TW202045515A - 酯化合物 - Google Patents

酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202045515A
TW202045515A TW109102623A TW109102623A TW202045515A TW 202045515 A TW202045515 A TW 202045515A TW 109102623 A TW109102623 A TW 109102623A TW 109102623 A TW109102623 A TW 109102623A TW 202045515 A TW202045515 A TW 202045515A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
amino
chronic
tetrahydro
methyl
Prior art date
Application number
TW109102623A
Other languages
English (en)
Inventor
川井準也
中島勝義
岩本理
鶴岡弘幸
齋藤啓志
栗川伸也
西濱夏海
田中伸治
扇谷桃子
平澤真
齊藤航
真壁宗義
Original Assignee
日商第一三共股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商第一三共股份有限公司 filed Critical 日商第一三共股份有限公司
Publication of TW202045515A publication Critical patent/TW202045515A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明之課題在於提供一種作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分為有用的化合物，其具有SIRT6之活化作用且具有作為特定安藥(antedrug)之化學結構。本發明有關於式(1)化合物，或其藥學上可接受的鹽。

Description

酯化合物
本發明提供一種具有SIRT6之活化作用且具有特定化學結構之化合物或其藥學上可接受的鹽。
Sirtuin(去醯基化酵素)是nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-依賴性的去醯基化酵素。從原核生物到真核生物是高度保守，且在DNA修復、能量代謝控制及老化/壽命等的各式各樣生命現象上擔負重要的機能(非專利文獻1)。
自古便已知，卡路里限制會延長壽命以及抑制被稱為老化關聯疾病的各種疾病(代謝性疾病、癌、心/神經疾病、炎症性疾病等)，然在酵母及線蟲等模式生物上，若使sirtuin缺失，則無法觀察到卡路里限制所致壽命的延長等，因此可認為sirtuin在卡路里限制的機制中具有中心性的角色(非專利文獻2)。
在包含人類的哺乳類中，存在SIRT1到7的7種sirtuin。SIRT1、SIRT6、SIRT7主要是局部在核內，而SIRT1主要是局部化在核質、SIRT6主要是局部化在異染色質區域、又SIRT7主要是局部化在核仁。SIRT2局部化在細胞質、SIRT3-5局部化在粒線體(非專利文獻3)。SIRT6具有去醯基化活性與mono-ADP核糖基化活性。SIRT6所致組織蛋白H3K9的去乙醯基化活性，與同樣局部化在核內的SIRT1相比，受質專一性高，在剔除SIRT6的細胞中，H3K9的乙醯基化為亢進，因此可認為是作用為主要的去乙醯基化酵素(非專利文獻4、5)。
SIRT6的剔除小鼠在生後到約2‐3週是正常發育，然在之後，會急速的呈現出皮下脂肪降低、骨密度降低、脊柱彎曲、淋巴球現象等的類早期老化症狀(非專利文獻6)。SIRT6藉由H3K9的去乙醯基化，調控與炎症/免疫應答有關的轉錄因子NF-κB，而在缺失SIRT6的小鼠中，NF-κB所致炎症性細胞激素等的表現會被恒常的活化而形成慢性的炎症狀態。SIRT6剔除小鼠的類早期老化症狀可透過抑制NF-κB來改善(非專利文獻7)。另一方面，在使SIRT6高度表現的SIRT6基因轉殖小鼠上，與卡路里限制相同，會對高脂肪飲食負荷(HFD)有耐性，而延長壽命(非專利文獻8)。
近年來，關於sirtuin的研究有大幅度的進展，且暗示到特別是SIRT6負擔著端粒的穩定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥胖作用、抗糖尿病作用、抗粥狀動脈硬化作用、抗特發性肺線維症(IPF)作用、心保護作用、抗炎症/抗風濕作用等各式各樣的機能(非專利文獻6‐14)。根據該等事項，增加SIRT6之表現量、或亢進SIRT6之活性的化合物，可期待成為對包含上述疾病顯示出藥效的醫藥品。
先行技術文獻 非專利文獻 非專利文獻1：Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. 非專利文獻2：Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. 非專利文獻3：Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. 非專利文獻4：Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. 非專利文獻5：Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. 非專利文獻6：Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 非專利文獻7：Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. 非專利文獻8：Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 非專利文獻9：McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 非專利文獻10：Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 非專利文獻11：Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. 非專利文獻12：Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. 非專利文獻13：Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 非專利文獻14：Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650
發明欲解決之課題 本發明提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽等或者其新穎之製造方法及中間體，該化合物作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分為有用者，並具有SIRT6之活化作用且具有作為特定安藥(antedrug)之化學結構。本發明之化合物、其藥學上可接受的鹽從各種方面來看，具有與至今存在之抗炎症劑不同的特性，因此可認為作為新穎醫藥品是有用的。
用以解決課題之手段 本案發明人等針對作為用以預防及治療炎症性疾病之有效成分為有用之化合物、其藥學上可接受的鹽進行精心研究，結果發現本發明之化合物、其藥學上可接受的鹽等。亦即，本發明是如下說明者。
[1] 一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽：
[化學式1]
Figure 02_image003
式(1)中之記號具有以下所示意義。 R1 、R2 ： 分別獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基， 或者，R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。
[化學式2]
Figure 02_image005
R12 ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或 C1-C6烷氧基羰基 R3 ： 氫原子、 可被選自A組之1或2個基取代之C1-C6烷基、 可被選自A組之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 可被選自A組之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基，或 鹵C1-C6烷基 R4 ：表示氫原子 或者， R3 與R4 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。
[化學式3]
Figure 02_image007
該基可採取左右任一方向。 R34-1 、R34-2 ： 分別獨立、相同或相異，氫原子、C1-C6烷基， 羥基C1-C6烷基，或 C1-C6烷氧基C1-C6烷基
A組： 羥基、 側氧基、 胺基、 C1-C6烷基、 C1-C6烷基磺醯基、 C3-C6環烷基、 羥基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 單(C1-C6烷基)胺基、 C1-C6烷氧基羰基、 4-7員飽和雜環基、
[化學式4]
Figure 02_image009
；X： 選自RX3 之任一基、 被選自RX3 之任一基取代之C1-C6烷基，或 選自以下之任一基
[化學式5]
Figure 02_image011
RX1 ： C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基羰基氧基、 C3-C6環烷氧基羰基、或 鹵C1-C6烷氧基羰基 RX2 ： 氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、 單(C1-C6烷基)胺基，或 二(C1-C6烷基)胺基 或者， RX1 與RX2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基：
[化學式6]
Figure 02_image013
該基可採取左右任一方向。 n：0、1、或2 RX3 ： C1-C6烷基羰基氧基、 C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、 C3-C6環烷基羰基氧基 Y： 選自以下之任一基
[化學式7]
Figure 02_image015
該基可採取左右任一方向。 RY1 ：氫原子、或C1-C6烷基 [2] 如[1]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R1 、R2 為氫原子，或 R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式8]
Figure 02_image017
R12 ：甲基、羥基乙基、乙醯基、乙基羰基、或 甲氧基羰基 [3] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3 為選自以下之任一基。 甲基、乙基、丙基、異丙基、 羥基乙基、羥基丙基、 胺基乙基、 甲基胺基乙基、 2-羥基-1-甲基乙基、 甲氧基乙基、 2-(甲磺醯基)乙基、 2-環丁基-2-羥基-乙基 2-羥基-2-甲基丙基 1-羥基環丁基甲基 [4] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3 為選自以下之任一基。 環丁基、 羥基環戊基、 甲基胺基環丁基、 胺基環戊基、 羥基環丁基、 羥基環己基、 1-羥基甲基環丁基 [5] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3 為選自以下之任一基。 四氫呋喃基、 羥基四氫哌喃基、 側氧基哌啶基、 氮雜環庚烷基、 異丙基哌啶基、 2-側氧基四氫呋喃-3-基、 1,4-二氧雜環己烷基(dioxanyl)、 氧呾基、 甲基氧呾基、 羥基氧呾基、 羥基甲基氧呾基 [6] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3 為選自以下之任一基。 二氟乙基、 三氟乙基 [7] 如[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3 與R4 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式9]
Figure 02_image019
該基可採取左右任一方向。 [8] 如[1]至[7]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， X為選自以下之任一基，
[化學式10]
Figure 02_image021
RX1 為選自以下之任一基， 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基 RX2 為選自以下之任一基， 氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、 二氟甲氧基、甲基胺基。 [9] 如[1]至[7]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， X為選自以下之任一基，
[化學式11]
Figure 02_image023
RX1 與RX2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基，
[化學式12]
Figure 02_image025
該基可採取左右任一方向。 [10] 如[1]至[7]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， X為選自以下之任一基，
[化學式13]
Figure 02_image027
RX1 為選自以下之任一基， 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基。 [11] 如[1]至[7]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， X為選自以下之任一基，
[化學式14]
Figure 02_image029
[12] 如[1]至[7]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， X為被選自RX3 之任一基取代之乙基， RX3 為選自以下之任一基， 環戊基羰基氧基、 環己基羰基氧基、 乙醯氧基、 異丙基羰基氧基、 乙氧基羰基甲氧基。 [13] 如[1]至[12]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y中之RY1 為氫原子或甲基。 [14] 如[1]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其為選自以下之化合物。 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 甲基 2-甲氧基-3-{2-[2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 (1S,4S)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 (1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯、 N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲、 N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 甲基 (1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啉啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 [15] 一種SIRT6活化劑，含有如[1]至[14]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [16] 一種醫藥組成物，含有如[1]至[14]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [17] 如[16]之醫藥組成物，其為外用劑。 [18] 如[16]之醫藥組成物，其為用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [19] 如[1]至[14]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [20] 如[18]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、及慢性心臟衰竭所構成群組中之任一者。 [21] 如[18]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、及貝歇氏病所構成群組中之任一者。 [22] 如[18]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、及貝歇氏病所構成群組中之任一者。 [23] 一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[16]或[17]之醫藥組成物。
本發明別的態樣有關於以下[1A]-[34A]。 [1A]一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。
[化學式15]
Figure 02_image031
式(1)中之記號具有以下所示意義。 R1 、R2 ： 分別獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基， 或者，R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式16]
Figure 02_image033
R12 ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、 或C1-C6烷氧基羰基 R3 ： 氫原子、 可被選自A組之1或2個基取代之C1-C6烷基、 可被選自A組之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 可被選自A組之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基，或 鹵C1-C6烷基 R4 ：表示氫原子、 或者， R3 與R4 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式17]
Figure 02_image035
該基可採取左右任一方向。 R34-1 、R34-2 ： 分別獨立、相同或相異，氫原子、C1-C6烷基、 羥基C1-C6烷基，或 C1-C6烷氧基C1-C6烷基
A組： 羥基、 側氧基、 胺基、 C1-C6烷基、 C1-C6烷基磺醯基、 C3-C6環烷基、 羥基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 單(C1-C6烷基)胺基、 C1-C6烷氧基羰基、 4-7員飽和雜環基、
[化學式18]
Figure 02_image037
X： 選自RX3 之任一基、 被選自RX3 之任一基取代之C1-C6烷基，或 選自以下之任一基
[化學式19]
Figure 02_image039
RX1 ： C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基羰基氧基、 C3-C6環烷氧基羰基、或 鹵C1-C6烷氧基羰基 RX2 ： 氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、 單(C1-C6烷基)胺基，或 二(C1-C6烷基)胺基 或者， RX1 與RX2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基：
[化學式20]
Figure 02_image041
該基可採取左右任一方向。 n：0、1、或2 RX3 ： C1-C6烷基羰基氧基、 C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、 C3-C6環烷基羰基氧基 Y： 選自以下之任一基
[化學式21]
Figure 02_image043
該基可採取左右任一方向。 RY1 ：氫原子、或C1-C6烷基 [2A] 如[1A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R1 、R2 為氫原子，或 R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式22]
Figure 02_image045
R12 ：甲基、羥基乙基、乙醯基、乙基羰基、或 甲氧基羰基 [3A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基。 甲基、乙基、丙基、異丙基、 羥基乙基、羥基丙基、 胺基乙基、 甲基胺基乙基、 2-羥基-1-甲基乙基、 甲氧基乙基、 2-(甲磺醯基)乙基、 2-環丁基-2-羥基-乙基 2-羥基-2-甲基丙基 1-羥基環丁基甲基 [4A] ：如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基。 環丁基、 羥基環戊基、 甲基胺基環丁基、 胺基環戊基、 羥基環丁基、 羥基環己基、 1-羥基甲基環丁基 [5A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基。 四氫呋喃基、 羥基四氫哌喃基、 側氧基哌啶基、 氮雜環庚烷基、 異丙基哌啶基、 2-側氧基四氫呋喃-3-基、 1,4-二氧雜環己烷基、 氧呾基、 甲基氧呾基、 羥基氧呾基、 羥基甲基氧呾基 [6A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基。 二氟乙基、 三氟乙基 [7A]如[1A]或[2A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式23]
Figure 02_image047
該基可採取左右任一方向。 [8A] 如[1]至[7]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基，
[化學式24]
Figure 02_image049
RX1 為選自以下之任一基， 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基 RX2 為選自以下之任一基， 氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、 二氟甲氧基、甲基胺基。 [9A]如[1A]至[7A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基，
[化學式25]
Figure 02_image051
RX1 與RX2 鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基，
[化學式26]
Figure 02_image053
該基可採取左右任一方向。 [10A]如[1A]至[7A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基，
[化學式27]
Figure 02_image055
RX1 為選自以下之任一基， 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基。 [11A]如[1A]至[7A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基，
[化學式28]
Figure 02_image057
[12A]如[1A]至[7A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為被選自RX3 之任一基取代之乙基， RX3 為選自以下之任一基， 環戊基羰基氧基、 環己基羰基氧基、 乙醯氧基、 異丙基羰基氧基、 乙氧基羰基甲氧基。 [13A]如[1A]至[12A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y中之RY1 為氫原子或甲基。 [14A]如[1A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其為選自以下之化合物。 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 甲基 2-甲氧基-3-{2-[2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 (1S,4S)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 (1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯、 N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲、 N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 甲基 (1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啉啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯、 乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯、 丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 [14A-1]一種甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-2]一種甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-3]一種甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-4]一種甲基3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-5]一種甲基 3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-6]一種甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-7]一種甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-8]一種丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-9]一種甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-10]一種甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-11]一種丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-12]一種N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-13]一種N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-14]一種甲基 2-甲氧基-3-{2-[2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-15]一種甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-16]一種甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-17]一種甲基 (1S,4S)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-18]一種乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-19]一種(1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-20]一種N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-21]一種N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-22]一種N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-23]一種甲基 (1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-24]一種甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啉啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-25]一種丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-26]一種乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-27]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-28]一種N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-29]一種N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-30]一種甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-31]一種乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-32]一種乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [14A-33]一種丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯、或其藥學上可接受的鹽。 [15A]一種SIRT6活化劑，含有如[1A]至[14A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [16A]一種醫藥組成物，含有如[1A]至[14A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。 [17A]如[16A]之醫藥組成物，其為口服劑。 [18A]如[16A]之醫藥組成物，其為外用劑。 [19A]如[16A]至[18A]中任1項之醫藥組成物，其為用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [20A]如[16A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [21A]如[16A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [22A]如[16A]之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [23A]一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如[16A]至[18A]中任1項之醫藥組成物。 [24A]如[23A]之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [25A]如[23A]之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [26A]如[23A]之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [27A]如[1A]至[14A]中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [28A]如[27A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [29A]如[27A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [30A]如[27A]之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [31A]一種如[1A]至[14A]中任1項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物的用途，該醫藥組成物係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。 [32A]如[31A]之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。 [33A]如[31A]之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。 [34A]如[31A]之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
發明效果 本發明之具有抗炎症作用且具有特定化學結構之化合物或其藥學上可接受的鹽，從各種方面來看，具有與至今存在之抗炎症劑不同的特性，因此可認為作為新穎醫藥品是有用的。
又，本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽在抗炎症活性、生物學上的利用能力、溶解性、細胞膜通透性、口服吸收性、血中濃度、代謝穩定性、組織移行性、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、藥效表現之速度、藥效之持續性、物理性的穩定性、藥物相互作用及安全性(例如心毒性或肝毒性)等方面上具有優異的性質，可認為作為醫藥是有用的。
用以實施發明之型態 以下將針對本發明進行詳細說明。
(化合物、取代基、用語之說明等) 本發明之態樣之一，是式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。
[化學式29]
Figure 02_image059
(式(1)中表示各取代基之記號具有與上述相同之意義。)
本發明較佳之式(1)化合物的態樣有以下所示者。 ・R1 及R2 為： R1 、R2 宜為氫原子，或 R1 與R2 宜相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基。
[化學式30]
Figure 02_image061
R12 ：甲基、羥基乙基、乙醯基、乙基羰基、或 甲氧基羰基 R1 、R2 特別宜為氫原子，或R1 與R2 特別宜為相互鍵結形成取代基的以下基。
[化學式31]
Figure 02_image063
・R3 及R4 宜為下述(1)-(5)之任一。 (1)R3 為選自以下之任一基，R4 為氫原子 甲基、乙基、丙基、異丙基、 羥基乙基、羥基丙基、 胺基乙基、 甲基胺基乙基、 2-羥基-1-甲基乙基、 甲氧基乙基、 2-(甲磺醯基)乙基、 2-環丁基-2-羥基-乙基 2-羥基-2-甲基丙基 1-羥基環丁基甲基
(2)R3 為選自以下之任一基，R4 為氫原子 環丁基、 羥基環戊基、 甲基胺基環丁基、 胺基環戊基、 羥基環丁基、 羥基環己基、 1-羥基甲基環丁基
(3)R3 為選自以下之任一基，R4 為氫原子 四氫呋喃基、 羥基四氫哌喃基、 側氧基哌啶基、 氮雜環庚烷基、 異丙基哌啶基、 2-側氧基四氫呋喃-3-基、 1,4-二氧雜環己烷基、 氧呾基、 甲基氧呾基、 羥基氧呾基、 羥基甲基氧呾基
(4)R3 為選自以下之任一基，R4 為氫原子 2,2-二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基
(5)R3 與R4 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基
[化學式32]
Figure 02_image065
該基可採取左右任一方向。 R3 特別宜為甲基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、或2-(甲磺醯基)乙基，且R4 為氫原子。
・X宜為下述(1)-(5)之任一。 (1)X為選自以下之任一基
[化學式33]
Figure 02_image067
RX1 為選自以下之任一基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基 RX2 為選自以下之任一基 氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、 二氟甲氧基、甲基胺基
(2)X為選自以下之任一基
[化學式34]
Figure 02_image069
RX1 與RX2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基
[化學式35]
Figure 02_image071
該基可採取左右任一方向。
(3)X為選自以下之任一基
[化學式36]
Figure 02_image073
RX1 為選自以下之任一基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基
(4)X為選自以下之任一基
[化學式37]
Figure 02_image075
(5)X為被選自RX3 之任一基取代之乙基 RX3 為選自以下之任一基 環戊基羰基氧基、 環己基羰基氧基、 乙醯氧基、 異丙基羰基氧基、 乙氧基羰基甲氧基 X特別宜為選自上述(1)或(2)之任一基。
・Y宜為選自以下之任一基。
[化學式38]
Figure 02_image077
該基可採取左右任一方向。 Y特別宜為選自以下之任一基。
[化學式39]
Figure 02_image079
本發明別的態樣是以下記載之化合物或其藥學上可接受的鹽。
甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{5-[-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 甲基 2-甲氧基-3-{2-[2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 (1s,4s)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 (1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯、 N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲、 N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 甲基 (1r,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啉啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯、 乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯、 丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯
本發明之較佳態樣是以下記載之化合物或其藥學上可接受的鹽。
甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯
以下針對用以表示式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽之取代基、用語進行說明。
本說明書中的「C1-C6烷基」，是碳數1-6個的直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基，且宜為甲基、乙基、1-丙基、異丙基。
本說明書中之「C1-C6烷氧基」，是C1-C6烷基鍵結於氧基之基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、3-甲基-1-戊基氧基，且宜為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基。
本說明書中之「羥基C1-C6烷基」，是任意數之羥基鍵結於C1-C6烷基之基。宜為鍵結有1至3個羥基之基，且以鍵結有1個羥基之基為佳。具體之基為例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、或羥基異丁基。
本說明書中之「C1-C6烷基羰基」，是C1-C6烷基鍵結於羰基之基，且宜為乙醯基、乙基羰基、或丙基羰基。
本說明書中之「C1-C6烷基羰基氧基」，是C1-C6烷基羰基鍵結於氧基之基，且宜為乙醯氧基、乙基羰基氧基、或丙基羰基氧基。
本說明書中之「C1-C6烷基磺醯基」，是C1-C6烷基鍵結於磺醯基之基，且宜為甲磺醯基、乙磺醯基、或丙磺醯基。
本說明書中之「C1-C6烷氧基羰基」，是C1-C6烷氧基鍵結於羰基之基，且宜為甲氧基羰基、乙氧基羰基、或t-丁氧羰基。
本說明書中之「C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基」，是C1-C6烷氧基羰基鍵結於C1-C6烷氧基之基，且宜為甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、或乙氧基羰基乙氧基。
本說明書中之「C3-C6環烷基」，是碳數3-6個的環狀烷基，且宜為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
本說明書中之「C3-C6環烷基羰基」，是碳數3-6個之環狀烷基鍵結於羰基之基，且宜為環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、或環己基羰基。
本說明書中之「C3-C6環烷基羰基氧基」，是C3-C6環烷基羰基鍵結於氧基之基，且宜為環丙基羰基氧基、環丁基羰基氧基、環戊基羰基氧基、或環己基羰基氧基。
本說明書中之「4-7員飽和雜環基」，是含有選自於由氮原子、氧原子、及硫原子所構成群組之1-3個原子的單環性4-7員飽和雜環基，例如為吖丁啶、吡咯啶、咪唑啉啶、吡唑啶、㗁唑啶、四氫噻唑、哌啶、吖
Figure 109102623-0054
、哌嗪、六氫嘧啶、嗎啉、硫代嗎啉、氧呾、四氫呋喃、四氫哌喃、二㗁烷、氧硫𠮿、環氧己烷，且宜舉如下所示之環。
[化學式40]
Figure 02_image081
本說明書中之「鹵素原子」，為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，且宜為氟原子、或氯原子。
本說明書中之「鹵C1-C6烷基」，是在C1-C6烷基取代有任意數之鹵素原子的基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基為例如二氟甲基、三氟甲基、或二氟乙基。
本說明書中之「鹵C1-C6烷氧基」，是在C1-C6烷氧基取代有任意數之鹵素原子的基。宜為鍵結有1至3個鹵素原子之基。具體之基為例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、或二氟乙氧基。
本說明書中之「鹵C1-C6烷氧基羰基」，是在羰基鍵結有鹵C1-C6烷氧基之基，且宜為二氟甲氧基羰基、三氟甲氧基羰基、或二氟乙氧基羰基。
本說明書中之「C1-C6烷氧基C1-C6烷基」，是在C1-C6烷基鍵結有1個C1-C6烷氧基之基，且宜為甲氧基甲基、乙氧基甲基、或乙氧基乙基。
本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基」，是在胺基鍵結有1個C1-C6烷基之基，且宜為甲基胺基、乙基胺基、或丙基胺基。
本說明書中之「二(C1-C6烷基)胺基」，是在胺基鍵結有獨立之相同或相異之2個C1-C6烷基的基，且宜為二甲基胺基、二乙基胺基、或二丙基胺基。
「其藥學上可接受的鹽」表示可使用作為醫藥的鹽。化合物中具有酸性基或鹼性基時，可透過使其與鹼或酸反應做成鹼性鹽或酸性鹽，因此表示其鹽。
化合物之藥學上可接受之「鹼性鹽」宜為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽般的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽般的鹼土類金屬鹽；N-甲基嗎啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、吡啶甲酸鹽般的有機鹼鹽類或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般的胺基酸鹽，且宜為鹼金屬鹽。
化合物之藥學上可接受之「酸性鹽」宜為如氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽般的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽般的低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽般的芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般的胺基酸鹽；最佳為鹵化氫酸鹽(特別是鹽酸鹽)。
本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽，因放置於大氣中或再結晶而吸收水分，而會有附著有吸附水、成為水合物的情況，本發明亦包含如此各種的水合物、溶劑合物及多晶型形式的化合物。
本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽或其等之溶劑合物會因取代基之種類或組合，而可存在順式、反式物等的幾何異構物、互變異構物、旋轉異構物或d式物、l式物等的光學異構物(包含鏡相異構物及非鏡像異構物)等的各種異構物。本發明之化合物在無特別限定的情況下，為包含該等所有異構物、立體異構物及任何比率之該等異構物及立體異構物混合物者。該等異構物之混合物可利用眾所皆知的拆分手段來分離。 本發明之化合物亦包含標記物，亦即，化合物之1或2以上個原子經同位素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代的化合物。
本發明之化合物通常是遵循International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)之命名法進行命名。 在本發明之化合物名中，其化合物之結構中具有成為不對稱中心之原子時，有時會將其絕對組態以R與S(同時記載位置編號)表示。 相對組態，有時會在起始記為不對稱中心之組態設為R或S時的組態表示中添加星號(R*與S*)，或在名稱前放置接頭詞(記號)rel-(relative之意)來表示。 外消旋混合物通常不會特別使用R與S來表示其絕對組態，然有時會使用記號RS與SR取代R*與S*，或在名稱前放置接頭詞(記號)rac-(racemic之意)來表示。
又，本發明亦包含所謂的前藥。所謂前藥，是具有可藉由水解或在生理學的條件下，而轉變為化合物之胺基、羥基、羧基等之基的化合物，作為形成如此前藥之基是記載於Prog. Med.、第5卷、2157-2161頁、1985年等之基。該前藥具體可舉： (1)化合物存在胺基時， 可舉其胺基經醯基化、烷基化、磷酸化的化合物(例如為，其胺基經二十烷醯基化(eicosanoylation)、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化、tert-丁基化的化合物等。)等， (2)化合物存在羥基時， 可舉其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，其羥基經乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等。)等， (3)又，化合物存在羧基時， 可舉其羧基經酯化、醯胺基化的化合物(例如，其羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、醯胺基化或甲基醯胺基化的化合物等。)等。
(製造方法) 以下敘述製造方法。但，化合物或其鹽之製造方法並不受到下述方法的任何限定。
[A法] A法是製造化合物(A-V)的方法。
[化學式41]
Figure 02_image083
[式中，Bn表示苄基，R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。
[化學式42]
Figure 02_image085
R12 ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或 C1-C6烷氧基羰基]
(A1步驟)進行氧化性開裂的步驟 (使用臭氧時) 從化合物(A-I)，使用臭氧及還原劑並進行反應，獲得化合物(A-II)的步驟。 還原劑可舉三苯基膦、二甲基硫醚等。 溶劑可舉甲醇、二氯甲烷等或其等之混合物。 反應溫度通常為-78℃~室溫左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。
(使用氧化劑時) 從化合物(A-I)，使用氧化劑並進行反應，獲得化合物(A-II)的步驟。 氧化劑可舉過錳酸鉀、四氧化鋨、過碘酸鈉等，或該等之混合物。 溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、水、二氯甲烷等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(A2步驟)進行環氧化之步驟 從化合物(A-I)，在鹼存在下或不存在下，使用氧化劑並進行反應，獲得化合物(A-III)的步驟。 鹼可舉碳酸氫鈉、吡啶等。 氧化劑可舉3-氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫等。 溶劑可舉二氯甲烷、乙腈、甲醇、水等或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。
(A3步驟)進行環氧之開環的步驟 從化合物(A-III)，在酸或鹼的存在下或不存在下，使用水系溶劑並進行反應，獲得化合物(A-IV)的步驟。 酸可舉硫酸等。 鹼可舉氫氧化鈉等。 溶劑可舉四氫呋喃、甲醇、水等或該等之混合物。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.25~24小時左右。
(A4步驟)進行氧化性開裂的步驟 從化合物(A-IV)，使用氧化劑並進行反應，獲得化合物(A-II)的步驟。 氧化劑可舉過碘酸鈉等。 溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、甲醇、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(A5步驟)進行環形成之步驟 從化合物(A-II)，在酸存在下，使用苄胺、1,3-丙酮二羧酸並進行反應，獲得化合物(A-V)的步驟。 酸可舉鹽酸等。 溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、甲醇、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[B法] B法是製造化合物(B-III)的方法。
[化學式43]
Figure 02_image087
[式中，Bn表示苄基，R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基。
[化學式44]
Figure 02_image089
R12 ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、或 C1-C6烷氧基羰基 Pa1 表示一般可使用之胺基的保護基。]
(B1步驟)進行脫保護之步驟 從化合物(B-I)，在氫環境氣體下且在酸存在下或不存在下，使用過渡金屬催化劑並進行反應，獲得化合物(B-II)的步驟。 酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、或氯化氫-乙酸乙酯等。 過渡金屬催化劑可舉鈀－碳、氫氧化鈀―碳、雷尼鎳等。 溶劑可舉甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(B2步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯化的情況) 從化合物(B-II)，在鹼存在下，使用胺甲酸酯化試劑並進行反應，獲得化合物(B-III)的步驟。 在本步驟，胺甲酸酯基表示t-丁氧基羰(Boc)基、2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基、烯丙氧基羰(Alloc)基、苄基氧基羰(Cbz)基等一般在合成時可用作為胺基保護基的胺甲酸酯基。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、4-二甲基胺基吡啶等。 胺甲酸酯化試劑可舉氯甲酸酯、二碳酸二酯、琥珀醯亞胺基碳酸酯等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、水等或該等之混合物。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[C法] C法是製造化合物(C-II)的方法。
[化學式45]
Figure 02_image091
[式中，R1 及R2 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa1 表示與上述相同的意思。]
(C1步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(C-I)，使用酸並進行反應，獲得化合物(C-II)的步驟。 酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。 溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(苄(Bn)基的情況) 從含有經苄基保護之胺基的化合物(C-I)，在氫環境氣體下且酸存在下或不存在下，使用過渡金屬催化劑並進行反應，獲得化合物(C-II)的步驟。 本步驟可利用與(B1步驟)相同的方法進行。
[D法] D法是製造化合物(D-III)的方法。
[化學式46]
Figure 02_image093
[式中，R1 及R2 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa1 表示與上述相同的意思。]
(D1步驟)進行噻唑環形成之步驟 (使用硫時) 從化合物(D-I)，使用鹼、硫、氰胺及酸並進行反應，獲得化合物(D-II)的步驟。 鹼可舉吡咯啶、哌啶、二乙基胺、吡啶等。 酸可舉氯化氫-1,4-二㗁烷、p-甲苯磺酸等。 溶劑可舉甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯等。 反應溫度通常為0~130℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用硫脲時) 從化合物(D-I)，使用鹵化試劑、硫脲且在鹼的存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(D-II)的步驟。 鹵化試劑可舉N-溴琥珀醯亞胺、溴、溴-1,4-二㗁烷　錯合物、吡啶鎓三溴化物、碘、N-碘代琥珀醯亞胺等。 鹼可舉碳酸氫鈉等。 溶劑可舉氯仿、乙醇等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(D2步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(D-II)，使用酸並進行反應，獲得化合物(D-III)的步驟。 酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、氯化氫-乙酸乙酯、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等。 溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[E法] E法是製造化合物(E-IV)的方法。
[化學式47]
Figure 02_image095
[式中，R1 及R2 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa1 表示與上述相同的意思，Pa2 表示獨立於Pa1 選擇出之一般可使用之胺基的保護基。]
(E1步驟)進行噻唑環形成之步驟 從化合物(E-I)，獲得化合物(E-II)的步驟。 本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。
(E2步驟)進行保護之步驟 (胺甲酸酯化的情況) 從化合物(E-II)，使用胺甲酸酯化試劑並進行反應，獲得化合物(E-III)的步驟。 本步驟可利用與(B2步驟)相同的方法進行。 在本步驟，胺甲酸酯基表示t-丁氧基羰(Boc)基、2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基、烯丙氧基羰(Alloc)基、苄基氧基羰(Cbz)基等一般在合成時可用作為胺基保護基的胺甲酸酯基。
(醯基的情況) 從化合物(E-II)，使用鹼、醯基化試劑並進行反應，獲得化合物(E-III)的步驟。 在本步驟中，所謂醯基表示乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等一般合成時可用作為胺基保護基的醯基。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等。 醯基化試劑可舉氯化醯基、酸酐等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(E3步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(E-III)，使用酸並進行反應，獲得化合物(E-IV)的步驟。 本步驟可利用與(C1步驟)相同的方法進行。
(2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基的情況) 從含有經2-(三甲基矽基)乙氧基羰基保護之胺基的化合物(E-III)，使用脫矽基化試劑或酸並進行反應，獲得化合物(E-IV)的步驟。 脫矽基化試劑可舉四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫、氟化氫吡啶等。 酸可舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二㗁烷、鹽酸-乙酸乙酯、醋酸、p-甲苯磺酸、三氟乙酸等，此時，亦可利用催化劑量進行反應。 溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二㗁烷、乙腈、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[F法] F法是製造化合物(F-IV)的方法。
[化學式48]
Figure 02_image097
[式中，R1 、R2 、R3 及R4 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa1 表示與上述相同的意思。]
(F1步驟)進行噻唑環形成之步驟 從化合物(F-I)，獲得化合物(F-II)的步驟。 本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。
(F2步驟)進行脲化之步驟 從化合物(F-II)，使用脲化試劑、對應之胺或其鹽酸鹽，且在鹼的存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(F-III)的步驟。 脲化試劑可舉羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯、氯甲酸4-硝基苯等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。 溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等。 反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
(F3步驟)進行脫保護之步驟 從化合物(F-III)，獲得化合物(F-IV)的步驟。 本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。
[G法] G法是製造化合物(G-VI)的方法。
[化學式49]
Figure 02_image099
[式中，R3 及R4 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa1 表示與上述相同的意思。 R1 ’ 與R2 ’ 相互鍵結形成取代基，且表示以下所示基。
[化學式50]
Figure 02_image101
Pa3 表示獨立於Pa1 、Pa2 選擇出之一般可使用之胺基的保護基。 R1 ’’ 與R2 ’’ 相互鍵結形成取代基，且表示以下所示基。
[化學式51]
Figure 02_image103
R1 ’’ ’ 與R2 ’’ ’ 相互鍵結形成取代基，且表示以下所示基。
[化學式52]
Figure 02_image105
R12 表示C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、 或C1-C6烷氧基羰基。]
(G1步驟)進行噻唑環形成之步驟 從化合物(G-I)，獲得化合物(G-II)的步驟。 本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。
(G2步驟)進行脲化之步驟 從化合物(G-II)，獲得化合物(G-III)的步驟。 本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。
(G3步驟)進行脫保護之步驟 從化合物(G-III)，獲得化合物(G-IV)的步驟。 本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。
(G4步驟)進行胺基修飾之步驟 (胺甲酸酯化的情況) 從化合物(G-IV)，使用鹼、胺甲酸酯化試劑並進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、4-二甲基胺基吡啶等。 胺甲酸酯化試劑可舉氯甲酸酯、二碳酸二酯等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(醯基化的情況) 從化合物(G-IV)，使用鹼、醯基化試劑並進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等。 醯基化試劑可舉氯化醯基、酸酐等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(烷基化的情況) (使用鹵化烷基時) 從化合物(G-IV)，在鹼存在下且使用對應之烷基化試劑，進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。 烷基化試劑可舉碘化烷基、溴化烷基等鹵化烷基，或甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等磺酸酯等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀等。 溶劑可舉四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。 (使用還原性胺基化反應時) 從化合物(G-IV)，使用還原劑及對應之醛，並在酸存在下或不存在下進行反應，獲得化合物(G-V)的步驟。 還原劑可舉三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基氫化硼鈉等。 酸可舉醋酸、正鈦酸四異丙酯、氯化鋅等。 溶劑可舉甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(G5步驟)進行脫保護之步驟 從化合物(G-V)，獲得化合物(G-VI)的步驟。 本步驟可利用與(E3步驟)相同的方法進行。
再者，在以下之H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法中，為方便起見，記載令以下化合物為出發物質的製造方法。
[化學式53]
Figure 02_image107
[式中，R1 、R2 、R3 及R4 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。] 然而，在H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法之各法中，亦可適當地將以下化合物等必要化合物作為出發物質進行製造，獲得所欲之本發明化合物。
[化學式54]
Figure 02_image109
[式中，R1 及R2 表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa2 表示與上述相同的意思。]
[H法] H法是製造本發明化合物(H-II)的方法。
[化學式55]
Figure 02_image111
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(H1步驟)進行與雜環耦合之步驟 從化合物(H-I)，在鹼存在下，使用X-Y-Cl並進行反應，獲得化合物(H-II)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀等。 溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。 反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[I法] I法是製造本發明化合物(I-II)的方法。
[化學式56]
Figure 02_image113
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(I1步驟)進行與雜環耦合之步驟 從化合物(I-I)，在鹼存在下，使用縮合劑並進行反應，獲得化合物(I-II)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。 縮合劑可舉氮化氯化磷(三聚物)等。 溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。 反應溫度通常為0~140℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[J法] J法是製造本發明化合物(J-III)的方法。
[化學式57]
Figure 02_image115
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(J1步驟)進行氰胺化之步驟 從化合物(J-I)，在鹼存在下或不存在下，使用鹵化氰並進行反應，獲得化合物(J-II)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀等。 溶劑可舉乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃等。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
(J2步驟)進行環形成之步驟 從化合物(J-II)，使用鹵化金屬、酸、對應之醯胺肟並進行反應，獲得化合物(J-III)的步驟。 鹵化金屬可舉氯化鋅、溴化鋅等。 酸可舉p-甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等。 溶劑可舉二乙基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[K法] K法是製造本發明化合物(K-V)的方法。
[化學式58]
Figure 02_image117
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Rk1 表示亦可具有取代基的苯氧基、或咪唑基。]
(K1步驟)進行羰基化之步驟 從化合物(K-I)，在鹼存在下，使用羰基化劑並進行反應，獲得化合物(K-II)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉等。 羰基化劑可舉羰基二咪唑、氯甲酸苯、氯甲酸4-硝基苯等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(K2步驟)使用肼進行醯胺化之步驟 從化合物(K-II)，在鹼存在下或不存在下，使用肼水合物並進行反應，獲得化合物(K-III)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉乙醇、四氫呋喃、乙腈等，或該等之混合物。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(K3步驟)將醯基肼進行醯胺化之步驟 (使用對應之羧酸及縮合劑時) 從化合物(K-III)，在鹼存在下，使用縮合劑、對應之羧酸並進行反應，獲得化合物(K-IV)的步驟。 縮合劑可舉O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 添加劑方面可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時透過添加劑，可使反應圓滑的進行。 溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(從對應之羧酸並經由醯氯(acid chloride))時) 從化合物(K-III)，在鹼存在下，使用羧酸氯化物並進行反應，獲得化合物(K-IV)的步驟，前述羧酸氯化物是從對應之羧酸並使用脫水氯化劑而調製者。 脫水氯化劑可舉草醯氯、亞硫醯氯、硫醯氯、五氯化磷等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用對應之醯氯時) 從化合物(K-III)，在鹼存在下，使用對應之羧酸氯化物並進行反應，獲得化合物(K-IV)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(K4步驟)進行環形成之步驟 從化合物(K-IV)，使用脫水劑並進行反應，獲得化合物(K-V)的步驟。 脫水劑可舉(甲氧基羰基磺胺醯)三乙基氫氧化銨分子內鹽((methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt)、對甲基苯基磺醯氯等。 溶劑可舉甲苯、乙腈、二氯甲烷等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[L法] L法是製造本發明化合物(L-V)的方法。
[化學式59]
Figure 02_image119
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(L1步驟)進行硫脲化之步驟 從化合物(L-I)，在鹼存在下或不存在下，使用1,1’-硫代羰基二咪唑並進行反應，獲得化合物(L-II)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、碳酸鈉等。 溶劑可舉四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(L2步驟)使用肼進行醯胺化之步驟 從化合物(L-II)，在鹼存在下或不存在下，使用肼水合物並進行反應，獲得化合物(L-III)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉乙醇、四氫呋喃、乙腈等，或該等之混合物。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(L3步驟)將甲硫代醯肼進行醯胺化之步驟 從化合物(L-III)，獲得化合物(L-IV)的步驟。 本步驟可利用與(K3步驟)相同的方法進行。
(L4步驟)進行環形成之步驟 (使用縮合劑時) 從化合物(L-IV)，在鹼存在下或不存在下，使用縮合劑並進行反應，獲得化合物(L-V)的步驟。 縮合劑可舉1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉二甲基亞碸、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。 (使用脫水劑時) 從化合物(L-IV)，使用脫水劑並進行反應，獲得化合物(L-V)的步驟。 脫水劑可舉(甲氧基羰基磺胺醯)三乙基氫氧化銨分子內鹽、對甲基苯基磺醯氯等。 溶劑可舉甲苯、乙腈、二氯甲烷等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[M法] M法是製造本發明化合物(M-II)的方法。
[化學式60]
Figure 02_image121
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(M1步驟)進行環形成之步驟 從化合物(M-I)，在鹼存在下且使用1,1-二溴甲醛肟、對應之炔烴，進行反應，獲得化合物(M-II)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。 溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[X法] X法是製造本發明化合物(X-VI)的方法。
[化學式61]
Figure 02_image123
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Ph表示苯基、Imd表示咪唑基、Rx1 表示OPh或Imd。]
(X1步驟)進行耦合之步驟 從化合物(X-I)，在鹼存在下，使用1,1’-硫代羰基二咪唑或硫代氯甲酸苯酯並進行反應，獲得化合物(X-II)的步驟。 鹼可舉tert-丁氧基鈉、鋰雙(三甲基矽基)醯胺等。 溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(X2步驟)進行耦合之步驟 從化合物(X-II)，在鹼存在下或不存在下，使用化合物(X-III)並進行耦合反應，獲得化合物(X-IV)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、碳酸鈉等。 溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(X3步驟)進行甲基化之步驟 從化合物(X-IV)，在鹼存在下，使用甲基化試劑並進行反應，獲得化合物(X-V)的步驟。 甲基化試劑可舉碘甲烷、二甲基硫酸等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀等。 溶劑可舉四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺，或該之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(X4步驟)進行環化之步驟 從化合物(X-V)，在鹼存在下或不存在下，使用羥基胺或其鹽酸鹽並進行反應，獲得化合物(X-VI)的步驟。 鹼可舉三乙基胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉等。 溶劑可舉甲醇、乙醇、水等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[N法] N法是製造本發明化合物(N-III)的方法。
[化學式62]
Figure 02_image125
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(N1步驟)進行脲化之步驟 從化合物(N-I)，獲得化合物(N-II)的步驟。 本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行
(N2步驟)進行環形成之步驟 從化合物(N-II)，在鹼存在下或不存在下，使用脫水劑並進行反應，獲得化合物(N-III)的步驟。 脫水劑可舉三氟乙酸酐、氧氯化磷等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉二氯甲烷、四氫呋喃等，或者無溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[Y法] Y法是製造本發明化合物(Y-II)的方法。
[化學式63]
Figure 02_image127
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Ph表示苯基。]
(Y1步驟)進行苯并
Figure 109102623-A0304-12-0059-1
唑環形成之步驟 從化合物(Y-I)，在酸或鹼存在下、四甲氧基甲烷或二氯二苯氧基甲烷的存在下，進行反應，獲得化合物(Y-II)的步驟。 酸可舉醋酸等。 鹼可舉三乙基胺等。 溶劑可舉氯仿、甲苯等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[Z法] Z法是製造本發明化合物(Z-II)的方法。
[化學式64]
Figure 02_image129
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，LG表示脫離基。]
(Z1步驟)使用過渡金屬催化劑進行耦合反應之步驟 從化合物(Z-I)，使用銅或鈀催化劑並在鹼及配位子之存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(Z-II)的步驟。 銅催化劑可舉碘化銅、氯化銅、醋酸銅、硫酸銅等。 鈀催化劑可舉四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、醋酸鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸銫等。 溶劑可舉四氫呋喃、1,4-二㗁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯等，或該等之混合物。 反應溫度通常為室溫~150℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
[O法] O法是製造本發明化合物(O-III)的方法。
[化學式65]
Figure 02_image131
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(O1步驟)進行噻唑環形成之步驟 從化合物(O-I)，獲得化合物(O-II)的步驟。 本步驟可利用與(D1步驟)相同的方法進行。
(O2步驟)進行脲化之步驟 從化合物(O-II)，獲得化合物(O-III)的步驟。 本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。
[Q法] Q法是製造本發明化合物(Q-III)的方法。
[化學式66]
Figure 02_image133
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa2 表示與上述相同的意思。]
(Q1步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(Q-I)，使用酸並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。 本步驟可利用與(C1步驟)之t-丁氧羰(Boc)基之情況相同的方法來進行。
(2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基的情況) 從含有經2-(三甲基矽基)乙氧基羰基保護之胺基的化合物(Q-I)，使用脫矽基化試劑或酸並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。 本步驟可利用與(E3步驟)之2-(三甲基矽基)乙氧基羰(Teoc)基之情況相同的方法來進行。
(烯丙氧基羰(Alloc)基之情況) 從含有經烯丙氧基羰(Alloc)基保護之胺基的化合物(Q-I)，在鈀催化劑及膦配位子的存在下，使用胺並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。 鈀催化劑可舉四(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、醋酸鈀、乙醯丙酮鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀等。 與鈀催化劑同時使用之膦配位子可舉4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109102623-0000-3
(xantphos)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1-聯萘(BINAP)、雙(二苯基膦)甲烷(DPPM)、三苯基膦或1,2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE)等。 鹼可舉二乙基胺、嗎啉等。 溶劑可舉乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為室溫~60℃左右，反應時間通常為0.5~48小時左右。
(苄基氧基羰(Cbz)基之情況) 從含有經苄基氧基羰(Cbz)基保護之胺基的化合物(Q-I)，在氫環境氣體下且酸存在下或不存在下，使用過渡金屬催化劑並進行反應，獲得化合物(Q-II)的步驟。 酸可舉鹽酸、氯化氫-1,4-二㗁烷、或氯化氫-乙酸乙酯等。 過渡金屬催化劑可舉鈀－碳、氫氧化鈀―碳、或雷尼鎳等。 溶劑可舉甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿等或該等之混合物。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(Q2步驟)進行脲化之步驟 從化合物(Q-II)，獲得化合物(Q-III)的步驟。 本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。
[R法] R法是製造本發明化合物(R-II)的方法。
[化學式67]
Figure 02_image135
[式中，R1 、R2 、R34-1 、R34-2 、X及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思。]
(R1步驟)進行乙內醯脲環形成之步驟 從化合物(R-I)，使用脲化試劑、對應之胺或其鹽酸鹽，且在鹼的存在下或不存在下，進行反應，獲得化合物(R-II)的步驟。 脲化試劑可舉羰基二咪唑、三光氣、氯甲酸苯、氯甲酸4-硝基苯等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。 溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
[S法] S法是製造本發明化合物(S-III)的方法。
[化學式68]
Figure 02_image137
[式中，R1 、R2 、R34-1 、R34-2 、X及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Rs1 表示C1-C6烷基。]
(S1步驟)進行脲化之步驟 從化合物(S-I)，獲得化合物(S-II)的步驟。 本步驟可利用與(F2步驟)相同的方法進行。
(S2步驟)進行環形成之步驟 從化合物(S-II)，在鹼存在下或不存在下，使用縮合劑，獲得化合物(S-III)的步驟。 縮合劑可舉1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[T法] T法是製造本發明化合物(T-IV)的方法。
[化學式69]
Figure 02_image139
[式中，R1 、R2 、R34-1 、R34-2 、X及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Pa4 表示一般可使用之胺基的保護基。]
(T1步驟)進行醯胺化之步驟 從化合物(T-I)，在鹼存在下，使用縮合劑、對應之胺基酸並進行反應，獲得化合物(T-II)的步驟。 縮合劑可舉O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 添加劑方面可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。有時透過添加劑，可使反應圓滑的進行。 溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(T2步驟)進行脫保護之步驟 (t-丁氧羰(Boc)基的情況) 從含有經t-丁氧羰基保護之胺基的化合物(T-II)，使用酸並進行反應，獲得化合物(T-III)的步驟。 本步驟可利用與(C1步驟)相同的方法進行。
(T3步驟)進行環形成之步驟 從化合物(T-III)，在鹼存在下或不存在下，使用脲化試劑並進行反應，獲得化合物(T-IV)的步驟。 脲化試劑可舉羰基二咪唑、三光氣等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等。 溶劑可舉N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
[U法] U法是製造本發明化合物(U-III)的方法。
[化學式70]
Figure 02_image141
[式中，R1 、R2 、R3 及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Ru1 、Ru2 各自獨立且相異，表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或鹵C1-C6烷基。]
(U1步驟)進行水解之步驟 從化合物(U-I)，使用鹼並進行反應，獲得化合物(U-II)的步驟。 鹼可舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。 溶劑可舉含有水之各種溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃)、水等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為1~48小時左右。
(U2步驟)進行酯化之步驟 (使用鹵化烷基時) 從化合物(U-II)，在鹼存在下且使用對應之烷基化試劑，進行反應，獲得化合物(U-III)的步驟。 烷基化試劑可舉碘化烷基、溴化烷基等鹵化烷基，或甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等磺酸酯等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀等。 溶劑可舉四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用縮合劑時) 從化合物(U-II)，在鹼存在下，使用縮合劑、對應之醇，進行反應，獲得化合物(U-III)的步驟。 縮合劑可舉O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC或EDCI)、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP試劑)等。 鹼可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶等。 添加劑方面可添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)。有時透過添加劑，可使反應圓滑的進行。 溶劑可舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等，或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[V法] V法是製造本發明化合物(V-III)的方法。
[化學式71]
Figure 02_image143
[式中，R1 、R2 、R3 及Y表示與上述式(1)化合物之情況相同的意思，Rv1 、Rv2 各自獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，Rv3 表示C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或C3-C6環烷基羰基，Po1 表示一般可使用之羥基的保護基。]
(V1步驟) (矽基的情況)進行脫保護之步驟 從含有經矽基保護之羥基的化合物(V-I)，使用脫矽基化試劑並進行反應，獲得化合物(V-II)的步驟。 脫矽基化試劑可舉酸或者四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫、或氟化氫吡啶等。 酸可舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二㗁烷、鹽酸-乙酸乙酯、醋酸、p-甲苯磺酸、或三氟乙酸等，亦可利用催化劑量使反應進行。 溶劑可舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二㗁烷、乙腈、水等，或該等之混合物。 反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(V2步驟)進行醯基化之步驟 從化合物(V-II)，獲得化合物(V-III)的步驟。 本步驟可利用與(K3步驟)相同的方法進行。
經上述方法製造之化合物可藉由眾所皆知的方法，例如萃取、沉澱、蒸餾、色層分析法、分化再結晶、再結晶等來分離、純化。 又，化合物或製造中間體具有不對稱碳原子時，存在光學異構物。該等光學異構物可藉由與適當之鹽進行再結晶的分化再結晶(鹽拆分)或管柱色層分析法等常法，將各個異構物進行分離、純化。從外消旋體拆分光學異構物之方法的參考文獻可舉J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
(投予形態) 投予可為經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之口服投予；或經由關節內、靜脈內、肌肉內等用之注射劑，栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼片劑、經黏膜液劑、經黏膜貼片劑、吸入劑等之非口服投予之任一皆可。
作為用以口服投予之固體組成物， 可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。 如此固體組成物可由1種或2種以上之有效成分，與至少1種之不活性賦形劑構成，前述不活性賦形劑為例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、及/或鋁酸鎂矽酸鹽(magnesium aluminate metasilicate)等。該固體組成物亦可依照常法含有不活性之添加劑，例如，像硬脂酸鎂的潤滑劑或像羧基甲基澱粉鈉等的崩解劑、穩定劑、助溶劑。錠劑或丸劑亦可視需要以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜進行被膜。
作為用以口服投予之液體組成物， 可使用藥劑上可接受之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。如此液體組成物中可添加一般可使用之不活性稀釋劑，例如，純化水或乙醇。該液體組成物除了不活性稀釋劑之外，還可含有助溶劑、像濕潤劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
作為用以非口服投予之注射劑， 可使用無菌之水性或非水性的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑等。水性溶劑有例如注射用蒸餾水或生理食鹽液等。作為非水性溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇或像橄欖油的植物油、像乙醇的醇類、或聚山梨醇酯80等。如此注射劑組成物中亦可進一步含有等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、或助溶劑。該等注射劑組成物可藉由例如，通過細菌截留過濾器之過濾、摻合殺菌劑或照射來無菌化。又，該等注射劑組成物亦可製造無菌之固體組成物，並在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中來使用。
作為外用劑， 可使用軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、膠凍劑、泥敷劑、噴霧劑、洗劑(lotion agent)、點眼劑、眼軟膏等。該等外用劑含有一般可使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可使用聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟(white beeswax)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(lauromacrogol)、去水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，且可依照以往眾所皆知的方法來製造。例如，亦可適當添加眾所皆知的賦形劑，或進一步適宜添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等。在該等經黏膜劑中，其投予方法可使用用以適當吸入或吹送的裝置。例如，可使用計量投予吸入裝置等眾所皆知的裝置或噴霧器，將化合物單獨，或做成經處方之混合物的粉末、或者與醫藥上可接受之載劑組合做成溶液或懸浮液來投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次投予用者，亦可使用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者，亦可使用適當的驅出劑。例如，亦可為使用有氟氯烷烴(chlorofluoroalkane)、氫氟烷烴(hydrofluoroalkane)或二氧化碳等較佳氣體之加壓氣溶膠噴霧等的形態。
(投予量) 通常口服投予時，1日之投予量對體重適當為約0.001-100mg/kg，且宜為0.1-30mg/kg、更佳為0.1-10mg/kg，並將其1次、或分成2次以上投予。靜脈內投予時，1日之投予量對體重以約0.0001-10mg/kg為適當，並1日1次或分成複數次投予。又，在經黏膜劑方面，是將對體重約0.001-100mg/kg進行1日1次或分成複數次投予。投予量可考慮症狀、年齡、性別等並因應各個情況來適宜決定。
(併用) 本發明能夠與可認為會顯示其有效性之疾病的各種治療劑或預防劑進行併用。該併用可同時投予，或各別的連續、或者隔著所欲之時間間隔進行投予。同時投予製劑可為摻合劑，亦可經各別的製劑化。
(製劑例1) 散劑 將本發明之化合物或其鹽 5g、乳糖 895g及玉米澱粉100g以混合器混合，藉此可獲得散劑。
(製劑例2) 顆粒劑 混合本發明之化合物或其鹽 5g、乳糖 865g及低取代度羥基丙基纖維素 100g後，添加10%羥基丙基纖維素水溶液 300g並捏合。將其使用押出造粒機造粒，進行乾燥便可得顆粒劑。
(製劑例3) 錠劑 將本發明之化合物或其鹽 5g、乳糖 90g、玉米澱粉 34g、結晶纖維素 20g及硬脂酸鎂 1g以混合器混合後，以打錠機打錠，藉此可獲得錠劑。
(製劑例4) 軟膏劑 使本發明之化合物或其鹽 5g於丙二醇50 g、聚乙二醇50 g、單硬脂酸甘油酯(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 g之混合物中在60℃~80℃下加溫溶解。添加白色凡士林350 g，在60℃~80℃下攪拌15分鐘後，邊攪拌邊緩慢冷卻，藉此可獲得1.0%軟膏劑。
實施例 利用以下實施例製出之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽的藥理活性是利用以下試驗來確認。 (試驗例)脱乙醯基化活性之測定 反應是使用白色384 well盤(Corning，3824，或PerkinElmer， 6008350)，並以最終反應液量20.1 μL且二重複(duplicate)來實施。算出酵素活性的對照(control)方面，將酵素添加(DMSO(+))、酵素非添加(DMSO(-))孔以n=8來設定。將100倍濃度之受測物質(最終濃度例：0.046、0.14、0.41、1.2、3.7、11、33、100 μM)，或者DMSO 0.1μL分注到盤中，並添加經分析緩衝液(assay buffer；10 mM Tris-HCl pH 8.0，0.1% BSA，0.01% Tween 20，1mM DTT，12.5% 甘油)稀釋的SIRT6酵素 5 μL(於第一三共RD NOVARE股份有限公司製作，最終濃度：25 ng/mL)。酵素反應是透過添加[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide (AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2 nM)及β-Nicotinamide adenine dinucleotide(Sigma-Aldrich，N8285-15VL，最終濃度：10 μM)之混合液 5 μL而開始，並在室溫使之反應30分鐘。添加以AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)調製出的Nicotinamide(Sigma-Aldrich，72340-100G，最終濃度：100 mM)、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads(PerkinElmer，AL138，最終濃度：10 μg/mL)及AlphaScreen Streptavidin Donor beads(PerkinElmer，6760002，最終濃度：5 μg/mL)之混合液 10 μL，並在室溫使之反應60分鐘，停止反應及進行乙醯基化之檢測。發光強度是以EnVision(PerkinElmer)來測定。
受測物質之相對酵素活性(%)是從以下數學式算出。 相對酵素活性(%)=[(受測物質添加孔發光強度-DMSO(-)孔發光強度)/(DMSO(+)孔發光強度-DMSO(-)孔發光強度)]×100
受測物質之EC150 (顯示相對酵素活性150%之化合物濃度)是使用各濃度下之相對酵素活性(%)值，透過GraphPad Prism(GraphPad Software)之Sigmoidal dose-response (variable slope)算出，並顯示在表1。
【表1】
Figure 02_image145
以下將舉實施例及試驗例，以進一步詳細說明本發明，然本發明之範圍並未受限於該等。 在以下之實施例中，核磁共振(以下，1 H NMR)譜是以四甲基矽烷為標準物質，並將化學偏移值以δ值(ppm)記載。分裂圖案之一重線以s表示、二重線以d表示、三重線以t表示、四重線q表示、多重線以m表示、寬線以br表示。
(實施例1) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯
(1a) N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
將N-甲基-N'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲(國際公開第2010/024258號)(17 g)、碳酸氫鈉(13 g)溶解於二氯甲烷(500 mL)、水(100 mL)中，將溴化氰(10 g)之二氯甲烷溶液(100 mL)在0℃下滴下添加。在0℃下攪拌2小時，並室溫下攪拌13小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色固體的形式獲得標題化合物13.0 g(產率：68%)。
(1b) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯 methyl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoate
甲基 3-(N'-羥基甲脒基)苯甲酸酯(US20040204461)(100 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，並在室溫下依序添加實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(120 mg)、氯化鋅(12 mg)、對甲苯磺酸一水合物(18 mg)，在80℃下攪拌15小時。 將反應混合物注入水中，將反應混合物以二氯甲烷萃取3次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Luna C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝40/60-64/36(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物24.6 mg(產率：13%)。
(實施例2) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯
(2a) N-[5-(1H-咪唑-1-硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲 N-[5-(1H-imidazole-1-carbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
將N-甲基-N'-(4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)脲(國際公開第2010/024258號)(5.0 g)懸浮於四氫呋喃(50 mL)中，添加1,1'-硫代羰基二咪唑(4.6 g)，並在室溫下放置2日。 將析出之固體濾取後，以四氫呋喃洗淨並以白色固體的形式獲得標題化合物7.5 g(產率：99%)。
(2b) N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲 N-[5-(hydrazinecarbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
實施例2(2a)之N-[5-(1H-咪唑-1-硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(7.5 g)懸浮於乙醇(100 mL)中，添加肼一水合物(3.4 mL)，於室溫下放置整晚。 將析出之固體濾取後，以乙醇洗淨，以白色固體的形式獲得標題化合物5.7 g(產率：86%)。
(2c) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 methyl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
實施例2(2b)之N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(1.0 g)溶解於二甲基亞碸(4 mL)中，添加間苯二甲酸單甲酯(0.69 g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺 鹽酸鹽(1.67 g)，並在60℃下攪拌8小時。 於反應混合物中添加水，將析出之固體濾取，並以水、乙醇、乙酸乙酯洗淨，以茶褐色固體的形式獲得標題化合物825 mg(產率：42.9%)。
(實施例3) 甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯
(3a) tert-丁基 2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
將tert-丁基 3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(CAS registry number : 185099-67-6)(110 g)溶解於甲苯(500 mL)中，在室溫下添加吡咯啶(49 mL)、對甲苯磺酸一水合物(8.4 g)，並使用迪安-斯塔克裝置在130℃下攪拌18小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(500 mL)中，冷卻至0℃。將硫(15.7 g)及氰胺(22.6 g)之甲醇溶液(100 mL)在0℃下添加，並在室溫下攪拌16小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/5/1-5/5/1(V/V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物91.8 g(產率：67%)。
(3b) tert-丁基　2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯 tert-butyl 2-[(methylcarbamoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
將實施例3(3a)之tert-丁基 2-胺基-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(135 g)與N-甲基胺甲醯氯(79.9 g)溶解於四氫呋喃(1 L)中，於室溫下添加N,N-二異丙基乙基胺(186 mL)，並在60℃下攪拌16小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷中，以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以石油醚/乙酸乙酯研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物138 g(產率：96%)。
(3c) N-甲基-N'-(5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)脲-鹽酸鹽 N-methyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/1)
將實施例3(3b)之tert-丁基　2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-羧酸酯(350 g)溶解於二氯甲烷(1 L)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(1 L)，並在室溫下攪拌21小時。 將析出之固體濾取後，以乙酸乙酯洗淨，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物300 g(產率：99%)。
(3d) 甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯methyl 3-(3-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-9-yl}-1,2-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例3(3c)之N-甲基-N'-(5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-2-基)脲-鹽酸鹽(300 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.71 mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，並冷卻至-10℃。添加1,1-二溴甲醛肟(0.27 mL)之四氫呋喃溶液(3 mL)，在-10℃下攪拌30分鐘。接著，添加甲基 3-乙炔基苯甲酸酯(Journal of Medicinal Chemistry, 56(8), 3281-3295; 2013)(520 mg)，並在室溫下攪拌12小時。 將反應混合物注入水中，並以1 M 鹽酸中和，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝99/1-9/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物57 mg(產率：12%)。
(實施例4) 甲基 3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯
(4a) 9-苄基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
將3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(CAS registry number : 285-69-8)(2.40 kg)溶解於水(12 L)中，在15℃下添加濃硫酸(25.2 g)，並在95℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至15℃，添加3 M 氫氧化鈉水溶液(97 mL)，並將pH調節至7~8。 接著，將過碘酸鈉(5.33 kg)在5~10℃下以3小時添加，並在10~15℃下攪拌16小時。對反應混合物添加乙腈(12 L)，在室溫下攪拌30分鐘，將析出之固體濾去，並將濾液在減壓下濃縮，蒸餾去除大部分的乙腈。 接著，添加1,3-丙酮二羧酸(CAS registry number : 542-05-2)(4.47 kg)、乙腈(8 L)、12 M 鹽酸(719 mL)，冷卻至10℃，並將苄基胺(2.98 kg)在10~30℃下滴下添加。在10~20℃下攪拌1小時後，在50℃下攪拌16小時。 將析出之固體濾取後，以乙醇(300 mL)洗淨，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.70 kg(產率：33%)。
(4b) tert-丁基　7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
實施例4b-1 將實施例4(4a)之9-苄基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮(150 g)溶解於1 M 鹽酸(1 L)及乙醇(700 mL)中，添加10%鈀碳(20 g)，並在氫(50 psi)環境氣體下且50℃下攪拌20小時。濾去不溶物，將濾液在減壓下濃縮，藉此蒸餾去除大部分的乙醇，獲得含有3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮　鹽酸鹽之混合物。
實施例4b-2 對以實施例4b-1獲得之混合物添加四氫呋喃(1.2 L)、碳酸氫鈉(327 g)，在室溫下攪拌1小時，之後，添加二碳酸二-tert-丁酯(339 g)，並在30~40℃下攪拌16小時。 將反應混合物過濾後，將濾液利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物190 g(產率：61%)。
(4c) tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例4(4b)之tert-丁基　7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(300 g)溶解於甲苯(1.4 L)中，將吡咯啶(146 mL)、對甲苯磺酸一水合物(30.0 g)在室溫下添加，使用迪安-斯塔克裝置並在135℃下攪拌4小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(1.5 L)中，添加硫(43.0 g)及氰胺(68.0 g)，並在室溫下攪拌18小時。 將反應混合物在減壓下濃縮、蒸餾去除大部分的甲醇，並添加二氯甲烷。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物190 g(產率：61%)。
(4d) tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
(利用手性管柱之光學拆分) 將實施例4(4c)之tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(160 g)送至手性SFC(管柱：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm))[移動相：0.1%氨水/異丙醇/二酸化碳]，以黃色固體的形式獲得tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯67 g(產率：42%)(波峰1、保持時間：2.370 min)，又，以黃色固體的形式獲得tert-丁基　(4R,8R)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯69 g(產率：43%)(波峰2、保持時間：2.573 min)。 再者，關於tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯之絕對組態，是使用本化合物合成之化合物((4S,8S)-10-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺)之X光結晶解析來決定。
(利用非鏡像異構物鹽法之光學拆分) 對實施例4(4c)之tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(1.0 kg)及(+)-二-p-甲苯甲醯基-D-酒石酸(580 g)添加乙酸乙酯(15 L)，並在70℃下攪拌3小時。緩慢冷卻至室溫，將析出之固體濾取後，利用乙酸乙酯(1 L)洗淨。 將獲得之固體添加至1 M 氫氧化鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣在60℃下溶解於乙酸乙酯(1 L)中，添加石油醚(1 L)。在60℃下攪拌0.5小時後，緩慢冷卻至室溫，將析出之固體濾取後，利用乙酸乙酯/石油醚(100 mL/100 mL)洗淨，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物285 g(產率：29%)。
(4e) tert-丁基　(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例4(4d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(5.0 g)與N,N-二異丙基乙基胺(11.5 mL)溶解於四氫呋喃(50 mL)中，在15℃下添加N-甲基胺甲醯氯(5.0 g)，並在75℃下攪拌16小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物6.0 g(產率：98%)。
(4f) N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽 N-methyl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)
將實施例4(4e)之tert-丁基　(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(6.0 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(20 mL)，並在室溫下攪拌16小時。 從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，以白色固體的形式獲得標題化合物6.0 g(產率：定量的)。
(4g) N-[(4S,8S)-10-(1H-咪唑-1-硫羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-(1H-imidazole-1-carbothioyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
將實施例4(4f)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽(14.5 g)懸浮於四氫呋喃(150 mL)中，添加1,1'-硫代羰基二咪唑(9.78 g)、三乙基胺(20.9 mL)並在室溫下放置3日。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-2/8(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物15.1 g(產率： 83%)。
(4h) N-[(4S,8S)-10-(肼硫羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-(hydrazinecarbothioyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
將實施例4(4g)之N-[(4S,8S)-10-(1H-咪唑-1-硫羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 (15.1 g)溶解於乙醇(70 mL)中，添加肼一水合物(10.0 mL)，並在室溫下放置整晚。 將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-2/8(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物12.1 g(產率：89%)。
(4i) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-硫羰基}肼羰基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carbothioyl}hydrazinecarbonyl)benzoate
將實施例4(4h)之N-[(4S,8S)-10-(肼硫羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(4.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，添加間苯二甲酸單甲酯(2.2 g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(2.8 g)，並在室溫下放置整晚。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物3.5 g(產率：59%)。
(4j) 甲基 3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 methyl 3-(5-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
將實施例4(4i)之甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-硫羰基}肼羰基)苯甲酸酯(3.5 g)溶解於二甲基亞碸(100 mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(1.6 g)，並在60℃下攪拌2小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，並將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷洗淨，以白色固體的形式獲得標題化合物1.1 g(產率：34%)。
(實施例5) 甲基 3-{5-[2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯
(5a) 2-(三甲基矽基)乙基 7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
將2-(三甲基矽基)乙醇(199 g)、三乙基胺(240 mL)溶解於四氫呋喃(800 mL)中，並將三光氣(173 g)之四氫呋喃溶液(400 mL)在冰冷下、且在-10℃~-5℃下，以40分鐘滴下添加。在冰冷下攪拌20分鐘後，在室溫下攪拌2.5小時。將析出之白色固體濾去，從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑獲得殘渣。 對實施例4(4b-1)之3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮　鹽酸鹽(99 g)之水溶液(700 mL)添加四氫呋喃(600 mL)、碳酸氫鈉(234 g)，並將先前獲得之殘渣的四氫呋喃溶液(450 mL)以30 分鐘添加，並在室溫下攪拌16小時。 將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物93 g(產率：58%)。
(5b) 2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例5(5a)之2-(三甲基矽基)乙基 7-側氧基-3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(90 g)溶解於甲苯(450 mL)中，在室溫下添加吡咯啶(31 g)、對甲苯磺酸一水合物(10 g)，使用迪安-斯塔克裝置並在135℃下攪拌6小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(450 mL)中，添加硫(10.3 g)及氰胺(17.5 g)，並在室溫下攪拌20小時。 將反應混合物在減壓下濃縮、蒸餾去除大部分的甲醇，並添加二氯甲烷。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物90 g(產率：61%)。
(5c) 2-(三甲基矽基)乙基　2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例5(5b)之2-(三甲基矽基)乙基 2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(180 g)溶解於四氫呋喃(1 L)中，添加三乙基胺(102 g)、二甲基胺基吡啶(1.5 g)。接著，將二碳酸二-tert-丁酯(152 g)在35℃~40℃下以5小時緩慢添加，並在40℃下攪拌16小時。 對反應混合物添加飽和食鹽水，並在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物180 g(產率：77%)。
(5d) tert-丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
實施例5(5c)之2-(三甲基矽基)乙基　2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(183 g)溶解於四氫呋喃(600 mL)中，添加四丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液)(580 mL)，在40℃~45℃下攪拌16小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下蒸餾去除大部分的溶劑。將析出之固體濾取後，以乙酸乙酯(30 mL)洗淨，以白色固體的形式獲得標題化合物98 g(產率：78%)。
(5e) 4-硝基苯基 2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 4-nitrophenyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
實施例5(5d)之tert-丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯(5.0 g)溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)中，添加二氯甲烷(80 mL)、氯甲酸4-硝基苯酯(4.0 g)，並在室溫下攪拌4小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝97/3-70/30(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物8.2 g(產率：定量的)。
(5f) tert-丁基　[10-(肼羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯 tert-butyl [10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
將實施例5(5e)之4-硝基苯基 2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 (8.0 g)溶解於乙醇(100 mL)中，在室溫下添加肼一水合物(8.3 mL)，並在90℃下攪拌5小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝98/2-80/20(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物6.0 g(產率：98%)。
(5g) 甲基 3-(2-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羰基}肼羰基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carbonyl}hydrazinecarbonyl)benzoate
將間苯二甲酸單甲酯(3.4 g)溶解於四氫呋喃(200 mL)中，在冰冷下依序添加三乙基胺(5.2 mL)、氯甲酸異丁酯(2.9 mL)。在冰冷下攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌2小時。接著，在冰冷下對反應混合物添加實施例5(5f)之tert-丁基　[10-(肼羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯(6.0 g)，並在室溫下攪拌13小時。 將反應混合物注入稀鹽酸中，並將反應混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝98/2-70/30(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物7.2 g(產率：82%a)。
(5h) 甲基 3-(5-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 methyl 3-(5-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
將實施例5(5g)之甲基 3-(2-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羰基}肼羰基)苯甲酸酯(7.2 g)溶解於二氯甲烷(300 mL)中，添加對甲基苯基磺醯氯(4.0 g)、三乙基胺(9.7 mL)，並在室溫下攪拌18小時。 將反應混合物注入稀鹽酸中，並將反應混合物以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝98/2-90/10(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物6.6 g(產率：94%)。
(5i) 甲基 3-[5-(2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯甲酸酯 methyl 3-{5-(2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}benzoate
將實施例5(5h)之甲基 3-(5-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯(6.6 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加三氟乙酸(15 mL)，並在室溫下攪拌16小時。 將反應混合物以甲苯稀釋後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將獲得之殘渣溶解於二氯甲烷/甲醇(500 mL/50 mL)中，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯研磨、進行濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物5.0 g(產率：96%)。
(5j) 甲基 3-{5-[2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯 methyl 3-{5-[2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}benzoate
將實施例5(5i)之甲基 3-[5-(2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯甲酸酯(3.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(2.1 g)，並在室溫下攪拌16小時。添加(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(2.0 mL)、三乙基胺(6.1 mL)，並在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物注入稀鹽酸中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝98/2-92/8(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物1.2 g(產率：27%)，又，以淺黃色固體的形式獲得其非鏡像異構物1.2 g(產率：27%)。
(實施例6) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯
(6a) 甲基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將甲基 3-甲醯基苯甲酸酯(100 g)溶解於甲醇(2 L)中，添加p-甲苯磺醯基甲基異氰酸酯(119 g)、碳酸鉀 (126 g)，並在70℃下攪拌1小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物106 g(產率：86%)。
(6b) 甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
在氮環境氣體下，將實施例6(6a)之甲基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(75 g)懸浮於四氫呋喃(750 mL)中，並在-78℃下緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1 M 四氫呋喃溶液，443 mL)。在-78℃下攪拌30分後，添加六氯乙烷(105 g)，並在-78℃下攪拌30分、在室溫下攪拌12小時。 將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物40 g(產率：46%)。
(6c) (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 二鹽酸鹽 (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine--hydrogen chloride (1/2)
將實施例4(4d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(15.0 g)溶解於乙醇(100 mL)中，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(100 mL)，並在室溫下攪拌5小時。 將反應液濃縮、以甲苯共沸2次次，將析出之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物13.4g(產率：98%)。
(6d) 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
將實施例6(6c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 二鹽酸鹽(5.0 g)溶解於二甲基亞碸(50 mL)中，添加實施例6(6b)之甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(4.4 g)、N,N-二異丙基乙基胺(16 mL)，在100℃下攪拌10小時後，在室溫下放置整晚。進一步，在100℃下攪拌10小時，並室溫下放置整晚。進一步，在100℃下攪拌8小時後，將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物3.9 g(產率：53%)。
(6e) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
實施例6(6d)之甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯(3.88 g)溶解於四氫呋喃(100 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(2.37 g)，並在室溫下攪拌7小時。對反應混合物添加甲基胺(2 M 四氫呋喃溶液，14.6 mL)，並在室溫下放置整晚。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物4.30 g(產率：97%)。
(實施例7) 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯
(7a) tert-丁基　(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-({[(3R)-oxolan-3-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例4(4d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(5.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑 (4.1 g)，並在室溫下攪拌6小時。添加(R)-四氫呋喃-3-胺(4.3 mL)，並在室溫下攪拌1小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/19(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物6.8 g(產率：99%)。
(7b) N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-[(3R)-oxolan-3-yl]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
將實施例7(7a)之tert-丁基　(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(6.8 g)溶解於二氯甲烷(70 mL)中，添加三氟乙酸(20 mL)並在室溫下攪拌3小時。 將反應液濃縮、以甲苯共沸2次後，將獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-3/7(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物4.9 g(產率：95%)。
(7c) 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-oxolan-3-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
實施例7(7b)之N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲(0.60 g)溶解於二甲基亞碸(6 mL)中，添加實施例6(6b)之甲基 3-(2-氯㗁唑-5-基)苯甲酸酯(0.46 g)、N,N-二異丙基乙基胺(1.7 mL)，在90℃下攪拌9小時後，在室溫下放置整晚。在90℃下攪拌8小時後，將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，並以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物0.38 g(產率：39%)。
(實施例8) 丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯
(8a) 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid
將實施例6(6a)之甲基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(57 g)溶解於四氫呋喃(400 mL)、水(100 mL)中，添加氫氧化鋰(35 g)，並在室溫下攪拌16小時、在50℃下攪拌3小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯洗淨3次。將水層以1 M 鹽酸把pH調節到3，將析出之固體進行濾取，以白色固體的形式獲得標題化合物60 g(產率： 定量的)。
(8b) 丙基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 propyl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例8(8a)之3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸(20.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中，添加碳酸鉀(44.0 g)、1-碘丙烷(26.1 g)，並在室溫下攪拌16小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物15.2 g(產率：62%)。
(8c) 丙基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 propyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
在氮環境氣體下，將實施例8(8b)之丙基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(18 g)懸浮於四氫呋喃(200 mL)中，並在-78℃下以30分添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1 M 四氫呋喃溶液，85 mL)。在-78℃下攪拌30分後，添加六氯乙烷(20 g)，並在-78℃下攪拌30分鐘、在室溫下攪拌16小時。 將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-200/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物12.3 g(產率：60%)。
(8d) tert-丁基 (4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例4(4d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(4.0 g)溶解於四氫呋喃(80 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(3.3 g)，並在室溫下攪拌6小時。對反應混合物添加(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(3.1 mL)，並在室溫下攪拌1小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加乙酸乙酯，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/19(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物5.4 g(產率：定量的)。
(8e) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
將實施例8(8d)之tert-丁基 (4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(5.4 g)溶解於乙醇(50 mL)中，添加4 M 氯化氫―1,4-二㗁烷溶液(50 mL)，並在室溫下攪拌4小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑並以甲苯共沸2次後所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-4/6(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物3.8 g(產率：94%)。
(8f) 丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 propyl 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
將實施例8(8e)之N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲(0.70 g)溶解於二甲基亞碸(7 mL)中，添加實施例8(8c)之丙基 3-(2-氯㗁唑-5-基)苯甲酸酯(0.62 g)、N,N-二異丙基乙基胺(2.0 mL)，在90℃下攪拌10小時後，在室溫下放置整晚。進一步，在90℃下攪拌8小時後，對反應混合物添加水，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，並以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物0.38 g(產率：31%)。
(實施例9) 甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯
(9a) 5-(3-溴-2-氟苯基)-1,3-㗁唑 5-(3-bromo-2-fluorophenyl)-1,3-oxazole
將3-溴-2-氟苯甲醛(CAS registry number : 149947-15-9)(2.0 g)溶解於甲醇(20 mL)中，添加p-甲苯磺醯基甲基異氰酸酯(2.3 g)、碳酸鉀 (2.7 g)，並在70℃下攪拌3小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝10/0-7/3(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.3 g(產率：96%)。
(9b) 2,4,6-三氯苯基 2-氟-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 2,4,6-trichlorophenyl 2-fluoro-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例9(9a)之5-(3-溴-2-氟苯基)-1,3-㗁唑(2.49 g)溶解於甲苯(30 mL)中，添加醋酸鈀(II)(0.115 g)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109102623-0000-3
(0.595 g)、N,N-二異丙基乙基胺(3.58 mL)，加溫到80℃，將甲酸2,4,6-三氯苯酯(3.48 g)間隔30分並分3次添加，在80℃下攪拌1小時。 將反應混合物以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝10/0-6/4(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物2.50 g(產率：63%)。
(9c) 甲基 2-氟-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 2-fluoro-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例9(9b)之2,4,6-三氯苯基 2-氟-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(2.5 g)懸浮於甲醇(30 mL)中，添加1-羥基苯并三唑 (0.88 g)、三乙基胺(1.8 mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.079 g)，並在80℃下攪拌3小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝10/0-6/4(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物1.2 g(產率：80%)。
(9d) 甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-2-氟苯甲酸酯 methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-2-fluorobenzoate
在氮環境氣體下，將實施例9(9c)之甲基 2-氟-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(1.15 g)懸浮於四氫呋喃(20 mL)中，並在-78℃下緩慢滴下雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1 M 四氫呋喃溶液，5.7 mL)。在-78℃下攪拌30分鐘後，添加六氯乙烷(1.85 g)，並在-78℃下攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌1小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝10/0-7/3(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.99 g(產率：75%)。
(9e) 甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 methyl 2-fluoro-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
將實施例8(8e)之N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲(0.70 g)溶解於二甲基亞碸(7.0 mL)中，添加實施例9(9d)之甲基 3-(2-氯㗁唑-5-基)-2-氟苯甲酸酯(0.60 g)、N,N-二異丙基乙基胺(2.0 mL)，在90℃下攪拌8小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，並以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.69 g(產率：56%)。
(實施例10) 甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯
(10a) 2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例6(6c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 二鹽酸鹽(13.4 g)懸浮於四氫呋喃(250 mL)中，添加1-[2-(三甲基矽基)乙氧基羰基氧基]吡咯啶-2,5-二酮(15.4 g)、三乙基胺(34.6 mL)，並在室溫下攪拌6小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物14.1 g(產率：83%)。
(10b) 2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例10(10a)之2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(14.1 g)溶解於四氫呋喃(300 mL)中，添加二碳酸二-tert-丁酯(9.91 g)、N,N-二異丙基乙基胺(14.4 mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.252 g)，並在室溫下攪拌5小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2-2/8(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物15.3 g(產率：84%)。
(10c) tert-丁基 (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 tert-butyl (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
實施例10(10b)之2-(三甲基矽基)乙基 (4S,8S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(15.3 g)溶解於四氫呋喃(150 mL)中，添加四丁基氟化銨(1 M 四氫呋喃溶液，69.3 mL)，並在室溫下放置整晚。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/1-1/9(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物9.20 g(產率：89%)。
(10d) 甲基　3-(2-{(4S,8S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)-2-氟苯甲酸酯 methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)-2-fluorobenzoate
實施例10(10c)之tert-丁基 (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯 (3.4 g)溶解於二甲基亞碸(35 mL)中，添加實施例9(9d)之甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-2-氟苯甲酸酯(2.9 g)、N,N-二異丙基乙基胺(10 mL)，並在80℃下攪拌9小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物3.95 g(產率：67%)。
(10e) 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}-2-氟苯甲酸酯 methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}-2-fluorobenzoate
將實施例10(10d)之甲基　3-(2-{(4S,8S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)-2-氟苯甲酸酯(3.95 g)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，添加三氟乙酸(10 mL)，並在室溫下攪拌3小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑並以甲苯共沸2次後所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.4 g(產率：75%)。
(10f) 甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 2-fluoro-3-(2-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例10(10e)之甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}-2-氟苯甲酸酯(2.65 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，添加，1,1'-羰基二咪唑(1.55 g)，並在室溫下放置整晚。添加甲基胺(2 M 四氫呋喃溶液，9.55 mL)，並在室溫下攪拌3小時。 從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，添加乙酸乙酯，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，並以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.4 g(產率：80%)。
(實施例11) 丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯
(11a) tert-丁基　2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl 2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例4(4c)之tert-丁基　2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(95 g)與N,N-二異丙基乙基胺(133 mL)溶解於四氫呋喃(1 L)中，將N-甲基胺甲醯氯(57 g)在0℃下滴下添加，並在60℃下攪拌12小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以石油醚/乙酸乙酯研磨，並將析出之固體進行濾取。將獲得之固體溶解於二氯甲烷中，以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物100 g(產率：84%)。
(11b) N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽 N-methyl-N'-(4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/1)
實施例11(11a)之tert-丁基　2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(100 g)溶解於二氯甲烷(1 L)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(300 mL)，並在室溫下攪拌12小時。 過濾反應混合物，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物83 g(產率：95%)。
(11c) N-[10-(肼硫羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[10-(hydrazinecarbothioyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
將實施例11(11b)之N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽(20.0 g)懸浮於二氯甲烷(400 mL)中，添加1,1'-硫代羰基二咪唑(15.5 g)、三乙基胺(24.2 mL)，並在室溫下攪拌4小時。接著，對反應混合物添加肼一水合物(14.4 mL)，在室溫下攪拌15小時。 將析出之固體濾取後，以水洗淨，並在減壓下乾燥，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物23.0 g(產率：96%)。
(11d) 甲基 3-(2-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-硫羰基}肼羰基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carbothioyl}hydrazinecarbonyl)benzoate
將實施例11(11c)之N-[10-(肼硫羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(3.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，添加間苯二甲酸單甲酯(1.7 g)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)(5.3 g)，在室溫下攪拌30分鐘。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣注入水，將反應混合物利用乙酸乙酯/甲醇[5/1(V/V)]萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以，石油醚/乙酸乙酯研磨，並將析出之固體進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物2.6 g(產率：55%)。
(11e) 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 methyl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
將實施例11(11d)之甲基 3-(2-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-硫羰基}肼羰基)苯甲酸酯(1.0 g)溶解於二甲基亞碸(10 mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(0.60 g)，並在70℃下攪拌30分鐘。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝15/85-45/55(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.80 g(產率：88%)。
(11f) 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoic acid
將實施例11(11e)之甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯(900 mg)溶解於甲醇(20 mL)、水(4 mL)中，添加氫氧化鈉(300 mg)，並在室溫下攪拌1小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將水層以2 M 鹽酸把pH調節到4，將析出之固體進行濾取，以白色固體的形式獲得標題化合物600 mg(產率： 69%)。
(11g) 丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯 propan-2-yl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
將實施例11(11g)之3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸(600 mg)、2-碘丙烷(0.400 mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，添加碳酸鉀(230 mg)，並在40℃下攪拌3小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10/1/0-2/2/1(V/V/V)]純化，以粉紅色固體的形式獲得標題化合物0.50 g(產率：76%)。
(實施例12) N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲
(12a) 3-溴-2-(羧基甲基)苯甲酸 3-bromo-2-(carboxymethyl)benzoic acid
將鈉(1.1 g)溶解於甲醇(40 mL)中，並在0℃下滴下添加4-溴-2,3-雙環-1H-茚-1-酮(CAS registry number : 15115-60-3)(5.0 g)與草酸二乙酯(5.2 mL)的甲苯溶液(250 mL)，在0℃~10℃下攪拌12小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣懸浮於甲醇(150 mL)中，並將2 M 氫氧化鉀水溶液(60 mL) 邊保持50℃以下邊添加。在10℃下攪拌3小時後，將過氧化氫水(30%， 23 mL)邊保持50℃以下邊添加，並在0℃~10℃下攪拌12小時。 將反應混合物在減壓下濃縮，蒸餾去除大部分的甲醇、添加水，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取。將水層以12 M 鹽酸把pH調節到2，並利用乙酸乙酯萃取3次後，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物6.0 g(產率：97%)。
(12b) 甲基 3-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸酯 methyl 3-bromo-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzoate
將實施例12(12a)之3-溴-2-(羧基甲基)苯甲酸(20 g)溶解於甲醇(200 mL)中，在0℃下緩慢添加亞硫醯氯(92 g)，並在50℃下攪拌16小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝50/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物19 g(產率：86%)。
(12c) 二甲基 2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯-1,3-二羧酸酯 dimethyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzene-1,3-dicarboxylate
將實施例12(12b)之甲基 3-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸酯(6.3 g)溶解於甲醇(100 mL)中，添加醋酸鈀(500 mg)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(920 mg)、三乙基胺(31 mL)，並在一氧化碳(50 psi)環境氣體下且80℃下攪拌66小時。 將反應混合物進行矽藻土過濾，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物5.6 g(產率：86%)。
(12d) 2-[2,6-雙(羥基甲基)苯基]乙烷-1-醇 2-[2,6-bis(hydroxymethyl)phenyl]ethan-1-ol
在氮環境氣體下且0℃下，將氫化鋁鋰(4.0 g)懸浮於四氫呋喃(100 mL)中，添加實施例12(12c)之二甲基 2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯-1,3-二羧酸酯(5.6 g)的四氫呋喃溶液(50 mL)，並在0℃~15℃下攪拌16小時。 對反應混合物緩慢添加水(3 mL)，接著添加15%氫氧化鈉水溶液(3 mL)，在室溫下攪拌5分鐘，之後，將反應混合物進行矽藻土過濾，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物2.2 g(產率：57%)。
(12e) 1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-甲醛 1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbaldehyde
將實施例12(12d)之2-[2,6-雙(羥基甲基)苯基]乙烷-1-醇(2.2 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，在10℃下添加二氧化錳(20 g)，並在40℃下攪拌12小時。 將反應混合物進行矽藻土過濾，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物1.2 g(產率：56%)。
(12f) 5-(1,3-㗁唑-5-基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮 5-(1,3-oxazol-5-yl)-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
將實施例12(12e)之1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-甲醛(3.35 g)溶解於甲醇(150 mL)中，添加p-甲苯磺醯甲基異腈(4.00 g)、碳酸鉀(4.00 g)，並在70℃下攪拌30分鐘。 將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物2.7 g(產率：62%)。
(12g) 5-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮 5-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
對實施例12(12f)之5-(1,3-㗁唑-5-基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮(932 mg)與四氫呋喃(30 mL)之混合物在氮環境氣體下且-78℃下以5分鐘滴下添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1.12 M 四氫呋喃溶液，4.64 mL)，並在同溫度下攪拌40分鐘。對反應混合物添加六氯乙烷(1.53 g)，並在-78℃下攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌3小時。 對冷卻至0℃以下之反應混合物緩慢滴下添加1 M鹽酸(6 mL)。以水稀釋，並以二氯甲烷/甲醇之混合溶液萃取3次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，使從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣懸浮於乙酸乙酯-己烷[3/1(V/V)]中，濾去不溶物。將濾液在減壓下濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/3(V/V)]純化，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物516 mg(產率：48%)。
(12h) N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲 N-methyl-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
將實施例12(12g)之5-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮(1.50 g)、實施例4(4f)之N-甲基- N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽(2.56 g)溶解於二甲基亞碸(12 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(6.17 mL)，並在100℃下攪拌7小時。 冷卻至室溫後，對反應液添加水並利用乙酸乙酯萃取2次。將合併之有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝4/96-20/80(V/V)]粗純化，並以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-2/8(V/V)]純化，進一步利用乙酸乙酯研磨、濾取，藉此以淡黃色固體的形式獲得標題化合物951 mg(產率：34%)。
(實施例13) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲
(13a) 1-溴-2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}苯 1-bromo-2-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}benzene
將2-(2-溴苯基)乙醇(22.0 g)、N,N-二異丙基乙基胺(28.6 mL)溶解於二氯甲烷(200 mL)中，冷卻至0℃，添加1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(18.8 mL)，並在0℃下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋、以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物23 g(產率：72%)。
(13b) 5-溴-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃 5-bromo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran
將實施例13(13a)之1-溴-2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}苯(8.0 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，冷卻至-30℃，並滴下添加四氯化鈦(6.6 g)之二氯甲烷溶液(15 mL)。在-30℃下攪拌2小時，進一步在室溫下攪拌12小時。 對反應混合物添加水，在室溫下攪拌30分鐘，之後，將已分配之有機層以水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-20/1(V/V)]粗純化，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Gemini C18； 移動相：乙腈/0.05% 氨水＝60/40-85/15(V/V)]純化，以無色油狀物的形式獲得標題化合物2.4 g(產率：41%)。
(13c) 3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-甲腈 3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbonitrile
將實施例13(13b)之5-溴-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃(1.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中，添加四(三苯基膦)鈀(0)(1.1 g)、氰化鋅(1.1 g)，並在120℃下攪拌1.5小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-20/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.50 g(產率：67%)。
(13d) N-羥基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-甲脒 N-hydroxy-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carboximidamide
將實施例13(13c)之3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-甲腈(0.30 g)溶解於乙醇(10 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(0.26 g)、三乙基胺(0.38 g)，並在80℃下攪拌4小時。將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝1/99-12/88(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.10 g(產率：28%)。
(13e) 3-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮 3-(3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-one
將實施例13(13d)之N-羥基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-甲脒(60 mg)溶解於四氫呋喃(3 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(71 mg)，並在室溫下攪拌2小時。接著，對反應混合物添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.047 mL)，並在5℃~15℃下攪拌16小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯洗淨3次。將水層以1 M 鹽酸把pH調節到3~4，將析出之固體進行濾取，以白色固體的形式獲得標題化合物50 mg(產率： 74%)。
(13f) 3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮 3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-one
將實施例13(13e)之3-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮(50 mg)溶解於tert-丁醇(0.50 mL)中，添加氯化銅(I)(3.0 mg)、tert-丁基過氧化氫(0.066 mL)，並在50℃下攪拌16小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以薄層色層分析法[展開溶劑：二氯甲烷/甲醇＝10/1]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物30 mg(產率：56%)。
(13g) tert-丁基　{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯 tert-butyl {10-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
在氮環境氣體下，將實施例13(13f)之3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮(20 mg)溶解於乙腈(2 mL)中，冷卻至0℃，添加2,2,4,4,6,6-六氯-1,3,5-三氮雜-2,4,6-三磷雜環己-1,3,5-三烯(36 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(89 mg)，並在室溫下攪拌2小時。接著，對反應混合物添加實施例5(5d)之tert-丁基　4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基胺甲酸酯(30 mg)，並在室溫下攪拌2小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以薄層色層分析法[展開溶劑：二氯甲烷/甲醇＝10/1]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物12 mg(產率：27%)。
(13h) 5-[5-(2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮 5-[5-(2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
對實施例13(13g)之tert-丁基　{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(0.17 g)添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(5 mL)，並在15℃下攪拌4小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Xtimate C18；移動相：乙腈/0.05% 氨水＝19/81-49/51(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物30 mg(產率：22%)。
(13i) N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲 N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-{10-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
將實施例13(13h)之5-[5-(2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮(30 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.038 mL)、氯甲酸苯酯(0.023 mL)，並在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物以二氯甲烷稀釋後，將有機層以水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，獲得粗生成物38 mg。 將粗生成物(38 mg)、(2R)-2-胺基丙烷-1-醇(0.0067 mL)溶解於1,4-二㗁烷(1 mL)中，並在80℃下攪拌1小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.05% 氨水＝24/76-48/52(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物5.9 mg(產率：16%)。
(實施例14) 甲基 2-甲氧基-3-{2-[2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯
(14a) 2-羥基-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸 2-hydroxy-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid
將3-甲醯基-2-羥基苯甲酸(CAS registry number : 137660-88-9)(3.1 g)溶解於甲醇(60 mL)中，添加p-甲苯磺醯基甲基異氰酸酯(4.4 g)、碳酸鉀 (7.7 g)，並在70℃下攪拌3小時。 將反應混合物注入水中，以1 M 鹽酸做成酸性，並將析出之固體濾取，利用乙酸乙酯洗淨，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物2.4 g(產率：63%)。
(14b) 甲基 2-甲氧基-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 2-methoxy-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例14(14a)之2-羥基-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸(2.4 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，添加碳酸鉀(6.5 g)、碘甲烷(2.2 mL)，並在室溫下攪拌3小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝10/0-1/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.3g(產率：84%)。
(14c) 甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酸酯 methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-2-methoxybenzoate
在氮環境氣體下，將實施例14(14b)之甲基 2-甲氧基-3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(2.3 g)懸浮於四氫呋喃(50 mL)中，並在-78℃下緩慢滴下添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1.1 M 四氫呋喃溶液，11 mL)。在-78℃下攪拌20分後，添加六氯乙烷(3.5 g)，並在-78℃下攪拌10分鐘後，在室溫下攪拌1小時。 對反應混合物添加水，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝10/0-1/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物1.85 g(產率：70%)。
(14d) 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}-2-甲氧基苯甲酸酯 methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}-2-methoxybenzoate
將實施例6(6c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 二鹽酸鹽(1.4 g)溶解於二甲基亞碸(15 mL)中，添加實施例14(14c)之甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酸酯(1.4 g)、N,N-二異丙基乙基胺(6.2 mL)，在100℃下攪拌10小時後，在室溫下放置整晚。進一步，在100℃下攪拌10小時，將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物1.5g(產率：49%)。
(14e) 甲基 2-甲氧基-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 methyl 2-methoxy-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-oxolan-3-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
將實施例14(14d)之甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}-2-甲氧基苯甲酸酯(0.20 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(0.11 g)，並在室溫下放置整晚。對反應混合物添加(R)-3-胺基四氫呋喃(0.12 g)，在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/1-15/85(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物206 mg(產率：81%)。
(實施例15) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯
(15a) tert-丁基 (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 tert-butyl (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例4(4d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(2.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑 (1.6 g)，並在室溫下放置整晚。添加(S)-(1,4-二㗁烷-2-基)甲烷胺鹽酸鹽(2.1 g)、三乙基胺(4.7 mL)，在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物2.9g(產率：98%)。
(15b) N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲 N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
將實施例15(15a)之tert-丁基 (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(2.9 g)溶解於二氯甲烷(24 mL)中，添加三氟乙酸(6 mL)，並在室溫下攪拌5小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑並以甲苯共沸2次後所獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-25/75(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物1.75 g(產率：78%)。
(15c) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
實施例15(15b)之N-{[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲(0.50 g)溶解於二甲基亞碸(5 mL)中，添加實施例6(6b)之甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(0.35 g)、N,N-二異丙基乙基胺(1.3 mL)，在90℃下攪拌10小時後，在室溫下放置整晚。進一步，在90℃下攪拌6小時，將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-15/85(V/V)]粗純化，之後，以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物279 mg(產率：35%)。
(實施例16) 甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯
(16a) 2,5-二氫-1H-吡咯　一鹽酸鹽 2,5-dihydro-1H-pyrrole--hydrogen chloride (1/1)
將tert-丁基 2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(CAS registry number : 73286-70-1)(10 g)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，在15℃下添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(40 mL)並攪拌3小時。 從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，以灰色固體的形式獲得標題化合物6.8 g(產率：98%)。
(16b) 1-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙烷-1-酮 1-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethan-1-one
將實施例16(16a)之2,5-二氫-1H-吡咯　一鹽酸鹽(8.9 g)、三乙基胺(23.5 mL)溶解於二氯甲烷(150 mL)中，在0℃在下滴下添加氯化乙醯(7.3 mL)，並在15℃下攪拌2小時。 將反應液以二氯甲烷稀釋，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以石油醚/乙酸乙酯研磨、進行濾取，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物8.3 g(產率：80%)。
(16c) 3-乙醯基-9-苄基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮 3-acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
將實施例16(16b)之1-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙烷-1-酮(7.0 g)溶解於二氯甲烷/甲醇(100 mL/10 mL)中，添加碳酸氫鈉(4.8 g)。邊將反應混合物在-78℃下攪拌，邊吹入臭氧氣15分鐘。接著，在-78℃下吹入氮氣15分鐘。然後，添加三苯基膦(7.4 g)、緩慢昇溫，並在室溫下攪拌12小時。將反應混合物過濾，並對在減壓下蒸餾去除約一半之溶劑所獲得之殘渣添加1,3-丙酮二羧酸(5.6 g)、12 M 鹽酸(1.6 mL)、苄基胺(4.2 mL)，在15℃下攪拌1小時、在50℃下攪拌12小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-0/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物2.0 g(產率：12%)。
(16d) tert-丁基　3-乙醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 tert-butyl 3-acetyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
將實施例16(16c)之3-乙醯基-9-苄基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-酮(1.4 g)溶解於乙醇(8 mL)中，添加1 M 鹽酸(7.1 mL)、10%鈀碳(200 mg)，並在氫(30psi)環境氣體下且20℃下攪拌16小時。 將反應混合物過濾，並對獲得之濾液添加碳酸氫鈉(333 mg)、二碳酸二-tert-丁酯(317 mg)，在15℃下攪拌16小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-2/1(V/V)]純化，以無色油狀物的形式獲得標題化合物270 mg(產率：72%)。
(16e) tert-丁基　6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-羧酸酯 tert-butyl 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
將實施例16(16d)之tert-丁基　3-乙醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(270 mg)溶解於甲苯(3 mL)中，在室溫下添加吡咯啶(0.100 mL)、對甲苯磺酸一水合物(17 mg)，並使用迪安-斯塔克裝置在120℃下攪拌16小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(2 mL)中，在冰冷下添加硫(31 mg)及氰胺(44 mg)之甲醇溶液(1 mL)，並在20℃下攪拌16小時。 將反應混合物在減壓下濃縮，並將獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物140 mg(產率：39%)。
(16f) tert-丁基　6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-羧酸酯 tert-butyl 6-acetyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
將實施例16(16e)之tert-丁基　6-乙醯基-2-胺基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-羧酸酯(140 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(120 mg)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，在15℃下添加N-甲基胺甲醯氯(70 mg)，並在60℃下攪拌4小時。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/1-40/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物70 mg(產率：48%)。
(16g) N-(6-乙醯基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-2-基)-N'-甲基脲  一鹽酸鹽 N-(6-acetyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl)-N'-methylurea--hydrogen chloride (1/1)
將實施例16(16f)之tert-丁基　6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-羧酸酯(70 mg)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，在15℃下添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(5 mL)，並攪拌1小時。 從反應混合物濃縮，以黃色固體的形式獲得標題化合物50 mg(產率：85%)。
(16h) 甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{(6-acetyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例16(16g)之N-(6-乙醯基-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
Figure 109102623-003-043-1
-2-基)-N'-甲基脲  一鹽酸鹽(120 mg)溶解於二甲基亞碸(2 mL)中，添加實施例6(6b)之甲基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(85 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.200 mL)，並在100℃下攪拌16小時。 將過濾反應混合物所獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝25/75-55/45(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物29 mg(產率：15%)。
(實施例17) 甲基 (1s,4s)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯
(17a) 甲基 (1s,4s)-4-胺甲醯基環己烷-1-羧酸酯 methyl (1s,4s)-4-carbamoylcyclohexane-1-carboxylate
將甲基 (1s,4s)-4-羧基環己烷-1-羧酸酯(CAS registry number : 1011-85-4)(1.5 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，在20℃下添加草醯氯(1.0 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(60 mg)，攪拌1小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(20 mL)中，在-60℃下添加氨(4 mol/L 四氫呋喃溶液、20 mL)，並在20℃下攪拌1小時。 將反應混合物過濾、濃縮，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物1.4 g(產率：94%)。
(17b) 甲基 (1s,4s)-4-氰基環己烷-1-羧酸酯 methyl (1s,4s)-4-cyanocyclohexane-1-carboxylate
對實施例17(17a)之甲基 (1s,4s)-4-胺甲醯基環己烷-1-羧酸酯(1.4 g)添加亞硫醯氯(20 mL)，並在80℃下攪拌2小時。 從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色油狀物的形式獲得標題化合物1.2 g(產率：95%)。
(17c) 甲基 (1s,4s)-4-(N'-羥基甲脒基)環己烷-1-羧酸酯 methyl (1s,4s)-4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate
將實施例17(17b)之甲基 (1s,4s)-4-氰基環己烷-1-羧酸酯(1.2 g)溶解於乙醇(20 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(0.90 g)、三乙基胺(2.7 mL)，並在75℃下攪拌12小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色油狀物的形式獲得標題化合物1.2 g(產率：84%)。
(17d) 甲基 (1s,4s)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯 methyl (1s,4s)-4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate
將實施例17(17c)之甲基 (1s,4s)-4-(N'-羥基甲脒基)環己烷-1-羧酸酯(100 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，並在室溫下依序添加實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(118 mg)、氯化鋅(18 mg)、對甲苯磺酸一水合物(23 mg)，在80℃下攪拌14小時。 將反應混合物注入水中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Gemini； 移動相：乙腈/0.04% 氨水+10mM 碳酸氫銨＝33/67-63/37(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物62 mg(產率：32%)。
(實施例18) 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯
(18a) 甲基 4-胺甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-carbamoylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS registry number : 18720-35-9)(5.0 g)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，在0℃下添加草醯氯(3.1 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(172 mg)，並在25℃下攪拌1小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(50 mL)中，在-60℃下添加氨(4 mol/L 四氫呋喃溶液、55 mL)，並在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾、濃縮，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物5.2 g(產率：定量的)。
(18b) 甲基 4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
對實施例18(18a)之甲基 4-胺甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(5.2 g)添加亞硫醯氯(60 mL)，並在80℃下攪拌2小時。 從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色油狀物的形式獲得標題化合物4.7 g(產率：定量的)。
(18c) 甲基 4-(N'-羥基甲脒基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例18(18b)之甲基 4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(6.3 g)溶解於二甲基亞碸(100 mL)中，在室溫下添加羥基胺鹽酸鹽(4.5 g)、三乙基胺(23 mL)，並在95℃下攪拌12小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用石油醚/乙酸乙酯研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物6.5 g(產率：88%)。
(18d) 甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例18(18c)之甲基 4-(N'-羥基甲脒基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(1.0 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，並在室溫下依序添加實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(860 mg)、氯化鋅(155 mg)、對甲苯磺酸一水合物(220 mg)，在80℃下攪拌12小時。 將反應混合物注入水中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以石油醚/乙酸乙酯/甲醇研磨、濾去析出之固體，並將從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/2-0/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物300 mg(產率：19%)。
(18e) 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
將實施例18(18d)之甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(300 mg)溶解於甲醇(5 mL)、水(0.50 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(80 mg)，並在室溫下攪拌2小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，以2 M 鹽酸把pH調節到4，並將析出之固體進行濾取，以黃色固體的形式獲得標題化合物140 mg(產率： 48%)。
(18f) 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例18(18e)之4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(70 mg)溶解二氯甲烷(2 mL)中，添加乙醇(8 mg)、二甲基胺基吡啶(2 mg)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(41 mg)，並在室溫下攪拌2小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝33/67-63/37(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物38 mg(產率：56%)。
(實施例19) (1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯
(19a) 甲基 (2R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙酸酯 methyl (2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}propanoate
將D-(+)-乳酸 甲酯(3.1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，添加咪唑(2.3 g)、tert-丁基二甲基氯矽烷(4.92 g)，在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物注入水中，將反應混合物以二氯甲烷萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以石油醚/乙酸乙酯/甲醇研磨、濾去析出之固體，並將從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1(V/V)]純化，以無色油狀物的形式獲得標題化合物6.2 g(產率：82%)。
(19b) (2R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙酸 (2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}propanoic acid
將實施例19(19a)之甲基 (2R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙酸酯(3.0 g)溶解於甲醇(20 mL)、水(4 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(1.3 g)，並在室溫下攪拌3小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯洗淨。將水層以1 M 鹽酸把pH調節到1，並利用乙酸乙酯萃取3次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以無色油狀物的形式獲得標題化合物2.0 g(產率：75%)。
(19c) N-(5-{2-[(2R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙醯基]肼硫羰基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-{2-[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}propanoyl]hydrazinecarbothioyl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
將實施例19(19b)之(2R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙酸(2.0 g)溶解於二甲基甲醯胺(50 mL)中，添加4-甲基嗎啉(3.0 mL)、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽(13.5 g)、實施例2(2b)之N-[5-(肼硫羰基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲(2.8 g)，在25℃下攪拌12小時。 將反應混合物以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝40/60-70/30(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物1.2 g(產率：27%)。
(19d) N-(5-{5-[(1R)-1-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-{5-[(1R)-1-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
實施例19(19c)之N-(5-{2-[(2R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙醯基]肼硫羰基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(1.2 g)溶解於二甲基亞碸(15 mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺　鹽酸鹽(1.2 g)，在60℃下攪拌1小時。 將反應混合物注入水中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/1；二氯甲烷/甲醇＝1/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物1.0 g(產率：85%)。
(19e) N-(5-{5-[(1R)-1-羥基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲 N-(5-{5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
將實施例19(19d)之N-(5-{5-[(1R)-1-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(1.0 g)溶解於甲醇(5 mL)中，添加4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(4 mL)，並在室溫下攪拌1小時。 將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝1/0-10/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物610 mg(產率：88%)。
(19f) (1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯 (1R)-1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl cyclopentanecarboxylate
將實施例19(19e)之N-(5-{5-[(1R)-1-羥基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(50 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加環戊烷羧酸(32 mg)、二甲基胺基吡啶(5 mg)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(41 mg)，並在室溫下攪拌1小時。 將反應混合物注入水中，將反應混合物以二氯甲烷萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝28/72-58/42(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物23 mg(產率：33%)。
(實施例20) N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲
(20) N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲 N-[5-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
將實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(150 mg)、N-羥基環己烷甲脒(CAS registry number : 633313-98-1)(135 mg)及氯化鋅(129 mg)懸浮於四氫呋喃(30 mL)及乙酸乙酯(30 mL)之混合溶液中，在氮環境氣體下且60℃下攪拌4小時。 冷卻至室溫後，濾取不溶物，並利用乙酸乙酯洗淨。對獲得之固體添加乙醇(15 mL)、濃鹽酸(0.5 mL)，在80℃下攪拌2小時。 對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，濾取析出之固體，之後，在60℃下進行真空乾燥，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物19 mg(產率：8.3%)。
(實施例21) N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲
(21a) 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺 bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxamide
對雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS registry number : 953409-03-5)(5.00 g)之二氯甲烷溶液(120 mL)在冰冷下依序滴下添加三乙基胺(6.74 mL)、氯甲酸異丁酯(5.54 mL)，並在0℃下攪拌3小時。將本反應液以10分鐘滴下添加於已冰冷之28%氨水溶液(100 mL)中，在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物以二氯甲烷萃取2次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣在60℃下進行真空乾燥，藉此獲得粗生成物。本生成物不再更進一步純化，而用於下一步驟。
(21b) 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈 bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
將實施例21(21a)之雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺溶解於二氯甲烷(120 mL)，在冰冷下依序滴下添加三乙基胺(9 mL)、無水三氟乙酸(5.0 mL)，並在0℃下攪拌4小時。 對反應混合物添加冰水並攪拌，將反應混合物以二氯甲烷萃取3次，之後，將合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝9/1-2/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物3.01 g(產率：69%)。
(21c) N'-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲脒 N'-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboximidamide
將實施例21(21b)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈(3.0 g)溶解於乙醇(60 mL)中，添加50%羥基胺水溶液(30 mL)，在60℃下攪拌5小時。 從反應混合物在減壓下濃縮、利用乙醇共沸2次後，在60℃下進行真空乾燥，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物3.48 g(產率：93%)。
(21d) N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲 N-{5-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea
將實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(120 mg)、實施例21(21c)之N'-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲脒(94 mg)及氯化鋅(90 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)懸浮液在氮環境氣體下且60℃下攪拌3小時。對反應混合物添加濃硫酸(0.1 mL)，並在80℃下攪拌3小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋，依序以水及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/1-1/9(V/V)]純化，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯研磨、濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物69 mg(產率：35%)。
(實施例22) N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{10-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
(22a) N-[10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
對實施例11(11b)之N-甲基-N'-(4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基)脲　一鹽酸鹽(2.19 g)之二氯甲烷(50 mL)/水(25 mL)溶液在冰冷下添加碳酸氫鈉(1.60 g)，接著添加溴化氰(1.06 g)，在0℃下攪拌4小時。 將反應混合物以二氯甲烷/甲醇混合溶劑萃取3次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以二乙基醚研磨，並將析出之固體進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物1.58 g(產率：75%)。
(22b) N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲 N-{10-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
將實施例22(22a)之N-[10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(120 mg)、實施例21(21c)之N'-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲脒(80 mg)及氯化鋅(76 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)懸浮液在氮環境氣體下且60℃下攪拌3小時。對反應混合物添加濃硫酸(0.1 mL)，並在80℃下攪拌3小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋，分別以水洗淨3次、以飽和食鹽水洗淨1次，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/1-1/9(V/V)]純化，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以二異丙基醚研磨、將析出之固體進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物135 mg(產率：73%)。
(實施例23) 甲基 (1r,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯
(23a) N-[(4S,8S)-10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲 N-[(4S,8S)-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
對實施例4(4f)之N-甲基-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]脲　一鹽酸鹽(6.0 g)之二氯甲烷(60 mL)/水(20 mL)溶液在冰冷下滴下添加碳酸氫鈉(7.9 g)、接著滴下添加溴化氰(3.1 g)，在室溫下攪拌16小時。 將反應混合物注入水中，並將析出之固體進行濾取後  以二氯甲烷洗淨，以白色固體的形式獲得標題化合物4.0 g(產率：69%)。
(23b) 甲基 (1s,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯 methyl (1s,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate
將實施例17(17c)之甲基 (1s,4s)-4-(N'-羥基甲脒基)環己烷-1-羧酸酯(300 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，並在室溫下依序添加實施例23(23a)之N-[(4S,8S)-10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(342 mg)、氯化鋅(60 mg)、對甲苯磺酸一水合物(72 mg)，在80℃下攪拌12小時。 過濾反應混合物後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝25/75-55/45(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物212 mg(產率：34%)。
(實施例24) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啉啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、
(24a) N-{[(4S,8S)-10-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}-D-丙胺酸 N-{[(4S,8S)-10-{5-[3-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamoyl}-D-alanine
將實施例6(6d)之甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯(0.40 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(0.24 g)，並在室溫下放置整晚。對反應混合物添加D-丙胺酸(0.27 g)、三乙基胺(0.70 mL)，並在50℃下攪拌3小時。 將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋，將有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色固體的形式獲得標題化合物0.59 g(產率：定量的)。
(24b) 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啉啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
將實施例24(24a)之N-{[(4S,8S)-10-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]-1,3-㗁唑-2-基}-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲醯基}-D-丙胺酸(0.58 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺 鹽酸鹽(0.33 g)、4-二甲基胺基吡啶(0.028 g)，並在室溫下放置整晚。 將反應混合物注入水中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-1/9(V/V)]純化，將獲得之固體利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，藉此以淺黃色固體的形式獲得標題化合物0.25 g(產率：44%)。
(實施例25) 丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯
(25a) 丙烷-2-基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 propan-2-yl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
對實施例8(8a)之3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸(27 g)、2-碘丙烷(49 g)、及N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)之混合物添加碳酸鉀(40 g)，在15℃下攪拌12小時。對反應混合物添加水，並利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物27.5 g(產率：83%)。
(25b) 丙烷-2-基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯 propan-2-yl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
在氮環境氣體下，將實施例25(25a)之丙烷-2-基 3-(1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(25 g)懸浮於四氫呋喃(250 mL)中，在-78℃下緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1 M 四氫呋喃溶液，144 mL)。在-78℃下攪拌1小時後，添加六氯乙烷(34 g)，並在15℃下攪拌1小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝60/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物19.5 g(產率：62%)。
(25c) 丙烷-2-基3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 propan-2-yl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
將實施例25(25b)之丙烷-2-基 3-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯(17 g)溶解於二甲基亞碸(200 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(60 mL)、及實施例6(6c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 二鹽酸鹽(20 g)，在100℃下攪拌12小時。對反應混合物添加水，並利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)研磨、進行濾取，藉此獲得固體。進一步藉由將母液在減壓下進行濃縮所獲得之殘渣以管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-0/1(V/V)]純化，並與先前獲得之固體合併，藉此以淺灰色固體的形式獲得標題化合物16.6 g(產率：61%)。
(25d) 丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯 propan-2-yl 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(methanesulfonyl)ethyl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
將實施例25(25c)之丙烷-2-基3-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯(7 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(70 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(5.6 g)，並在80℃下攪拌2小時。對反應混合物添加N,N-二異丙基乙基胺(17 mL)、及2-胺基乙基甲基碸 鹽酸鹽(5.60 g)，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加水，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex luna C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝30/70-60/40(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物6.76 g(產率：72%)。
(實施例26) 乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯
(26a) 4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
將實施例18(18b)之甲基 4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(85 g)溶解於甲醇(400 mL)、水(80 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(40 g)，在室溫下攪拌10小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，以1 M 鹽酸將pH調節到1，並利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以白色固體的形式獲得標題化合物75 g(產率：95%)。
(26b) 乙基 4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例26(26a)之4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(56 g)溶解於乙醇(400 mL)中，添加亞硫醯氯(62 mL)，並在室溫下攪拌10小時。對在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，並利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色油狀物的形式獲得標題化合物70 g(產率：96%)。
(26c) 乙基 4-(N'-羥基甲脒基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例26(26b)之乙基 4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(70 g)溶解於乙醇(200 mL)中，添加50%羥基胺水溶液(80 g)，並在70℃下攪拌12小時。對在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，並利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/石油醚研磨、進行濾取，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物71 g(產率：98%)。
(26d) 乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-(5-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例26(26c)之乙基 4-(N'-羥基甲脒基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(0.2 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，並在室溫下依序添加實施例23(23a)之N-[(4S,8S)-10-氰基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]-N'-甲基脲(0.22 g)、氯化鋅(0.021 g)、對甲苯磺酸一水合物(0.03 g)，在80℃下攪拌12小時。將反應混合物以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝32/68-62/38(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物172 mg(產率：46%)。
(實施例27) N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲
(27a) 甲基 2,3-雙(溴甲基)苯甲酸酯 methyl 2,3-bis(bromomethyl)benzoate
在氮環境氣體下，對甲基 2,3-二甲基苯甲酸酯(CAS Registry number : 15012-36-9)(25 g)、偶氮雙異丁腈(0.75 g)、及四氯化碳(300 mL)之混合物添加N-溴琥珀醯亞胺(54.2 g)，並在80℃下攪拌12小時。將不溶物過濾後，將濾液在減壓下濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-30/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物49 g(產率：定量的)。
(27b) 4-(羥基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 4-(hydroxymethyl)-2-benzofuran-1(3H)-one
對實施例27(27a)之甲基 2,3-雙(溴甲基)苯甲酸酯(49 g)添加水(500 mL)，並在100℃下攪拌12小時。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物16.3 g(產率：65%)。
(27c) 1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-甲醛 1-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-carbaldehyde
將實施例27(27b)之4-(羥基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(16.3 g)、二氧化錳(86.2 g)、及二氯甲烷(300 mL)之混合物在室溫下攪拌12小時。將不溶物過濾，並將濾液在減壓下進行濃縮，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物14.2 g(產率：88%)。
(27d) 4-(1,3-㗁唑-5-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 4-(1,3-oxazol-5-yl)-2-benzofuran-1(3H)-one
將實施例27(27c)之1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-甲醛(14.2 g)溶解於甲醇(200 mL)中，添加p-甲苯磺醯基甲基異氰酸酯(17.1 g)、碳酸鉀(18.2 g)，並在70℃下攪拌30分。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物12.7 g(產率：72%)。
(27e) 4-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 4-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-2-benzofuran-1(3H)-one
在氮環境氣體下，將實施例27(27d)之4-(1,3-㗁唑-5-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(7.45 g)懸浮於四氫呋喃(150 mL)中，在-78℃下緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(1 M 四氫呋喃溶液，34.3 mL)。在-78℃下攪拌20分後，添加六氯乙烷(12.4 g)，並在-78℃下攪拌20分、在室溫下攪拌2小時。對已冷卻至0℃以下之反應混合物添加1 N 鹽酸(100 mL)，在室溫下攪拌，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取，並將有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，對在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加二氯甲烷，濾去不溶物。將濾液以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1(V/V)]純化，以淡黃色固體的形式獲得標題化合物0.95g(產率：11%)。
(27f) (4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
將實施例4(4d)之tert-丁基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(30 g)溶解於二氯甲烷(240 mL)中，添加三氟乙酸(60 mL)並在室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮、以甲苯共沸2次，將獲得之殘渣以NH矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/10-3/7(V/V)]純化，將純化所得之固體利用乙酸乙酯/己烷洗淨，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物18.1 g(產率：91%)。
(27g) 4-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 4-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}-2-benzofuran-1(3H)-one
將實施例27(27e)之4-(2-氯-1,3-㗁唑-5-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.95 g)、及實施例27(27f)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺(0.84 g)懸浮於二甲基亞碸(8 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(3.5 mL)，並在氮環境氣體下且在100℃下攪拌7小時。對反應混合物添加水，並利用乙酸乙酯萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝4/96-20/80(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物1.39 g(產率：87%)。
(27h) N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-propan-2-ylurea
將實施例27(27g)之4-{2-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(922 mg)，並在室溫下放置3日。添加異丙基胺(0.972 mL)，並在室溫下攪拌4小時。再添加異丙基胺(0.324 mL)，並在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加水，並利用乙酸乙酯萃取2次。將合併之有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣填充於NH矽膠之裝填管柱中，並以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯＝0/100-12/88(V/V)]純化。將獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，依序以水及飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣利用乙酸乙酯/己烷研磨、濾取，將藉此獲得之固體在60℃下乾燥，而以淡黃色固體的形式獲得標題化合物1.33g(產率：73%)。
(實施例28) N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲
(28a) 4-硝基苯基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 4-nitrophenyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
對實施例6(6c)之(4S,8S)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-胺 二鹽酸鹽(50 g)、三乙基胺(100 mL)、四氫呋喃(900 mL)之混合物，在0℃下滴下氯甲酸4-硝基苯酯(37 g)之四氫呋喃(300 mL)溶液，將反應混合物在0~15℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將不溶物以二氯甲烷洗淨後，將濾液與洗液合併在減壓下進行濃縮，藉此以黃色固體的形式獲得標題化合物67 g(產率：定量的)。
(28b) 4-硝基苯基 (4S,8S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯 4-nitrophenyl (4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
將實施例28(28a)之4-硝基苯基　(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(67 g)溶解於四氫呋喃(1.2 L)中，添加4-二甲基胺基吡啶(3 g)、二碳酸二-tert-丁酯(45 g)，並在15℃下攪拌2小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝6/1-1/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物54 g(產率：57%)。
(28c) tert-丁基　[(4S,8S)-10-(肼羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯 tert-butyl [(4S,8S)-10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
將實施例28(28b)之4-硝基苯基 (4S,8S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-羧酸酯(54 g)溶解於四氫呋喃(500 mL)中，添加肼一水合物(17 mL)，並在70℃下攪拌12小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V)；二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物40 g(產率：96%)。
(28d) tert-丁基　{(4S,8S)-10-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-羰基)肼羰基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯 tert-butyl {(4S,8S)-10-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbonyl)hydrazinecarbonyl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
將1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-羧酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2015), 25(7), 1568-1571.)(30 g)溶解於四氫呋喃(300 mL)中，在氮環境氣體下且在0℃下，依序滴下三乙基胺(53 mL)、氯甲酸異丁酯(24 mL)，並在同溫度下攪拌30分、在15℃下攪拌2小時。在此，在0℃下，添加實施例28(28c)之tert-丁基　[(4S,8S)-10-(肼羰基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]胺甲酸酯(47 g)之四氫呋喃(100 mL)溶液，並在15℃下攪拌12小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V)；二氯甲烷/甲醇=20/1(V/V)]純化，以黃色固體的形式獲得標題化合物55 g(產率：74%)。
(28e) tert-丁基　{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯 tert-butyl {(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
將實施例28(28d)之tert-丁基　{(4S,8S)-10-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-羰基)肼羰基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(55 g)溶解於二氯甲烷(800 mL)中，添加三乙基胺(40 mL)、對甲基苯基磺醯氯(27.5 g)，並在40℃下攪拌12小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/2(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物25 g(產率：47%)。
(28f) 5-{5-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮 5-{5-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
將實施例28(28e)之tert-丁基　{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}胺甲酸酯(45 g)溶解於二氯甲烷(500 mL)中，添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(100 mL)，並在15℃下攪拌10小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣溶解於甲醇(100 mL)中，添加三乙基胺，並將pH調節到9。將反應混合物在減壓下進行濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-30/1(V/V)]純化，並對獲得之粗生成物添加水，以二氯甲烷萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾，之後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物22.5 g(產率：63%)。
(28g) N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲 N-cyclobutyl-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
將實施例28(28f)之5-{5-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮(2.33 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(2 g)，並在室溫下攪拌10小時。添加環丁烷胺(487 mg)，在室溫下攪拌2小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：乙腈/0.2% 甲酸水溶液＝24/76-54/46(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物1.18g(產率：41%)。
(實施例29) N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-propan-2-ylurea
將實施例28(28f)之5-{5-[(4S,8S)-2-胺基-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-酮(1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(800 mg)，並在室溫下攪拌3小時。添加丙烷-2-胺(223 mg)，在室溫下攪拌1.5小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：乙腈/0.2% 甲酸水溶液＝20/80-50/50(V/V)]粗純化，接著以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝10/0-1/9(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物1.09 g(產率：97%)。
(實施例30) 甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯 methyl 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
使用從4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(CAS Registry number : 15448-77-8)並與實施例18(18a)、18(18b)、18(18c)相同來合成之甲基 4-(N'-羥基甲脒基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(3.5 g)、及實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(3.9 g)，藉由與實施例18(18d)相同的方法，以黃色固體的形式獲得標題化合物2.05 g(產率：27%)。
(實施例31) 乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯
(31a) 2-胺基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲腈 2-amino-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-carbonitrile
對4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺 二鹽酸鹽(CAS Registry number : 17899-47-7)(110 g)之二氯甲烷(2 L)/水(200 mL)溶液添加碳酸氫鈉(179 g)，接著添加溴化氰(70 g)，在室溫下攪拌12小時。將產生之不溶物過濾過，並以二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗淨後，將濾液以二氯甲烷/甲醇混合溶劑萃取，並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以褐色油狀物的形式獲得標題化合物67.5 g(產率：78%)。
(31b) tert-丁基 (5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲酸酯 tert-butyl (5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamate
對實施例31(31a)之2-胺基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲腈(135 g)之四氫呋喃(700 mL)懸浮液依序添加三乙基胺(135 mL)、4-二甲基胺基吡啶(3.86 g)、二碳酸二-tert-丁酯(201 g)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濾取產生之不溶物，利用乙酸乙酯洗淨，之後在減壓下進行乾燥，藉此獲得固體。又，將濾液在減壓下濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1(V/V)；乙酸乙酯/乙醇=10/1(V/V)]純化，將獲得之殘渣利用乙酸乙酯洗淨後，在減壓下進行乾燥。與先前獲得之固體合併，以黃色固體的形式獲得標題化合物85 g(產率：40%)。
(31c) 甲基 4-(5-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 methyl 4-(5-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例18(18c)之甲基 4-(N'-羥基甲脒基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(100 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，並在室溫下依序添加實施例31(31b)之tert-丁基 (5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)胺甲酸酯(117 mg)、氯化鋅(17 mg)、對甲苯磺酸一水合物(24 mg)，在80℃下攪拌12小時。將反應混合物注入水中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物70 mg(產率：34%)。
(31d) 乙基 4-(5-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-(5-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例31(31c)之甲基 4-(5-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(2.0 g)懸浮於乙醇(20 mL)中，並在氮環境氣體下且在室溫下添加乙醇鈉(0.695 g)，在室溫下攪拌12小時。將反應混合物以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1(V/V)]純化，以淺黃色固體的形式獲得標題化合物1.64 g(產率：80%)。
(31e) 乙基　4-[5-(2-胺基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-[5-(2-amino-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
對實施例31(31d)之乙基 4-(5-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(1.5 g)添加4 M 氯化氫-乙酸乙酯溶液(30 mL)，在室溫下攪拌4小時。將從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣注入水中並攪拌，添加碳酸氫鈉水溶液，並將pH調節到8。將產生之不溶物濾取，以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物805 mg(產率：67%)。
(31f) 乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯 ethyl 4-{5-[2-{[(oxan-4-yl)carbamoyl]amino}-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將實施例31(31e)之乙基　4-[5-(2-胺基-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(80 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(64.4 mg)，在室溫下攪拌12小時。添加四氫哌喃-4-胺(40 mg)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex luna C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝38/62-68/32(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物74 mg(產率：71%)。
(實施例32) 乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯
(32a) 乙基　1-(羥基甲基)-4-亞甲基環己烷-1-羧酸酯 ethyl 1-(hydroxymethyl)-4-methylidenecyclohexane-1-carboxylate
將乙基　4-亞甲基環己烷羧酸酯(CAS Registry number : 145576-28-9)(8.82 g)溶解於四氫呋喃(250 mL)中，在氮環境氣體下且在-78℃下滴下二異丙基胺基鋰(1 M n-己烷/四氫呋喃溶液，53 mL)。在-78℃下攪拌30分後，添加甲醛(2.26 g)，並室溫下攪拌3.5小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液中，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1(V/V)]純化，以淺黃色油狀物的形式獲得標題化合物7.08 g(產率：71%)。
(32b) 乙基　1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 ethyl 1-(iodomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
將實施例32(32a)之乙基　1-(羥基甲基)-4-亞甲基環己烷-1-羧酸酯(7.08 g)溶解於乙腈(450 mL)中，添加碘(13.7 g)並在0℃下攪拌2.5小時。對反應混合物添加乙酸乙酯、及10%硫代硫酸鈉水溶液並攪拌一下後，分取經分離之有機層，依序以0.1 N 氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/0-9/1(V/V)]純化，以無色油狀物的形式獲得標題化合物3.26 g(產率：28%)。
(32c) 乙基　1-(疊氮基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 ethyl 1-(azidomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
將實施例32(32b)之乙基　1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯(1.10 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，添加疊氮化鈉(328 mg)，並在120℃下攪拌12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯-己烷稀釋，依序以水洗淨3次、以飽和食鹽水洗淨1次後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以黃色油狀物的形式獲得標題化合物830 mg(產率：定量的)。
(32d) 乙基　1-(胺基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 ethyl 1-(aminomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
將實施例32(32c)之乙基　1-(疊氮基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯(630 mg)溶解於乙醇(40 mL)中，添加10%鈀碳(89 mg)，並在氫環境氣體下且在室溫下激烈攪拌1.5小時。濾去不溶物，並從濾液在減壓下蒸餾去除溶劑，以褐色油狀物的形式獲得標題化合物514 mg(產率：92%)。
(32e) 乙基 1-氰基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 ethyl 1-cyano-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
將過一硫酸氫鉀(6.53 g)及吡啶　溴化氫酸鹽(18 mg)之二氯甲烷(25 mL)懸浮液在室溫下攪拌15分，依序添加4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基　自由基(CAS Registry number : 14691-89-5)(26.3 mg)、吡啶(1.16 mL)。在室溫下攪拌15分後，將實施例32(32d)之乙基　1-(胺基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯(514 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液以2小時滴下，並在室溫下放置整晚。對反應混合物添加二氯甲烷與水並攪拌後，利用相分離器(phase separator，Biotage公司)分取有機層。將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：二氯甲烷]純化，以無色油狀物的形式獲得標題化合物391 mg(產率：78%)。
(32f) 乙基 1-(N'-羥基甲脒基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 ethyl 1-(N'-hydroxycarbamimidoyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
將實施例32(32e)之乙基 1-氰基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯(2.8 g)溶解於乙醇(30 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(1.86 g)、三乙基胺(5.9 mL)，在80℃下攪拌16小時。對在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物2.6 g(產率：80%)。
(32g) 乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 ethyl 1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
將實施例32(32f)之乙基 1-(N'-羥基甲脒基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯(2.6 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，並在15℃下依序添加實施例1(1a)之N-(5-氰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N'-甲基脲(2.6 g)、氯化鋅(293 mg)、對甲苯磺酸一水合物(368 mg)，在80℃下攪拌12小時。將反應混合物注入水中，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱色層分析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/3(V/V)；二氯甲烷/甲醇＝60/1(V/V)]粗純化，並將在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝20/80-50/50(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.5 g(產率：10%)。
(實施例33) 丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯
(33a) 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸 1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid
將實施例32(32g)之乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯(500 mg)溶解於乙醇(10 mL)、水(2 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(181 mg)，並在15℃下攪拌3小時、在35℃下攪拌12小時。對從反應混合物在減壓下蒸餾去除溶劑所獲得之殘渣添加水，將反應混合物利用乙酸乙酯洗淨。將水層以1 M 鹽酸把pH調節到3，並將反應混合物利用乙酸乙酯萃取5次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，藉此以白色固體的形式獲得標題化合物420 mg(產率：89%)。
(33b) 丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯 propyl 1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
對實施例33(33a)之1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(0.37 g)、丙烷-1-醇(102 mg)、4-二甲基胺基吡啶(20.8 mg)、及二氯甲烷(5 mL)之混合物在15℃下添加N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(207 mg)，將反應混合液在35℃下攪拌16小時。將在減壓下蒸餾去除溶劑獲得之殘渣以高速液相色層分析法[管柱：Phenomenex Synergi C18； 移動相：乙腈/0.225% 甲酸水溶液＝30/70-60/40(V/V)]純化，以白色固體的形式獲得標題化合物0.2 g(產率：49%)。
實施例1-33化合物之化學結構及機器數據顯於表2-1~2-24。
【表2-1】
Figure 02_image147
【表2-2】
Figure 02_image149
【表2-3】
Figure 02_image151
【表2-4】
Figure 02_image153
【表2-5】
Figure 02_image155
【表2-6】
Figure 02_image157
【表2-7】
Figure 02_image159
【表2-8】
Figure 02_image161
【表2-9】
Figure 02_image163
【表2-10】
Figure 02_image165
【表2-11】
Figure 02_image167
【表2-12】
Figure 02_image169
【表2-13】
Figure 02_image171
【表2-14】
Figure 02_image173
【表2-15】
Figure 02_image175
【表2-16】
Figure 02_image177
【表2-17】
Figure 02_image179
【表2-18】
Figure 02_image181
【表2-19】
Figure 02_image183
【表2-20】
Figure 02_image185
【表2-21】
Figure 02_image187
【表2-22】
Figure 02_image189
【表2-23】
Figure 02_image191
【表2-24】
Figure 02_image193
將本發明參照詳細且特定之實施態樣來說明，然對習於此藝者而言，在不脫離本發明之精神與範圍而可增加各種變更或修正是自明的。本申請案是基於在2019年1月24日提出申請之日本特許出願(日本特願2019-010250)者，其內容是納入於此以作為參照。

Claims (34)

  1. 一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽： [化學式1]
    Figure 03_image001
    式(1)中之記號具有以下所示意義： R1 、R2 ： 分別獨立且相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基， 或者，R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且表示選自以下之任一基： [化學式2]
    Figure 03_image195
    R12 ：C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、 或C1-C6烷氧基羰基； R3 ： 氫原子、 可被選自A組之1或2個基取代之C1-C6烷基、 可被選自A組之1或2個基取代之C3-C6環烷基、 可被選自A組之1或2個基取代之4-7員飽和雜環基，或 鹵C1-C6烷基； R4 ：表示氫原子、 或者， R3 與R4 相互鍵結形成取代基而表示選自以下之任一基： [化學式3]
    Figure 03_image197
    該基可採取左右任一方向， R34-1 、R34-2 ： 分別獨立、相同或相異，氫原子、C1-C6烷基， 羥基C1-C6烷基，或 C1-C6烷氧基C1-C6烷基； A組： 羥基、 側氧基、 胺基、 C1-C6烷基、 C1-C6烷基磺醯基、 C3-C6環烷基、 羥基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 單(C1-C6烷基)胺基、 C1-C6烷氧基羰基、 4-7員飽和雜環基、 [化學式4]
    Figure 03_image199
    ； X： 選自RX3 之任一基、 被選自RX3 之任一基取代之C1-C6烷基，或 選自以下之任一基： [化學式5]
    Figure 03_image201
    ， RX1 ： C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基羰基氧基、 C3-C6環烷氧基羰基、或 鹵C1-C6烷氧基羰基， RX2 ： 氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、 單(C1-C6烷基)胺基，或 二(C1-C6烷基)胺基 或者， RX1 與RX2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基： [化學式6]
    Figure 03_image203
    該基可採取左右任一方向， n：0、1、或2 RX3 ： C1-C6烷基羰基氧基、 C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、 C3-C6環烷基羰基氧基； Y： 選自以下之任一基： [化學式7]
    Figure 03_image205
    ， 該基可採取左右任一方向， RY1 ：氫原子、或C1-C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 、R2 為氫原子，或 R1 與R2 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基： [化學式8]
    Figure 03_image207
    R12 ：甲基、羥基乙基、乙醯基、乙基羰基、或 甲氧基羰基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 為選自以下之任一基： 甲基、乙基、丙基、異丙基、 羥基乙基、羥基丙基、 胺基乙基、 甲基胺基乙基、 2-羥基-1-甲基乙基、 甲氧基乙基、 2-(甲磺醯基)乙基、 2-環丁基-2-羥基-乙基、 2-羥基-2-甲基丙基、 1-羥基環丁基甲基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基： 環丁基、 羥基環戊基、 甲基胺基環丁基、 胺基環戊基、 羥基環丁基、 羥基環己基、 1-羥基甲基環丁基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基： 四氫呋喃基、 羥基四氫哌喃基、 側氧基哌啶基、 氮雜環庚烷基、 異丙基哌啶基、 2-側氧基四氫呋喃-3-基、 1,4-二氧雜環己烷基(dioxanyl)、 氧呾基、 甲基氧呾基、 羥基氧呾基、 羥基甲基氧呾基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 為選自以下之任一基： 二氟乙基、 三氟乙基。
  7. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 與R4 相互鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基： [化學式9]
    Figure 03_image209
    該基可採取左右任一方向。
  8. 如請求項1至7中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基： [化學式10]
    Figure 03_image211
    RX1 為選自以下之任一基： 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基； RX2 為選自以下之任一基： 氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、 二氟甲氧基、甲基胺基。
  9. 如請求項1至7中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基： [化學式11]
    Figure 03_image213
    RX1 與RX2 鍵結形成取代基，且為選自以下之任一基： [化學式12]
    Figure 03_image215
    該基可採取左右任一方向。
  10. 如請求項1至7中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基： [化學式13]
    Figure 03_image217
    RX1 為選自以下之任一基： 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、 乙醯氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、 環丁基氧基羰基、 三氟乙氧基羰基、 二氟乙氧基羰基。
  11. 如請求項1至7中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為選自以下之任一基： [化學式14]
    Figure 03_image219
    。
  12. 如請求項1至7中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為被選自RX3 之任一基取代之乙基， RX3 為選自以下之任一基： 環戊基羰基氧基、 環己基羰基氧基、 乙醯氧基、 異丙基羰基氧基、 乙氧基羰基甲氧基。
  13. 如請求項1至12中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y中之RY1 為氫原子或甲基。
  14. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其為選自以下之化合物： 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(3-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-4H-5,8-橋亞胺基環庚[d][1,3]噻唑-9-基}-1,2-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基3-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 丙基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 2-氟-3-(2-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸酯、 N-甲基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-N'-{10-[3-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 甲基 2-甲氧基-3-{2-[2-({[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 3-(2-{(6-乙醯基-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,5,6,7,8,9-六氫-4,8-橋亞胺基[1,3]噻唑并[5,4-d]吖
    Figure 109102623-003-043-1
    -10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 甲基 (1S,4S)-4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 乙基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 (1R)-1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基 環戊烷羧酸酯、 N-[5-(3-環己基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-N'-甲基脲、 N-{5-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-N'-甲基脲、 N-{10-[3-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-甲基脲、 甲基 (1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己烷-1-羧酸酯、 甲基 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,3-㗁唑-5-基)苯甲酸酯、 丙烷-2-基 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺甲醯基}胺基)-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基]-1,3-㗁唑-5-基}苯甲酸酯、 乙基 4-(5-{(4S,8S)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-10-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-4-基)-1,3-㗁唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 N-環丁基-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}脲、 N-{(4S,8S)-10-[5-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4,7,8,9-四氫-5H-4,8-橋亞胺基氧雜環辛三烯并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基}-N'-丙烷-2-基脲、 甲基 4-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯、 乙基 4-{5-[2-{[(㗁烷-4-基)胺甲醯基]胺基}-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、 乙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯、 丙基 1-(5-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基}-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸酯。
  15. 一種SIRT6活化劑，含有如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
  16. 一種醫藥組成物，含有如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其為口服劑。
  18. 如請求項16之醫藥組成物，其為外用劑。
  19. 如請求項16至18中任1項之醫藥組成物，其為用以治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
  20. 如請求項16之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症及高血壓所構成群組中之任一者。
  21. 如請求項16之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  22. 如請求項16之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  23. 一種末梢性炎症性疾病之治療及/或預防方法，係投予有效量之如請求項16至18中任1項之醫藥組成物。
  24. 如請求項23之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症及高血壓所構成群組中之任一者。
  25. 如請求項23之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎，急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  26. 如請求項23之方法，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  27. 如請求項1至14中任1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
  28. 如請求項27之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症、及高血壓所構成群組中之任一者。
  29. 如請求項27之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  30. 如請求項27之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  31. 一種如請求項1至14中任1項之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造醫藥組成物上的用途，該醫藥組成物係用來治療及/或預防末梢性炎症性疾病。
  32. 如請求項31之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、粥狀動脈硬化症、胰臟炎、慢性心臟衰竭、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症、青光眼、白內障、老年性黃斑部病變、特發性肺纖維化、急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、肥厚型心肌症、骨質疏鬆症、神經原性肌肉萎縮症、肌原性肌肉萎縮症及高血壓所構成群組中之任一者。
  33. 如請求項31之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、支氣管氣喘、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、鼻竇炎、喉頭炎、食道炎、頑抗性口內炎、舌炎、急性/慢性唾腺炎、口角炎、口唇炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
  34. 如請求項31之用途，其中末梢性炎症性疾病為選自於由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、接觸性皮膚炎、日光及/或紫外線所致日光性皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、尋常性乾癬、關節炎性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒糟鼻、蕁麻疹、圓禿、天皰瘡、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、傷口、灼傷、頑抗性口內炎、舌炎、貝歇氏病、尋常性白斑、普通疣、糖尿病性潰瘍、小腿潰瘍、蟹足腫、肥厚性疤痕、脂溢性角化症、雄性型脫髮症、雌性型脫髮症、老年脫髮症、痤瘡疤痕、色素沉澱症、日光角化症、白髮、慢性手部濕疹、慢性瘙癢、全身性皮膚瘙癢症及特發性肺纖維化所構成群組中之任一者。
TW109102623A 2019-01-24 2020-01-22 酯化合物 TW202045515A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019-010250 2019-01-24
JP2019010250A JP2022078358A (ja) 2019-01-24 2019-01-24 エステル化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202045515A true TW202045515A (zh) 2020-12-16

Family

ID=71736202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109102623A TW202045515A (zh) 2019-01-24 2020-01-22 酯化合物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2022078358A (zh)
TW (1) TW202045515A (zh)
WO (1) WO2020153431A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115703787A (zh) * 2021-08-04 2023-02-17 成都先导药物开发股份有限公司 1，4-二取代2-氧杂二环[2,2,2]辛烷衍生物的制备方法
CN114656363A (zh) * 2022-03-28 2022-06-24 南京林业大学 一种钯催化芳香酯类化合物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289524A (en) * 1979-10-01 1981-09-15 Velsicol Chemical Coporation Herbicidal 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)tetrahydro-1,3,5-oxadiazin-4-ones
US20110230472A1 (en) * 2008-08-29 2011-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity
WO2010125799A1 (ja) * 2009-04-27 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するウレア誘導体
WO2014113191A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
JP2015038046A (ja) * 2013-08-19 2015-02-26 株式会社ヒアルロン酸研究所 Ｓｉｒｔ６誘導剤
JP6403039B2 (ja) * 2013-11-19 2018-10-10 国立大学法人九州大学 Ｓｉｒｔ３およびｓｉｒｔ６の活性化剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022078358A (ja) 2022-05-25
WO2020153431A1 (ja) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3630755B1 (en) 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds
TWI531564B (zh) 胺甲酸六氟異丙酯衍生物、其製備及其治療應用
ES2738123T3 (es) Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
AU2018236290B2 (en) MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto
US9598407B2 (en) Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones
BR112019019017A2 (pt) compostos heterocíclicos de utilidade como inibidores duplos de atx/ca
KR101738866B1 (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n'-다이아릴티오우레아 및 n,n'-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
EP2804855B1 (en) Benzoheterocyclic compounds and use thereof
EP2630144B1 (en) Rho kinase inhibitors
TW200800920A (en) Novel azacyclyl-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
TW201305109A (zh) 新穎化合物
WO2014176258A1 (en) Compounds useful as antibiotic tolerance inhibitors
TW202045515A (zh) 酯化合物
WO2020153434A1 (ja) ピラゾール化合物
KR20110133033A (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
CN111892592B (zh) Jak激酶抑制剂及其用途
TW202043240A (zh) 胺基酸化合物
TWI841671B (zh) 具有取代基之脲化合物
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
CA3162388A1 (en) 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorder
ES2816204T3 (es) Antagonistas del receptor p2x7 derivados de N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida y N-[2-(4-benciloxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida sustituidas
JPWO2009041475A1 (ja) ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法
US20230365551A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus