIRT6缺損之小鼠而言，NF-κB所引發之炎症性細胞激素等之表現會恒常活化而形成慢性炎症狀態。SIRT6剔除小鼠之類早老症狀可藉抑制NF-κB來改善(非專利文獻7)。另一方面，就使SIRT6高度表現之SIRT6基因轉殖小鼠而言，對高脂日糧(HFD)變得具有耐受性而與限制卡路里相同，壽命延長(非專利文獻8)。

近年，有關去乙醯化酶之研究突飛猛進，尤其是SIRT6，已提示其擔負了端粒之安定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥胖作用、抗糖尿病作用、抗粥狀動脈硬化作用、抗特發性肺纖維化(IPF)作用、心臟保護作用、抗炎症/抗風濕作用等各種機能(非專利文獻6‐14)。由於此等緣故，令SIRT6表現量增加或令SIRT6活性增進之化合物對於包含上述在內之疾病可成為顯示出藥效之醫藥品一事備受期待。

另，就具有磷脂肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase)抑制活性脂化合物而言，已知有下列化合物等(專利文獻1及2)。

[化學式1] 先行技術文獻專利文獻

[專利文獻1]國際公開第2010/024258號 [專利文獻2]國際公開第2010/125799號非專利文獻

[非專利文獻1]Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. [非專利文獻2]Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. [非專利文獻3]Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. [非專利文獻4]Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. [非專利文獻5]Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. [非專利文獻6]Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 [非專利文獻7]Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. [非專利文獻8]Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 [非專利文獻9]McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 [非專利文獻10]Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 [非專利文獻11]Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. [非專利文獻12]Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. [非專利文獻13]Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 [非專利文獻14]Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650

發明概要發明欲解決之課題本發明提供一種具SIRT6活化作用之化學結構且作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分甚有用之化合物、其藥學上可接受之鹽等或其新穎製造方法及中間產物。由於本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽從各種面向來看具有與迄今既有之抗炎症劑不同的特性，可想見其作為新穎醫藥品甚是有用。用以解決課題之手段

本案發明人針對作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分會有用的化合物及其藥學上可接受之鹽等進行精心研究，結果發現了本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽等。亦即，本發明如同下述說明所述。

[1]一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽：

[化學式2]

式(1)中之符號具有如下意義； R¹ 、R² ：各自獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基；或者，R1與R2相互鍵結形成取代基，表示選自下列之任一基；

[化學式3]

R¹² ： C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基； R⁶ ：表示可經選自G群中之1至2個基取代的C1-C6烷基、可經選自G群中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、或可經選自G群中之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基； G群：羥基、鹵素原子、胺基、胺基C1-C6烷基、 C1-C6烷基磺醯基、可經選自J群中之1或2個基取代之胺甲醯基、可經選自J群中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、可經選自J群中之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基； J群：胺基C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基 R⁷ ：氫原子，或者R⁶ 與R⁷ 相互鍵結形成取代基而表示下列所示之基：

[化學式4]

該基可採左右任一方向； R^67-1 、R^67-2 ：各自獨立且相同或相異，表示氫原子、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C4伸烷基、或 C1-C6烷氧基C1-C6烷基； Q：鹵素原子、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的C1-C6烷基、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的C3-C6環烷基、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的4-7員飽和雜環基、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的胺基、或選自下列之任一基；

[化學式5]

R^Q1 ：鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基、 C3-C6環烷基羰基、C1-C6烷基胺甲醯基、 C1-C6烷基磺醯基、或單(C1-C6烷基)胺基磺醯基； R^Q2 ：氫原子、羥基或鹵素原子，或者 R^Q1 與R^Q2 相互鍵結形成取代基而表示下列所示之基；

[化學式6]

R^Q3 ：鹵素原子、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C6烷基胺甲醯基、或可經鹵素取代之C1-C4伸烷基； Y：選自下列之任一基或單鍵；

[化學式7]

該基可採左右任一方向； R^Y1 ：氫原子或C1-C6烷基；但，下列化合物或其藥學上可接受之鹽除外：

[化學式8]。

[2]如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 為氫原子，或R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基；

[化學式9]

R¹² ：甲基、羥乙基、乙醯基或甲氧羰基。 [3]如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 為選自下列之任一基： C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、羥基C3-C6環烷基、四氫呋喃基、 2-側氧吡咯啶-3-基。 [4]如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 為選自下列之任一基：甲基、羥丙基、 2-羥基-2-甲基丙基、羥基環丁基、四氫呋喃基。 [5]如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 與R⁷ 相互鍵結形成取代基而為選自下列之任一基：

[化學式10]

該基可採左右任一方向。 [6]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為選自下列之任一基：

[化學式11]

R^Q1 為選自下列之任一基：鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基； R^Q2 為選自下列之任一基：氫原子、羥基、氟原子。 [7]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為選自下列之任一基：

[化學式12]

R^Q1 為選自下列之任一基：氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基； R^Q2 為選自下列之任一基：氫原子、羥基或氟原子。 [8]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為選自下列之任一基：取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的C3-C6環烷基、及取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的4-7員飽和雜環基；並且，R^Q3 為選自下列之任一基：氟原子、氯原子、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、伸乙基。 [9]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為選自下列之任一基：鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基C1-C6烷基。 [10]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為選自下列之任一基：氟原子、三氟甲基、三氟乙氧基乙基、乙氧基乙基。 [11]如[1]至[10]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Y為選自下列之任一基：

[化學式13]

該基可採左右任一方向；並且，R^Y1 為氫原子或甲基。 [12]如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其選自下列化合物： N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-{5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(5-{5-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-甲基-N'-(10-{3-[cis-4-(三氟甲基)環己基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,4-㗁唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(5R^* ,8S^* )-9-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(5R^* ,9S^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、及 (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮。 [13]一種SIRT6活化劑，含有如[1]至[12]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [14]一種醫藥組成物，含有如[1]至[12]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [15]如[14]之醫藥組成物，其為經口製劑。 [16]如[14]或[15]之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [17]如[1]至[12]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其供使用於末梢性炎症性疾病之治療及/或預防上。 [18]如[16]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎及慢性心臟衰竭所構成群組中之任一者。 [19]如[16]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎及貝賽特氏症所構成群組中之任一者。 [20]如[16]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎及貝賽特氏症所構成群組中之任一者。 [21]一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之[14]或[15]之醫藥組成物。

本發明之其他態樣係有關下列[1A]至[32A]。 [1A]一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽；

[化學式14]

式(1)中之符號具有如下意義： R¹ 、R² ：各自獨立且相同或互異，表示氫原子或C1-C6烷基；或者，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基：

[化學式15]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺醯基； R³ ：表示氫原子或C1-C6烷基； R⁶ ：表示可經選自G群中之1至3個基取代之C1-C6烷基、可經選自G群中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、或可經選自G群中之1或2個基取代之4-7員雜環基； G群：羥基、鹵素原子、胺基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基磺醯基、羥基C1-C6烷氧基、 C1-C6烷羰基、可經選自J群中之1或2個基取代之胺甲醯基、可經選自J群中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、可經選自J群中之1或2個基取代之4-7員雜環基、或可經選自J群中之1或2個基取代之5-6員雜芳基； J群：羥基、側氧、胺基C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基、或 C1-C6烷羰基； R⁷ ：表示氫原子；或者，R⁶ 與R⁷ 相互鍵結形成取代基而表示如下所示之基：

[化學式16]

該基可採左右任一方向； R^67-1 、R^67-2 ：各自獨立且相同或互異，表示氫原子、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C4伸烷基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基； Q：表示鹵素原子、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的C1-C6烷基、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的C3-C6環烷基、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的4-7員飽和雜環基、取代有1或2個選自R^Q3 之任一基的胺基、或選自下列之任一基：

[化學式17]

R^Q1 ：鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基、 C3-C6環烷基羰基、C1-C6烷基胺甲醯基、 C1-C6烷基磺醯基、單(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基、單(C1-C6烷基)胺基磺醯基、或四氫哌喃基； R^Q2 ：氫原子、羥基、C1-C6烷基或鹵素原子；或者，R^Q1 與R^Q2 相互鍵結形成取代基而表示以下所示之基：

[化學式18]

R^Q3 ：鹵素原子、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C6烷基胺甲醯基、或可經鹵基取代之C1-C4伸烷基； Y：表示選自下列之任一基或單鍵；

[化學式19]

該基可採左右任一方向； R^Y1 ：氫原子或C1-C6烷基；但下列化合物或其藥學上可接受之鹽除外；

[化學式20]。

[2A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹ 及R² 均為氫原子，或者R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基：

[化學式21]

R¹² ：甲基、羥乙基、乙醯基、甲氧羰基或甲磺醯基； R³ 表示氫原子或甲基。 [3A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹ 及R² 均為氫原子；或者，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基：

[化學式22]

R¹³ ：乙醯基或甲氧羰基； R³ 表示氫原子。 [4A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹ 及R³ 均表示甲基，R² 表示氫原子。 [5A]如[1A]至[4A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 表示選自下列之任一基： C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、羥基C3-C6環烷基、 C1-C6烷氧基C1-C6烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、或二㗁烷甲基；並且，R⁷ 表示氫原子。 [6A]如[1A]至[4A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 為選自下列之任一基：甲基、異丁基、 2-羥基-1-甲基乙基、 2-羥基-2-甲基丙基、 3-羥丁基、 2-羥基環戊基、 4-羥基環己基、 2-甲氧基丙基、 3-四氫呋喃基、 4-四氫哌喃基、或 1,4-二㗁烷-2基甲基；並且，R⁷ 為氫原子。 [7A]如[1A]至[6A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q表示選自下列之任一基：取代有1至3個選自R^Q4 中之任一基的C3-C6環烷基、取代有1至3個選自R^Q4 中之任一基的苯基、取代有1至3個選自R^Q4 中之任一基的吡啶基、或取代有1至3個選自R^Q4 中之任一基的1,3-苯并㗁唑-2-基； R^Q4 ：鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基磺醯基、二C1-C6烷基胺基、或C3-C6環烷基羰基。 [8A]如[1A]至[6A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q表示選自下列之任一基：取代有2個氟原子之環己基、經氟原子或環丙羰基取代之苯基、經選自於由甲氧基、乙氧基及二氟甲氧基所構成群組中之1個基取代的吡啶基、或經獨立選自於由氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基胺基及甲磺醯基所構成群組中之1或2個基取代的1,3-苯并㗁唑-2-基。 [9A]如[1A]至[8A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Y表示單鍵或選自下列之任一基：

[化學式23]

該基可採左右任一方向。 [10A]如[1A]至[6A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q表示經獨立選自於由氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基胺基及甲磺醯基所構成群組中之1或2個基取代的1,3-苯并㗁唑-2-基，且Y為單鍵。 [11A]如[1A]至[6A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q表示取代有2個氟原子之環己基、經氟原子或環丙羰基取代之苯基、或經選自於由甲氧基、乙氧基及二氟甲氧基所構成群組中之1個基取代的吡啶基； Y表示選自下列之任一基：

[化學式24]。

[12A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下列化合物： N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 (-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲、 N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲、及 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲。 [12A-1]一種N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-2]一種(-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-3]一種(-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯或其藥學上可接受之鹽。 [12A-4]一種N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-5]一種N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-6]一種N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-7]一種N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-8]一種N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-9]一種N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-10]一種N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-11]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-12]一種N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-13]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-14]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-15]一種N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-16]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-17]一種N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-18]一種N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-19]一種N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-20]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-21]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-22]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-23]一種N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-24]一種N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-25]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-26]一種N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-27]一種N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-28]一種N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-29]一種N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-30]一種N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-31]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-32]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲或其藥學上可接受之鹽。 [12A-33]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲或其藥學上可接受之鹽。 [13A]一種SIRT6活化劑，含有如[1A]至[12A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [14A]一種醫藥組成物，含有如[1A]至[12A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [15A]如[14A]之醫藥組成物，其為經口製劑。 [16A]如[14A]之醫藥組成物，其為外用製劑。 [17A]如[14A]至[16A]中任一項之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [18A]如[17A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [19A]如[17A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [20A]如[17A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [21A]一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[14A]至[16A]中任一項之醫藥組成物。 [22A]如[21A]之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [23A]如[21A]之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [24A]如[21A]之方法，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [25A]如[1A]至[12A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其供使用於末梢性炎症性疾病之治療及/或預防上。 [26A]如[25A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [27A]如[25A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [28A]如[25A]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [29A]一種如[1A]至[12A]中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [30A]如[29A]之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。 [31A]如[29A]之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [32A]如[29A]之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髪、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。發明效果

由於本發明之具抗炎症作用且具特定化學結構之化合物或其藥學上可接受之鹽在各種面向上具有與迄今既存之抗炎症劑不同之特性，可想見其作為新穎醫藥品甚有用。

此外，本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽在抗炎症活性、生物學之利用能力、溶解性、細胞膜穿透性、經口吸收性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、活體外(in vitro)活性、活體內(in vivo)活性、離體(ex vivo)活性、藥效展性迅速度、藥效持續性、物理安定性、藥物相互作用、安全性(例如心毒性或肝毒性)等觀點上具有優異性質，可想見其作為藥品甚是有用。

用以實施發明之形態以下針對本發明詳細說明。

(取代基、用語說明等) 本發明態樣之一為式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽。

[化學式25]

(式(1)中表示各取代基之符號具有與上述者相同意義)。

本發明中較佳之式(1)化合物之態樣如下所示。・就R¹ 及R² 而言，以R¹ 及R² 均為氫原子或相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基為宜。

[化學式26]

R¹² ：甲基、羥乙基、乙醯基或甲氧羰基、或者甲磺醯基；

・以R³ 而言，以氫原子或C1-C6烷基為宜。

・以R¹ 、R² 及R³ 之較佳組合而言，R¹ 、R² 及R³ 均為氫原子。

・以R¹ 、R² 及R³ 之另一較佳組合而言，R¹ 及R³ 均為甲基且R² 為氫原子。

・以R¹ 、R² 及R³ 之另一較佳組合而言，R¹ 及R² 相互鍵結形成取代基且為選自下列之任一基：

[化學式27]

R³ 為氫原子。

・R⁶ 以下述(1)至(2)中任一者所示之基為宜。 (1)選自下列之任一基： C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、羥基C3-C6環烷基、四氫呋喃基、及四氫哌喃基。

(2)選自下列之任一基：甲基、羥丙基、 2-羥基-2-甲基丙基、羥基環丁基、四氫呋喃基、及四氫哌喃基。

・R⁷ 以氫原子為宜。

・以R⁶ 及R⁷ 另一態樣而言，以R⁶ 與R⁷ 相互鍵結形成選自下列任一取代基為佳。

[化學式28]

該基可採左右任一方向。

・以R⁶ 及R⁷ 之另一較佳組合而言，R⁶ 為甲基且R⁷ 為氫原子。

・以R⁶ 及R⁷ 之另一較佳組合而言，R⁶ 為2-羥基-2-甲基丙基且R⁷ 為氫原子。

・以R⁶ 及R⁷ 之另一較佳組合而言，R⁶ 為2-羥基-1-甲基乙基且R⁷ 為氫原子。

・以R⁶ 及R⁷ 之另一較佳組合而言，R⁶ 為4-四氫哌喃基且R⁷ 為氫原子。

・Q以下列(1)至(4)中任一者所示之基為宜。 (1)選自下列之任一基：

[化學式29]

R^Q1 為選自下列之任一基：鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基； R^Q2 為選自下列之任一基：氫原子、羥基、氟原子；

(2)選自下列之任一基：

[化學式30]

R^Q1 為選自下列之任一基：氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基； R^Q2 為選自下列之任一基：氫原子、羥基或氟原子；

(3)選自下列之任一基：取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的C3-C6環烷基、取代有1至3個選自R^Q3 之任一基的4-7員飽和雜環基 R^Q3 為選自下列之任一基：氟原子、氯原子、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、伸乙基；

(4)選自下列之任一基：鹵素原子、鹵化C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷氧基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基C1-C6烷基。

・Q之另一較佳態樣為下列任一者所示之基：

[化學式31]

・Y以選自下列之任一基為宜：

[化學式32]

該基可採左右任一方向。 R^Y1 為氫原子或甲基。

・Y之另一較佳態樣為下列任一者所示之基。

[化學式33]

・Q及Y之較佳組合為下列任一者所示之基。

[化學式34]

・就Q及Y之另一較佳組合而言，Y為單鍵且Q為下列任一者所示之基。

[化學式35]

本發明之其他態樣為選自下列之化合物或其藥學上可接受之鹽。

N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-{5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(5-{5-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-甲基-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(5R^* ,8S^* )-9-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(5R^* ,9S^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 (-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、丙烷-2-基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、甲基 (4R^* ,8R^* )-2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]胺基}-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-[(4S,8S)-10-(6-氰基-5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-三氟甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-(5-氰基-6-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、甲基 10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑并-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2S)-2-羥丙基]脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-{10-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3r)-3-(羥甲基)環丁基]脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-(5-{3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-(5-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[3-(4-氟二環[2.2.1]庚烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-(5-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧基乙基)脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(嘧啶-5-基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1-羥基環丙基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[1-(羥甲基)環丙基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲、 N-{5-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-{5-[3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(10-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲、 N-{10-[5-(3-第三丁氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-(10-{3-[3-(環丙羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-(10-{5-[3-(環丁烷羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-(10-{5-[3-((環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-(2,2,2-三氟乙基)脲、 N-(10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(10-{5-[3-(環丙羰基)-2-氟苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-丙烷-2-基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(3-乙基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-{5-[3-(丙烷-2-基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(3-乙氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基l-N'-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、甲基 10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-(10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4R,8R)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(2-甲基丙醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲、 N-{6-乙醯基-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 N-[(4R,8R)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(2-羥基乙基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲、 N-(6-乙醯基-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基)-N'-甲基脲、 N-{6-乙醯基-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 N-[6-乙醯基-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲、甲基 10-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、甲基 10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、甲基 10-[3-(4-氟二環[2.2.1]庚烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、乙基 2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、甲基 10-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-乙基脲、 N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-{6-乙醯基-10-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 N-{6-乙醯基-10-[5-(3-氯苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、甲基 10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、甲基 10-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、丙烷-2-基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-{[(氧雜環己烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,7-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,6-二甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(4-羥基氧雜環己烷-4-基)甲基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{9-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{5-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2-㗁唑-3-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,3R)-3-羥基環丁基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(3-甲氧基苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(1,1-二側氧-1λ⁶ -四氫噻喃-4-基)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-2-羥丙基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R,4S)-4-羥基氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1-羥基環丙基)甲基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1,1-二側氧-1λ⁶ 四氫噻喃-4-基)脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[1-(羥甲基)環丙基]脲、 N-[(3R)-1-乙醯基側氧吡咯啶-3-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-(1-乙醯基吖呾-3-基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-[(1s,4s)-4-羥基環己基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(1r,4r)-4-羥基環己基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、及 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲。

本發明之較佳態樣為選自下列之化合物或其藥學上可接受之鹽。

N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-{5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(5-{5-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-甲基-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-(5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲、 N-{5-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(5R^* ,8S^* )-9-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(5R^* ,9S^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{(4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 (-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、丙烷-2-基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、甲基 (4R^* ,8R^* )-2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]胺基}-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]脲、 N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-[(4S,8S)-10-(6-氰基-5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-三氟甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-(5-氰基-6-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、甲基 10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑并-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、及 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲。

本發明之更佳態樣為選自下列之化合物或其藥學上可接受之鹽。

N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲、 (-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、 N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲 N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、 N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、 N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、及 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲。

以下，針對表示式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽時所使用之取代基及用語進行說明。

本說明書中之「C1-C6烷基」係指碳數1-6個之直鏈或支鏈烷基，可舉例如甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基或2,3-二甲基-1-丁基等。

本說明書中之「C1-C6烷氧基」係指於氧基上鍵結了C1-C6烷基之基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基或3-甲基-1-戊氧基等。

本說明書中之「羥基C1-C6烷基」係指C1-C6烷基上鍵結有任意數羥基之基。宜為鍵結有1至3個羥基之基，更宜為鍵結有1個羥基之基。具體之基可舉例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基異丁基等。

本說明書中之「C1-C6烷羰基」係指羰基上鍵結有C1-C6烷基之基，可舉例如乙醯基、乙羰基或丙羰基等。

本說明書中之「C1-C6烷基胺甲醯基」係指胺甲醯基上鍵結有C1-C6烷基之基，可舉例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基或丙基胺甲醯基等。

本說明書中之「C1-C6烷基磺醯基」係指磺醯基上鍵結有C1-C6烷基之基，可舉例如甲磺醯基、乙磺醯基或丁磺醯基等。

本說明書中之「C1-C6烷氧羰基」係指在羰基上鍵結有C1-C6烷氧基之基，可舉例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基等。

本說明書中之「羥基C1-C6烷氧基」係指在C1-C6烷氧基上鍵結有任意數羥基之基。宜為鍵結有1至3個羥基之基，更宜為鍵結有1個羥基之基。具體之基可舉例如羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、羥基異丙氧基或羥基異丁氧基等。

本說明書中之「C3-C6環烷基」係指碳數3-6個之環狀烷基，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。

本說明書中之「C3-C6環烷氧基」係指在氧基上鍵結有C3-C6環烷基之基，可舉例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基等。

本說明書中之「C3-C6環烷基羰基」係指在羰基上鍵結有碳數3-6個環狀烷基之基，可舉例如環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基或環己羰基等。

本說明書中之「羥基C3-C6環烷基」係指在C3-C6環烷上鍵結有任意數羥基之基。宜為鍵結有1至3個羥基之基，更宜為鍵結有1個羥基之基。具體之基可舉例如羥基環丙基、羥基環丁基、羥基環戊基或羥基環己基等。

本說明書中之「4-7員雜環基」係指：含有選自於由氮原子、氧原子及硫原子所構成群組中之1-3個原子的單環性4-7員雜環之基，且環上可含有1或2個不飽和鍵。可舉例如吖呾基、吡咯啶基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、噻唑基、哌啶基、吖𠰢基(azepanyl)、哌𠯤基、六氫嘧啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二㗁烷基、氧硫𠮿基、環氧己烷基(oxepanyl)、二氫吡啶基等。宜舉下列所示之環。

[化學式36]

本說明書中之「5-6員雜環基」係指：含有選自於由氮原子、氧原子及硫原子所構成群組中之1-3個原子的單環性5-6員芳香族雜環基，可舉例如咪唑基、三唑、吡啶基或嘧啶基等。

本說明書中之「鹵素原子」可舉如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。

本說明書中之「鹵化C1-C6烷基」係指在C1-C6烷基上取代有任意數鹵素原子之基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基可舉例如二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基等。

本說明書中之「鹵化C1-C6烷氧基」係指在C1-C6烷氧基上取代有任意數鹵素原子之基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基可舉例如二氟甲氧基、三氟甲氧基或二氟乙氧基等。

本說明書中之「C1-C6烷氧基C1-C6烷基」係指在C1-C6烷基上鍵結有1個C1-C6烷氧基之基，可舉例如甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基等。

本說明書中之「鹵化C1-C6烷氧基C1-C6烷基」係指在C1-C6烷基上鍵結有1個鹵化C1-C6烷氧基之基，可舉例如二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或二氟乙氧基乙基等。

本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基」係指在胺基鍵結有1個C1-C6烷基之基，可舉例如甲胺基、乙胺基或丙胺基等。

本說明書中之「二(C1-C6烷基)胺基」係指在胺基上鍵結有相同或互異之2個C1-C6烷基之基，可舉例如二甲基胺基、二乙基胺基或二丙基胺基等。

本說明書中之「胺基C1-C6烷基」係指在C1-C6烷基上鍵結有1個胺基之基，可舉例如胺甲基、胺乙基或胺丙基等。

本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基磺醯基」係指在磺醯基上鍵結有單(C1-C6烷基)胺基之基，可舉例如甲胺基磺醯基或乙胺基磺醯基等。

本說明書中之「C1-C4伸烷基」係指具有2個鍵結手且碳數1-4個之飽和鏈狀伸烷基，可舉例如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基等。

「其藥學上可接受之鹽」係指可作為藥品使用之鹽。以化合物而言，由於其具有酸性基或鹼性基時可與鹼或酸反應而形成鹼性鹽或酸性鹽，而以此表示其等之鹽。

化合物之藥理學上可接受之「鹼性鹽」宜為：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽此類鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽此類鹼土族金屬鹽；N-甲基𠰌啉鹽、三乙胺鹽、三丁胺鹽、二異丙基乙胺鹽、二環己胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲吡啶鹽此類有機鹼性鹽類；或是甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽此類胺基酸鹽，且宜為鹼金屬鹽。

化合物之藥理學上可接受之「酸性鹽」宜為：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽此類氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽此類低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽此類芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；或是，甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天門冬胺酸鹽此等胺基酸鹽，且最宜為氫鹵酸鹽(尤為鹽酸鹽)。

本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽有時會因放置於大氣中或進行再結晶而吸收水分或者吸附水附著而成為水合物，本發明也包含此類各種水合物、溶劑合物及結晶多形體之化合物。

本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽或其等之溶劑合物視取代基之種類及組合，可能存在有順式異構物、反式異構物等幾何異構物、互變異構物、轉動異構物或d體、l體等光學異構物(包含鏡像異構物及非鏡像異構物)等之各種異構物。本發明之化合物在未特別限定的情況下包含所有此等異構物、立體異構物及任何比例之此等異構物與立體異構物的混合物。此等異構物之混合物可藉習知分割手段予以分離。

本發明之化合物也包含標示物，即，化合物之1或2以上原子經同位素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代之化合物。

本發明之化合物一般依國際純化學與應用化學聯盟(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)之命名法進行命名。

就本發明之化合物名而言，該化合物之結構中具有會成為不對稱中心之原子時，有時會將其絕對組態以R與S(與位置編號一同表記)來表示。

相對組態則是在令最初表記之不對稱中心組態為R或S時的組態表記上加註＊號(R*與S*)，或者，有時會在名稱前放置接頭詞(符號)rel-(relative之意)。

一般來說，外消旋混合物尤其不會使用R與S來表示其絕對組態，但會使用符號RS與SR來取代R*與S*，或者，有時會在名稱前放置接頭詞(符號)rac-(racemic之意)來表示。

此外，本發明也包含所謂的前驅藥在內。所謂前驅藥係指：具有可藉水解或在生理學條件下轉換為化合物之胺基、羥基、羧基等之基的化合物；可形成此種前驅藥之基為記載於Prog. Med第5卷第2157-2161頁(1985年)等之基。該前驅藥可更具體列舉如下： (1)化合物中有胺基存在時可舉如該胺基已醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如，該胺基已被二十醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等)等； (2)化合物中有羥基存在時可舉如該羥基已被醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如，該羥基已被乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲羰基化之化合物等)等； (3)此外，化合物中有羧基存在時可舉如該羧基已被酯化、醯胺化之化合物(例如，該羧基已被乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧羰氧基乙酯化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。

(製造方法) 以下就製造方法予以敘明。但化合物或其鹽之製造方法完全不受下列方法限定。

[A法] A法為製造化合物(A-V)之方法。

[化學式37]

[式中，Bn表示苄基，R¹ 與R² 相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基。

[化學式38]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基]。

(A1步驟)進行氧化開裂之步驟 (使用臭氧時) 此步驟係一使用臭氧及還原劑進行反應而從化合物(A-I)製得化合物(A-II)之步驟。還原劑可舉如三苯基膦及二甲硫醚等。溶劑可舉如甲醇、二氯甲烷等或其等之混合物。反應溫度通常為-78℃至室溫左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。

(使用氧化劑時) 此步驟係一使用氧化劑進行反應而從化合物(A-I)而製得化合物(A-II)之步驟。氧化劑可舉如過錳酸鉀、四氧化鋨、過碘酸鈉等或其等之混合物。溶劑可舉如四氫呋喃、乙腈、水、二氯甲烷等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(A2步驟)進行環氧化之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用氧化劑進行反應而從化合物(A-I)製得化合物(A-III)之步驟。鹼可舉如碳酸氫鈉及吡啶等。氧化劑可舉如3-氯過苯甲酸(mCPBA)及過氧化氫等。溶劑可舉如二氯甲烷、乙腈、甲醇、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。

(A3步驟)進行環氧基開環之步驟此步驟係一於酸或鹼存在下或不存在下使用水系溶劑進行反應而從化合物(A-III)製得化合物(A-IV)之步驟。酸可舉如硫酸等。鹼可舉如氫氧化鈉等。溶劑可舉如四氫呋喃、甲醇、水等或其等之混合物。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。

(A4步驟)進行氧化開裂之步驟此步驟係一使用氧化劑進行反應而從化合物(A-IV)製得化合物(A-II)之步驟。氧化劑可舉如過碘酸鈉等。溶劑可舉如四氫呋喃、乙腈、甲醇、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(A5步驟)進行環形成之步驟此步驟係一於酸存在下使用苄基胺、1,3-丙酮二羧酸進行反應而從化合物(A-II)製得化合物(A-V)之步驟。酸可舉如鹽酸等。溶劑可舉如四氫呋喃、乙腈、甲醇、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[B法] B法為製造化合物(B-III)之方法。

[化學式39]

[化學式40]

R¹² ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷羰基、或C1-C6烷氧羰基； P^a1 表示一般使用之胺基保護基]。

(B1步驟)進行脫保護之步驟此步驟係一於氫氣環境下且於酸存在下或不存在下使用過渡金屬催化劑進行反應而從化合物(B-I)製得化合物(B-II)之步驟。酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷或氯化氫-乙酸乙酯等。過渡金屬催化劑可舉如鈀-碳、氫氧化鈀-碳或雷氏鎳等。溶劑可舉如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(B2步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯基時) 化此步驟係一於鹼存在下使用胺甲酸酯化試劑進行反應而從化合物(B-II)製得化合物(B-III)之步驟。本步驟中，所謂胺甲酸酯基意指第三丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基矽基)乙氧羰基(Teoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)及苄氧羰基(Cbz)等一般在合成中用作胺基之保護基的胺甲酸酯基。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及4-二甲胺基吡啶等。胺甲酸酯化試劑可舉如氯甲酸酯、二碳酸二酯及琥珀醯亞胺基碳酸酯等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[C法] C法為製造化合物(C-II)之方法。

[化學式41]

[式中，R¹ 及R² 表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a1 表示與上述者相同之意]。

(C1步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含已藉第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(C-I)製得化合物(C-II)之步驟。酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸及對甲苯磺酸等。溶劑可舉如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(苄基(Bn)時) 此步驟係一於氫氣環境下且酸存在下或不存在下使用過渡金屬催化劑進行反應，而從包含受苄基保護之胺基的化合物(C-I)製得化合物(C-II)的步驟。本步驟可利用與(B1步驟)相同之方法進行。

[D法] D法為製造化合物(D-III)之方法。

[化學式42]

[式中，R¹ 、R² 及R³ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a1 表示與上述者相同之意]。

(D1步驟)進行噻唑環形成之步驟 (使用硫時) 此步驟係一使用鹼、硫、氰胺及酸進行反應而從化合物(D-I)製得化合物(D-II)之步驟。鹼可舉如側氧吡咯啶、哌啶、二乙胺及吡啶等。酸可舉如氯化氫-1,4-二㗁烷及對甲苯磺酸等。溶劑可舉如甲醇、乙醇、異丙醇及甲苯等。反應溫度通常為0~130℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(使用硫脲時) 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用鹵化試劑及硫脲進行反應而從化合物(D-I)製得化合物(D-II)之步驟。鹵化試劑可舉如N-溴琥珀醯亞胺、溴、溴-1,4-二㗁烷複合物、三溴化吡啶鎓(Pyridinium Bromide Perbromide)、碘、N-碘琥珀醯亞胺等。鹼可舉如碳酸氫鈉等。溶劑可舉如氯仿、乙醇等或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(D2步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含受第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(D-II)製得化合物(D-III)之步驟。酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸及對甲苯磺酸等。溶劑可舉如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[E法] E法為製造化合物(E-IV)之方法。

[化學式43]

[式中，R¹ 及R² 表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a1 表示與上述者相同之意，P^a2 表示與P^a1 獨立選擇且一般使用之胺基保護基]。

(E1步驟)進行噻唑環形成之步驟此步驟係一從化合物(E-I)製得化合物(E-II)之步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同之方法進行。

(E2步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯基時) 此步驟係一使用鹼及胺甲酸酯化試劑進行反應而從化合物(E-II)製得化合物(E-III)之步驟。本步驟可藉與(B2步驟)相同之方法進行。本步驟中，所謂胺甲酸酯係指第三丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基矽基)乙氧羰基(Teoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)及苄氧羰基(Cbz)等一般在合成中用作胺基保護基的胺甲酸酯基。

(醯基時) 此步驟係一使用鹼、醯基化試劑進行反應而從化合物(E-II)製得化合物(E-III)之步驟。本步驟中，所謂醯基係指乙醯基、三氟乙醯基及苯甲醯基等一般在合成中用作胺基之保護基之醯基。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及4-二甲胺基吡啶等。醯基化試劑可舉如醯氯及酸酐等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷及N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(E3步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含受第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(E-III)製得化合物(E-IV)之步驟。本步驟可利用與(C1步驟)相同之方法進行。

(2-(三甲基矽基)乙氧羰基(Teoc)時) 此步驟係一使用脫矽基化試劑或酸進行反應而從包含已受2-(三甲基矽基)乙氧羰基保護之胺基的化合物(E-III)製得化合物(E-IV)之步驟。脫矽基化試劑可舉如四丁基氯化銨(TBAF)、氟化氫、氟化氫吡啶等。酸可舉如鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二㗁烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸及三氟乙酸等，此時亦可在催化劑量下進行反應。溶劑可舉如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、乙腈、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[F法] F法為製造化合物(F-IV)之方法。

[化學式44]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a1 表示與上述者相同之意]。

(F1步驟)進行噻唑環形成之步驟此步驟係一由化合物(F-I)製得化合物(F-II)之步驟。本步驟可藉與(D1步驟)相同之方法進行。

(F2步驟)進行脲化之步驟此步驟一係於鹼存在下或不存在下使用脲化試劑、與其對應之胺或其鹽酸鹽進行反應而從化合物(F-II)製得化合物(F-III)之步驟。脲化試劑可舉如羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯酯及氯甲酸4-硝苯酯。鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及四氫呋喃等。反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。

(F3步驟)進行脫保護之步驟此步驟係一從化合物(F-III)製得化合物(F-IV)之步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同之方法進行。

[G法] G法為製造化合物(G-VI)之方法。

[化學式45]

[式中，R⁶ 及R⁷ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a1 表示與上述者相同之意。 R^1’ 與R^2’ 相互鍵結形成取代基而表示下列所示之基。

[化學式46]

P^a3 表示與P^a1 、P^a2 獨立選擇且為一般使用之胺基保護基。 R^1’’ 與R^2’’ 相互鍵結形成取代基而表示下列之基。

[化學式47]

R^1’’’ 與R^2’’’ 相互鍵結形成取代基而表示下列所示之基。

[化學式48]

R¹² 表示C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷羰基或C1-C6烷氧羰基]。

(G1步驟)進行噻唑環形成之步驟此步驟係一由化合物(G-I)製得化合物(G-II)之步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同之方法進行。

(G2步驟)進行脲化之步驟此步驟係一由化合物(G-II)製得化合物(G-III)之步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同之方法進行。

(G3步驟)進行脫保護之步驟此步驟係一由化合物(G-III)製得化合物(G-IV)之步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同之方法進行。

(G4步驟)進行胺基修飾之步驟 (胺甲酸酯化時) 此步驟係一使用鹼及胺甲酸酯化試劑進行反應而從化合物(G-IV)製得化合物(G-V)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及4-二甲基胺基吡啶等。胺甲酸酯化試劑可舉如氯甲酸酯及二碳酸二酯等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷及N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(醯基化時) 此次驟係一使用鹼及醯基化試劑進行反應而從化合物(G-IV)製得化合物(G-V)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及4-二甲胺基吡啶等。醯基化試劑可舉如醯氯及酸酐等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷及N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(烷基化時) (使用鹵化烷基時) 此步驟係一於鹼存在下使用對應之烷基化試劑進行反應而從化合物(G-IV)製得化合物(G-V)之步驟。烷基化試劑可舉如烷基碘化物、烷基溴化物等鹵化烷基或甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等磺酸酯等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸鉀等。溶劑可舉如四氫呋喃、1,4-二㗁烷及N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。 (使用還原性胺基化反應時) 此步驟係一於酸存在下或不存在下使用還原劑及對應之醛進行反應而從化合物(G-IV)製得化合物(G-V)之步驟。還原劑可舉如三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium Triacetoxyborohydride)、氰基硼氫化鈉等。酸可舉如乙酸、正鈦酸四異丙酯(Tetraisopropyl orthotitanate)及氯化鋅等。溶劑可舉如甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等或其等之混合物。反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(G5步驟)進行脫保護之步驟此步驟係一由化合物(G-V)製得化合物(G-VI)之步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同之方法進行。

另，就以下H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法而言，為方便起見，以下列化合物為起始物質來記載製造方法。

[化學式49]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 表示與上述式(1)化合物時相同之意]。然而，於H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法及Z法等各法中，也可適當地以下列化合物等必要之化合物作為起始物質進行製造以製得所需之本發明化合物。

[化學式50]

[式中，R¹ 、R² 及R³ 表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a2 表示與上述者相同之意]。

[H法] H法為製造本發明化合物(H-II)之方法。

[化學式51]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、Q及Y表示與上述式(1)化合物時相同之意]。

(H1步驟)與雜環進行偶合之步驟此步驟係一於鹼存在下使用Q-Y-Cl進行反應而從化合物(H-I)製得化合物(H-II)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及碳酸鉀等。溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸等。反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[I法] I法為製造本發明化合物(I-II)之方法。

[化學式52]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 及Q表示與上述式(1)化合物時相同之意]。

(I1步驟)與雜環進行偶合之步驟此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑進行反應而從化合物(I-I)製得化合物(I-II)之步驟。鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。縮合劑可舉如氯化磷腈(三聚物)等。溶劑可舉例如N,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸等。反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[J法] J法為製造本發明化合物(J-III)之方法。

[化學式53]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 及Qは、表示與上述式(1)化合物時相同之意。]

(J1步驟)進行氰胺化之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用鹵化氰進行反應而從化合物(J-I)製得化合物(J-II)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉及碳酸鉀等。溶劑可舉如乙腈、丙酮、二氯甲烷及四氫呋喃等。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

(J2步驟)進行環形成之步驟此步驟係一使用鹵化金屬、酸及對應之醯胺肟進行反應而從化合物(J-II)製得化合物(J-III)之步驟。鹵化金屬可舉如氯化鋅、溴化鋅等。酸可舉如對甲苯磺酸、硫酸及鹽酸等。溶劑可舉如二乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[K法] K法為製造本發明之化合物(K-V)之方法。

[化學式54]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 及Q表示與上述式(1)化合物時相同之意，R^k1 表示可具有取代基之苯氧基或咪唑基]。

(K1步驟)進行羰基化之步驟此步驟係一於鹼存在下使用羰基化劑進行反應而從化合物(K-I)製得化合物(K-II)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸氫鈉等。羰基化劑可舉如羰基二咪唑、氯甲酸苯酯及氯甲酸4-硝基苯酯等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(K2步驟)使用肼進行醯胺化之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用肼水合物進行反應而從化合物(K-II)製得化合物(K-III)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如乙醇、四氫呋喃、乙腈等或其等之混合物。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。

(K3步驟)使醯肼醯胺化之步驟 (使用對應之羧酸及縮合劑時) 此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑及對應之羧酸進行反應而從化合物(K-III)製得化合物(K-IV)之步驟。縮合劑可舉如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium，HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。作為添加劑，可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時可藉添加劑使反應順利進行。溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(從對應之羧酸經由醯氯時) 此步驟係一於鹼存在下使用羧醯氯(使用去氫氯化劑從對應之羧酸調製出)進行反應而從化合物 (K-III)製得化合物(K-IV)之步驟。去氫氯化劑可舉如草醯氯、亞硫醯氯、磺醯氯及五氯化磷等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(使用對應之醯氯時) 此步驟係一於鹼存在下使用對應之羧醯氯進行反應而從化合物(K-III)製得化合物(K-IV)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(K4步驟)進行環形成之步驟此步驟係一使用脫水劑進行反應而從化合物(K-IV)製得化合物(K-V)之步驟。脫水劑可舉如(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨分子內鹽及對甲苯磺醯氯等。溶劑可舉如甲苯、乙腈及二氯甲烷等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[L法] L法為製造本發明化合物(L-V)之方法。

[化學式55]

(L1步驟)進行硫脲化之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在使用1,1’-硫羰基二咪唑進行反應而從化合物(L-I)製得化合物(L-II)之步驟。鹼可舉如三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯及碳酸鈉等。溶劑可舉如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(L2步驟)使用肼進行醯胺化之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用肼水合物進行反應而從化合物(L-II)製得化合物(L-III)之步驟。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如乙醇、四氫呋喃、乙腈等或其等之混合物。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。

(L3步驟)使硫卡肼醯胺化之步驟此步驟係一從化合物(L-III)製得化合物(L-IV)之步驟。本步驟可利用與(K3步驟)相同之方法來進行。

(L4步驟)進行環形成之步驟 (使用縮合劑時) 此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用縮合劑進行反應而從化合物(L-IV)製得化合物(L-V)之步驟。縮合劑可舉如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)及1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如二甲亞碸、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。 (使用脫水劑時) 此步驟係一使用脫水劑進行反應而從化合物(L-IV)製得化合物(L-V)之步驟。脫水劑可舉如(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨分子內鹽及對甲苯磺醯氯等。溶劑可舉如甲苯、乙腈及二氯甲烷等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[M法] M法為製造本發明化合物(M-II)之方法。

[化學式56]

(M1步驟)進行環形成之步驟此步驟係一於鹼存在下使用1,1-二溴甲醛肟及對應之炔進行反應而從化合物(M-I)製得化合物(M-II)之步驟。鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[X法] X法為製造本發明化合物(X-VI)之方法。

[化學式57]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、Q表示與上述通式(1)化合物時相同之意，Ph表示苯基，Imd表示咪唑基，R^x1 表示OPh或Imd]。

(X1步驟)進行偶合之步驟此步驟係一於鹼存在下使用1,1’-硫羰基二咪唑或氯硫代甲酸苯酯進行反應而從化合物(X-I)製得化合物(X-II)之步驟。鹼可舉如第三丁氧基鈉及雙(三甲基矽基)醯胺鋰等。溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(X2步驟)進行偶合之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用化合物(X-III)進行偶合反應而從化合物(X-II)製得化合物(X-IV)之步驟。鹼可舉如三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯及碳酸鈉等。溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇等或其等之混合物。反應溫度通常為0℃~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(X3步驟)進行甲基化之步驟此步驟係一於鹼存在下使用甲基化試劑進行反應而從化合物(X-IV)製得化合物(X-V)之步驟。甲基化試劑可舉如碘甲烷及硫酸二甲酯等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸鉀等。溶劑可舉如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(X4步驟)進行環化之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用羥基胺或其鹽酸鹽進行反應而從化合物(X-V)製得化合物(X-VI)之步驟。鹼可舉如三乙胺、乙酸鈉及碳酸氫鈉等。溶劑可舉如甲醇、乙醇、水等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[N法] N法為製造本發明化合物(N-III)之方法。 [化學式58]

(N1步驟)進行脲化之步驟此步驟係一由化合物(N-I)製得化合物(N-II)之步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同之方法進行。

(N2步驟)進行環形成之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用脫水劑進行反應而從化合物(N-II)製得化合物(N-III)之步驟。脫水劑可舉如三氟乙酸酐及氧基氯化磷等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如二氯甲烷、四氫呋喃等或無溶劑。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[Y法] Y法為製造本發明化合物(Y-II)之方法。

[化學式59]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、Q表示與上述通式(1)化合物時相同之意味，Ph表示苯基]。

(Y1步驟)進行苯并㗁唑環形成之步驟此步驟係一於酸或鹼存在下且四甲氧基甲烷或二氯二苯氧基甲烷存在下進行反應而從化合物(Y-I)製得化合物(Y-II)之步驟。酸可舉如乙酸等。鹼可舉如三乙胺等。溶劑可舉如氯仿及甲苯等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[Z法] Z法為製造本發明化合物(Z-II)之方法。

[化學式60]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、Q表示與上述通式(1)化合物時相同之意，LG表示脫離基]。

(Z1步驟)使用過渡金屬催化劑進行偶合反應之步驟此步驟係一於鹼及配位子存在下或不存在下使用銅或鈀催化劑進行反應而從化合物(Z-I)製得化合物(Z-II)之步驟。銅催化劑可舉如碘化銅、氯化銅、乙酸銅及硫酸銅等。鈀催化劑可舉如肆(三苯基膦)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀及二氯雙(三苯基膦)鈀等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀及碳酸銫等。溶劑可舉如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲苯等或其等之混合物。反應溫度通常為室溫~150℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

[O法] O法為製造本發明化合物(O-III)之方法。

[化學式61]

(O1步驟)進行噻唑環形成之步驟此步驟係一從化合物(O-I)製得化合物(O-II)之步驟。本步驟可利用與(D1步驟)相同之方法進行。

(O2步驟)進行脲化之步驟此步驟係一從化合物(O-II)製得化合物(O-III)之步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同之方法進行。

[Q法] Q法為製造本發明化合物(Q-III)之方法。

[化學式62]

[式中，R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、Q及Y表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a2 表示與上述者相同之意]。

(Q1步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含受第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(Q-I)製得化合物(Q-II)之步驟。本步驟可利用與(C1步驟)相同之方法進行。

(2-(三甲基矽基)乙氧羰基(Teoc)時) 此步驟係一使用脫矽基化試劑或酸進行反應而從包含受2-(三甲基矽基)乙氧羰基保護之胺基的化合物(Q-I)製得化合物(Q-II)之步驟。本步驟可利用與(E3步驟)相同之方法進行。

(烯丙氧羰基(Alloc)時) 此步驟係一於鈀催化劑及膦配位子存在下使用胺進行反應而從包含受烯丙氧羰基(Alloc)保護之胺基的化合物(Q-I)製得化合物(Q-II)之步驟。鈀催化劑可舉如肆(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀、乙醯基丙酮鈀及二氯雙(三苯基膦)鈀等。與鈀催化劑同時使用之膦配位子可舉如4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿(xantphos)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1-二萘(BINAP)、雙(二苯基膦)甲烷(DPPM)、三苯基膦或1,2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE)等。鹼可舉如二乙胺及𠰌啉等。溶劑可舉如乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、水等或其等之混合物。反應溫度通常為室溫~60℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。

(苄氧羰基(Cbz)時) 此步驟係一於氫氣環境下且酸存在下或不存在下使用過渡金屬催化劑進行反應而從包含受苄氧羰基(Cbz)保護之胺基的化合物(Q-I)製得化合物(Q-II)之步驟。酸可舉如鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷或氯化氫-乙酸乙酯等。過渡金屬催化劑可舉如鈀-碳、氫氧化鈀-碳或雷氏鎳等。溶劑可舉如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或其等之混合物。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(Q2步驟)進行脲化之步驟此步驟係一由化合物(Q-II)製得化合物(Q-III)之步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同之方法進行。

[R法] R法為製造本發明化合物(R-II)之方法。

[化學式63]

[式中，R¹ 、R² 、R^67-1 、R^67-2 、Q及Y表示與上述式(1)化合物時相同之意]。

(R1步驟)進行乙內醯脲環形成之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用脲化試劑、對應之胺或其鹽酸鹽進行反應而從化合物(R-I)製得化合物(R-II)之步驟。脲化試劑可舉如羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯酯及氯甲酸4-硝基苯酯等。鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及四氫呋喃等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。

[S法] S法為製造本發明化合物(S-III)之方法。

[化學式64]

[式中，R¹ 、R² 、R^67-1 、R^67-2 、Q及Y表示與上述式(1)化合物時相同之意，R^s1 表示C1-C6烷基]。

(S1步驟)進行脲化之步驟此步驟係一由化合物(S-I)製得化合物(S-II)之步驟。本步驟可利用與(F2步驟)相同之方法進行。

(S2步驟)進行環形成之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在使用縮合劑而從化合物(S-II)製得化合物(S-III)之步驟。縮合劑可舉如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)及1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

[T法] T法為製造本發明化合物(T-IV)之方法。

[化學式65]

[式中，R¹ 、R² 、R^67-1 、R^67-2 、Q及Y表示與上述式(1)化合物時相同之意，P^a4 表示一般使用之胺基保護基]。

(T1步驟)進行醯胺化之步驟此步驟係一於鹼存在下使用縮合劑、對應之胺基酸進行反應而從化合物(T-I)製得化合物(T-II)之步驟。縮合劑可舉如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。鹼可舉如三乙胺、二異丙基乙胺及二甲基胺基吡啶等。作為添加劑，可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時可藉添加劑使反應順利進行。溶劑可舉如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等或其等之混合溶劑。反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。

(T2步驟)進行脫保護之步驟 (第三丁氧羰基(Boc)時) 此步驟係一使用酸進行反應而從包含受第三丁氧羰基保護之胺基的化合物(T-II)製得化合物(T-III)之步驟。本步驟可利用與(C1步驟)相同之方法進行。

(T3步驟)進行環形成之步驟此步驟係一於鹼存在下或不存在下使用脲化試劑進行反應而從化合物(T-III)製得化合物(T-IV)之步驟。脲化試劑可舉如羰基二咪唑及三光氣等。鹼可舉如三乙胺及二異丙基乙胺等。溶劑可舉如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及四氫呋喃等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。

以上述方法製出之化合物可藉習知方法諸如萃取、沉澱、蒸餾、層析、分別再結晶及再結晶等來分離、純化。此外，化合物或製造中間產物具不對稱碳原子時，有光學異構物存在。此等光學異構物可藉由與適切之鹽進行再結晶的分別再結晶(鹽分裂)及管柱層析法等常法而分離、純化出各異構物。從外消旋物分裂出光學異構物之方法的參考文獻可舉如J.Jacques氏等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。

(投予形態) 投予可採用下述任一形態：錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑及液劑等之經口投予；或者，用於關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑及吸入劑等之非經口投予。

就用以經口投予之固態組成物而言，可使用錠劑、粉劑及顆粒劑等。此等固態組成物係由1種或2種以上之有效成分與至少1種不活性賦形劑諸如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮及/或矽酸鎂鋁等構成。該固態組成物可依常法而含有不活性添加劑，例如可含有如同硬脂酸鎂之潤滑劑或如同羧甲基澱粉鈉等之崩解劑、安定化劑及溶解輔劑。錠劑或丸劑可視需要以糖衣或以胃溶性或腸溶性物質之薄膜予以覆膜。

用以經口投予之液態組成物可使用藥劑學上可接受之乳膠劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。此種液態組成物可添加一般使用之不活性稀釋劑諸如純水或乙醇。該液態組成物除了不活性稀釋劑以外亦可含有可溶化劑、濕潤劑等輔劑、甜味劑、風味劑、芳香劑及防腐劑。

用以非經口投予之注射劑可使用無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳膠劑等。水性溶劑舉例來說有注射用蒸餾水或生理食鹽水等。非水性溶劑可舉例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類或聚山梨醇酯80等。此種注射劑組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔劑。此等注射劑組成物可藉由諸如過濾(通過細菌捕捉過濾器)、摻合殺菌劑或照射而無菌化。此外，此等注射劑組成物也可先製造無菌之固態組成物再於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑後作使用。

外用劑可使用軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、泥罨劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑及眼用軟膏等。此等外用劑含有一般使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑及乳劑等。舉例來說，軟膏或洗劑基劑可使用聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(Lauromacrogol)及倍半油酸山梨糖醇酐等。

吸入劑及經鼻劑等経黏膜劑可使用固態、液態或半固態狀之物，且可依習用公知方法來製造。舉例來說，可適度添加習知賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑及增黏劑等。就此等經黏膜劑而言，其投予方法可使用適宜之用於吸入或吹送的裝置。舉例來說，可使用計量投予吸入裝置等習知裝置及噴霧器，將化合物單獨或以經處方之混合物粉末形式進行投予，或者與醫藥上可接受之載體組合而以溶液或懸浮液形式進行投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次投予用之物，可使用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者，也可使用適宜之排出劑。舉例來說，也可為下述形態：使用了氟氯烷、氫氟烷或二氧化碳等適當之氣體的加壓氣溶膠噴霧等形態。

(投予量) 一般經口投予時，以每單位體重計，1日投予量約0.001-100mg/kg，宜為0.1-30mg/kg且以0.1-10mg/kg為適宜，可一次投予或分2次以上投予。靜脈內投予時，以每單位體重計，1日投予量以約0.0001-10mg/kg為適宜，1日投予1次或分多次投予。又，就經黏膜劑而言，每單位體重以約0.001-100mg/kg，1日投予1次或分多次投予。投予量考慮症狀、年齡及性別等並依個案適當決定。

(併用) 本發明可與可想見會顯示出有效性之疾病的各種治療劑或預防劑作併用。該併用可同時投予、各別連續或是間隔所需時間來投与。同時投予製劑可為摻合劑，亦可各別製劑化。

(製劑例1)粉劑將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖895g及玉米澱粉100g以摻合機混合而製得粉劑。

(製劑例2) 顆粒劑將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖865g及低取代度羥丙基纖維素100g混合後，添加10%羥丙基纖維素水溶液300g並予捏合。使用擠製造粒機將其造粒，予以乾燥即製得顆粒劑。

(製劑例3) 錠劑將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以摻合機混合後，以打錠機打錠而製得錠劑。

(製劑例4) 軟膏劑以60℃~80℃使本發明之化合物或其鹽5g於丙二醇50g、聚乙二醇50g與單油酸甘油酯(Capmul GMO-50 EP, NF)50g之混合物中升溫溶解。添加白色凡士林350g並於60℃~80℃下攪拌15分鐘後，一邊攪拌一邊使其徐緩冷卻而製得1.0%軟膏劑。實施例

藉後述試驗來確認以下實施例所製得之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽的藥理活性。 (試驗例)脫乙醯基化活性之測定反應使用白色384孔反應盤(Corning, 3824或PerkinElmer, 6008350)並以最終反應液量20.1μL以複件(duplicate)來實施。就酵素活性算出之對照組而言，將酵素添加(DMSO(+))、酵素非添加(DMSO(-))盤孔以n=8作設定。將100倍濃度之受測物質(最終濃度例：0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM)或DMSO 0.1μL分注至反應盤中，添加經分析緩衝液(10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol)稀釋之SIRT6酵素5μL(DAIICHI SANKYO RD NOVARE CO., LTD.製作，最終濃度：25 ng/mL)。酵素反應係從添加[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide(AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2nM)及β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(β-Nicotinamide adenine dinucleotide，Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度：10 μM)之混合液5μL開始，於室溫下使其反應30分鐘。添加以AlphaLISA Epigenetics Buffer(PerkinElmer, AL008C)調製之菸鹼醯胺(Sigma-Aldrich，72340-100G，最終濃度：100 mM)、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads(PerkinElmer，AL138，最終濃度：10μg/mL)及AlphaScreen Streptavidin Donor beads(PerkinElmer，6760002，最終濃度：5μg/mL)之混合液10μL，使其於室溫下反應60分鐘後使反應停止並進行乙醯基化檢測。發光強度以EnVision(PerkinElmer)測定。

受測物質之相對酵素活性(%)由下述數學式算出。相對酵素活性(%)=[(受測物質添加盤孔發光強度-DMSO(-)盤孔發光強度) /(DMSO(+)盤孔發光強度-DMSO(-)盤孔發光強度)]×100

受測物質之EC₁₅₀ (顯示相對酵素活性150%之化合物濃度)使用各濃度之相對酵素活性(%)值並以GraphPad Prism(GraphPad Software)之S型劑量反應(Sigmoidal dose-response)(可變斜率(variable slope))算出，顯示於表1-1~1-5中。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

以下舉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍不限於其等。於以下實施例中，核磁共振(以下記為¹ H NMR)譜係以四甲基矽烷作為標準物質，或以所使用之重水素化溶劑之化學位移值為基準值且以δ值(ppm)記載化學位移值。分裂圖案係以s表示單線、d表示雙線、t表示三線、q表示四線、m表示多線、br表示寬度。

(實施例1) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲

(1a) 4,4-二氟環己烷-1-甲腈 4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile

使4-側氧環己烷-1-甲腈(CAS登錄號: 34916-10-4)(1.0 g)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，於0℃下添加(二乙胺基)三氟化硫(1.6 g)之二氯甲烷溶液(10 mL)並於0℃下攪拌2小時。將反應混合物注入碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲烷抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物0.70 g(產率：50%)。

(1b) 4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒 4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide

將實施例1(1a)之4,4-二氟環己烷-1-甲腈(0.70 g)溶解於四氫呋喃(10 mL)，添加羥基胺鹽酸鹽(0.37 g)及三乙胺(1.24 g)並於65℃下攪拌12小時。於減壓下從反應混合物餾除溶劑，對所得殘渣加水，並以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，減壓下餾除溶劑而以白色固體形態製得標題化合物0.50 g(產率：69%)。

(1c) N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea

將N-甲基-N'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲(國際公開第2010/024258號)(17 g)、碳酸氫鈉(13 g)溶解於二氯甲烷(500 mL)、水(100 mL)中，再於0℃下滴定添加溴化氰(10 g)之二氯甲烷溶液(100 mL)。於0℃下攪拌2小時後於室溫下攪拌13小時。將反應混合物注入水中，以二氯甲烷抽提反應混合物3次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以黃色固體形態製得標題化合物13.0 g(產率：68%)。

(1d) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea

將實施例1(1b)之4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒(150 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，並於室溫下依序添加實施例1(1c)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(222 mg)、氯化鋅(34.4 mg)、對甲苯磺酸單水合物(48.0 mg)，於80℃下攪拌12小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以高效液相層析法[管柱：Phenomenex luna C18；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液=30/70-60/40(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物111 mg(產率：32%)。

(實施例2) N-甲基-N'-{5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲

(2a) N-[5-(1H-咪唑-1-硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲 N-[5-(1H-imidazole-1-carbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea

使N-甲基-N'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲(國際公開第2010/024258號)(5.0 g)懸浮於四氫呋喃(50 mL)，添加1,1'-硫羰基二咪唑(4.6 g)後於室溫下放置2天。濾取析出之固體後，以四氫呋喃洗淨而以白色固體形態製得標題化合物7.5 g(產率: 99%)。

(2b) N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲 N-[5-(hydrazinecarbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea

使實施例2(2a)之N-[5-(1H-咪唑-1-硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(7.5 g)懸浮於乙醇(100 mL)，添加肼單水合物(3.4 mL)並於室溫下放置整夜。濾取析出之固體並以乙醇洗淨，而以白色固體形態製得5.7 g(產率：86%)之標題化合物。

(2c) N-甲基-N'-{5-[2-(三氟乙醯基)肼硫羰基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲 N-methyl-N'-{5-[2-(trifluoroacetyl)hydrazinecarbothioyl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea

使實施例2(2b)之N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(6.54 g)懸浮於二氯甲烷(30 mL)，添加三氟乙酸酐(4.80 mL)及三氟乙酸(5.24 mL)，於室溫下攪拌3小時。濃縮反應液並以甲苯共沸2次後，以乙酸乙酯/正己烷研製所得固體並濾取，而以淺黃色固體形態製得標題化合物8.8 g(產率：定量)。

(2d) N-甲基-N'-{5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲 N-methyl-N'-{5-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea

使實施例2(2c)之N-甲基-N'-{5-[2-(三氟乙醯基)肼硫羰基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲(8.8 g)溶解於二甲亞碸(100 mL)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(5.3 g)，並於70℃下攪拌2小時。於反應混合物中加水，濾取析出之固體並以水及乙酸乙酯洗淨。使所得固體懸浮於乙酸乙酯/乙醇，加熱下稍作攪拌。以熱過濾方式回收析出之固體，而以淺黃色固體形態製得標題化合物4.1 g(產率：51%)。

(實施例3) N-(5-{5-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲

(3a) 甲基　(2R)-2-乙氧基丙酸酯 methyl (2R)-2-ethoxypropanoate

使D-(+)-乳酸甲酯(CAS登錄號: 17392-83-5)(2.0 g)、碘乙烷(5.99 g)溶解於二乙醚(20 mL)中，室溫下添加氧化銀(8.90 g)並於室溫下攪拌12小時。進一步添加碘乙烷(3.00 g)及氧化銀(4.45 g)，室溫下攪拌24小時。過濾反應混合物，減壓下從濾液餾除溶劑，而以淺黃色油狀物形態製得標題化合物1.00 g(產率：32%)。

(3b) (2R)-2-乙氧基丙酸 (2R)-2-ethoxypropanoic acid

使實施例3(3a)之甲基　(2R)-2-乙氧基丙酸酯(1.0 g)溶解於四氫呋喃(6 mL)、甲醇(6 mL)及水(3 mL)中，添加氫氧化鋰單水合物(0.79 g)並於室溫下攪拌2小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水，以乙酸乙酯洗淨反應混合物。以1M鹽酸將水層調節pH至2，再以乙酸乙酯抽提5次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，減壓下餾除溶劑而以淺黃色油狀物形態製得標題化合物0.60 g(產率：67%)。

(3c) N-(5-{2-[(2R)-2-乙氧基丙醯基]肼硫羰基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-{2-[(2R)-2-ethoxypropanoyl]hydrazinecarbothioyl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea

使實施例3(3b)之(2R)-2-乙氧基丙酸(112 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，並於室溫下添加4-甲基𠰌啉(0.208 mL)、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡基鏻六氟磷酸鹽(981 mg)及實施例2(2b)之N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(150 mg)，於40℃下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=1/0-30/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物110 mg(產率：60%)。

(3d) N-(5-{5-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-{5-[(1R)-1-ethoxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea

使實施例3(3c)之N-(5-{2-[(2R)-2-乙氧基丙醯基]肼硫羰基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(90 mg)溶解於二甲亞碸(3 mL)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(112 mg)，於60℃下攪拌15分鐘。過濾反應混合物，將所得濾液以高效液相層析法[管柱：Phenomenex Gemini C18；移動相：乙腈/0.05% 氨水=18/82-42/58(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物26 mg(產率：32%)。

(實施例4) N-甲基-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲

(4a) 2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid

使2,2,2-三氟乙醇(6.54 g)溶解於四氫呋喃(30 mL)，於0℃下添加鈉(601 mg)。待鈉溶解後，添加2-溴丙酸(CAS登錄號: 598-72-1)(2.00 g)，於50℃下攪拌12小時。於反應混合物中加水，以2 M 氫氧化鈉水溶液將pH調整為9，再以乙酸乙酯洗淨。將水層以2 M鹽酸調節pH至2，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，減壓下餾除溶劑而以無色油狀物形態製得標題化合物2.20 g(產率：98%)。

(4b) 2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烷醯胺 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanamide

於實施例4(4a)之2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸(2.2 g)中加入亞硫醯氯(10 mL)，室溫下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣溶解於四氫呋喃(5 mL)中，0℃下添加氨(4 mol/L 四氫呋喃溶液, 14.7 mL)，室溫下攪拌12小時。濃縮反應液，將所得殘渣以乙酸乙酯/石油醚研製並濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物0.78 g(產率：36%)。

(4c) 2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙腈 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanenitrile

於實施例4(4b)之2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烷醯胺(0.58 g)中加入亞硫醯氯(1.0 mL)，90℃下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，而以黃色油狀物形態製得標題化合物0.52 g(產率：定量)。

(4d) N-甲基-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲 N-methyl-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea

使用與實施例1(1b)相同方式合成之N'-羥基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烷脒(77 mg)及實施例1(1c)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(100 mg)，以與實施例1(1d)相同之方法，從實施例4(4c)之2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙腈製得白色固體形態之標題化合物52 mg(產率：32%)。

(實施例5) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(5a) 第三丁基　2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-({[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}amino)-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c] pyridine-5(4H)-carboxylate

使第三丁基 2-胺基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(CAS登錄號: 365996-05-0)(10.0 g)及N,N-二異丙基乙胺(19.5 mL)溶解於四氫呋喃(100 mL)中，添加氯甲酸烯丙酯(5.90 mL)並在室溫下攪拌12小時。於反應混合物中添加甲醇，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1(V/V)]純化而以淺黃色固體形態製得標題化合物8.40 g(產率：67%)。

(5b) 丙-2-烯-1-基 {5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲酸酯 prop-2-en-1-yl {5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro [1,3]thiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl}carbamate

使用與實施例6(6h)、1(1c)同樣方式合成之丙-2-烯-1-基 (5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲酸酯(282 mg)及實施例1(1b)之4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒(190 mg)，以與實施例1(1d)同樣方法，從實施例5(5a)之第三丁基　2-({[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}胺基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯製得淺黃色固體形態之標題化合物160 mg(產率：35%)。

(5c) 5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺 5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine

於氮氣環境下，將實施例5(5b)之丙-2-烯-1-基　{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺甲酸酯(150 mg)及雙甲酮(Dimedone，240 mg)溶解於二氯甲烷(5 mL)，添加肆三苯基膦鈀(45 mg)，室溫下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1/1/0-0/100/1(V/V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物100 mg(產率：66%)。

(5d) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使實施例5(5c)之5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(100 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(95 mg)，室溫下攪拌5.5小時。於反應混合物中加入(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(0.069 mL)，室溫下攪拌12小時。將反應混合物注入水中、以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以高效液相層析法[管柱：Phenomenex Synergi C18；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液=28/72-58/42(V/V)]純化而以黃色固體形態製得標題化合物23 mg(產率：17%)。

(實施例6) N-甲基-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲

(6a) (1s,4s)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醯胺 (1s,4s)-4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carboxamide

使(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己烷-1-羧酸(CAS登錄號: 1202578-27-5)(1.00 g)及三乙胺(1.04 mL)溶解於二氯甲烷(25 mL)，0℃下滴定添加氯甲酸異丁酯(0.87 mL)，0℃下攪拌1小時。於0℃下對28%氨水溶液(19 mL)滴定添加反應混合物，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，以二氯甲烷抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，而以白色固體形態製得標題化合物1.04 g(產率：定量)。

(6b) (1s,4s)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲腈 (1s,4s)-4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carbonitrile

使實施例6(6a)之(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醯胺(1.04 g)懸浮於二氯甲烷(20 mL)，0℃下添加三乙胺(1.41 mL)，接著耗時5分鐘滴定添加三氟乙酸酐(0.785 mL)，0℃下攪拌2小時。以水稀釋反應液，以二氯甲烷抽提2次。依序以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=1/4-2/1(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物804 mg(產率：89%)。

(6c) (1s,4s)-N'-羥基-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲脒 (1s,4s)-N'-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carboximidamide

使實施例6(6b)之(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲腈(278 mg)溶解於乙醇(8 mL)，添加50%羥基胺水溶液(0.15 mL)，50℃下攪拌3.5小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，以乙醇共沸後，於殘渣中加入氯仿與水並攪拌，以相分離器(Biotage公司)分取有機層，減壓下餾除溶劑。將所得殘渣溶解於乙醇(4 mL)，添加50%羥基胺水溶液(2.0 mL)並於60℃下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑，以乙醇共沸後，50℃下進行真空乾燥，而以白色固體形態製得標題化合物187 mg(產率：57%)。

(6d) 9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one

使3,6-二氧雜二環[3.1.0]己烷(CAS登錄號: 285-69-8) (2.40 kg)溶解於水(12 L)，於15℃下添加濃硫酸(25.2 g)，95℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至15℃，添加3 M氫氧化鈉水溶液(97 mL)並將pH調節至7~8。接著，於5~10℃下耗時3小時添加過碘酸鈉(5.33 kg)，10~15℃下攪拌16小時。於反應混合物中添加乙腈(12 L)，室溫下攪拌30分鐘，濾除析出之固體並於減壓下濃縮濾液，餾除大部分之乙腈。接著，添加1,3-丙酮二羧酸(4.47 kg)、乙腈(8 L)、12 M鹽酸(719 mL)，冷卻至10℃，於10~30℃下滴定添加苄基胺(2.98 kg)。10~20℃下攪拌1小時後，50℃下攪拌16小時。濾取析出之固體後，以乙醇(300 mL)洗淨而以淺黃色固體形態製得標題化合物2.70 kg(產率:33%)。

(6e) 第三丁基　7-側氧-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate

實施例6e-1 使實施例6(6d)之9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮(150 g)溶解於1 M鹽酸(1.0 L)及乙醇(700 mL)中，添加10%鈀碳(20 g)，於氫氣(50 psi)環境下於50℃下攪拌20小時。濾除不溶物，減壓下濃縮濾液而餾除大部分之乙醇，獲得含3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮　鹽酸鹽之混合物。

實施例6e-2 於實施例6e-1所得混合物中加入四氫呋喃(1.2 L)及碳酸氫鈉(327 g)，室溫下攪拌1小時後，添加二碳酸二第三丁酯(339 g)，30~40℃下攪拌16小時。過濾反應混合物後，以乙酸乙酯抽提濾液3次。以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以乙酸乙酯/石油醚研製並濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物190 g(產率：61%)。

(6f) 第三丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10- carboxylate

使實施例6(6e)之第三丁基　7-側氧-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(300 g)溶解於甲苯(1.4 L)，室溫下添加側氧吡咯啶(146 mL)及對甲苯磺酸單水合物(30.0 g)，使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)，於135℃下攪拌4小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，使所得殘渣溶解於甲醇(1.5 L)，添加硫(43.0 g)及氰胺(68.0 g)，室溫下攪拌18小時。減壓下濃縮反應混合物，餾除大部分之甲醇後添加二氯甲烷。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以乙酸乙酯/石油醚研製並濾取而以黃色固體形態製得標題化合物190 g(產率：61%)。

(6g) 第三丁基　2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl 2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino [5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使實施例6(6f)之第三丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(95 g)與N,N-二異丙基乙胺(133 mL)溶解於四氫呋喃(1 L)中，於0℃下滴定添加N-甲基胺甲醯氯(57 g)，60℃下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以石油醚/乙酸乙酯研製，濾取析出之固體。使所得固體溶解於二氯甲烷，以水及飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，而以黃色固體形態製得標題化合物100 g(產率：84%)。

(6h) N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽 N-methyl-N'-(4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/1)

使實施例6(6g)之第三丁基　2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(100 g)溶解於二氯甲烷(1 L)，添加4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(300 mL)並於室溫下攪拌12小時。減壓下餾除溶劑，而以淺黃色固體形態製得標題化合物83 g(產率:95%)。

(6i) N-[10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea

使用實施例6(6h)之N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽(2.19 g)，利用與實施例1(1c)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物1.58 g(產率：75%)。

(6j) N-甲基-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲 N-methyl-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)urea

使實施例6(6i)之N-[10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(120 mg)、實施例6(6c)之(1s,4s)-N'-羥基-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲脒(101 mg)及氯化鋅(77 mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，氮氣環境下於60℃下攪拌2小時。於反應混合物中加入濃硫酸(0.1 mL)，更於80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提2次。將已合併之有機層以水、飽和食鹽水分別洗淨2次、1次後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=1/0-9/1(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物105 mg(產率：52%)。

(實施例7) N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(7a) 第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3] thiazole-10-carboxylate

(利用手性管柱之光學分割) 將實施例6(6f)之第三丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(160 g)交付手性SFC(管柱：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/異丙醇/二氧化碳]，而以黃色固體型態製得第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯67 g(產率：42%)(尖峰1，保持時間：2.370分鐘)，且以黃色固體形態製得第三丁基　(4R,8R)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯69 g(產率：43%)(尖峰2，保持時間：2.573分鐘)。另，有關第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯之絕對組態，則以使用本化合物所合成出之中間產物(實施例20(20a))之X射線結晶解析來決定。

(利用非鏡像異構物鹽法之光學分割) 於實施例6(6f)之第三丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(1.0 kg)及(+)-二對甲苯甲醯基-D-酒石酸(CAS登錄號: 32634-68-7)(580 g)中加入乙酸乙酯(15 L)，70℃下攪拌3小時。徐緩冷卻至室溫，濾取析出之固體後以乙酸乙酯(1 L)洗淨。將所得固體加入1 M氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯抽提3次。以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層後，減壓下餾除溶劑。使所得殘渣於60℃下溶解於乙酸乙酯(1 L)，添加石油醚(1 L)。於60℃下攪拌0.5小時後，徐緩冷卻至室溫，濾取析出之固體後，以乙酸乙酯/石油醚(100 mL/100 mL)洗淨而以白色固體形態製得標題化合物285 g(產率：29%)。

(7b) N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽 N-methyl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)

使用以與實施例6(6g)相同方式而從實施例7(7a)之第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯合成出第三丁基　(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(6.0 g)，利用與實施例6(6h)相同之方法，製得白色固體形態之標題化合物6.0 g(產率: 定量)。

(7c) N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

以與實施例1(1c)相同方式，從實施例7(7b)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽合成出N-[(4S,8S)-10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(80 mg)，使用其及實施例1(1b)之4,4-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒(50 mg)，利用與實施例1(1d)相同之方法製得白色固體形態之標題化合物39 mg(產率：32%)。

(實施例8) N-甲基-N'-(5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲

(8a) N'-羥基-3-(三氟甲氧基)苯-1-甲脒 N'-hydroxy-3-(trifluoromethoxy)benzene-1-carboximidamide

使用3-(三氟甲氧基)苯甲腈(CAS登錄號: 52771-22-9)(500 mg)，利用與實施例1(1b)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物300 mg(產率：46%)。

(8b) N-甲基-N'-(5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲 N-methyl-N'-(5-{3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea

使實施例1(1c)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(120 mg)及實施例8(8a)之N'-羥基-3-(三氟甲氧基)苯-1-甲脒(167 mg)溶解於乙酸乙酯(3 mL)中，添加氯化鋅(124 mg)之四氫呋喃溶液(3 mL)，60℃下攪拌15小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣溶解於乙醇(3 mL)中，添加濃鹽酸(3 mL)並於80℃下攪拌1小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中添加甲醇，濾取析出之固體後，以甲醇洗淨而以白色固體形態製得標題化合物46 mg(產率: 22%)。

(實施例9) N-{5-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,5,6,7-四氫[[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲 N-{5-[5-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea

使實施例2(2b)之N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(0.40 g)溶解於二甲亞碸(6 mL)中，添加4-氟-3-甲基苯甲酸(0.24 g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(0.80 g)，60℃下攪拌7小時。於反應混合物中加水，濾取析出之固體，依序以乙醇、乙酸乙酯洗淨，而以茶色固體形態製得標題化合物162 mg(產率：30%)。

(實施例10) N-{(5R^* ,8S^* )-9-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(10a) 第三丁基　2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9- carboxylate

使第三丁基　3-側氧-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(CAS登錄號: 185099-67-6)(110 g)溶解於甲苯(500 mL)，室溫下添加側氧吡咯啶(49 mL)及對甲苯磺酸單水合物(8.4 g)，使用迪安-斯塔克裝置，於130℃下攪拌18小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，使所得殘渣溶解於甲醇(500 mL)並冷卻至0℃。0℃下添加硫(15.7 g)及氰胺(22.6 g)之甲醇溶液(100 mL)，室溫下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/5/1-5/5/1(V/V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物91.8 g(產率：67%)。

(10b) 第三丁基　(5R^* ,8S^* )-2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl (5R^* ,8S^* )-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3] thiazole-9-carboxylate

將實施例10(10a)之第三丁基　2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(150 g)交付手性SFC(管柱：CHIRALPAK AD(150mm*4.6mm,3μm))[移動相：0.05%二乙胺/乙醇/二氧化碳]，獲得80 g之尖峰1(保持時間：1.962分鐘)之鏡像異構物及78 g之尖峰2(保持時間：2.183分鐘)之鏡像異構物。於尖峰2之鏡像異構物中加入石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(100 mL/10 mL/5 mL)，50℃下攪拌20分鐘。冷卻至室溫並濾取析出之固體，而以淺黃色固體形態製得標題化合物35 g(產率：24%)。

(10c) 第三丁基　(5R^* ,8S^* )-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl (5R^* ,8S^* )-2-[(methylcarbamoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8- epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate

使用實施例10(10b)之第三丁基　(5R^* ,8S^* )-2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(5.0 g)，利用與實施例6(6g)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物5.4 g(產率: 95%)。

(10d) N-甲基-N'-[(5R^* ,8S^* )-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽 N-methyl-N'-[(5R^* ,8S^* )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)

使用實施例10(10c)之第三丁基　(5R^* ,8S^* )-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(5.4 g)，並利用與實施例6(6h)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物4.2 g(產率：96%)。

(10e) 3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

使4-氟-N'-羥基苯-1-甲脒(CAS登錄號: 22179-78-8)(24.0 g)溶解於四氫呋喃(300 mL)，添加N,N-二異丙基乙胺(54.2 mL)，接著滴定添加三光氣(18.5 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液。室溫下攪拌1小時後，更於60℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑。使所得殘渣溶解於二氯甲烷，以1 M氫氧化鈉水溶液抽提3次。以1 M鹽酸使已合併之水層呈酸性，濾取析出之固體並以水洗淨，50℃下減壓下乾燥而以淺黃色固體形態製得標題化合物13.9 g(產率: 50%)。

(10f) 5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole

室溫下於實施例10(10e)之3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(13.9 g)中加入氧基氯化磷(148 g)及吡啶(7.5 mL)，130℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑，使所得殘渣溶解於二氯甲烷，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=99/1-80/20 (V/V)]純化而以淺黃色固體形態製得標題化合物11.2 g(產率:73%)。

(10g) N-{(5R^* ,8S^* )-9-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{(5R^* ,8S^* )-9-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

使實施例10(10d)之N-甲基-N'-[(5R^* ,8S^* )-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽(800 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，添加實施例10(10f)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(609 mg)及碳酸鉀(2.01 g)，室溫下攪拌12小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=1/99-20/80(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物560 mg(產率：48%)。

(實施例11) N-{9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(11a) 8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮　一鹽酸鹽 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one--hydrogen chloride (1/1)

使第三丁基　3-側氧-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(CAS登錄號: 185099-67-6)(103 g)溶解於甲醇(300 mL)中，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(320 mL)，室溫下攪拌20小時。減壓下餾除溶劑，而從反應混合物製得淺黃色固體形態之標題化合物81 g(產率：定量)。

(11b) 8-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮 8-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one

使實施例11(11a)之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮　一鹽酸鹽(2.0 g)、N,N-二異丙基乙胺(5.4 mL)溶解於四氫呋喃(15 mL)，於氮氣環境下，對已冷卻至-20℃之1,1-二溴甲醛肟(3.7 g)的四氫呋喃溶液(15 mL)進行滴定添加，0℃下攪拌30分鐘。接著，添加三乙胺(5.2 mL)及1-乙炔基-4-氟苯(CAS登錄號: 766-98-3)(1.8 g)之甲苯溶液(30 mL)，80℃下攪拌9.5小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層，過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物350 mg(產率：8.4%)。

(11c) 9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-胺 9-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例11(11b)之8-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮(0.15 g)溶解於吡啶(15 mL)，添加硫(29 mg)及氰胺(340 mg)，並於130℃下攪拌1.5小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以薄層二氧化矽凝膠層析法[展開溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物20 mg(產率：12%)。

(11d) N-{9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{9-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

使用實施例11(11c)之9-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-胺(50 mg)，利用與實施例6(6g)相同之方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物4.5 mg(產率：7.9%)。

(實施例12) N-{(5R^* ,9S^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(12a) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-5,9-epiminocycloocta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

以與實施例6(6f),6(6g),6(6h)相同方式，從第三丁基　3-側氧-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(CAS登錄號: 512822-27-4)合成出N-(4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲　一鹽酸鹽(2.5 g)，使用其及實施例10(10f)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(1.5 g)，利用與實施例10(10g)相同方法製得黃色固體形態之標題化合物2.8 g(產率：95%)。

(12b) N-{(5R^* ,9S^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{(5R^* ,9S^* )-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-5,9-epiminocycloocta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

將實施例12(12a)之N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-5,9-橋亞胺基環辛[d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲(3.8 g)交付手性SFC(管柱：CHIRALPAK AD(100mm*4.6mm, 3μm))[移動相：0.05%二乙胺/異丙醇/二氧化碳]，分取尖峰1(保持時間：1.827分鐘)之鏡像異構物及尖峰2(保持時間：4.412分鐘)之鏡像異構物。而以尖峰1之鏡像異構物之形式製得標題化合物1.5 g(產率：41%，淺黃色固體)。

(實施例13) N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(13a) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

使用實施例6(6h)之N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽(40 g)及實施例10(10f)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(32 g)，利用與實施例10(10g)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物25 g(產率：51%)。

(13b) N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

將實施例13(13a)之N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲(50 g)交付手性SFC(管柱：CHIRALCEL OD (100mm*4.6mm, 3μm))[移動相：0.05%二乙胺/甲醇/二氧化碳]，而以白色固體形態製得N-{(4R,8R)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲22 g(產率：45%)(尖峰1，保持時間：1.054分鐘)，且以以白色固體形態製得N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲20 g(產率：43%)(尖峰2，保持時間：1.599分鐘)。由於也另從已決定絕對組態之中間產物即實施例7(7a)之化合物製出標題化合物，而確認了尖峰2之鏡像異構物具有標題化合物之絕對組態。

(實施例14) N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲

(14a) 3-(二氟甲基)苯甲醛 3-(difluoromethyl)benzaldehyde

於氮氣環境下使1-溴-3-(二氟甲基)苯(CAS登錄號: 29848-59-7)(2.0 g)溶解於四氫呋喃(40 mL)，-78℃下徐緩添加正丁基鋰(2.5 M正己烷溶液, 4.1 mL)。-78℃下攪拌30分鐘後，添加N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)並於室溫下攪拌12小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-10/1(V/V)]純化，而以黃色油狀物形態製得標題化合物0.30 g(產率：20%)。

(14b) 5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑 5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole

使實施例14(14a)之3-(二氟甲基)苯甲醛(0.30 g)溶解於甲醇(10 mL)，對甲苯磺醯甲基異腈(0.38 g)及碳酸鉀(0.38 g)，70℃下攪拌1小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下餾除溶劑而以黃色油狀物形態製得標題化合物0.29 g(產率：77%)。

(14c) 2-氯-5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑 2-chloro-5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole

氮氣環境下，使實施例14(14b)之5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑(0.29 g)溶解於四氫呋喃(10 mL)，-78℃下徐緩加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1 M四氫呋喃溶液, 1.8 mL)。-78℃下攪拌30分鐘後，添加六氯乙烷(0.42 g)，於-78℃下攪拌30分鐘且於室溫下攪拌12小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以薄層層析法[展開溶劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物0.16 g(產率：47%)。

(14d) N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲 N-(10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)-N'-methylurea

使實施例6(6h)之N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽(0.24 g)溶解於二甲亞碸(2 mL)，添加實施例14(14c)之2-氯-5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑(0.16 g)及N,N-二異丙基乙胺(0.61 mL)，100℃下攪拌12小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，再以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以高效液相層析法[管柱：Waters Xbridge；移動相：乙腈/0.05% 氨水=25/75-55/45(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物97 mg(產率：31%)。

(實施例15) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

以與實施例14(14b),14(14c)相同方式，從6-甲氧基吡啶-2-甲醛(CAS登錄號: 54221-96-4)合成出2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-甲氧基吡啶(0.10 g)，使用其及實施例7(7b)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽(0.13 g)，利用與實施例14(14d)相同之方法製得桃色固體形態之標題化合物67 mg(產率：35%)。

(實施例16) N-{10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

使用實施例6(6h)之N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽(0.65 g)，與實施例11(11b)相同地進行合成，而以黃色油狀物形態製得標題化合物58 mg(產率：6.3%)。

(實施例17) N-{(4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(17a) 4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑 4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole

使2-溴-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(CAS登錄號: 403-29-2)(5.0 g)溶解於甲酸(10 mL)中，添加甲酸銨(14.5 g)並於130℃下攪拌8小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物1.2 g(產率：32%)。

(17b) 2-氯-4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole

使用實施例17(17a)之4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑(1.2 g)，與實施例14(14c)相同地進行合成，而以淺黃色固體形態製得標題化合物1.4 g(產率：96%)。

(17c) (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽 (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine--hydrogen chloride (1/2)

使實施例7(7a)之第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(15 g)溶解於乙醇(100 mL)中，添加4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(100 mL)，於室溫下攪拌5小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，以甲苯共沸2次後，以乙酸乙酯/正己烷洗淨析出之固體，而以淺黃色固體形態製得標題化合物13.4 g(產率：98%)。

(17d) (4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(2.0 g)溶解於二甲亞碸(20 mL)中，添加實施例17(17b)之2-氯-4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑(1.4 g)及N,N-二異丙基乙胺(6.4 mL)，100℃下攪拌12小時後，室溫下放置整夜。之後，於100℃下攪拌11小時，室溫下放置整夜。更進一步於100℃下攪拌12小時，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物0.64 g(產率：24%)。

(17e) N-{(4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea

使實施例17(17d)之(4S,8S)-10-[4-(4-氟苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(0.20 g)溶解於四氫呋喃(4 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(0.14 g)並於室溫下放置整夜。添加甲胺(2 mol/L 四氫呋喃溶液, 0.84 mL)，於室溫下攪拌8小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/19(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物0.13 g(產率：57%)。

(實施例18) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(18a) 2-(三甲基矽基)乙基 7-側氧-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate

使2-(三甲基矽基)乙醇(199 g)及三乙胺(240 mL)溶解於四氫呋喃(800 mL)，於-10℃~-5℃下耗時40分鐘滴定添加三光氣(173 g)之四氫呋喃溶液(400 mL)。同溫下攪拌20分鐘攪拌後，室溫下攪拌2.5小時。濾除析出之白色固體，減壓下從濾液餾除溶劑獲得殘渣。於實施例6(6e-1)之3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮　鹽酸鹽(99 g)之水溶液(700 mL)中加入四氫呋喃(600 mL)及碳酸氫鈉(234 g)，耗時30分鐘添加所得之殘渣的四氫呋喃溶液(450 mL)，室溫下攪拌16小時。以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以乙酸乙酯/石油醚研製並濾取，而以淺黃色固體形態製得標題化合物93 g(產率：58%)。

(18b) 2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d] [1,3]thiazole-10-carboxylate

使用實施例18(18a)之2-(三甲基矽基)乙基　7-側氧-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(90 g)，與實施例6(6f)同樣進行合成，而以淺黃色固體形態製得標題化合物90 g(產率：61%)。

(18c) 2-(三甲基矽基)乙基　2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使實施例18(18b)之2-(三甲基矽基)乙基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(180 g)溶解於四氫呋喃(1 L)中，添加三乙胺(102 g)及二甲基胺基吡啶(1.5 g)。接著，於35℃~40℃下耗時5小時徐緩添加二碳酸二第三丁酯(152 g)，40℃下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和食鹽水，室溫下攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以無水硫酸鈉使已合併之有機層乾燥，過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-2/1(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物180 g(產率：77%)。

(18d) 第三丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2- ylcarbamate

使實施例18(18c)之2-(三甲基矽基)乙基　2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(183 g)溶解於四氫呋喃(600 mL)中，添加四丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液, 580 mL)，40℃~45℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以無水硫酸鈉使已合併之有機層乾燥，過濾後，減壓下餾除大部分溶劑。濾取析出之固體後，以乙酸乙酯(30 mL)洗淨，而以白色固體形態製得標題化合物98 g(產率：78%)。

(18e) 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　一鹽酸鹽 10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine--hydrogen chloride (1/1)

使用以與實施例10(10g)相同方式從實施例18(18d)之第三丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯合成出之第三丁基　{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(1.6 g)，利用與實施例6(6h)相同方法製得白色固體形態之標題化合物1.5 g(產率：定量)。

(18f) 苯基　{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯 phenyl {10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate

使實施例18(18e)之10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　一鹽酸鹽(1.4 g)懸浮於二氯甲烷(50 mL)中，添加三乙胺(2.0 mL)及氯甲酸苯酯(1.1 g)，40℃下攪拌3小時。更添加氯甲酸苯酯(1.1 g)，於40℃下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，而以茶色油狀物形態製得標題化合物3.0 g(產率：定量)。

(18g) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使實施例18(18f)之苯基　{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(192 mg)溶解於1,4-二㗁烷(2 mL)，添加吡啶(0.128 mL)及(2R)-2-胺基丙烷-1-醇(90 mg)，80℃下攪拌2小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/1(V/V)]純化，減壓下餾除溶劑，再將所得殘渣以高效液相層析法[管柱：Phenomenex luna C18；移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液=36/64-56/44(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物84 mg(產率：45%)。

(實施例19) N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(19a) 2,5-二氫-1H-吡咯　一鹽酸鹽 2,5-dihydro-1H-pyrrole--hydrogen chloride (1/1)

使用第三丁基　2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(CAS登錄號: 73286-70-1)(10 g)，與實施例6(6h)同樣進行合成，而以灰色固體形態製得標題化合物6.8 g(產率:98%)。

(19b) 1-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙烷-1-酮 1-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethan-1-one

使實施例19(19a)之2,5-二氫-1H-吡咯　一鹽酸鹽(8.9 g)及三乙胺(23.5 mL)溶解於二氯甲烷(150 mL)中，0℃下滴定添加乙醯氯(7.3 mL)，再以15℃攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以石油醚/乙酸乙酯研製並濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物8.3 g(產率：80%)。

(19c) 3-乙醯基-9-苄基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮 3-acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one

將實施例19(19b)之1-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙烷-1-酮(7.0 g)溶解於二氯甲烷/甲醇(100 mL/10 mL)，添加碳酸氫鈉(4.8 g)。於-78℃下一邊攪拌反應混合物，一邊吹入臭氧氣體15分鐘。接著，於-78℃下吹入氮氣15分鐘。接著添加三苯基膦(7.4 g)，徐緩昇溫後於室溫下攪拌12小時。過濾反應混合物，減壓下從濾液餾除約一半之溶劑，於所得殘渣中加入1,3-丙酮二羧酸(5.6 g)、12 M鹽酸(1.6 mL)及苄基胺(4.2 mL)，15℃下攪拌1小時後於50℃下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1-0/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物2.0 g(產率：12%)。

(19d) 第三丁基　3-乙醯基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 tert-butyl 3-acetyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate

使實施例19(19c)之3-乙醯基-9-苄基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮(1.4 g)溶解於乙醇(8 mL)中，添加1 M鹽酸(7.1 mL)及10%鈀碳(200 mg)，於氫氣(30psi)環境下於20℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，於所得濾液中加入碳酸氫鈉(333 mg)、二碳酸二第三丁酯(317 mg)，15℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1(V/V)]純化，而以無色油狀物形態製得標題化合物270 mg(產率：72%)。

(19e) N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲 N-{6-acetyl-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-methylurea

以與實施例6(6f)、6(6g)、6(6h)同樣方式，從實施例19(19d)之第三丁基　3-乙醯基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯合成出N-(6-乙醯基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基)-N'-甲基脲　一鹽酸鹽(50 mg)，使用其及實施例10(10f)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(30 mg)，利用與實施例10(10g)相同方法製得白色固體形態之標題化合物21 mg(產率：30%)。

(實施例20) (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮

(20a) (4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(4.59 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，添加實施例10(10f)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(4.04 g)及碳酸鉀(7.04 g)，室溫下攪拌24小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以乙酸乙酯研製，濾取析出之固體而以淺黃色固體形態製得標題化合物4.08 g(產率：67%)。

(20b) N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D-丙胺酸 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)-D-alanine

使實施例20(20a)之(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(0.30 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(0.20 g)，室溫下放置整夜。於反應混合物中加入D-丙胺酸(0.22 g)及三乙胺(0.58 mL)，50℃下攪拌3小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，而以黃色固體形態製得標題化合物0.46 g(產率：定量)。

(20c) (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮 (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-5-methylimidazolidine-2,4-dione

使實施例20(20b)之N-({(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲醯基)-D- 丙胺酸(0.46 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(0.28 g)及4-二甲基胺基吡啶(0.024 g)，室溫下放置整夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，以乙酸乙酯/正己烷洗淨所得固體，而以淺黃色固體形態製得標題化合物0.21 g(產率：48%)。

(實施例21) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲

(21a) 4-硝基苯基 (4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 4-nitrophenyl (4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使實施例7(7b)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲　一鹽酸鹽(70 g)懸浮於四氫呋喃(600 mL)中，添加三乙胺(107 mL)。將反應混合物攪拌10分鐘後，添加氯甲酸4-硝基苯酯(46 g)，室溫下攪拌12小時。過濾反應混合物，以四氫呋喃(200 mL)洗淨，減壓下濃縮濾液，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物60 g(產率：60%)。

(21b) N-[(4S,8S)-10-(肼羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea

使實施例21(21a)之4-硝基苯基 (4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(60 g)溶解於四氫呋喃(600 mL)中，添加肼單水合物(55.6 mL)，70℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，濾取析出之固體並以四氫呋喃(150 mL)洗淨。將所得固體以乙酸乙酯(150 mL)/甲醇(45 mL)研製並濾取，而以黃色固體形態製得標題化合物36 g(產率：81%)。

(21c) N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(環丙羰基)苯甲醯基]肼羰基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(cyclopropanecarbonyl)benzoyl]hydrazinecarbonyl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea

使實施例21(21b)之N-[(4S,8S)-10-(肼羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(7.4 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中，添加3-(環丙羰基)苯甲酸(CAS登錄號: 34916-10-4)(5 g)、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(11.5 g)及三乙胺(10 mL)，室溫下放置整夜。將反應混合物注入水中，並以1N鹽酸使其呈酸性後，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再以二氯甲烷抽提反應混合物2次。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物12.4 g(產率：定量)。

(21d) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(cyclopropanecarbonyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea

使實施例21(21c)之N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(環丙羰基)苯甲醯基]肼羰基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(12.4 g)懸浮於二氯甲烷(130 mL)中，添加對甲苯磺醯氯(7.3 g)及三乙胺(10.7 mL)，室溫下放置整夜。於反應混合物中加水，以二氯甲烷抽提反應混合物。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物7.5 g(產率：63%)。

(實施例22) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea

使用以與實施例2(2a),2(2b),3(3c)同樣方式從實施例7(7b)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽合成出之N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(二氟甲氧基)苯甲醯基]肼硫羰基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(3.8 g)，利用與實施例2(2d)相同方法製得白色固體形態之標題化合物970 mg(產率：27%)。

(實施例23) (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(23a) 2-(三甲基矽基)乙基　2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate

使2-(三甲基矽基)乙醇(269 g)及三乙胺(330 mL)溶解於四氫呋喃(1.5 L)，於-10℃~-5℃下耗時60分鐘滴定添加三光氣(225 g)之四氫呋喃溶液(400 mL)。同溫下攪拌30分鐘攪拌後，室溫下攪拌1.5小時。濾除析出之白色固體，減壓下從濾液餾除溶劑而獲得殘渣。使實施例19(19a)之2,5-二氫-1H-吡咯　一鹽酸鹽溶解於四氫呋喃/水(500 mL/700 mL)中，添加碳酸氫鈉(250 g)，耗時60分鐘添加先前製得之殘渣的四氫呋喃溶液(400 mL)，室溫下攪拌16小時。從水層分取出有機層，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚]純化，而以黃色油狀物形態製得標題化合物730 g(產率：定量)。

(23b) 2-(三甲基矽基)乙基　9-苄基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 9-benzyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate

實施例23b-1 使實施例23(23a)之2-(三甲基矽基)乙基　2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(180 g)溶解於二氯甲烷/甲醇(1.5 L/300 mL)，添加碳酸氫鈉(56.7 g)。於-70℃下一邊攪拌反應混合物一邊吹入8小時臭氧氣體。接著，吹入氮氣進行氮氣沖洗後，於-60~-20℃下耗時10分鐘添加三苯基膦(155 g)，徐緩昇溫後於室溫下攪拌16小時。過濾混合物而獲得濾液(0.84 mol, 1.8 L)。

實施例23b-2 將實施例23b-1實施2批次，合併濾液並用於以下反應。於濾液中加入1,3-丙酮二羧酸(244 g)及12 M鹽酸(40 mL)，冷卻至0℃。於反應混合物中加入苄基胺(200 mL)，10~20℃下攪拌1小時，再於50℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於殘渣中加入石油醚/乙酸乙酯(3 L/600 mL)，過濾沉澱物後，減壓下從濾液餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1-5/1(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物340 g(產率：54%)。

(23c) 3-乙醯基-9-苄基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮 3-acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one

使實施例23(23b)之2-(三甲基矽基)乙基　9-苄基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(296 g)溶解於四氫呋喃(100 mL)中，添加四丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液, 1.39 L)，於氮氣環境下，50℃~55℃下攪拌16小時。於反應混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(280 mL)，冷卻至5℃後立刻於5℃~10℃下耗時30分鐘徐緩添加乙醯氯(100 mL)，並於15℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加入乙酸乙酯與水並以乙酸乙酯抽提3次。減壓下從已合併之有機層餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/=5/1-0/1(V/V)；二氯甲烷/乙酸乙酯=1/20(V/V)]純化，而以黃色油狀物形態製得標題化合物298 g(產率：定量)。

(23d) 第三丁基　3-乙醯基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 tert-butyl 3-acetyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate

使實施例23(23c)之3-乙醯基-9-苄基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-酮(217 g)溶解於乙醇(700 mL)，添加1 M鹽酸(700 mL)及10%鈀碳(20 g)，於氫氣(50psi)環境下於40℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，於所得濾液中加入碳酸氫鈉(134 g)攪拌30分鐘後，添加二碳酸二第三丁酯(240 g)，25℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除乙醇，以乙酸乙酯抽提殘渣5次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1-1/1(V/V)；石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1/1(V/V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物180 g(產率：80%)。

(23e) 第三丁基　6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯 tert-butyl 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d] azocine-10-carboxylate

使用實施例23(23d)之第三丁基　3-乙醯基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(180 g)，利用與實施例6(6f)相同之方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物115 g(產率：51%)。

(23f) 第三丁基　(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯 tert-butyl (4R^* ,8R^* )-6-acetyl-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3] thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate

(利用手性管柱之光學分割) 將實施例23(23e)之第三丁基　6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯(115 g)交付手性SFC(管柱：CHIRALPAK OD(250mm*50mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/異丙醇/二氧化碳]，分取尖峰1(保持時間：1.414分鐘)之鏡像異構物及尖峰2(保持時間：1.676分鐘)之鏡像異構物。以尖峰2之鏡像異構物形式製得標題化合物55 g(產率：49%，淺黃色固體)。

(利用非鏡像異構物鹽法之光學分割) 使實施例23(23e)之第三丁基　6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯(80 g)溶解於乙腈(800 mL)，於(+)-二對大茴香醯基-L-酒石酸(CAS登錄號: 50583-51-2)(94 g)中加入乙酸乙酯(15 L)，30℃下攪拌1小時後，70℃下攪拌2小時。一邊徐緩冷卻至室溫，一邊攪拌16小時。濾取析出之固體後，以乙腈(50 mL)洗淨。使所得固體(87 g)溶解於乙腈(500 mL)，70℃下攪拌2小時，一邊徐緩冷卻至室溫一邊攪拌10小時。濾取析出之固體後，以乙腈(50 mL)洗淨。於所得固體(80 g)中加入水(250mL)，藉添加2 M 氫氧化鋰水溶液而將pH調整為7。以乙酸乙酯(400 mL)抽提水層10次。以1 M氫氧化鋰水溶液(500 mL)洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，而以白色固體形態製得標題化合物31.5 g(產率：41%)。

(23g) 第三丁基　(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯 tert-butyl (4R^* ,8R^* )-6-acetyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate

使用實施例23(23f)之第三丁基　(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯(20.0 g)，利用與實施例6(6g)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物30 g(產率：定量)。

(23h) N-[(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲　一鹽酸鹽 N-[(4R^* ,8R^* )-6-acetyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl]-N'-methylurea--hydrogen chloride (1/1)

使用實施例23(23g)之第三丁基　(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-10-羧酸酯(30.0 g)，利用與實施例6(6h)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物31 g(產率：定量)。

(23i) (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲 (-)-N-{(4R^* ,8R^* )-6-acetyl-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-methylurea

使用實施例23(23h)之N-[(4R^* ,8R^* )-6-乙醯基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲　一鹽酸鹽(31 g)，利用與實施例10(10g)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物19 g(產率：47%)。

(實施例24) (-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(24a) 9-第三丁基　3-[2-(三甲基矽基)乙基]　7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯 9-tert-butyl 3-[2-(trimethylsilyl)ethyl] 7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3,9- dicarboxylate

使實施例23(23b)之2-(三甲基矽基)乙基　9-苄基-7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(190 g)溶解於乙醇(700 mL)，添加1 M鹽酸(665 mL)及10%鈀碳(10 g)，於氫氣(50psi)環境下於40℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，於所得濾液中加入碳酸氫鈉(70 g)攪拌30分鐘後，添加二碳酸二第三丁酯(152 g)，15℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除乙醇，濾取析出之固體而以白色固體形態製得標題化合物190 g(產率：98%)。

(24b) 10-第三丁基　6-[2-(三甲基矽基)乙基]　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6,10(5H)-二羧酸酯 10-tert-butyl 6-[2-(trimethylsilyl)ethyl] 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3] thiazolo[5,4-d]azocine-6,10(5H)-dicarboxylate

使用實施例24(24a)之9-第三丁基　3-[2-(三甲基矽基)乙基]　7-側氧-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(190 g)，利用與實施例6(6f)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物150 g(產率：69%)。

(24c) 甲基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-10-羧酸酯　二鹽酸鹽 methyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)- carboxylate--hydrogen chloride (1/2)

使實施例24(24b)之10-第三丁基　6-[2-(三甲基矽基)乙基]　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6,10(5H)-二羧酸酯(50 g)溶解於四氫呋喃(50 mL)，添加四丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液)(200 mL)，於氮氣環境下且50℃~55℃下攪拌16小時。於反應混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(30 mL)，冷卻至5℃後即於5℃~10℃下耗時30分鐘徐緩添加氯甲酸甲酯(9.4 mL)，15℃下攪拌16小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加入乙酸乙酯，以水洗淨3次後，添加4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(120 mL)，15℃下攪拌16小時。濾取析出之固體後，以乙酸乙酯洗淨而以白色固體形態製得標題化合物38 g(產率：定量)。

(24d) 甲基 2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-10-羧酸酯 methyl 2-amino-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine- 6(5H)-carboxylate

使實施例24(24c)之甲基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-10-羧酸酯　二鹽酸鹽(36 g)及碳酸氫鈉(37 g)溶解於二氯甲烷(300 mL)及水(50 mL)，添加溴化氰(18 g)並於15℃下攪拌16小時。過濾反應混合物後，以二氯甲烷/甲醇(100 ｍL/10 mL)洗淨。以二氯甲烷抽提水層4次後，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=1/0-20/1(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物17 g(產率：60%)。

(24e) 甲基　(4R^* ,8R^* )-2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 methyl (4R^* ,8R^* )-2-amino-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo [5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

將實施例24(24d)之甲基 2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-10-羧酸酯(32 g)交付手性SFC(管柱：CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/乙醇/二氧化碳]，分取尖峰1(保持時間：0.591分鐘)之鏡像異構物及尖峰2(保持時間：0.964分鐘)之鏡像異構物。以尖峰2之鏡像異構物形式製得標題化合物13.3 g(產率：43%、淺黃色固體)。

(24f) 甲基　(4R^* ,8R^* )-10-氰基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 methyl (4R^* ,8R^* )-10-cyano-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8- epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使實施例24(24e)之甲基　(4R^* ,8R^* )-2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(500 mg)與N,N-二異丙基乙胺(0.312 mL)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，添加N-甲基胺甲醯氯(251 mg)，60℃下攪拌12小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯與水，以乙酸乙酯抽提2次。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以高效液相層析法[管柱：Phenomenex lina C18；移動相：乙腈/0.225% 氫氧化銨水溶液=3/97-33/67(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物321 mg(產率：53%)。

(24g) (-)-甲基　(4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 (-)-methyl (4R^* ,8R^* )-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2- [(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使實施例24(24f)之甲基　(4R^* ,8R^* )-10-氰基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(150 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，室溫下依序添加4-氟-N'-羥基苯-1-甲脒(CAS登錄號：22179-78-8)(89.4 mg)、氯化鋅(12.2 mg)及對甲苯磺酸單水合物(15.4 mg)，且於80℃攪拌12小時。過濾反應混合物，以高效液相層析法[管柱：Waters Xbridge；移動相：乙腈/10mM 碳酸氫銨水溶液=21/79-51/49(V/V)]純化濾液，而以白色固體形態製得標題化合物31.4 mg(產率：15%)。

(實施例25) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]urea

使用實施例5(5c)之5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(150 mg)及(1R,2R)-2-胺基環戊烷-1-醇鹽酸鹽(CAS登錄號：68327-11-7)(242 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物66.6 mg(產率：32%)。

(實施例26) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl]urea

使用實施例5(5c)之5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(150 mg)及反式-4-胺基環己烷-1-醇(CAS登錄號：27489-62-9)(202 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以橙色固體形態製得標題化合物119 mg(產率：56%)。

(實施例27) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-(3-methoxypropyl)urea

使用實施例5(5c)之5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(150 mg)及3-甲氧基丙烷-1-胺(CAS 登錄號：5332-73-0)(0.179 mL)，利用與實施例5(5d)相同之方法，以淺黃色固體形態製得標題化合物99.5 mg(產率：50%)。

(實施例28) N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{5-[3-(3,3-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

以與實施例1(1a)、1(1b)、1(1c)、1(1d)、29(29b)同樣方式，從第三丁基　4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲酸酯(國際公開第2013/134226號)及3-側氧環己烷甲腈(CAS登錄號: 17983-30-1)合成出5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(132 mg)，使用其及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(0.146 mL)，利用與實施例5(5d)相同方法製得白色固體形態之標題化合物84.6 mg(產率：48%)。

(實施例29) N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(29a) 第三丁基 (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4,7,8,9- tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使實施例7(7a)之第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(2 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(1.64 g)並於室溫下放置整夜。添加(S)-(1,4-二㗁烷-2-基)甲烷胺鹽酸鹽(2.07 g)及三乙胺(4.69 mL)，室溫下攪拌2小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物2.9 g(產率：98%)。

(29b) N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使實施例29(29a)之第三丁基(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(2.9 g)溶解於二氯甲烷(24 mL)，添加三氟乙酸(6 mL)並於室溫下攪拌5小時間。濃縮反應液並以甲苯共沸2次，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-25/75(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物1.75 g(產率：78%)。

(29c) N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲 N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea

使實施例29(29b)之N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲(300 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，添加實施例10(10f)之5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑(210 mg)及碳酸鉀(365 mg)，室溫下攪拌6小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-15/85(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物386 mg(產率：87%)。

(實施例30) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲 N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-(methanesulfonyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-oxan-4-ylurea

使用以與實施例5(5d),1(1d),18(18d)同樣方式從實施例31(31b)之2-(三甲基矽基)乙基　2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯及四氫-2H-吡喃-4-胺合成出之N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲(85 mg)，利用與實施例31(31d)相同方法製得白色固體形態之標題化合物12.9 mg(產率：13%)。

(實施例31) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(31a) 2-(三甲基矽基)乙基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d] azocine-6(5H)-carboxylate

使實施例24(24b)之10-第三丁基　6-[2-(三甲基矽基)乙基]　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6,10(5H)-二羧酸酯(2.5 g)溶解於乙醇(11 mL)中，添加對甲苯磺酸單水合物(2.37 g)，65℃下攪拌7小時。於反應混合物中加水，以氯仿抽提反應混合物3次。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以淺黃色固體形態製得標題化合物1.45 g(產率：74%)。

(31b) 2-(三甲基矽基)乙基　2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo [5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使用實施例31(31a)之2-(三甲基矽基)乙基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(1.45 g)，利用與實施例1(1c)相同方法而以淺橙色固體形態製得標題化合物1.55 g(產率：定量)。

(31c) 2-(三甲基矽基)乙基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

以與實施例5(5d)同樣方式，從實施例31(31b)之2-(三甲基矽基)乙基　2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯及甲胺　一鹽酸鹽合成出2-(三甲基矽基)乙基　10-氰基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(600 mg)，使用其及4-氟-N'-羥基苯-1-甲脒(CAS登錄號：22179-78-8)(219 mg)，利用與實施例1(1d)相同方法製得淺黃色固體形態之標題化合物207 mg(產率：26%)。

(31d) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲 N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-(methanesulfonyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-methylurea

使用與實施例18(18d)相同方法，從實施例31(31c)之2-(三甲基矽基)乙基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯合成出N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲(51.1 mg)，將其溶解於二氯甲烷(1 mL)，於0℃下添加三乙胺(0.051 mL)與甲磺醯氯(0.014 mL)，0℃下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加三乙胺(0.111 mL)與甲磺醯氯(0.048 mL)，0℃下攪拌3.5小時後，添加三乙胺(0.111 mL)與甲磺醯氯(0.048 mL)，0℃下攪拌2小時。於反應混合物中加水，使用相分離器(Biotage公司)以氯仿抽提3次，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=88/12-0/100(V/V)；乙酸乙酯/甲醇=100/0-80/20(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物7.1 mg(產率：12%)。

(實施例32) 丙烷-2-基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 propan-2-yl 10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[(methylcarbamoyl) amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使用與實施例18(18d)相同方法，從實施例31(31c)之2-(三甲基矽基)乙基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯合成出N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲(51.1 mg)，使其溶解於二氯甲烷(1 mL)，於0℃下添加三乙胺(0.051 mL)與氯甲酸異丙酯(0.021 mL)，0℃下攪拌16小時。於反應混合物中添加三乙胺(0.111 mL)與氯甲酸異丙酯(0.070 mL)，0℃下攪拌2.5小時。於反應混合物中加水，藉相分離器(Biotage公司)以氯仿抽提3次，以無水硫酸鈉乾燥已合併之有機層。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=88/12-0/100(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物26.9 mg(產率：44%)。

(實施例33) 甲基 (4R^* ,8R^* )-2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]胺基}-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(33a) 甲基 (4R^* ,8R^* )-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 methyl (4R^* ,8R^* )-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-10-{3-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使用與實施例18(18c)相同方式合成之甲基　(4R^* ,8R^* )-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(400 mg)及實施例37(37a)之N'-羥基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲脒(160 mg)，利用與實施例1(1d)相同方法，從實施例24(24e)之甲基　(4R^* ,8R^* )-2-胺基-10-氰基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯製得黃色固體形態之標題化合物300 mg (產率：63%)。

(33b) 甲基 (4R^* ,8R^* )-2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]胺基}-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 methyl (4R^* ,8R^* )-2-{[(2-hydroxy-2-methylpropyl)carbamoyl]amino}-10-{3-[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使用與實施例6(6h)同樣方式合成之甲基 (4R^* ,8R^* )-2-胺基-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(130 mg)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(100 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法，從實施例33(33a)之甲基 (4R^* ,8R^* )-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯製得白色固體形態之標題化合物40 mg(產率：24%)。

(實施例34) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]脲 N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]urea

使用實施例5(5c)之5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(150 mg)及2-(2-胺基乙氧基)乙烷-1-醇(0.126 mL)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物71.3 mg(產率：34%)。

(實施例35) N-{5-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]脲 N-{5-[3-(3,3-difluorocyclopentyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl]urea

使用與實施例1(1a)、1(1b)、5(5b)、5(5c)相同方式從3-側氧環戊烷甲腈(CAS登錄號: 41171-91-9)合成出之5-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(60 mg)及(1r,3r)-3-胺基環丁烷-1-醇(CAS登錄號:1036260-45-3)(50 mg)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物81 mg(產率：22%)。

(實施例36) N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲 N-{5-[3-(3,3-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea

使用與實施例1(1a)、1(1b)相同方式從3-側氧環己烷甲腈(CAS登錄號: 17983-30-1)合成出之3,3-二氟-N'-羥基環己烷-1-甲脒(50 mg)，利用與實施例1(1d)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物44 mg(產率：43%)。

(實施例37) N-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(37a) N'-羥基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲脒 N'-hydroxy-1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboximidamide

使1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(CAS登錄號: 1628184-67-7)(38.3 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(400 mL)，添加2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤(69 g)，室溫下攪拌12小時。將反應混合物注入冰水(2 L)中，以第三丁基甲基醚(150 mL)抽提3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層。於所得有機層中加入乙醇(500 mL)及50%羥基胺水溶液(53 g)，60℃下攪拌混合物12小時。減壓下濃縮反應混合物後，加水(500 mL)並以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以白色固體形態製得標題化合物35.5 g(產率：84%)。

(37b) N-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-[(3R)-oxolan-3-yl]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使用與實施例5(5d)、6(6h)、1(1c)同樣方式從實施例7(7a)之第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯及(R)-3-胺基四氫呋喃合成出之N-[(4S,8S)-10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲(2.60 g)、及實施例37(37a)之N'-羥基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲脒(1.31 g)，利用與實施例1(1d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物1.73 g(產率：46%)。

(實施例38) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(38a) 2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑 2-chloro-5-methoxy-1,3-benzoxazole

使5-甲氧基苯并㗁唑(CAS登錄號: 132227-03-3)(2.4 g)懸浮於四氫呋喃(50 mL)中，於-78℃下徐緩滴定雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M 四氫呋喃溶液, 16 mL)。-78℃下攪拌20分鐘後，添加六氯乙烷(5.7 g)並於-78℃下攪拌10分鐘及室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0-7/3(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物2.6 g(產率：88%)。

(38b) (4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(9 g)溶解於二甲亞碸(50 mL)，添加N,N-二異丙基乙胺(25 mL)及實施例38(38a)之2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑(6.2 g)，於20℃下攪拌12小時。將反應混合物注入冰水，以乙酸乙酯抽提反應混合物3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1(V/V)；二氯甲烷/甲醇=15/1(V/V)]純化，而以茶色固體形態製得標題化合物7.3 g(產率：56%)。

(38c) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使用實施例38(38b)之(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(3 g)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(1.25 g)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淺灰色固體形態製得標題化合物1.95 g(產率：52%)。

(實施例39) N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(39a) (4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(6.8 g)及2-氯-5-氟苯并㗁唑(國際公開第2016/025669號)(3.8 g)，利用與實施例38(38b)相同方法而以茶色固體形態製得標題化合物4.1 g(產率：56%)。

(39b) N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使用實施例39(39a)之(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(2 g)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(1 g)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物1.5 g(產率：56%)。

(實施例40) N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(40a) 2-胺基-4-乙氧基酚 2-amino-4-ethoxyphenol

使4-乙氧基-2-硝基酚(Synthetic Communications (2009), 39(11), 2053-2057.)(0.3 g)溶解於乙醇(5 mL)，添加10%鈀碳(50 mg)後於氫氣(15 psi)環境下於25℃下攪拌3小時。過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液而以灰色固體形態製得標題化合物0.23 g(產率：92%)。

(40b) 5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-硫醇 5-ethoxy-1,3-benzoxazole-2-thiol

於80℃下將實施例40(40a)之2-胺基-4-乙氧基酚(1.5 g)、乙基黃原酸鉀(CAS登錄號: 140-89-6)(3.27 g)及乙醇(10 mL)之混合物攪拌16小時。減壓下餾除溶劑，以水(20 mL)稀釋反應混合物後，更添加2 M鹽酸製成酸性。以乙酸乙酯抽提3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨已合併之有機層2次後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以乙酸乙酯/石油醚研製並濾取，而以灰色固體形態製得標題化合物1.6 g(產率：84%)。

(40c) 2-氯-5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑 2-chloro-5-ethoxy-1,3-benzoxazole

於80℃下將實施例40(40b)之5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-硫醇(50 mg)與亞硫醯氯(2 mL)之混合物攪拌2小時。減壓下濃縮反應混合物，而以灰色固體形態製得標題化合物50 mg(產率：定量)。

(40d) (4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-(5-ethoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(68 mg)及實施例40(40c)之2-氯-5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑(50 mg)，利用與實施例38(38b)相同方法，而以灰色固體形態製得標題化合物40 mg(產率：44%)。

(40e) N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-[(4S,8S)-10-(5-ethoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

使用實施例40(40d)之(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(0.20 g)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(0.20 g)，利用與實施例5(5d)相同方法，而以淺灰色固體形態製得標題化合物101 mg(產率：38%)。

(實施例41) N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(41a) (4S,8S)-10-(5-硝基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(1.5 g)及2-氯-5-硝基-1,3-苯并㗁唑(國際公開第2016/207785號)(1.3 g)，利用與實施例38(38b)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物1.8 g(產率：77%)。

(41b) 第三丁基 [(4S,8S)-10-(5-硝基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯 tert-butyl [(4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate

使實施例41(41a)之(4S,8S)-10-(5-硝基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(1.7 g)溶解於二氯甲烷(30 mL)，添加4-二甲基胺基吡啶(200 mg)及二碳酸二第三丁酯(1.2 g)，室溫下攪拌2小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-7/3(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物1.5 g(產率：69%)。

(41c) 第三丁基 [(4S,8S)-10-(5-胺基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯 tert-butyl [(4S,8S)-10-(5-amino-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate

使實施例41(41b)之第三丁基[(4S,8S)-10-(5-硝基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯(1.5 g)溶解於甲醇(20 mL)，添加10%鈀碳(0.2 g)，於氫氣(15 psi)環境下，於室溫下攪拌10小時。過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液而以茶色固體形態製得標題化合物1 g(產率：71%)。

(41d) 第三丁基 {(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯 tert-butyl {(4S,8S)-10-[5-(dimethylamino)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate

使實施例41(41c)之第三丁基[(4S,8S)-10-(5-胺基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯(500 mg)溶解於甲醇(30 mL)中，添加甲醛(164 mg)及原鈦酸四異丙酯(385 mg)，室溫下攪拌10小時。於此添加氰基氫化硼鈉(150 mg)，室溫下攪拌1小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加水，以乙酸乙酯抽提2次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以灰色固體形態製得標題化合物500 mg(產率：94%)。

(41e) (4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[5-(dimethylamino)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例41(41d)之第三丁基{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(600 mg)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，添加4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(18 mL)，室溫下攪拌1小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣添加二氯甲烷(30 mL)及3 M碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，20℃下攪拌30分鐘。將反應混合物注入水中，以二氯甲烷抽提3次，再以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以淺灰色固體形態製得標題化合物400 mg(產率：84%)。

(41f) N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(dimethylamino)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

使用實施例41(41e)之(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(150 mg)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(75 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以淺灰色固體形態製得標題化合物87 mg(產率：43%)。

(實施例42) N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(42a) (4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(180 mg)及2-氯-5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑(國際公開第2018/037223號)(110 mg)，利用與實施例38(38b)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物150 mg(產率：74%)。

(42b) N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使用實施例42(42a)之(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(150 mg)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(35 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物96 mg(產率：49%)。

(實施例43) N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲

(43a) (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例7(7a)之第三丁基(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(30 g)溶解於二氯甲烷(240 mL)，添加三氟乙酸(60 mL)並於室溫下攪拌2小時。濃縮反應液並以甲苯共沸2次，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-3/7(V/V)]純化，以乙酸乙酯-己烷洗淨所得固體而以淺黃色固體形態製得標題化合物18.1 g(產率：91%)。

(43b) (4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例43(43a)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(2 g)溶解於氯仿(40 mL)，添加乙酸(3.48 mL)、3-胺基-4-羥基苯基　甲碸(CAS登錄號: 98-30-6)(2.85 g)及四甲氧基甲烷(4.06 mL)，於60℃下攪拌29小時間攪拌，於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物0.98 g(產率：25%)。

(43c) N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-methylpropyl)urea

使實施例43(43b)之(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (150 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(124 mg)並於室溫下放置整夜。添加異丁胺(0.09 mL)並於室溫下攪拌5小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物132 mg(產率：70%)。

(實施例44) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(44a) 5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑 5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazole

使2-胺基-4-甲氧基-5-甲基-酚(Chemistry - A European Journal (2017), 23(50), 12363-12371)(2.4 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)，添加原甲酸三甲酯(13 mL)及對甲苯磺酸單水合物(0.30 g)，60℃下攪拌3小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1-7/3(V/V)]純化，而以紅色固體形態製得標題化合物2.2 g(產率：86%)。

(44b) 2-氯-5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑 2-chloro-5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazole

使實施例44(44a)之5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑(2.70 g)溶解於四氫呋喃(50 mL)，-78℃下徐緩滴定雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M 四氫呋喃溶液, 16.5 mL)。-78℃下攪拌20分鐘後添加六氯乙烷(5.88 g)，於-78℃下攪拌20分鐘及於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物3.05 g(產率：93%)。

(44c) (4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-(5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽 (2 g)溶解於二甲亞碸(30 mL)，添加實施例44(44b)之2-氯-5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑(1.46 g)及N,N-二異丙基乙胺(6.45 mL)，60℃下攪拌10小時後，室溫下放置整夜。於反應混合物中加水，濾取析出之固體，以乙酸乙酯-己烷洗淨所得固體而以淺黃色固體形態製得標題化合物2.2 g(產率：83%)。

(44d) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使實施例44(44c)之(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (200 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(181 mg)，室溫下放置整夜。添加1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.159 mL)後於室溫下攪拌3小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物208 mg(產率：79%)。

(實施例45) N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea

使實施例44(44c)之(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (200 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑 (181 mg)於室溫下放置整夜。添加(R)-3-胺基四氫呋喃(146 mg)，於室溫下攪拌5小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物181 mg(產率：69%)。

(實施例46) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使實施例38(38b)之(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(190 mg)，於室溫下放置整夜。添加1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.17 mL)，於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物194 mg(產率：73%)。

(實施例47) N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea

使實施例38(38b)之(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)溶解於をN,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(188 mg)，室溫下放置整夜。添加(R)-3-胺基四氫呋喃(152 mg)，室溫下攪拌5小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物 181 mg(產率：68%)。

(實施例48) N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea

使實施例7(7b)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲一鹽酸鹽(200 mg)溶解於二甲亞碸(4 mL)，添加實施例38(38a)之2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑(110 mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.53 mL)並於室溫下放置整夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提應混合物。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物142 mg(產率：58%)。

(實施例49) N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-methyl-N'-[(4S,8S)-10-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使實施例7(7b)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽 (200 mg)溶解於二甲亞碸(4 mL)，添加2-氯-5-甲基-1,3-苯并㗁唑(CAS登錄號: 3770-60-3)(102 mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.53 mL)，室溫下放置整夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提反應混合物。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，以乙酸乙酯-己烷洗淨所得固體，而以白色固體形態製得標題化合物111 mg(產率：47%)。

(實施例50) N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-propan-2-ylurea

使用實施例43(43b)之(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(150 mg)及異丁胺(0.1 mL)，利用與實施例5(5d)相同方法，而以淺黃色固體形態製得標題化合物112 mg(產率：61%)。

(實施例51) N-[(4S,8S)-10-(6-氰基-5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-[(4S,8S)-10-(6-cyano-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

與國際公開第2009/037296號及實施例40(40b)、40(40c)、38(38b)同樣方式，從5-羥基-2-甲基苯甲腈(CAS登錄號:101349-82-0)(4.1 g)合成出2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-5-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-甲腈(100 mg)，使用其與1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.11 mL)，利用與實施例5(5d)相同方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物83 mg(產率：63%)。

(實施例52) N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-(5-ethoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使用實施例40(40d)之(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)及(2R)-2-胺基丙烷-1-醇(166 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以淺灰色固體形式製得標題化合物78 mg(產率：30%)。

(實施例53) N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(53a) 1-(苄氧基)-4-(二氟甲基)-2-硝基苯 1-(benzyloxy)-4-(difluoromethyl)-2-nitrobenzene

使4-苄氧基-3-硝基-苯甲醛(CAS登錄號: 22955-07-3) (4.6 g)溶解於二氯甲烷(90 mL)，於0℃下徐緩添加雙(2-甲氧基乙基)胺基　三氟化硫(8.8 mL)，0℃下攪拌1小時後，室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加水，以二氯甲烷抽提，以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)]純化，而以淺黃色液體形態製得標題化合物4.7 g(產率：94%)。

(53b) 2-胺基-4-(二氟甲基)酚 2-amino-4-(difluoromethyl)phenol

使實施例53(53a)之1-(苄氧基)-4-(二氟甲基)-2-硝基苯(4.7 g)溶解於乙醇(50 mL)，添加20%氫氧化鈀碳(Wet, 0.5 g)，氫氣環境下於室溫下激烈攪拌2小時。濾除不溶物，減壓下從濾液餾除溶劑，以乙酸乙酯-己烷洗淨所得固體，而以茶色固體形態製得標題化合物2.6 g(產率97%)。

(53c) N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(difluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

使用以與實施例44(44a)、44(44b)、38(38b)同樣方式從實施例53(53b)之2-胺基-4-(二氟甲基)酚(2.6 g)合成出的(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)及1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.16 mL)，利用與實施例5(5d)相同方法，而以淺黃色固體形態製得標題化合物215 mg(產率：82%)。

(實施例54) N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-三氟甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(trifluoromethoxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea

與實施例43(43b)同樣方式，從2-胺基-4-(三氟甲氧基)酚(CAS登錄號: 461699-34-3)合成出(4S,8S)-10-[5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)，使其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，添加1,1'-羰基二咪唑(163 mg)，室溫下放置整夜。添加三乙胺(0.35 mL)、反式-3-胺基環丁烷-1-醇鹽酸鹽(186 mg)，室溫下攪拌4小時。於反應液中加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]純化，而以淺黃色固體形態製得標題化合物186 mg(產率：72%)。

(實施例55) N-{(4S,8S)-10-(5-氰基-6-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-[(4S,8S)-10-(5-cyano-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

與實施例43(43b)同樣方式，從5-胺基-2-氟-4-羥基苯甲腈(CAS登錄號: 388091-38-1)合成出2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-6-氟-1,3-苯并㗁唑-5-甲腈(100 mg)，使用其及1-胺基-2-甲基-2-丙醇(0.08 mL)並利用與實施例5(5d)相同方法，而以淺黃色固體形態製得標題化合物68 mg(產率：51%)。

(實施例56) N-{(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(difluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

與實施例44(44a)、44(44b)、38(38b)同樣方式，從實施例53(53b)之2-胺基-4-(二氟甲基)酚(2.6 g)合成出(4S,8S)-10-[5-(二氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(200 mg)，使用其及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(0.13 mL)，利用與實施例5(5d)相同方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物200 mg(產率：78%)。

(實施例57) N-{(4S,8S)-10-[5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(57a) 5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑 5-(fluoromethoxy)-1,3-benzoxazole

室溫下於5-羥基苯并㗁唑(CAS登錄號: 180716-28-3)(1.7 g)、碳酸鉀(3.48 g)及N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)之混合物中添加氟碘甲烷(3.23 g)並攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯抽提3次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1-10/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物1.2 g(產率：57%)。

(57b) N-{(4S,8S)-10-[5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(fluoromethoxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

與實施例14(14c)、69(69a)同樣方式，從實施例57(57a)之5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑合成出(4S,8S)-10-[5-(氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(300 mg)，使用其及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(160 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物75.3 mg(產率：38%)。

(實施例58) N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使用實施例38(38b)之(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(150 mg)及2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(120 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物70.5 mg(產率：35%)。

(實施例59) N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

與實施例38(38b)同樣方式，從2,5-二氯苯并㗁唑(CAS登錄號: 3621-81-6)合成出(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(1.8 g)，使用其及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(800 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物969 mg(產率：41%)。

(實施例60) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(60a) 5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑 5-[(² H₃ )methyloxy]-1,3-benzoxazole

使用5-羥基苯并㗁唑(CAS登錄號: 180716-28-3)(3 g)及碘(² H₃ )甲烷(2.4 mL)，利用與實施例57(57a)相同方法，以白色固體形態製得標題化合物2.57 g(產率：76%)。

(60b) 2-氯-5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑 2-chloro-5-[(² H₃ )methyloxy]-1,3-benzoxazole

使用實施例60(60a)之5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑(1.5 g)，利用與實施例14(14c)相同方法而以桃色固體形態製得標題化合物1.31 g (產率：71%)。

(60c) (4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(641 mg)及實施例60(60b)之2-氯-5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑(0.3 g)，利用與實施例38(38b)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物0.4 g(產率：72%)。

(60d) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使用實施例60(60c)之(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(133 mg)及2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(136 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法，而以灰白色固體形態製得標題化合物112 mg(產率：62%)。

(實施例61) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲

(61a) 2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino [5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(120 g)，利用與實施例18(18a)相同方法，而以黃色固體形態製得標題化合物101 g(產率：67%)。

(61b) 2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使用實施例61(61a)之2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(110 g)，利用與實施例18(18c)相同方法，而以黃色油狀物形態製得標題化合物90 g(產率：57%)。

(61c) 第三丁基 (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2- ylcarbamate

使用實施例61(61b)之2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(18 g)，利用與實施例18(18d)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物8.6 g(產率：57%)。

(61d) 第三丁基 {(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯 tert-butyl {(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate

使用實施例61(61c)之第三丁基(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯(4.84 g)，利用與實施例11(11b)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物900 mg(產率：12%)。

(61e) (4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使實施例61(61d)之第三丁基{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(1.2 g)溶解於乙酸乙酯(5 mL)，添加4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(20 mL)，於20℃下攪拌12小時。減壓下從反應混合物餾除溶劑，於所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯抽提2次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑而以黃色固體形態製得標題化合物850 mg(產率：91%)。

(61f) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl]urea

使用實施例61(61e)之(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(60 mg)、及順式-4-胺基環己醇(58 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物38.8 mg(產率：46%)。

(實施例62) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲

(62a) 第三丁基　(4S,8S)-2-{[(氧雜環己烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-{[(oxan-4-yl)carbamoyl]amino}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate

使實施例7(7a)之第三丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(1.34 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)，添加羰基二咪唑(1.51 g)攪拌3小時。於反應混合物中加入四氫-2H-吡喃-4-胺(CAS登錄號: 38041-19-9)(1.39 mL)，攪拌65小時。以5%食鹽水稀釋反應液，以乙酸乙酯/己烷=1/1之混合液抽提2次，再以乙酸乙酯抽提。以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=24/76-100/0(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物 2.01 g(產率：定量)。

(62b) N-氧雜環己烷-4-基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽 N-oxan-4-yl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)

使實施例62(62a)之第三丁基　(4S,8S)-2-{[(氧雜環己烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(1.91 g)溶解於乙酸乙酯(15 mL)，室溫下添加4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(15 mL)，攪拌18小時。過濾反應混合物而以淺黃色固體形態製得標題化合物1.68 g(產率：定量)。

(62c) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-oxan-4-ylurea

使6-甲氧基-2-乙醯基吡啶(CAS 登錄號: 21190-93-2)(728 mg)溶解於四氫呋喃(15 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，室溫下添加第三丁氧基鈉(926 mg)並攪拌1小時後，添加1,1'-硫羰基二咪唑(858 mg)攪拌6小時。於反應混合物中加入實施例62(62b)之N-氧雜環己烷-4-基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽 (1.74 g)並攪拌19小時。以乙酸乙酯及5%食鹽水稀釋反應混合物，將有機層與水層分液。以1M鹽酸及水洗淨有機層。以乙酸乙酯抽提已合併之水層2次，並以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後於減壓下餾除溶劑而獲得殘渣。使殘渣(1.85 g)溶解於乙腈(20mL)及N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，添加碳酸鈉(947 mg)及碘甲烷(0.358 mL)，室溫下攪拌5小時後，添加碳酸鈉(475 mg)及碘甲烷(0.180 mL)，進一步攪拌19小時。以乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，將有機層與水層分液。以乙酸乙酯抽提水層2次，以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓下餾除溶劑獲得殘渣。使殘渣(1.90 g)溶解於乙醇(20 mL)及水(4 mL)，室溫下添加乙酸鈉(1.78 g)及羥基胺鹽酸鹽(1.53 g)，加熱至80℃再攪拌19小時。將反應混合物放冷至室溫，餾除溶劑。於殘渣中加入水及乙酸乙酯，將水層與有機層分液。以乙酸乙酯抽提水層2次，再以水及飽和食鹽水洗淨已合併之有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓下餾除溶劑並將所得殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷/甲醇=24/76/0-90/0/10 (V/V)]純化後，將包含標題化合物之分液進一步以高效液相層析法[管柱：YMC-Actus Triart C18移動相：0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸甲醇溶液=0/50-30/70(V/V)]純化，而以白色固體形態製得標題化合物237 mg(產率： 13%)。

(實施例63) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

使用實施例61(61e)之(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(100 mg)、及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(100 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法，而以白色固體形態製得標題化合物105 mg(產率：79%)。

(實施例64) 甲基　10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(64a) 10-第三丁基　6-[2-(三甲基矽基)乙基]　2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6,10(5H)-二羧酸酯 10-tert-butyl 6-[2-(trimethylsilyl)ethyl] 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4,7,8,9- tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6,10(5H)-dicarboxylate

9~16℃下於實施例24(24b)之10-第三丁基　6-[2-(三甲基矽基)乙基] 2-胺基-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6,10(5H)-二羧酸酯(3 g)、三乙胺(3 mL)及二氯甲烷(50 mL)之混合物中添加氯甲酸苄酯(2 mL)，40℃下攪拌12小時。以水洗淨反應液3次，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-3/1(V/V)]純化而以黃色固體形態製得標題化合物3 g(產率：77%)。

(64b) 甲基　2-胺基-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 methyl 2-amino-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8- epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

與實施例24(24c)、11(11b)同樣方式，從實施例64(64a)之10-第三丁基　6-[2-(三甲基矽基)乙基]　2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6,10(5H)-二羧酸酯合成出甲基 2-{[(苄氧基)羰基]胺基}-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(1.5 g)，80℃下將其與三氟乙酸(15 mL)之混合物攪拌2小時。將反應混合物注入水中，添加碳酸鈉使其中和，再以乙酸乙酯抽提4次。以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/乙醇=12/3/1-4/3/1(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物1g(產率：88%)。

(64c) 甲基　10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯 methyl 10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9- tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate

使用實施例64(64b)之甲基 2-胺基-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯(100 mg)，利用與實施例6(6g)相同方法，而以白色固體形態製得標題化合物82.7 mg(產率：73%)。

(實施例65) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑并-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-2-hydroxypropyl]urea

使用實施例61(61e)之(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(60 mg)及(R)-1-胺基丙烷-2-醇(37.7 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物38.3 mg(產率：50%)。

(實施例66) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(66a) 2-(二氟甲氧基)-6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶 2-(difluoromethoxy)-6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridine

使用6-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲醛(國際公開第2013/150416號)(3.6 g)，利用與實施例14(14b)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物3.6 g(產率：82%)。

(66b) 2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-(二氟甲氧基)吡啶 2-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-6-(difluoromethoxy)pyridine

使用實施例66(66a)之2-(二氟甲氧基)-6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶(3.6 g)，利用與實施例14(14c)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物3 g(產率：72%)。

(66c) (4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-{5-[6-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(366 mg)及實施例66(66b)之2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-(二氟甲氧基)吡啶(300 mg)，利用與實施例14(14d)相同之方法而以茶色固體形態製得標題化合物300 mg(產率：60%)。

(66d) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使用實施例66(66c)之(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(150 mg)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(60 mg)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物120 mg(產率：64%)。

(實施例67) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(67a) 6-甲氧基吡啶-2-甲醛 6-methoxypyridine-2-carbaldehyde

於氧氣(15 psi)環境下且於室溫下將(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(國際公開第2011/106114號)(36 g)、二氧化錳(300 g)及二氯甲烷(800 mL)之混合物攪拌48小時。過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液而以黃色油狀物形態製得標題化合物23 g(產率：65%)。

(67b) 2-甲氧基-6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶 2-methoxy-6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridine

使用實施例67(67a)之6-甲氧基吡啶-2-甲醛(46 g)，利用與實施例14(14b)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物50 g (產率：85%)。

(67c) 2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-甲氧基吡啶 2-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-6-methoxypyridine

使用實施例67(67b)之2-甲氧基-6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶(25 g)，利用與實施例14(14c)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物24.5 g(產率：82%)。

(67d) (4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(1.5 g)及實施例67(67c)之2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-甲氧基吡啶(1 g)，利用與實施例14(14d)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物1.6 g(產率：91%)。

(67e) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲 N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea

使用實施例67(67d)之(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(600 mg)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(150 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物460 mg(產率：57%)。

(實施例68) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(68a) 6-乙氧基吡啶-2-甲醛 6-ethoxypyridine-2-carbaldehyde

使用(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇(國際公開第2012/082689號)(640 mg)，利用與實施例67(67a)相同方法而以白色固體形態製得標題化合物360 mg(產率：57%)。

(68b) 2-乙氧基-6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶 2-ethoxy-6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridine

使用實施例68(68a)之6-乙氧基吡啶-2-甲醛(360 mg)，利用與實施例14(14b)相同之方法而以黃色油狀物形態製得標題化合物420 mg(產率：93%)。

(68c) 2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-乙氧基吡啶 2-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-6-ethoxypyridine

使用實施例68(68b)之2-乙氧基-6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶(420 mg)，利用與實施例14(14c)相同之方法而以白色固體形態製得標題化合物240 mg(產率：48%)。

(68d) (4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例17(17c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺　二鹽酸鹽(430 mg)及實施例68(68c)之2-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-6-乙氧基吡啶(240 mg)，利用與實施例14(14d)相同之方法而以黃色固體形態製得標題化合物110 mg(產率：27%)。

(68e) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使用實施例68(68d)之(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(110 mg)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(42.6 mg)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淺灰色固體形態製得標題化合物31.8 mg(產率：23%)。

(實施例69) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲

(69a) (4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine

使用實施例43(43a)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(990 mg)及實施例14(14c)之2-氯-5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑(1.10 g)，利用與實施例14(14d)相同之方法而以褐色固體形態製得標題化合物850 mg(產率：45%)。

(69b) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)urea

使用實施例69(69a)之(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(142 mg)及2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(0.1 mL)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物38 mg(產率：21%)。

(實施例70) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

與實施例14(14b)、14(14c)、69(69a)同樣方式，從3-(二氟甲氧基)苯甲醛(CAS登錄號: 85684-61-3)合成出(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(100 mg)，使用其與(R)-2-胺基丙烷-1-醇(60 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物80 mg(產率：64%)。

(實施例71) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea

使用實施例69(69a)之(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(425 mg)及(R)-(-)-2-胺基丙烷-1-醇(0.32 mL)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物322 mg(產率：60 mg)。

(實施例72) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-2-hydroxypropyl]urea

使用實施例69(69a)之(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(142 mg)及(R)-(-)-1-胺基丙烷-2-醇(0.1 mL)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淺黃色固體形態製得標題化合物94 mg(產率：53%)。

(實施例73) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea

與實施例14(14b)、14(14c)、69(69a)同樣方式，從3-(二氟甲氧基)苯甲醛(CAS登錄號: 85684-61-3)合成出(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(100 mg)，使用其及(R)-四氫呋喃-3-胺(60 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以黃色固體形態製得標題化合物52 mg(產率：41%)。

(實施例74) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲

(74a) 第三丁基 2-胺基-6,6-二甲基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-6,6-dimethyl-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)- carboxylate

使第三丁基 2,2-二甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸酯(3.50 g)溶解於甲苯 (70 mL)，添加側氧吡咯啶(1.91 mL)及對甲苯磺酸單水合物(0.146 g)，120℃下攪拌2小時。濃縮反應液，使其溶解於所得殘渣甲醇(70 mL)中，添加硫(0.494 g)、氰胺(0.647 g)並於室溫下放置整夜。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=7/3-2/8(V/V)]純化，而以黃色固體形態製得標題化合物3.5 g(產率：80%)。

(74b) 6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺　二鹽酸鹽 6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine--hydrogen chloride (1/2)

使實施例74(74a)之第三丁基 2-胺基-6,6-二甲基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(3.5 g)溶解於乙醇(35 mL)，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(35 mL)，室溫下攪拌2小時後添加甲苯進行濃縮。將所得殘渣以甲苯共沸，濾取所得殘渣並以乙酸乙酯，而以黃色固體形態製得標題化合物3.1 g(產率：98%)。

(74c) 5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-硫醇 5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazole-2-thiol

使2-胺基-4-(甲磺醯基)苯基(CAS登錄號: 98-30-6)(1.99 g)及二硫代羧酸鉀O-乙基(CAS登錄號: 140-89-6)(3.43 g)懸浮於乙醇(25 mL)並加熱回流9小時。放冷後，於反應液中加水(50 mL)，於此滴定乙酸至pH成為4左右，添加二氯甲烷並攪拌，以相分離器(Biotage公司)分取有機層，減壓下濃縮、乾燥，而以灰色固體形態製得標題化合物2.16 g(產率：88%)。

(74d) 2-氯-5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑 2-chloro-5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazole

於實施例74(74c)之5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-硫醇(1.14 g)之亞硫醯氯(25 mL)懸濁液中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.575 mL)，80℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應液，以甲苯共沸2次即可以褐色固體形態製得標題化合物1.33 g(產率：定量)。

(74e) 5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺 5-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine

使用實施例74(74b)之6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺　二鹽酸鹽(798 mg)及實施例74(74d)之2-氯-5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑(784 mg)，利用與實施例44(44c)相同之方法而以淡黃色固體形態製得標題化合物160 mg(產率：14%)。

(74f) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲 N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-{5-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea

使用實施例74(74e)之5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(80 mg)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(0.070 mL)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淡黃色固體形態製得標題化合物46 mg(產率：45%)。

(實施例75) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-{5-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea

使用實施例74(74e)之5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(80 mg)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(0.090 mL)，利用與實施例5(5d)同樣之方法而以淡黃色固體之形態製得標題化合物62 mg(產率：59%)。

(實施例76) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea

使用實施例60(60c)之(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(133 mg)及(R)-2-胺基丙烷-1-醇(87 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以灰白色固體形態製得標題化合物61.8 mg(產率：36%)。

(實施例77) N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲 N-[(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea

使用實施例60(60c)之(4S,8S)-10-{5-[(² H₃ )甲基氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(133 mg)及(R)-3-胺基四氫呋喃(133 mg)，利用與實施例5(5d)相同方法而以灰白色固體形態製得標題化合物117 mg(產率：66%)。

(實施例78) N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲 N-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea

使用實施例67(67d)之(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(160 mg)及反式-3-胺基環丁烷-1-醇　鹽酸鹽(220 mg)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以灰白色固體製得標題化合物177 mg(產率：83%)。

(實施例79) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea

使用實施例68(68d)之(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(161 mg)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(150 mg)，利用與實施例5(5d)相同之方法而以淺灰色固體形態製得標題化合物107 mg(產率：50%)。

(實施例80) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]urea

使用實施例68(68d)之(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(160 mg)及反式-3-胺基環丁烷-1-醇　鹽酸鹽(210 mg)，利用與實施例5(5d)相同之方法，而以淺灰色固體形態製得標題化合物113 mg(產率：54%)。

茲將實施例1-80之化合物的化學結構及機器數據示於表2-1~2-32。

(實施例81-193) 依上述一般製造方法及實施例1-80合成出實施例81-193之化合物。將所合成出之化合物名稱顯示如下。另，將所合成出之化合物結構示於表3-1~3-24。

(實施例81) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2S)-2-羥丙基]脲

(實施例82) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲

(實施例83) N-{10-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例84) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3r)-3-(羥甲基)環丁基]脲

(實施例85) N-{10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,3s)-3-羥基環丁基]脲

(實施例86) N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲

(實施例87) N-{5-[3-(3,3-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例88) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(實施例89) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲

(實施例90) N-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲

(實施例91) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-(5-{3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲

(實施例92) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-(5-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲

(實施例93) N-{5-[3-(4-氟二環[2.2.1]庚烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲

(實施例94) N-{5-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(實施例95) N-{5-[3-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例96) N-(5-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(實施例97) N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-(5-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲

(實施例98) N-{5-[3-(4,4-二氟氧雜環己烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(2-甲氧基乙基)脲

(實施例99) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(嘧啶-5-基)甲基]脲

(實施例100) N-{5-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]脲

(實施例101) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基]脲

(實施例102) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲

(實施例103) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]脲

(實施例104) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1-羥基環丙基)甲基]脲

(實施例105) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[1-(羥甲基)環丙基]脲

(實施例106) N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲

(實施例107) N-{5-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲

(實施例108) N-{5-[3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲

(實施例109) N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲

(實施例110) N-甲基-N'-(10-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲

(實施例111) N-{10-[5-(3-第三丁氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(實施例112) N-(10-{3-[3-(環丙羰基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲

(實施例113) N-(10-{5-[3-(環丁烷羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲

(實施例114) N-(10-{5-[3-((環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-(2,2,2-三氟乙基)脲

(實施例115) N-(10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例116) N-(10-{5-[3-(環丙羰基)-2-氟苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-甲基脲

(實施例117) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-丙烷-2-基脲

(實施例118) N-{(4S,8S)-10-[5-(3-乙基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(實施例119) N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-{5-[3-(丙烷-2-基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(實施例120) N-{(4S,8S)-10-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(實施例121) N-{(4S,8S)-10-[5-(3-乙氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲

(實施例122) N-甲基l-N'-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(實施例123) 甲基 10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例124) N-(10-{3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例125) N-[(4R,8R)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(2-甲基丙醯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲

(實施例126) N-{6-乙醯基-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(實施例127) N-[(4R,8R)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-6-(2-羥基乙基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲

(實施例128) N-(6-乙醯基-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基)-N'-甲基脲

(實施例129) N-{6-乙醯基-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(實施例130) N-[6-乙醯基-10-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基]-N'-甲基脲

(實施例131) 甲基 10-[3-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例132) 甲基 10-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例133) 甲基 10-[3-(4-氟二環[2.2.1]庚烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例134) 乙基 2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-10-{3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例135) 甲基 10-{3-[3-(二氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基}-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例136) N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-乙基脲

(實施例137) N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-丙烷-2-基脲

(實施例138) N-{6-乙醯基-10-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(實施例139) N-{6-乙醯基-10-[5-(3-氯苯基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-甲基脲

(實施例140) N-{6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例141) 甲基 10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例142) 甲基 10-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例143) 丙烷-2-基 10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-{[(氧雜環己烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖㖕-6(5H)-羧酸酯

(實施例144) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(實施例145) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(實施例146) N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(實施例147) N-[(4S,8S)-10-(5,7-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例148) N-[(4S,8S)-10-(5,6-二甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例149) N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲

(實施例150) N-[(4S,8S)-10-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(4-羥基氧雜環己烷-4-基)甲基]脲

(實施例151) N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例152) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{9-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基}脲

(實施例153) N-{5-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲

(實施例154) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例155) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例156) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2-㗁唑-3-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例157) N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例158) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,3R)-3-羥基環丁基]脲

(實施例159) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲

(實施例160) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲

(實施例161) N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲

(實施例162) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例163) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例164) N-{(4S,8S)-10-[5-(3-甲氧基苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例165) N-(1,1-二側氧-1λ⁶ -四氫噻喃-4-基)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-㗁唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(實施例166) N-(10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)-N'-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]脲

(實施例167) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲

(實施例168) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例169) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例170) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)脲

(實施例171) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-2-羥丙基]脲

(實施例172) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲

(實施例173) N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-1-羥基丙烷-2-基]脲

(實施例174) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2S)-2-羥丙基]脲

(實施例175) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R,4S)-4-羥基氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例176) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲

(實施例177) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]脲

(實施例178) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基]脲

(實施例179) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(1-羥基環丙基)甲基]脲

(實施例180) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(1,1-二側氧-1λ⁶ 四氫噻喃-4-基)脲

(實施例181) N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[1-(羥甲基)環丙基]脲

(實施例182) N-[(3R)-1-乙醯基側氧吡咯啶-3-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(實施例183) N-(1-乙醯基吖呾-3-基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲

(實施例184) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(實施例185) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲

(實施例186) N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲

(實施例187) N-[(1s,4s)-4-羥基環己基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(實施例188) N-[(1r,4r)-4-羥基環己基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

(實施例189) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲

(實施例190) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[5-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲

(實施例191) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲

(實施例192) N-[(1r,3r)-3-羥基環丁基]-N'-{5-[4-(氧雜環己烷-3-基)嘧啶-2-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲

(實施例193) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲

茲統整實施例所載化合物之結構式與其物理化學數據如下。

[表2-1]

[表2-2]

[表2-3]

[表2-4]

[表2-5]

[表2-6]

[表2-7]

[表2-8]

[表2-9]

[表2-10]

[表2-11]

[表2-12]

[表2-13]

[表2-14]

[表2-15]

[表2-16]

[表2-17]

[表2-18]

[表2-19]

[表2-20]

[表2-21]

[表2-22]

[表2-23]

[表2-24]

[表2-25]

[表2-26]

[表2-27]

[表2-28]

[表2-29]

[表2-30]

[表2-31]

[表2-32]

[表3-1]

[表3-2]

[表3-3]

[表3-4]

[表3-5]

[表3-6]

[表3-7]

[表3-8]

[表3-9]

[表3-10]

[表3-11]

[表3-12]

[表3-13]

[表3-14]

[表3-15]

[表3-16]

[表3-17]

[表3-18]

[表3-19]

[表3-20]

[表3-21]

[表3-22]

[表3-23]

[表3-24]

雖已詳盡且參照特定實施態樣來說明本發明，但業界人士明知，可在不脫離發明精神與範疇之前提下施加各種變更及修正。本申請案係以已於2019年1月24日提出申請之日本專利申請案(特願2019-010252)為基礎者，並於此納入其內容以供參照。

(無)

Claims

一種式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽：
式(1)中之符號具有如下意義；R¹、R²：各自獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基；或者，R¹與R²相互鍵結形成取代基，表示選自下列之任一基；
R¹²：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺醯基；R³：表示氫原子或C1-C6烷基；R⁶：表示可經選自G群中之1至3個基取代的C1-C6烷基、可經選自G群中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、或可經選自G群中之1或2個基取代之4-7員雜環基；G群：羥基、鹵素原子、胺基、鹵化C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷羰基、可經選自J群中之1或2個基取代之胺甲醯基、可經選自J群中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、可經選自J群中之1或2個基取代之4-7員雜環基、或可經選自J群中之1或2個基取代之5-6員雜芳基；J群：羥基、側氧基、胺基C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基、或C1-C6烷羰基；R⁷：表示氫原子；或者，R⁶與R⁷相互鍵結形成取代基，表示如下所示之基：
該基可採左右任一方向；R^67-1、R^67-2：各自獨立且相同或相異，表示氫原子、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C4伸烷基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；Q表示經獨立選自於由氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基胺基及甲磺醯基所構成群組中之1或2個基取代的1,3-苯并
唑-2-基，且Y為單鍵，或者Q表示取代有2個氟原子之環己基、經氟原子或環丙羰基取代之苯基、或經選自於由甲氧基、乙氧基及二氟甲氧基所構成群組中之1個基取代的吡啶基，且Y表示選自下列之任一基：[化學式4]
但，下列化合物或其藥學上可接受之鹽除外：
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹及R²均為氫原子，或R¹與R²相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基；
R¹²：甲基、羥乙基、乙醯基、甲氧羰基或甲磺醯基；R³表示氫原子或甲基。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹及R²均為氫原子，或R¹與R²相互鍵結形成取代基而表示選自下列之任一基；
R¹³：乙醯基或甲氧羰基；並且，R³表示氫原子。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹及R³均表示甲基，R²表示氫原子。
如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶表示選自下列之任一基：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、羥基C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、或二
烷甲基；並且，R⁷表示氫原子。
如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R⁶為選自下列之任一基：甲基、異丁基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丁基、2-羥基環戊基、4-羥基環己基、2-甲氧基丙基、3-四氫呋喃基、4-四氫哌喃基、或 1,4-二
烷-2-基甲基；並且，R⁷為氫原子。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下列化合物：N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(環丙羰基)苯基]-1,3,4-
二唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、(-)-N-{(4R^*,8R^*)-6-乙醯基-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
-2-基}-N'-甲基脲、(-)-甲基(4R^*,8R^*)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
-6(5H)-羧酸酯、N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-
二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]脲、N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-
二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-[(1r,4r)-4-羥基環己基]脲、N-{5-[3-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-
二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-(3-甲氧基丙基)脲、N-{[(2S)-1,4-二
烷-2-基]甲基}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、N-[(4S,8S)-10-(5-氟-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、N-[(4S,8S)-10-(5-乙氧基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(二甲基胺基)-1,3-苯并
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、N-[(4S,8S)-10-(5,6-二氟-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-甲基丙基)脲、N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、N-[(4S,8S)-10-(5-甲氧基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲、N-甲基-N'-[(4S,8S)-10-(5-甲基-1,3-苯并
唑-2-基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(²H₃)甲基氧基]-1,3-苯并
唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(4-氟苯基)-1,2-
唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1s,4s)-4-羥基環己基]脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2-
唑-3-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲、 N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-
唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]脲、N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并
唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N'-{5-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并
唑-2-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}脲、N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(²H₃)甲基氧基]-1,3-苯并
唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲、N-[(4S,8S)-10-{5-[(²H₃)甲基氧基]-1,3-苯并
唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]脲、N-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-(2-羥基-2-甲基丙基)脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1,3-
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-[(1r,3S)-3-羥基環丁基]脲、N-{(4S,8S)-10-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3-
唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-氧雜環己烷-4-基脲。
一種SIRT6活化劑，含有如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
一種醫藥組成物，含有如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
如請求項9之醫藥組成物，其為經口製劑。
如請求項9之醫藥組成物，其為外用製劑。
如請求項9至11中任一項之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
如請求項12之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症(Behcet's disease)、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。
如請求項12之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項12之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
一種如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係供用於治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
如請求項16之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、全年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥樣硬化症、胰炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎絲球腎炎、慢性腎絲球腎炎、糖尿病性腎病、肥厚性心肌症、骨質疏鬆症、神經性肌萎縮、肌原性肌萎縮及高血壓所構成群組中之任一者。
如請求項16之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管性氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、鼻竇炎、喉炎、食道炎、頑性口腔炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
如請求項16之用途，其中末梢性炎症性疾病係選自於由類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線引發之日射皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、紅皮型乾癬、膿疱型乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、燒燙傷、頑性口腔炎、舌炎、貝賽特氏症、尋常性白斑、尋常疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、瘢瘤病、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型態脫髮、女性型態脫髮、老年脫髮、痤瘡瘢痕、色素沉著、日光性角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性搔癢、泛發性皮膚搔癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。