TW201305109A - 新穎化合物 - Google Patents

新穎化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201305109A
TW201305109A TW100131191A TW100131191A TW201305109A TW 201305109 A TW201305109 A TW 201305109A TW 100131191 A TW100131191 A TW 100131191A TW 100131191 A TW100131191 A TW 100131191A TW 201305109 A TW201305109 A TW 201305109A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
methyl
group
compound
oxy
Prior art date
Application number
TW100131191A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniele Andreotti
Xuedong Dai
Andrew John Eatherton
Karamjit Singh Jandu
Qian Liu
Oliver James Philps
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of TW201305109A publication Critical patent/TW201305109A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於抑制LRRK2激酶活性之新穎化合物，其製備方法，含彼之組成物及其在治療特徵為LRRK2激酶活性的疾病之用途，例如巴金森氏症或阿茲海默氏症。

Description

新穎化合物
本發明係關於抑制LRRK2激酶活性之新穎化合物，其製備方法，含彼之組成物及其在治療特徵為LRRK2激酶活性的疾病之用途，例如巴金森氏症或阿茲海默氏症。
巴金森氏症是一種神經退化性疾病，特徵是在腦幹黑質區域的多巴胺能神經元之選擇性變性及細胞死亡。巴金森氏症通常被認為是偶發性且病因不明。但是在過去五年，在富含亮胺酸重複激酶2(LRRK2)基因中小量突變與巴金森氏症相關(WO2006068492及WO2006045392)。在歐洲，常染色體顯性遺傳之巴金森氏症(autosomal dominant parkinsonism)與G2019S突變共分離且佔有約6%的家族巴金森氏症案例及3%的偶發性巴金森氏症案例(Gilks et al.,2005,Lancet,365: 415-416;Jaleel et al.,2007,Biochem J,405: 307-317)。LRRK2是ROCO蛋白質家族的一個成員且此家族的全部成員分享5個保留的結構域。G2019S突變發生在高度保留的激酶結構域，且因此假設G2019S突變可能影響激酶活性(WO2006068492)。至今已證實此突變在試管內增加LRRK2對於非天然的物質、膜突蛋白(moesin)及LRRKtide肽之Vmax(Jaleel et al.,2007,Biochem J,405: 307-317)。在第二殘基R1441之胺基酸取代也與巴金森氏症相關(回顧文獻見Paisan-Ruiz 2009,Hum. Mutat. 30: 1153-1160)並經證實藉由LRRK2之GTP酶結構域經由降低GTP水解的速率而增加LRRK2激酶活性(Guo et al.,2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670;West et al.,2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232)。過渡表現突變蛋白LRRK2 R1441G被報導在基因轉殖小鼠模式中造成巴金森氏症之症狀及Tau之過度磷酸化(Li,Y. et al. 2009,Nature Neuroscience 12: 826-828)。此LRRK2驅動的表現型也有下降的多巴胺釋放之特徵，其建議LRRK2之抑制劑會預期可正向調節多巴胺釋放。這些數據建議激酶催化活性之新穎的LRRK2抑制劑可以用於治療巴金森氏症,包括特發性巴金森氏症及家族性巴金森氏症，特別是在帶有G2019S突變或R1441G突變的表現LRRK2激酶的病人之家族性巴金森氏症。此外，LRRK2抑制劑在治療特徵是下降的多巴胺量之其他病況可能有潛在的用途，例如與藥物上癮相關的戒斷徵候群/復發(Rothman et al.,2008,Prog. Brain Res,172: 385)，及特徵是Tau過度磷酸化之Tau蛋白病變(Tauopathy)疾病例如嗜銀顆粒癡呆症(arygyrophilic grain disease)、匹克氏病(Pick’s disease)、皮質基底退化、進行性核上眼神經痲痹症及遺傳性額顳葉癡呆及與染色體17相關的巴金森氏症(FTDP-17)(Goedert,M and Jakes,R(2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739,240-250)。
在LRRK2的兩種其他突變已被證實其臨床上與與從溫和的認知障礙(MCI)轉化成阿茲海默氏症相關(WO2007149798)。這些數據建議LRRK2激酶活性之抑制劑可以用於治療疾病例如阿茲海默氏症、其他癡呆及相關的神經變性障礙。
在狨猴巴金森氏症的實驗模式中，觀察到LRRK2 mRNA的增加程度與L-Dopa引發的運動障礙程度相關(Hurley,M.J et al.,2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177)。此建議LRRK2抑制劑可以用於減輕此運動障礙。
新證據也顯現LRRK2在試管內調節神經祖細胞分化之角色(Milosevic,J. et al.,2009 Mol. Neurodegen. 4: 25)，建議LRRK2之抑制劑在試管內可以用於生產神經祖細胞供後續醫療應用在CNS疾病之細胞治療。
帶有LRRK2 G2019S突變之巴金森氏症病人已被報導顯示增加非皮膚癌之頻率，包括腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓系白血病(AML)。由於在LRRK2之G2019S突變經報導會增加LRRK2激酶結構域之催化活性，預期小分子LRRK2之抑制劑可以用於治療癌症，尤其是腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌(例如實體腫瘤)及血癌(例如AML;Saunders-Pullman et al.,2010,Movement Disorders,25:2536-2541)。經報導LRRK2在乳頭狀腎及甲狀腺癌中擴增及過度表達，其中LRRK2及MET原癌基因之間的合作現象可以促進腫瘤細胞生長及生存(Looyenga et al.,2011 PNAS 108: 1439-1444)。
對於Crohn氏病的三個全基因組相關掃描之統合分析(Meta-analysis)，確定多種與該疾病相關的基因座(loci)，包括含LRRK2基因之基因座(Barrett et al.,2008,Nature Genetics,40: 955-962)。最近，出現的證據建議LRRK2是一種IFN-γ標靶基因，其可能涉及與Crohn氏病發病相關的訊號通道(Gardet et al.,2010,The Journal of Immunology,185: 5577-5585)。這些發現建議LRRK2之抑制劑可以用於治療Crohn氏症。
作為一個IFN-γ標靶基因，LRRK2也可以在免疫系統的其他疾病例如多發性硬化症及類風濕性關節炎背後的T細胞機制中便演一個角色。LRRK2抑制劑之其他潛在用途是來自報導發現B淋巴細胞構成LRRK2表現細胞之主要族群(Maekawa et al. 2010,BBRC 392: 431-435)。此建議LRRK2抑制劑可有效治療免疫系統的疾病為此B細胞消耗是或可能有效-例如淋巴瘤、白血病、多發性硬化症(Ray et al.,2011 J. Immunol. 230: 109)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫溶血性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、Evans徵候群、血管炎、大皰性皮膚病、第1型糖尿病、Sjogren氏徵後群、Devic氏病及發炎性肌病(Engel et al.,2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156;Homam et al.,2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102)。
 發明概述
本發明在第一個方面是提供式(I)化合物或其鹽：
其中：A代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-5-基、1,3-唑-2-基、1H-吡唑-4-基或異唑-4-基或式(a)之基團，其中*代表連接點：
其中當A代表吡啶-3-基時，吡啶基環可隨意地在2位置經氟、甲氧基或CH2OH取代，在4位置經甲基或CH2OH取代，或在5位置經氟取代；當A代表1H-吡唑-4-基時，吡唑基環可隨意地在1位置經甲基取代，且當A代表異唑-4-基時，異唑基環可隨意地在3位置經甲基或在5位置經甲基取代；R1及R2彼此獨立地代表鹵基、C1-3鹵基烷基、-(CH2)nR8、-(CO)R8、隨意地經選自甲基及三氟甲基的一、二或三個基團取代之含氮雜芳基環；n代表1、2或3；R3、R4、R5、R6及R7彼此獨立地代表氫、鹵基、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R8代表氫或-NR9R10；R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經選自鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基的一、二或三個基團取代，或與和其連接的氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經選自鹵基、甲基及三氟甲基的一、二或三個基團取代；且R11代表氫、鹵基、CN、C1-2烷基、C1-2烷氧基或-CONHCH3。
在本文使用的「鹵基」一詞係指氟、氯、溴或碘基。
在本文使用的「Cx-y烷基」一詞係指含有從x至y個碳原子之直鏈或支鏈的飽和烴基。C1-3烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
在本文使用的「Cx-y鹵基烷基」一詞係指本文定義的Cx-y烷基其中至少一個氫原子經鹵素取代。此基團之實例包括氟乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
在本文使用的「Cx-y烷氧基」一詞係指式-O-Cx-y烷基之基團，其中Cx-y烷基是根據上面的定義。C1-3烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
在本文使用的「含氮的單雜環族的環」一詞係指一個4-7員單環族的環其可以是飽和或部份部飽和，且其含有至少一個氮原子。隨意地，此環可以含有1至3個選自氧、氮及硫的其他雜原子。含氮的雜環基之實例包括吡咯啶基、吖丁啶基、吡唑啶基、唑啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、噻唑啶基、海因基、戊內醯胺基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基等。
在本文使用的「含氮的雜芳基環」一詞係指一個5-6員單環族的芳族環其單環族的芳族環含有至少一個氮原子。隨意地，此芳族環可以含有1至3個選自氧、氮及硫的其他雜原子。此單環族的芳族環之實例包括呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、異噻唑基、異唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、嗒基、吡基、吡啶基、三基、四基等。
在一個具體實施例中，本發明提供式(I)化合物或其鹽：
其中：A代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-5-基、1,3-唑-2-基、1H-吡唑-4-基或異唑-4-基，其中當A代表吡啶-3-基時，吡啶基環可隨意地在2位置經氟、甲氧基或CH2OH取代，在4位置經甲基或CH2OH取代，或在5位置經氟取代；當A代表1H-吡唑-4-基時，吡唑基環可隨意地在1位置經甲基取代，且其中A代表異唑-4-基時，異唑基環可隨意地在3位置經甲基或在5位置經甲基取代；R1及R2彼此獨立地代表鹵基、-(CH2)nR8、-(CO)R8、隨意地經一、二或三個甲基取代之含氮雜芳基環；n代表1、2或3；R3、R4、R5、R6及R7彼此獨立地代表氫、鹵基、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；且R8代表氫或-NR9R10；R9及R10是獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。
在本發明之另一個方面，本發明提供一種醫藥組成物其包含式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽及藥學上可以接受的載劑、以及式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽之醫療用途。
發明之詳細說明
根據上面的討論，在第一個方面，本發明提供式(I)化合物或其鹽：
其中：A代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-5-基、1,3-唑-2-基、1H-吡唑-4-基或異唑-4-基或式(a)之基團，其中*代表連接點：
其中當A代表吡啶-3-基時，吡啶基環可隨意地在2位置經氟、甲氧基或CH2OH取代，在4位置經甲基或CH2OH取代，或在5位置經氟取代；當A代表1H-吡唑-4-基時，吡唑基環可隨意地在1位置經甲基取代，且當A代表異唑-4-基時，異唑基環可隨意地在3位置經甲基或在5位置經甲基取代；R1及R2彼此獨立地代表鹵基、C1-3鹵基烷基、-(CH2)nR8、-(CO)R8、隨意地經選自甲基及三氟甲基的一、二或三個基團取代之含氮雜芳基環；n代表1、2或3；R3、R4、R5、R6及R7彼此獨立地代表氫、鹵基、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R8代表氫或-NR9R10；R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經選自鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基的一、二或三個基團取代，或與和其連接的氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經選自鹵基、甲基及三氟甲基的一、二或三個基團取代；且R11代表氫、鹵基、CN、C1-2烷基、C1-2烷氧基或-CONHCH3。
在部份具體實施例中，R1代表鹵基。在其他具體實施例中，R1代表溴或氯。在一個具體實施例中，R1代表溴。
在部份具體實施例中，R1代表C1-3鹵基烷基。在其他具體實施例中，R1代表三氟甲基。
在部份具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8其中n是1、2或3且R8代表氫或-NR9R10。在其他具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表氫或-NR9R10。
在部份具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表氫。
在其他具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8，其中n是1、2或3且R8代表-NR9R10其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8其中n是1、2或3且R8代表-NR9R10其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在其他具體實施例中，R1代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲取代。在部份具體實施例中，R1代表4-嗎福啉基甲基、1-六氫吡啶基甲基或1-吡咯啶基甲基其中該嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基環是隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在一個具體實施例中，R1代表4-嗎福啉基甲基。
在部份具體實施例中，R1代表-(CO)R8且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，R1代表-(CO)R8且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，R1代表4-嗎福啉基羰基、1-六氫吡啶基羰基或1-吡咯啶基羰基其中該嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基環是隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在其他具體實施例中，R1代表4-嗎福啉基羰基。
在某些具體實施例其中R1代表-(CH2)nR8或-(CO)R8，R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基。在其他具體實施例其中R1代表-(CH2)nR8或-(CO)R8，R9及R10與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在某些具體實施例其中R1代表-(CH2)nR8或-(CO)R8，R9及R10與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，-NR9R10代表嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在其他具體實施例中，-NR9R10代表未經取代的嗎福啉基。
在其他具體實施例其中，R1代表隨意地經一、二或三個選自甲基及三氟甲基之基團取代之含氮雜芳基環。在部份具體實施例中，R1代表隨意地經一、二或三個甲基取代之含氮雜芳基環。在其他具體實施例中，R1代表隨意地經一、二或三個選自甲基或三氟甲基之基團取代之吡唑基。在部份具體實施例中，R1代表隨意地經一、二或三個甲基取代之吡唑基。在其他具體實施例其中，R1代表隨意地經一個甲基取代之吡唑基。在部份具體實施例中，R1代表隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基例如1-甲基吡唑-4-基。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表鹵基。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表氯或溴。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表溴。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表C1-3鹵基烷基。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表三氟甲基。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1、2或3且R8代表氫或-NR9R10。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表氫或-NR9R10。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表氫。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1、2或3且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在一個具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1、2或3且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表4-嗎福啉基甲基、1-六氫吡啶基甲基或1-吡咯啶基甲基，其中該嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基環是隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表4-嗎福啉基甲基。
在其他具體實施例其中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CO)R8且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CO)R8且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經一、二或三個鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基取代，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表4-嗎福啉基羰基、1-六氫吡啶基羰基或1-吡咯啶基羰基，其中該嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基環是隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表4-嗎福啉基羰基、1-六氫吡啶基羰基或1-吡咯啶基羰基，其中該嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基環是隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表1-六氫吡啶基羰基或1-六氫吡啶基甲基。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一或多個氟取代之1-吡咯啶基羰基。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表4-嗎福啉基羰基。在其他具體實施例中，R2代表-C(=O)N(CH3)2。
在某些具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表-(CH2)nR8或-(CO)R8，R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基。在其他具體實施例其中R2代表-(CH2)nR8或-(CO)R8，R9及R10與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在某些具體實施例其中R2代表-(CH2)nR8或-(CO)R8，R9及R10與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，-NR9R10代表嗎福啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，-NR9R10代表未經取代的嗎福啉基。
在其他具體實施例其中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一、二或三個選自甲基及三氟甲基之基團取代之含氮雜芳基環。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一、二或三個甲基取代之含氮雜芳基環。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一、二或三個選自甲基及三氟甲基之基團取代之吡唑基。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一、二或三個甲基取代之吡唑基。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑基。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基例如1-甲基吡唑-4-基。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一、二或三個選自甲基及三氟甲基之基團取代之含氮雜芳基環且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1、2或3且R8代表-NR9R10。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一、二或三個甲基取代之含氮雜芳基環且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1、2或3且R8代表-NR9R10。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一、二或三個甲基取代之含氮雜芳基環且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一個甲基取代之含氮雜芳基環且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑基，特別是隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基，例如1-甲基吡唑-4-基且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑基。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基，例如1-甲基吡唑-4-基，且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，或與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個甲基取代。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一個R1及R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑基，特別是隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基，例如1-甲基吡唑-4-基且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基及三氟甲基之基團取代。在一個具體實施例中，一個R1及R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑基，特別是隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基，例如1-甲基吡唑-4-基且另一個R1及R2代表-(CO)R8或-(CH2)nR8，其中n是1且R8代表-NR9R10，其中R9及R10與和其連接之氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經依、二或三個甲基取代，例如未經取代的嗎福啉基。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中A代表：
-吡啶-3-基，其中該吡啶基環可隨意地在2位置經氟取代；
-嗒-4-基；
-1H-吡唑-4-基、其中該吡唑基環可隨意地在1位置經甲基取代；或
-異唑-4-基，其中該異唑基環可隨意地在3位置經甲基或5位置經甲基取代。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中A代表未經取代的吡啶-3-基。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中A代表未經取代的嗒-4-基。
在另一個具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中A代表式(a)之基團。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中A代表苯基。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R11代表：
-　氫；
-　鹵基(例如氟、氯)；
- CN；
- C1-2烷基(例如甲基、乙基)；
- C1-2烷氧基(例如甲氧基)；或
- -CONHCH3。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R11代表氫、鹵基(例如氟、氯)、CN、C1-2烷基(例如甲基、乙基)或C1-2烷氧基(例如甲氧基)。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R11代表氫、氯、CN、甲基及甲氧基。在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R11代表氯。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R3、R4、R5、R6及R7彼此獨立地代表氫或氟。在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中一或兩個R3、R4、R5、R6及R7代表氟且其他基團代表氫。
在部份具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R3、R4、R5、R6及R7各代表氫。
在一個替代具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R4、R5、R6及R7各代表氫且R3代表氟。
在其他具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R3、R5、R6及R7各代表氫且R4代表氟。
在另一個具體實施例中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R3、R4、R6及R7各代表氫且R5代表氟。
在其他具體實施例其中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R4、R6及R7各代表氫且R3及R5各代表氟。
在其他具體實施例其中，本發明也關於任何上述具體實施例之化合物，其中R3、R6及R7各代表氫且R4及R5各代表氟。
式(I)化合物或其鹽類包括實例1-53之化合物或其鹽類。在一個具體實施例中，式(I)化合物或其鹽類包括實例1-7、9-28及30-46之化合物或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物不是：2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基羰基)-N-4-嗒基苄醯胺或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物不是：2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-異唑基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物不是：4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒基苄醯胺或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物包括：2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-N-3-吡啶基苄醯胺或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物包括：2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-N-4-嗒基苄醯胺或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物包括：
或其鹽類。
在一個具體實施例中，式(I)化合物包括：
部份式(I)化合物可以形成鹽類。例如式(I)化合物(其中A代表隨意地經取代之吡啶基或嗒基環)可以形成酸加成鹽類。此鹽類可以經由與適當的酸反應而形成，隨意地在合適的溶劑例如有機溶劑存在下進行，所得的鹽可以例如經由結晶及過濾而分離。在A代表式(a)之基團且R11代表-CH2CO2H時，式(I)化合物可以形成鹼性鹽類。此鹽類可以經由與適當的鹼反應而形成，隨意地在合適的溶劑例如有機溶劑存在下進行，所得的鹽可以例如經由結晶及過濾而分離。
因為其在醫學中的潛在用途，式(I)化合物之鹽類是藥學上可接受。
式(I)化合物之藥學上可接受的酸加成鹽類包括硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、己酸鹽、己二酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、馬來酸、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽及昔萘酸鹽。
式(I)化合物之藥學上可接受的鹼加成鹽類包括金屬鹽類(例如鈉、鋰、鉀、鋁、鈣、鎂及鋅)及銨鹽(例如異丙基胺、二乙胺、二乙醇胺鹽)。
本發明在其範圍內包括式(I)化合物的鹽類之全部可能的化學計量及非化學計量形式。
某些式(I)化合物或其鹽類可以存在為溶劑化物之形式(例如水合物)。
某些式(I)化合物可以存在為立體異構物的形式。可以理解本發明包括這些化合物之全部幾何及光學異構物及其混合物包括外消旋物。不同的立體異構物形式可以經由此項技藝中已知的方法彼此分離(例如經由對掌性HPLC分離)，或任何給定的異構物可以經由立體專一性或非對稱性合成而獲得。本發明也延伸至任何互變異構物形式及其混合物。本發明也包括同位素標示的化合物及鹽類，其係相同於式(I)化合物或其鹽類，但是事實上有一或多個原子經原子量或質量數異於在自然界最常見的原子量或質量數之原子取代。可以摻混至式(I)化合物或其鹽類的同位素之實例是氫、碳、氮、氟之同位素，例如3H、11C、14C及18F。此同位素標示的式(I)化合物或其鹽類是用在藥劑及/或基質組織分布測試法。例如11C及18F同位素特別可用在PET(正子電腦斷層掃描)。PET是用在大腦成像。同位素標示的式(I)化合物及其鹽類通常是進行下面揭示的步驟而製備，經由容易可獲得的同位素標示試劑替代非同位素標示試劑。在一個具體實施例中，式(I)化合物或其鹽類不是同位素標示。
某些式(I)化合物或其鹽類可以存在為固體或液體形式。在固體形式中，式(I)化合物或其鹽類可以存在為結晶或非結晶的形式，或其混合物。對於在結晶形式之式(I)化合物或其鹽類，熟練的技藝者將理解可以形成藥學上可接受的溶劑化物其中溶劑分子在結晶過程中摻混至晶格內。溶劑化物可涉及非水性的溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、醋酸、乙醇酸及醋酸乙酯，或其可涉及水作為溶劑其係摻混至晶格內。溶劑化物其中水是作為溶劑其係摻混至晶格內，通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有不同量的水之組成物。本發明包括全部這些溶劑化物。
熟練的技藝者將再理解存在為結晶形式之某些式(I)化合物或其鹽類，包括其多種溶劑化物，可顯現多晶形(也就是出現不同結晶結構之能力)。這些不同的結晶形式通常稱為「多晶形物」。多晶形物具有相同的化學組成物，但是有不同的填充、幾何排列、及結晶固態之其他描述性質。多晶形物因此具有不同的物理性質例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性、及溶解性質。多晶形物通常展現不同的熔點、IR光譜及X-射線粉末繞射圖案，其可以用於鑑定。熟練的技藝者將理解不同的多晶形物可以經由例如在化合物生產中經由改變或調整反應條件或使用的試劑而製備。例如，改變溫度、壓力或溶劑可以導致多晶形物。此外，一種多晶形物在某些條件下可以自動轉化成另一種多晶形物。本發明包括全部這些多晶形物。
式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽類是LRRK2激酶活性之抑制劑且據此咸信在治療神經障礙中具有潛在的用途。神經障礙之實例包括但不限於巴金森氏症、阿茲海默氏症、癡呆(包括路易體癡呆及血管型癡呆)、年齡相關的記憶障礙、輕度知能障礙、嗜銀顆粒癡呆、Pick氏症、皮質基底核退化症、進行性核上眼神經痲痹症、遺傳性額顳葉癡呆及與染色體17相關的巴金森氏症(FTDP-17)、與藥物上癮相關的戒斷徵候群/復發、L-Dopa引發的運動障礙、Crohn氏症、甲狀腺癌、腎癌(包括末梢腎癌)、乳癌、肺癌及前列腺癌、白血病(包括急性髓系白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫溶血性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、Evans徵候群、血管炎、大皰性皮膚病、第1型糖尿病、Sjogren氏徵候群、Devic氏病及發炎性肌病。
本發明的一個方面提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽類在醫療中使用。在部份具體實施例中，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽類用於治療或預防巴金森氏症。
本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽類製造藥劑用於治療或預防巴金森氏症之用途。
本發明的另一個方面提供治療巴金森氏症之方法，其包括將有效量的式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽類投藥至對其有需要的宿主。在部份具體實施例中，該宿主是人。
在本發明之內容中，巴金森氏症之治療係指治療特發性巴金森氏症及/或家族性巴金森氏症。在一個具體實施例中，家族性巴金森氏症包括表現帶有G2019S突變或R1441G突變之LRRK2激酶的病人。巴金森氏症之治療可以是症狀或疾病改善。在一個具體實施例中，巴金森氏症之治療係指症狀治療。
本發明之化合物也可以用在治療經由其中一種與疾病進展相關的有辨別力之特徵，例如家族史、嗅覺缺乏、便秘、認知缺陷、步態或從分子、生物化學、免疫或成像技術得到的生物指標，診斷為容易發展成嚴重巴金森氏症之病人。在本文中，治療可以是症狀或疾病改善。
在本發明之內容中，治療阿茲海默氏症係指治療特發性阿茲海默氏症及/或家族性阿茲海默氏症。阿茲海默氏症之治療可以是症狀或疾病改善。在一個具體實施例中，阿茲海默氏症之治療係指症狀治療。同樣地，治療癡呆(包括路易體癡呆及血管性癡呆)、年齡相關的記憶障礙、輕度知能障礙、嗜銀顆粒癡呆、Pick氏症、皮質基底核退化症、進行性核上眼神經痲痹症、遺傳性額顳葉癡呆及與染色體17相關的巴金森氏症(FTDP-17)、Crohn氏症、甲狀腺癌、腎癌(包括末梢腎癌)、乳癌、肺癌及前列腺癌、白血病(包括急性髓系白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫溶血性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、Evans徵候群、血管炎、大皰性皮膚病、第1型糖尿病、Sjogren氏徵候群、Devic氏病及發炎性肌病可以是症狀或疾病改善。在部份具體實施例中，治療癡呆(包括路易體癡呆及血管性癡呆)、年齡相關的記憶障礙、輕度知能障礙、嗜銀顆粒癡呆、Pick氏症、皮質基底核退化症、進行性核上眼神經痲痹症、遺傳性額顳葉癡呆及與染色體17相關的巴金森氏症(FTDP-17)、Crohn氏症、甲狀腺癌、腎癌(包括末梢腎癌)、乳癌、肺癌及前列腺癌、白血病(包括急性髓系白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫溶血性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、Evans徵候群、血管炎、大皰性皮膚病、第1型糖尿病、Sjogren氏徵候群、Devic氏病及發炎性肌病係指症狀治療。
在本發明之內容中，治療與藥物上癮相關的戒斷徵候群/復發及L-Dopa引發的運動障礙係指症狀治療。
在另一個方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義，用於治療上述的疾病，例如巴金森氏症或阿茲海默氏症。在部份具體實施例中，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義，用於預防巴金森氏症、阿茲海默氏症、癡呆(包括路易體癡呆及血管性癡呆)、年齡相關的記憶障礙、輕度知能障礙、嗜銀顆粒癡呆、Pick氏症、皮質基底核退化症、進行性核上眼神經痲痹症、遺傳性額顳葉癡呆或與染色體17相關的巴金森氏症(FTDP-17)、或腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓系白血病(AML)。在一個具體實施例中，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義，用於預防巴金森氏症或阿茲海默氏症。
本發明還提供在包括人類之哺乳動物中治療上述疾病例如巴金森氏症或阿茲海默氏症之方法，其包括將醫療有效量的式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽投藥至對其有需要的患者，其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義。
本發明還提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義，生產藥劑用於治療上述疾病例如巴金森氏症或阿茲海默氏症之用途。本發明還提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義，生產藥劑用於預防巴金森氏症、阿茲海默氏症、癡呆(包括路易體癡呆及血管性癡呆)、年齡相關的記憶障礙、輕度知能障礙、嗜銀顆粒癡呆、Pick氏症、皮質基底核退化症、進行性核上眼神經痲痹症、遺傳性額顳葉癡呆或與染色體17相關的巴金森氏症(FTDP-17)、或腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓系白血病(AML)之用途。在部份具體實施例中，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n是根據上面的定義，生產藥劑用於預防巴金森氏症或阿茲海默氏症之用途。
本發明還提供LRRK2之抑制劑在試管內生產神經祖細胞供後續醫療應用在CNS障礙的細胞治療之用途。
當在醫療中使用時，式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽通常調製成標準的醫藥組成物。此組成物可以使用標準的方法製備。
本發明還提供醫藥組成物其含有式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽及藥學上可以接受的載劑。
當式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽是打算用於治療巴金森氏症時，其可以與宣稱是巴金森氏症之症狀治療結合使用。此其他治療藥劑之合適實例包括L-dopa及多巴胺激動劑(例如普拉克索(pramipexole)、洛匹尼羅(ropinirole))。
當式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽是打算用於治療阿茲海默氏症時，其可以與宣稱是阿茲海默氏症的疾病改善或症狀治療之藥劑結合使用。此其他治療藥劑之合適實例可以是症狀藥劑，例如彼等已知可改善膽鹼能傳輸者例如M1蕈毒鹼受體激動劑或變構調節劑、M2蕈毒鹼拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如塔克寧(tetrahydroaminoacridine)、多奈派齊(donepezil hydrochloride)及卡巴拉汀(rivastigmine))、菸鹼酸受體激動劑或變構調節劑(例如α7激動劑或變構調節劑或α4β2激動劑或變構調節劑)、PPAR激動劑(例如PPAR激動劑)、5-HT4受體部份激動劑、5-HT6受體拮抗劑或5HT1A受體拮抗劑及NMDA受體拮抗劑或調節劑，或疾病改良藥劑例如β或γ-分泌酶抑制劑、線粒體安定劑、微管安定劑或Tau病理之調節劑例如Tau聚集抑制劑(例如亞甲基藍及REMBERTM)。
當式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽是結合其他醫療藥劑使用時，該化合物可以依序或同時經由任何方便的途徑投藥。
在另一個方面，本發明據此提供包含式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽以及其他醫療藥劑或藥劑群之組合。
上述該組合可以方便地在醫藥調製物之形式供使用且據此含有上述定義的組合及藥學上可以接受的載劑或賦形劑之醫藥調製物構成本發明之另一個方面。此組合之個別成份可以在分開或組合的醫藥調製物中依序或同時投藥。
當式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽是結合對抗相同的疾病狀態之第二種醫療藥劑使用時，各化合物之劑量可以不同於當該化合物是單獨使用時的劑量。從事此項技藝者將容易理解合適的劑量。
該醫藥組成物可以經由任何方便的途徑投藥至病人。例如，醫藥組成物包括彼等調適供(1)口服投藥，例如錠劑、膠囊劑、糖衣錠、丸劑、口含錠、粉劑、糖漿劑、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、香袋及扁囊劑；(2)不經腸道投藥，例如無菌溶液、懸浮液、植入劑及用於再重組的粉劑；(3)透皮投藥，例如透皮貼劑；(4)吸入及鼻內劑，例如乾粉、氣溶膠、懸浮液及溶液(噴劑及滴劑)；(5)頰及舌下投藥，例如喉片、貼劑、噴劑、滴劑、咀嚼劑及錠劑。口服投藥的醫藥組成物通常較佳。
該式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽可以使用已知的研磨方法例如溼式研磨，研磨得到合適錠劑調製物及其他調製物形式之顆粒大小。本發明化合物之微細分粒(奈米顆粒)製劑可以經由此項技藝中已知的方法製備，例如WO 02/00196。
口服投藥之錠劑及膠囊劑可以在劑量形式，且可以含有傳統的賦形劑，例如稀釋劑、黏著劑、潤滑劑、分解劑、助流劑、粒化劑、被膜劑及溼化劑。熟練的技藝者將理解某些藥學上可以接受的賦形劑可作為一項以上的功能且可作為替代功能，取決於多少量的賦形劑存在於調製物中及何種其他成份存在於調製物中。可以根據熟知於正常製藥實務之方法將錠劑包衣。
該組成物可以含有從0.1%至99重量%，在部份具體實施例中，10至60重量%的活性物質，取決於投藥方法。在治療上述疾病時使用的化合物之劑量，將在一般情形下隨著疾病的嚴重性、患者的體重、及其他類似的因子而變化。但是，原則上合適的組成物將含有0.1至1000毫克，在部份具體實施例中，0.1至200毫克且在部份具體實施例中，1.0至200毫克的式(I)化合物或其藥學上可以接受的鹽及0.1至2克的一或多種藥學上可以接受的載劑。此醫藥組成物每天可以投藥一次以上，例如每天二或三次。此治療可以延續數週、月或年。
本發明也提供製備式(I)化合物或其鹽之方法。式(I)化合物或其鹽類可以經由下面的方法製備，包括：
a)使式(II)化合物或其鹽：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7是根據上面的定義，與A-NH2或其鹽反應；或
b)使式(VI)化合物或其鹽：
其中A、R1及R2是根據上面的定義，與式(IV)化合物或其鹽反應：：
其中R3、R4、R5、R6及R7是根據上面的定義且其中L1是一個合適的釋離基，例如鹵基(例如溴)或羥基；或
c)互換一種式(I)化合物或其鹽成為另一種式(I)化合物或其鹽。 方法(a)通常使用活化劑例如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)以及1-羥基苯並三唑(HOBT)、或HATU或CDI(N,N’-羰基二咪唑)在合適的溶劑在合適的溫度。使用EDC/HOBT時，此反應可以隨意地在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙基胺或N-乙基嗎福啉)存在下進行。此反應的合適溶劑包括二氯甲烷(DCM)或二甲基甲醯胺(DMF)且合適的溫度是例如15℃及40℃之間。使用CDI時，合適的溶劑是THF(四氫呋喃)。此反應是雙步驟方法其中CDI與酸之反應是在合適的溫度例如室溫進行，隨後在合適的溫度例如迴流下攪拌病加入胺。使用HATU時，此反應可以隨意地在鹼(例如二異丙基乙基胺)存在下進行。此反應的合適溶劑包括二甲基甲醯胺(DMF)且合適的溫度是例如室溫。 或者是，方法(a)可以包括將式(II)化合物轉化成對應的醯基氯之步驟，隨後與A-NH2或其鹽反應。式(II)化合物轉化成醯基氯之步驟通常包括在合適的溫度(例如室溫)下，在合適的溶劑(例如在觸媒量的DMF存在下的DCM)中用草醯氯處理式(II)化合物。醯基氯與A-NH2或其鹽反應之步驟是隨意地在鹼(例如二異丙基乙基胺或三乙胺)存在下，在合適的溶劑例如DCM中，在合適的溫度例如室溫及40℃之間進行。 當L1是羥基時，方法(b)是一個雙步驟方法。第一個步驟是在合適的溫度(例如室溫)下，在合適的溶劑(例如甲醇)中用鹼(例如氫氧化鉀)處理式(VI)化合物而形成鹼性鹽。第二個步驟涉及添加式(IV)化合物並在合適的溶劑(例如DMF)中，在合適的溫度例如50℃進行。或者是，當L1是羥基時，方法(b)可以在偶合劑例如DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二異丙酯)及Ph3P(三苯基膦)存在下進行。此反應是在合適的溶劑例如甲苯或DCM中，在合適的溫度例如從0℃至室溫進行。 當L1是鹵基(例如溴)時，方法(b)通常在鹼例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在合適的溶劑(例如DMF或丙酮)中，在合適的溫度(例如室溫及迴流之間)進行。 方法(c)使用一般從事此項技藝者已知的標準化學轉化。 式(I)化合物其中R1或R2代表含氮的雜芳基環，此含氮的雜芳基環是隨意地經一、二或三個選自鹵基、甲基或三氟甲基之基團取代且其中R3至R7及R11不是溴或碘，可以經由對應的式(I)化合物(其中R1或R2代表溴或碘)與對應的硼酸或或二氧雜硼戊環化合物反應而製備。 在使用硼酸時，反應是在合適的偶合劑例如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下，隨意地在鹼例如碳酸鈉存在下進行。反應是在合適的溶劑(例如DME或1,4-二烷)中並在合適的溫度例如100-140℃進行。 當使用對應的二氧雜硼戊環時，反應是在合適的偶合劑例如肆(三苯基膦)鈀(0)存在下，隨意地在鹼例如碳酸鈉或磷酸三鉀存在下進行。反應是在合適的溶劑(例如DME或1,4-二烷)中並在合適的溫度例如80-140℃進行。 式(I)化合物其中R1或R2代表-(CO)R8其中R8代表-NR9R10可以從對應的式(I)化合物其中R1或R2代表-(CO)R8其中R8代表氫(也就是甲醯基)在兩個步驟反應中製備。第一個步驟包括經由用亞氯酸鈉處理而氧化甲醯基。此反應通常是在酸(例如胺基磺酸)及2-甲基-1-丁烯存在下進行。第二個步驟包括與對應的胺反應且可以根據上述方法(a)進行。 式(II)化合物或其鹽類及式(VI)化合物或其鹽類其中R1或R2獨立地代表：
-鹵基；或
-(CH2)nR8，其中R8代表氫；
可以根據下面方法製備：
其中L1、A、R3、R4、R5、R6及R7是根據上面的定義且其中R1及R2代表鹵基或-(CH2)nR8，其中R8代表氫。
步驟(i)可以根據上述方法(b)進行。
步驟(ii)通常包括在合適的溫度例如室溫及迴流之間，在合適的溶劑例如THF(四氫呋喃)及水之混合物或THF、甲醇及水之混合物中，用氫氧化鋰處理式(III)化合物。或者是，步驟(ii)可以包括在乙醇及2M NaOH之混合物中迴流。
步驟(iii)可以根據上述方法(a)進行。
式(V)化合物或其鹽類其中R2代表-(CO)R8其中R8代表氫(也就是甲醯基)可以根據下面方法製備：
其中R1是根據上面的定義。
步驟(iv)包括在游離基引發劑(過氧化二苯甲醯或AIBN)存在下，在85℃在四氯化碳中使用NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)進行二溴化。
步驟(v)是一個氧化反應且通常包括用碳酸鈣處理。此步驟是在合適的溶劑例如1,4-二烷及水的混合物中，在合適的溫度例如150℃進行。隨後根據上面步驟(ii)之敘述進行水解。
從事此項技藝者將理解式(V)化合物或其鹽類其中R1代表-(CO)R8，其中R8代表氫(也就是甲醯基)，可以在類似的方法中製備。
式(III)或(VI)化合物(其中一個R1或R2代表-(CO)R8，其中R8代表-NR9R10)可以從對應的式(III)或(VI)化合物(其中一個R1或R2代表-(CO)R8，其中R8代表氫(也就是甲醯基))在兩步驟反應中製備。第一個步驟包括經由使用亞氯酸鈉處理而氧化甲醯基。此反應通常是在酸(例如胺基磺酸)及2-甲基-1-丁烯存在下進行。第二個步驟與對應的胺反應且可以根據上述方法(a)進行。
式(V)化合物其中R2代表-(CH2)nR8，其中R8代表-NR9R10可以根據下面方法製備：
其中R1是根據上面的定義且R8代表-NR9R10。
步驟(vi)可以根據上述步驟(iv)進行。
步驟(vii)包括在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在鹼(例如三乙胺)存在下，用對應的胺置換溴，隨後根據上述步驟(ii)進行水解。
從事此項技藝者將理解式(V)化合物或其鹽類其中R1代表-(CH2)nR8，其中R8代表-NR9R10可以在類似的方法中製備。
式(V)化合物其中R2代表C1-3鹵基烷基可以根據下面方法製備：
其中R1是根據上面的定義且R2代表C1-3鹵基烷基。
步驟(viii)包括在亞銅(I)觸媒例如碘化亞銅(I)存在下與式K(CO2R2)之鹽反應。此反應是在合適的溶劑及在合適的溫度例如170℃進行。
步驟(ix)是雙步驟反應。第一個步驟包括在合適的溫度例如0℃，在合適的溶劑例如DCM中與BBr3反應。第二個步驟包括用濃縮的HCl處理而水解。
步驟(x)是另一個水解反應且可以可以根據上述步驟步驟(ii)進行。
從事此項技藝者將理解在R1及R2是不同時，將需要使用一種起始物質其中對應的位置是不同地取代，使得在兩個位置有不同的反應。可能需要排序反應以避免不要的副反應且在其他反應過程中可能需要保護某些基團。
式(V)化合物(其中R1及R2彼此獨立地代表鹵基或-(CH2)nR8，其中R8代表氫)，式(IV)、(VII)、(IX)及(XI)化合物及式A-NH2及K(CO2R2)化合物是可得自商業化供應或可以使用從事此項技藝者已知的方法從商業化供應的化合物容易地製備。
下面的實例說明本發明。這些實例不是要限制本發明之反為，而是要提供指引給熟練的技藝者以製備及使用本發明之化合物、組成物及方法。揭示本發明之特定具體實施例，熟練的技藝者將理解可以進行多種變化及修改而沒有偏離本發明之精神及範圍。
縮寫
敘述1 2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(D1)
將亞硫醯氯(2.16毫升，29.6毫莫耳)逐滴添加至2-羥基-4-甲基苯甲酸(3克，19.72毫莫耳)在甲醇(20毫升)的溶液中。將此溶液在50℃加熱24小時。將溶液冷卻，在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在二氯甲烷(20毫升)中，用水(15毫升)及飽和的NaHCO3溶液(2 x 10毫升)清洗，乾燥並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之油。3.28克。1H NMR(DMSO-d 6): 2.30(3 H,s),3.80(3 H,s),6.61-6.88(2 H,m),7.68(1 H,d,J=7.89 Hz),10.48(1 H,s)
敘述2 5 -溴-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(D2)
將溴(0.47毫升，9.03毫莫耳)逐滴添加至2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述1之描述製備；1.5克，9.03毫莫耳)在氯仿(20毫升)在0℃的溶液中。將此溶液在0℃攪拌1小時。將反應用飽和的亞硫酸鈉(10毫升)淬滅，然後用二氯甲烷(2 x 10毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之白色固體。2.24克。1H NMR(DMSO-d 6): 2.33(3 H,s),3.95(3 H,s),7.03(1 H,s),7.87(1 H,s),10.40(1 H,br. s.)
敘述3 2-(乙醯氧基)-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(D3)
將醋酸酐(3.06毫升，32.5毫莫耳)添加至5-溴-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.98克，16.24毫莫耳)，其可以根據敘述2之描述製備，在吡啶(10毫升)的溶液中。將反應混合物攪拌4小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由SP4(10-20% EtOAc/己烷)純化後得到所要的化合物之油(4.54克，97%產量)。MS(電子霧化):m/z[M+H]+ 287/2891H NMR(DMSO-d6): 2.28(3 H,s),2.40(3 H,s),3.82-3.85(3 H,m),7.30(1 H,s),8.06(1 H,s)
敘述4 2 -(乙醯氧基)-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(D4)
將NBS(0.71克，4.01毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(0.07克，0.20毫莫耳)添加至2-(乙醯氧基)-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述3之描述製備；1.15克，4.01毫莫耳)在四氯化碳(20毫升)溶液中。將混合物在迴流下加熱18小時，冷卻並在真空將溶劑移除。經由SP4(10-20%醋酸乙酯己烷)純化後得到標題化合物之乳黃色油。1.38克。MS(電子霧化):m/z[M+H]+ 366/3681H NMR(DMSO-d 6): 2.31(3 H,s),3.83(3 H,s),4.74(2 H,s),7.59(1 H,s),8.08-8.16(1 H,m)
敘述5 5-溴-2-羥基-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(D5)
三乙胺(0.37毫升，2.63毫莫耳)及嗎福啉(0.15毫升，1.71毫莫耳)添加至2-(乙醯氧基)-5-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述4之描述製備；481毫克，1.31毫莫耳)在丙酮(10毫升)的溶液中。將混合物攪拌30分鐘後在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在二氯甲烷(10毫升)中，用水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到嗎福啉中間物。
將中間物再度溶解在四氫呋喃(4毫升)中並先後加入氫氧化鋰(126毫克，5.26毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在50℃加熱90分鐘。使混合物冷卻並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之棕色油其不再純化而用在下一個步驟。415毫克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 316/318
敘述6 5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D6)
在5-溴-2-羥基-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述5之描述製備；415毫克，1.31毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中加入碳酸鉀(635毫克，4.59毫莫耳)及苄基溴(0.34毫升，2.89毫莫耳)。將反應在室溫攪拌過夜。加入醋酸乙酯(20毫升)及水(20毫升)並將有機層分離，用水(3 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，並在真空將溶劑移除後得到殘留物。經由管柱層析法(10%醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物之油。379毫克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 496/4981H NMR(DMSO-d 6): 1.99(2 H,s),2.07(6 H,s),2.38(2 H,s),5.07(4 H,s),7.27-7.40(11 H,m)
敘述7 5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D7)
在5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述6之描述製備；379毫克，0.76毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)的溶液中先後加入氫氧化鋰(110毫克，4.58毫莫耳)及水(1.5毫升)。將反應攪拌經週末，在真空將溶劑移除並經由MDAP純化後得到標題化合物之固體。249毫克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 406/408LCMS: N15123-52-A1(LHD12187-1) m/z 406/408 M+H.1H NMR(DMSO-d 6): 2.25-2.35(4 H,m),3.39(2 H,s),3.45-3.55(4 H,m),5.09(2 H,s),6.90(1 H,s),7.27(2 H,dd,J=4.60,2.19 Hz),7.33(2 H,t,J=7.34 Hz),7.46(2 H,d,J=7.23 Hz)
敘述8 5 -溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D8)
將碳酸鉀(0.85克，6.12毫莫耳)及苄基溴(0.53毫升，4.49毫莫耳)添加至甲基5-溴-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(1克，4.08毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中。將混合物在室溫攪拌72小時。加入醋酸乙酯(20毫升)及水(20毫升)並將有機層分離，用水(3 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(10%醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物之油。1.35克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 335/3371H NMR(DMSO-d 6): 2.38(3 H,s),3.77(3 H,s),5.21(2 H,s),7.29-7.36(2 H,m),7.41(2 H,t,J=7.56 Hz),7.45-7.53(2 H,m),7.85(1 H,s)
敘述9 5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D9)
將氫氧化鋰(0.29克，12.08毫莫耳)及水(4毫升)添加至5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以根據敘述8之描述製備；1.35克，4.03毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)之溶液中。將反應在40℃加熱18小時。在真空將溶劑移除並將殘留物分配在水(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之間。使用2N HCl將水層酸化至pH2。將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之白色固體。1.26克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 321/3231H NMR(DMSO-d 6): 2.37(3 H,s),5.20(2 H,s),7.24-7.44(4 H,m),7.49(2 H,d,J=7.45 Hz),7.81(1 H,s)
敘述10 1-(4-溴-2-羥基-5-甲基苯基)乙酮(D10)
在3-溴-4-甲基酚(2克，10.69毫莫耳)中加入乙醯氯(0.80毫升，11.23毫莫耳)。將混合物在60℃加熱1小時，冷卻並加入氯化鋁(1.426克，10.69毫莫耳)。將混合物在180℃加熱40分鐘，冷卻並經由與5N HCl(20毫升)攪拌20分鐘而淬滅。將固體過濾後得到標題化合物之棕色固體。2.45克。1H NMR(DMSO-d 6): 2.31(3 H,s),2.61(3 H,s),7.24(1 H,s),7.83(1 H,s),11.72(1 H,s)
敘述11 1-{4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基1苯基}乙酮(D11)
將碳酸鉀(1.45克，10.48毫莫耳)及苄基溴(0.65毫升，5.50毫莫耳)添加至1-(4-溴-2-羥基-5-甲基苯基)乙酮(可以根據敘述10之描述製備；1.2克，5.24毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液中。將混合物在室溫攪拌經週末。加入水(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)並將有機層分離，用水(2 x 20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(5-10%醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物。607毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 319/321 1H NMR(DMSO-d 6): 2.30(3 H,s),3.32(3 H,s),5.25(2 H,s),7.32-7.46(3 H,m),7.47-7.53(3 H,m),7.56(1 H,s)
敘述12 4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D12)
在1-{4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙酮(可以根據敘述11之描述製備；607毫克，1.90毫莫耳)於1,4-二烷(10毫升)的溶液中加入在水(10毫升)中的氫氧化鈉(761毫克，19.02毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃並加入溴(0.29毫升，5.71毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌10分鐘後在室溫攪拌1小時。在減壓下將二烷移除並用2N HCl將殘留物酸化至pH=2。將混合物用醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物。611毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 321/3231H NMR(DMSO-d 6): 2.29(3 H,s),3.35(1 H,br. s.),5.20(2 H,s),7.28-7.46(4 H,m),7.48(2 H,d,J=7.02 Hz),7.64(1 H,s)
敘述13 4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲酸(D13)
在4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述12之描述製備；3.61克，11.24毫莫耳)於甲苯(15毫升)/三氟醋酸(15毫升)的溶液中加入硫代茴香醚(1.33毫升，11.24毫莫耳)。將溶液攪拌18小時後在真空將溶劑移除。將殘留物分配在2N HCl(10毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之間。有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到產物之棕色固體其含有硫代茴香醚。用6:1環己烷/醋酸乙酯研製後得到標題化合物之白色固體。2.08克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=229/231
敘述14 4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(D14)
在4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲酸(可以根據敘述13之描述製備；1.47克，6.36毫莫耳)於甲醇(15毫升)的溶液中加入亞硫醯氯(0.93毫升，12.72毫莫耳)。將反應在50℃加熱72小時，然後加入DCM(20毫升)及水(10毫升)。將有機層分離並用飽和的NaHCO3溶液(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之白色固體。1.2克。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.28(3 H,s),2.67(0 H,br. s.),3.87(3 H,s),7.24(1 H,s),7.71(1 H,s).
敘述15 2-(乙醯氧基)-4-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(D15)
在4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述14之描述製備；1.2克，4.90毫莫耳)於吡啶(10毫升)的溶液中加入醋酸酐(2.08毫升，22.03毫莫耳)。將溶液攪拌1小時，然後在真空將溶劑移除並經由管柱層析法(SiO2,6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之白色固體。1.28克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=288/290
敘述16 2-(乙醯氧基)-4-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(D16)
在2-(乙醯氧基)-4-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述15之描述製備；705毫克，2.46毫莫耳)於四氯化碳(10毫升)的溶液中加入NBS(437毫克，2.46毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(47.6毫克，0.15毫莫耳)。將溶液在85℃加熱過夜，冷卻並在真空將溶劑移除後得到殘留物。經由管柱層析法(SiO2，6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之油。741毫克。LCMS沒有離子化1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；1.40(3 H,s),2.28(3 H,s),3.83(3 H,s),4.81(2 H,s),7.69(1 H,s),8.20(1 H,s).
敘述17 4-溴-2-羥基-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸甲酯(D17)
在2-(乙醯氧基)-4-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述16之描述製備；741毫克，2.03毫莫耳)於丙酮(5毫升)的溶液中加入三乙胺(0.56毫升，4.05毫莫耳)及嗎福啉(0.23毫升，2.63毫莫耳)。將混合物攪拌1小時後在真空將溶劑移除而得到殘留物。將殘留物溶解在醋酸乙酯(10毫升)中並用水(10毫升)清洗。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到油。經由管柱層析法(siO2，3:1-1:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到產物之油。580毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=330/332
敘述18 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸甲酯(D18)
在4-溴-2-羥基-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述17之描述製備；250毫克，0.76毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(189毫克，0.91毫莫耳)、磷酸三鉀(321毫克，1.51毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(52.5毫克，0.05毫莫耳)。將反應在120℃攪拌1小時，冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中並加入碳酸銫(493毫克，1.15毫莫耳)及4-氟苄基溴(0.11毫升，0.91毫莫耳)並將混合物在40℃加熱3小時。加入水(10毫升)及醋酸乙酯(15毫升)並將有機層分離及用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2；Isolute,10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之膠體。333毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=440
敘述19 5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(D19)
在5-溴-2-羥基-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述5之描述製備；720毫克，2.28毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1102毫克，7.97毫莫耳)及4-氟苄基溴(0.62毫升，5.01毫莫耳)。將混合物在50℃加熱2小時，冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物分配在水(10毫升)及醋酸乙酯(15毫升)之間。將有機層分離，用水(2 x 5毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除而得到殘留物。經由管柱(SiO2，6:1-1:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到產物之乳黃色油。544毫克。MS(電子霧化)：m/z,[M+H]+=532/534
敘述20 5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(D20)
在5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述6之描述製備；544毫克，1.02毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(147毫克，6.13毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在50℃加熱4小時，冷卻並用2M氫氯酸中和化(3.07毫升，6.13毫莫耳)。在真空將溶劑移除後得到標題化合物之白色固體。424毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=422/424
敘述21 5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(2,4-二氟苯基)甲酯(D21)
在5-溴-2-羥基-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述5之描述製備；720毫克，2.277毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中加入碳酸鉀(1102毫克，7.97毫莫耳)及4-氟苄基溴(619微升，5.01毫莫耳)。將混合物在50℃加熱2小時，冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物分配在水(10毫升)及醋酸乙酯(15毫升)之間。將有機層分離，用水(2 x 5毫升)清洗後乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2,6:1-1:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之乳黃色油。833毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=568/570。
敘述22 5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(D22)
在5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(2,4-二氟苯基)甲酯(可以根據敘述21之描述製備；833毫克，1.466毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(211毫克，8.79毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在50℃加熱4小時，冷卻並用2M氫氯酸中和化(3.66毫升，7.33毫莫耳)。在真空將溶劑移除後得到標題化合物之白色固體。648毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=442/444
敘述23 2-(乙醯氧基)-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(D23)
在2-(乙醯氧基)-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述3之描述製備；2.13克，7.42毫莫耳)於四氯化碳(20毫升)的溶液中加入NBS(2.64克，14.84毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(0.18克，0.74毫莫耳)。將混合物在85℃加熱過夜，冷卻並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2；6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之白色固體。3.05克。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.31(3 H,s)3.83(3 H,s) 7.31(1 H,s)7.82(1 H,s)8.12(1 H,s)
敘述24 5-溴-4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D20)
在2-(乙醯氧基)-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述23之描述製備；1克，2.25毫莫耳)於1,4-二烷(5毫升)的溶液中加入碳酸鈣(0.68克，6.74毫莫耳)及水(5毫升)。將混合物在150℃加熱3小時，冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並加入碳酸鉀(0.78克，5.62毫莫耳)及苄基溴(0.59毫升，4.94毫莫耳)並將混合物攪拌18小時。加入醋酸乙酯(15毫升)及水(10毫升)，並將有機層用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。部份起始物質仍然存在。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並加入碳酸鉀(0.78克，5.62毫莫耳)及苄基溴(0.59毫升，4.94毫莫耳)並在50℃加熱3小時，冷卻並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2；6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之油。956毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=426
敘述25 5-溴-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D25)
在5-溴-4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述24之描述製備；920毫克，2.00毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)、水(5毫升)及二甲亞碸(0.8毫升)的溶液中加入胺基磺酸(742毫克，7.64毫莫耳)及2-甲基-1-丁烯(0.48毫升，4.50毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃並逐滴加入在水(3毫升)中的亞氯酸鈉(610毫克，6.74毫莫耳)。在0℃經45分鐘後，將混合物用飽和的Na2S2O3溶液(20毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到中間物之油。將此由再度溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並家日二異丙基乙基胺(0.79毫升，4.50毫莫耳)、嗎福啉(0.29毫升，3.37毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(367毫克，2.70毫莫耳)及EDC(733毫克，3.82毫莫耳)。將混合物攪拌4小時後加入水(10毫升)及醋酸乙酯(20毫升)。將有機層分離並用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到膠體。經由管柱層析法(SiO2；1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之黃色膠體。730毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=510/512
敘述26 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D26)
在5-溴-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述25之描述製備；730毫克，1.430毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(6毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(357毫克，1.72毫莫耳)、磷酸三鉀(607毫克，2.86毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(99毫克，0.09毫莫耳)後加入水(0.5毫升)。將混合物在130℃的微波爐中加熱90分鐘，冷卻並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2；1:1醋酸乙酯/環己烷至10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到中間物。在此中間物於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(103毫克，4.29毫莫耳)及水(0.5毫升)。將溶液攪拌18小時後，用2M氫氯酸(2.15毫升，4.29毫莫耳)中和化。在真空將溶劑移除後得到產物之固體。603毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=422
敘述27 5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-甲醯基苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(D27)
在2-(乙醯氧基)-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述23之描述製備；1克，2.25毫莫耳)於1,4-二烷(5毫升)/水(5毫升)的懸浮液中加入碳酸鈣(0.68克，6.74毫莫耳)。將混合物在微波爐中加熱3.5小時，冷卻並在真空將溶劑移除。將中間物懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中並加入碳酸鉀(0.78克，5.62毫莫耳)及4-氟苄基溴(0.61毫升，4.94毫莫耳)並將混合物攪拌過夜。在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在醋酸乙酯H2O(10毫升/10毫升)中。將有機層乾燥並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中並加入碳酸鉀(0.78克，5.62毫莫耳)及4-氟苄基溴(0.61毫升，4.94毫莫耳)並攪拌2小時。加入醋酸乙酯(20毫升)及水(10毫升)，將有機層用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2，6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之油。920毫克。MS(電子霧化)：m/z,[M+H]+=462
敘述28 5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基羰基)苯 甲酸(4-氟苯基)甲酯(D28)(D28)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-甲醯基苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以根據敘述27之描述製備；920毫克，2.00毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)、水(5毫升)及二甲亞碸(0.8毫升)之溶液中加入胺基磺酸(658毫克，6.78毫莫耳)及2-甲基-1-丁烯(0.430毫升，3.99毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃並加入在水(3毫升)中的亞氯酸鈉(541毫克，5.98毫莫耳)。在0℃經60淬滅並用醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到中間物之油。將此油再度溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中，加入二異丙基乙基胺(0.70毫升，3.99毫莫耳)、嗎福啉(0.226毫升，2.59毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(326毫克，2.39毫莫耳)及EDC(650毫克，3.39毫莫耳)，並將反應攪拌72小時。加入水(10毫升)及醋酸乙酯(20毫升)。將有機層分離並用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到膠體。經由管柱層析法(SiO2；1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之黃色膠體。642毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=547
敘述29 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(D29)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以根據敘述28之描述製備；350毫克，0.64毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(6毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(160毫克，0.77毫莫耳)、磷酸三鉀(272毫克，1.28毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(44.4毫克，0.04毫莫耳)，隨後加入水(0.5毫升)。將混合物在130℃的微波爐中加熱2小時，冷卻並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2；1:1醋酸乙酯/環己烷至10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到黃色膠體。將此膠體溶解在四氫呋喃(4毫升)中並依序加入氫氧化鋰(49毫克，2.05毫莫耳)及水(0.5毫升)。將混合物攪拌過夜後用2M氫氯酸(1.02毫升，2.04毫莫耳)中和化。在真空將溶劑移除後得到標題化合物之固體。282毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=440
敘述30 4-溴-5-甲醯基-2-羥基苯甲酸(D30)
在4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述14之描述製備；560毫克，2.29毫莫耳)於四氯化碳(10毫升)的溶液中加入NBS(813毫克，4.57毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(44.3毫克，0.14毫莫耳)。將混合物在85℃加熱18小時後在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱層析法(SiO2；6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到中間物三溴化物。將中間物再度溶解在1,4-二烷(6毫升)中並加入碳酸鈣(686毫克，6.86毫莫耳)及水(6毫升)。將混合物在150℃的微波爐中加熱1.5小時。將溶劑移除並將殘留物在四氫呋喃/水(4:1,20毫升)中稠漿化。加入氫氧化鋰(210毫克，8.77毫莫耳)並將混合物在50℃加熱45分鐘。在真空將溶劑移除後得到標題化合物其不再純化而用在下一個步驟。560毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=243/245
敘述31 2-溴-4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-({[(4-氟苯基)甲基]氧基}羰基)苯甲酸(D31)
在4-溴-5-甲醯基-2-羥基苯甲酸(可以根據敘述30之描述製備；560毫克，2.29毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中加入碳酸銫(2234毫克，6.86毫莫耳)及4-氟苄基溴(0.71毫升，5.71毫莫耳)。T將混合物在室溫攪拌72小時，然後再度加入2.5當量的4-氟苄基溴並將混合物在60℃加熱4小時。加入醋酸乙酯(15毫升)及水(15毫升)並將有機層分離，用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到固體。經由管柱層析法(SiO2；5%-15%醋酸乙酯環己烷)純化後得到中間物。將中間物再度溶解在四氫呋喃(8毫升)中並加入二甲亞碸(0.8毫升)及2-甲基-1-丁烯(0.49毫升，4.57毫莫耳)，隨後加入胺基磺酸(754毫克，7.77毫莫耳)及在水(8毫升)中的亞氯酸鈉(620毫克，6.86毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌1小時，並用飽和的硫代硫酸鈉溶液(10毫升)淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3 x 15毫升)萃取，將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之膠體。520毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=475/477
敘述32 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(D32)
在2-溴-4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-({[(4-氟苯基)甲基]氧基}羰基)苯甲酸(可以根據敘述31之描述製備；520毫克，1.09毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.38毫升，2.18毫莫耳)、嗎福啉(0.14毫升，1.63毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(178毫克，1.31毫莫耳)及EDC(355毫克，1.85毫莫耳)。將溶液攪拌3小時，在真空將溶劑移除並將殘留物經由管柱層析法(SiO2；1:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到中間物之膠體。將此膠體再度溶解在1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)中並加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(227毫克，1.09毫莫耳)、磷酸三鉀(463毫克，2.18毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(76毫克，0.07毫莫耳)。將混合物在130℃的微波爐中加熱2小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由管柱層析法(SiO2，3% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之膠體。384毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=547
敘述33 4-溴-2-羥基-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(D33)
將4-溴-2-羥基-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述17之描述製備；350毫克，0.96毫莫耳)溶解在四氫呋喃(4毫升)中並依序加入氫氧化鋰(69毫克，2.87毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在50℃加熱1小時。使混合物冷卻並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之棕色油。302毫克。MS(電子霧化)：m/z,[M+H]+=316/318 M+H
敘述34 4-溴-5-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D34)
在4-溴-2-羥基-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述33之描述製備；302毫克，0.96毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入碳酸鉀(396毫克，2.87毫莫耳)及苄基溴(0.25毫升，2.10毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌72小時。加入水(10毫升)及醋酸乙酯(20毫升)並將有機層分離，用水(3 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由SP4(20-50%醋酸乙酯己烷)純化後得到標題化合物之油。305毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=496/498
敘述35 4-溴-5-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D35)
在4-溴-5-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述34之描述製備；305毫克，0.61毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(44.1毫克，1.84毫莫耳)及水(1.5毫升)。將混合物在40℃攪拌過夜，冷卻並加入2N HCl。將溶劑移除，加入水(3毫升)並將產物過濾後得到標題化合物之白色固體其不再純化而用在下一個步驟。170毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=406/408.
敘述36 5-溴-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)苯甲酸苯基甲酯(D36)
在2-溴-5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}苯甲酸(可以在2-甲基-1-丁烯存在下，經由將5-溴-4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯-可以根據敘述24之描述製備；用胺基磺酸氧化而製備；436毫克，0.99毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.35毫升，1.98毫莫耳)、六氫吡啶(0.15毫升，1.48毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(188毫克，1.38毫莫耳)及EDC(379毫克，1.98毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)。將有機層分離並用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2，1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之白色固體。225毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 509
敘述37 5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)苯甲酸苯基甲酯(D37)
將5-溴-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述36之描述製備；225毫克，0.40毫莫耳)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)中並加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(103毫克，0.49毫莫耳)、磷酸三鉀(189毫克，0.89毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(27.4毫克，0.02毫莫耳)。將混合物在125℃加熱50分鐘。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)並將有機層分離及乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(1:1醋酸乙酯環己烷-10%2M NH3在CH3OH/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之棕色膠體。160毫克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 510
敘述38 5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)苯甲酸(D38)
在5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述37之描述製備；194毫克，0.38毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(33毫克，1.38毫莫耳)及水(1毫升)。將溶液攪拌18小時後加入2M氫氯酸(0.69毫升，1.38毫莫耳)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之膠體。170毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 420
敘述39 5-溴-4-[(二甲胺基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D39)
在2-溴-5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}苯甲酸(在2-甲基-1-丁烯存在下，將苯基甲基5-溴-4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯-可以根據敘述24之描述製備；用胺基磺酸氧化而製備；436毫克，0.99毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.35毫升，1.98毫莫耳)、二甲胺鹽酸鹽(121毫克，1.48毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(188毫克，1.38毫莫耳)及EDC(379毫克，1.98毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)並將有機層分離及用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2，1:1醋酸乙酯/環己烷)純化後得到標題化合物之橙色膠體。195毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 468
敘述40 苯基甲基4-[(二甲胺基)羰基]-5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D40)
將5-溴-4-[(二甲胺基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述39之描述製備；195毫克)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)並加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(103毫克，0.49毫莫耳)、磷酸三鉀(168毫克，0.79毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(34.3毫克，0.03毫莫耳)。將混合物在125℃加熱50分鐘。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)。將有機層分離並乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2，1:1醋酸乙酯環己烷-10% 2M NH3在CH3OH/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之棕色膠體。195毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 469
敘述41 4-[(二甲胺基)羰基]-5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D41)
在4-[(二甲胺基)羰基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述40之描述製備；195毫克，0.42毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(34毫克，1.42毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物攪拌18小時後加入2M氫氯酸(0.73毫升，1.45毫莫耳)。在真空將溶劑移除後得到標題化合物之膠體。154毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 379
敘述42 4-甲基-2-(甲氧基)苯甲酸甲酯(D42)
在2-羥基-4-甲基苯甲酸(2.5克，16.43毫莫耳)於丙酮(25毫升)的懸浮液中加入碳酸鉀(7.49克，54.2毫莫耳)及碘化甲烷(4.32毫升，69.0毫莫耳)。將混合物在50℃加熱5小時，冷卻並在真空將丙酮移除。將混合物分配在醋酸乙酯(30毫升)及水(20毫升)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱(SiO2，6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之固體。2.51克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 181
敘述43 5-溴-4-甲基-2-(甲氧基)苯甲酸甲酯(D43)
將4-甲基2-(甲氧基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述42之描述製備；2.51克，0.01毫莫耳)溶解在氯仿(40毫升)中並冷卻至0℃。逐滴加入溴(0.72毫升，13.97毫莫耳)歷時5分鐘。將溶液攪拌1小時，然後加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(20毫升)並將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之白色固體。2.96克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 259/261
敘述44 4-甲基-2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D44)
在5-溴-4-甲基-2-(甲氧基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述43之描述製備；2.5克，9.65毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)的混合物中加入碘化亞銅(I)(4.04克，21.23毫莫耳)及三氟醋酸鉀(2.94克，19.30毫莫耳)。加入甲苯(10毫升)並將混合物在Dean Stark裝置中在170℃加熱45分鐘。經由Dean Stark阱將甲苯移除並將所得的混合物在170℃加熱18小時。將混合物用水(10毫升)及醋酸乙酯(20毫升)西式並用Celite將固體移除。取出過濾液並將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱層析法(SiO2，50%環己烷/乙醚)純化後得到標題化合物之白色固體。1.76克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 249
敘述45 2-羥基-4-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D45)
在4-甲基-2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述44之描述製備；1.76克，7.09毫莫耳)於二氯甲烷(70毫升)在0℃的溶液中加入BBr3(14.89毫升，14.89毫莫耳)。將溶液攪拌2小時，加入2M HCl(30毫升)並在真空將有機層移除。將殘留物分配在水(10毫升)及醋酸乙酯(20毫升)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱層析法(SiO2，3:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之油。1.37克。MS(電子霧化)：不能離子化
敘述46 2-(乙醯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D46)
將2-羥基-4-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述45之描述製備；1.37克，5.85毫莫耳)溶解在吡啶(70毫升)中並加入醋酸酐(1.34毫升，14.18毫莫耳)。將溶液攪拌2小時後在真空將溶劑移除而得到油。將此油經由管柱層析法(SiO2，3:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之膠體。1.53克。MS(電子霧化)：不能離子化
敘述47 2-(乙醯氧基)-4-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及2-(乙醯氧基)-4-(二溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D47)
在2-(乙醯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述46之描述製備；1.53克，5.54毫莫耳)於四氯化碳(30毫升)的溶液中加入NBS(1.99克，11.19毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(0.18克，0.55毫莫耳)。將混合物在85℃加熱18小時。使混合物冷卻，在真空將溶劑移除並將殘留物經由管柱層析法(SiO2，5%醋酸乙酯環己烷)純化後得到純的2-(乙醯氧基)-4-(二溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(853毫克)及純的2-(乙醯氧基)-4-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(530毫克)。
敘述48 2-羥基-4-(嗎福啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D48)
在2-(乙醯氧基)-4-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述47之描述製備；309毫克，0.87毫莫耳)於丙酮(5毫升)的溶液中加入三乙胺(0.24毫升，1.74毫莫耳)及嗎福啉(0.10毫升，1.13毫莫耳)，並將溶液攪拌2小時。在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在醋酸乙酯(10毫升)中，用水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物。300毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 320
敘述49 4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D49)
將2-羥基-4-(嗎福啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述48之描述製備；300毫克，0.94毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並加入碳酸銫(340毫克，1.04毫莫耳)及苄基溴(0.16毫升，1.31毫莫耳)。將混合物在40℃加熱18小時。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)並將有機層分離及用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(1:1環己烷/醋酸乙酯-10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之油。248毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 410
敘述50 4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(D50)
將4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述49之描述製備；248毫克，0.61毫莫耳)溶解在四氫呋喃(4毫升)中。加入LiOH(43.8毫克，1.83毫莫耳)及水(1毫升)並將混合物在40℃加熱2小時。使混合物冷卻並加入2M氫氯酸(0.96毫升，1.91毫莫耳)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物。240毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 396
敘述51 2-羥基-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D51)
在2-(乙醯氧基)-4-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述47之描述製備；240毫克，0.68毫莫耳)於丙酮(5毫升)的溶液中加入三乙胺(0.19毫升，1.35毫莫耳)及六氫吡啶(0.09毫升，0.88毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在醋酸乙酯(10毫升)中，用水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物。228毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 318
敘述52 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(D52)
將2-羥基-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述51之描述製備；230毫克，0.72毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並加入碳酸銫(264毫克，0.81毫莫耳)及苄基溴(0.12毫升，1.01毫莫耳)。將混合物在40℃加熱18小時。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)並將有機層分離且用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(1:1環己烷/醋酸乙酯-10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之油。232毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 408
敘述53 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(D53)
將2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述52之描述製備；232毫克，0.57毫莫耳)溶解在四氫呋喃(4毫升)並加入LiOH(38.8毫克，1.62毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在40℃加熱2小時。使混合物冷卻並加入2M氫氯酸(0.84毫升，1.69毫莫耳)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之油。223毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 394
敘述54 4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(D54)
在2-(乙醯氧基)-4-(二溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述47之描述製備；300毫克，0.69毫莫耳)於1,4-二烷(4毫升)的溶液中加入碳酸鈣(208毫克，2.07毫莫耳)及水(4毫升)。將混合物在150℃的微波爐中加熱4小時。在真空將溶劑移除並懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中，並加入碳酸銫(563毫克，1.73毫莫耳)及苄基溴(0.18毫升，1.52毫莫耳)。將混合物在60℃加熱1小時，冷卻並加入醋酸乙酯(20毫升)及水(10毫升)。將有機層分離，用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並加入碳酸銫(563毫克，1.73毫莫耳)及苄基溴(0.18毫升，1.52毫莫耳)。將混合物在60℃加熱18小時。使混合物冷卻，加入醋酸乙酯(15毫升)及水(10毫升)。將有機層分離，用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(5%環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之油。80毫克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 415
敘述55 5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)苯甲酸(D55)
在4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述54之描述製備；80毫克，0.19毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)、水(2毫升)及二甲亞碸(0.4毫升)的溶液中加入胺基磺酸(63.7毫克，0.66毫莫耳)及2-甲基-1-丁烯(0.04毫升，0.39毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃並逐滴加入在水(2毫升)中的亞氯酸鈉(52.4毫克，0.58毫莫耳)。經60分鐘後，將混合物用飽和的硫代硫酸鈉水溶液(20毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之油。71毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 431
敘述56 4 -(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(D56)
在5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述55之描述製備；71毫克，0.16毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.07毫升，0.39毫莫耳)、嗎福啉(0.03毫升，0.29毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(34.2毫克，0.25毫莫耳)及EDC(66.6毫克，0.35毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌18小時。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)並將有機層分離，用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2，1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之固體。66毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 500
敘述57 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(D57)
在5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述55之描述製備；142毫克，0.14毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(120微升)、六氫吡啶(0.05毫升，0.52毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(60毫克)及EDC(120毫克)。將溶液攪拌18小時。加入水(10毫升)及醋酸乙酯(10毫升)並將有機層分離，用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除.將殘留物經由管柱層析法(SiO2，1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之膠體。170毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 498
敘述58 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(D58)
在2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述57之描述製備；170毫克，0.34毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入LiOH(24.55毫克，1.03毫莫耳)及水(1毫升)。將溶液在45℃加熱1小時後在室溫18小時。加入2M氫氯酸(0.51毫升，1.03毫莫耳)並在真空將溶劑移除。將殘留物分配在醋酸乙酯(20毫升)及2M HCl(10毫升)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物。139毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 408
敘述59 5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(D59)
在2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(2克，12.04毫莫耳)於乙腈(30毫升)的溶液中加入NCS(1.69克，12.64毫莫耳)。將溶液在100℃加熱2小時，冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在二氯甲烷(20毫升)中並用水(10毫升)及NaHCO3溶液(15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱(SiO2，5%醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之固體。2.42克。
敘述60 2-(乙醯氧基)-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(D60)
將5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述59之描述製備；2.42克，12.04毫莫耳)溶解在吡啶(10毫升)中並加入醋酸酐(2.39毫升，25.3毫莫耳)。將混合物攪拌4小時後在真空將溶劑移除並將殘留物經由管柱層析法(SiO2，3:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之油。2.64克。
敘述61 2-(乙醯氧基)-5-氯-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(D61)
在5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據敘述59之描述製備；2.63克，13.11毫莫耳)於四氯化碳(20毫升)的溶液中加入NBS(4.78克，26.9毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(0.25克，0.79毫莫耳)。將混合物在85℃攪拌過夜。使混合物冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱層析法(SiO2，5%醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之油。4.2克。
敘述62 5-氯-4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯 (D62)
將2-(乙醯氧基)-5-氯-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述61之描述製備；2.1克，5.24毫莫耳)及碳酸鈣(1.05克，10.49毫莫耳)在1,4-二烷(5毫升)/水(5毫升)中的混合物在150℃加熱6小時。在真空將溶劑移除並將殘留物懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。加入碳酸銫(3.76克，11.54毫莫耳)及苄基溴(0.94毫升，7.87毫莫耳)。將混合物在50℃加熱18小時。將N,N-二甲基甲醯胺移除並將殘留物分配在2M HCl(20毫升)及醋酸乙酯(15毫升)之間。將有機層分離並乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中並加入碳酸銫(3.76克，11.54毫莫耳)及苄基溴(0.94毫升，7.87毫莫耳)。將混合物在50℃加熱2小時，冷卻後加入醋酸乙酯(15毫升)及水(10毫升)。將有機層用水(2 x 15毫升)清洗。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(6:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之灰色固體。1.4克。
敘述63 2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}苯甲酸(D63)
在5-氯-4-甲醯基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述62之描述製備；1.4克，3.68毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)的溶液中加入二甲亞碸(0.8毫升)及2-甲基-1-丁烯(0.79毫升，7.35毫莫耳)及胺基磺酸(1.21克，12.50毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃並加入在水(8毫升)中的亞氯酸鈉(1.00克，11.03毫莫耳)。將混合物攪拌1小時後加入飽和的硫代硫酸鈉溶液(15毫升)並將混合物再攪拌10分鐘。將混合物用醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取並將有機層用水(10毫升)及2M HCl(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之灰色固體。1.46克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 395
敘述64 5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D64)
在2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}苯甲酸(可以根據敘述63之描述製備；480毫克，1.21毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.63毫升，3.63毫莫耳)、3,3-二氟吡咯啶(208毫克，1.45毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(198毫克，1.45毫莫耳)及EDC(417毫克，2.18毫莫耳)。將溶液攪拌18小時後加入水(10毫升)及醋酸乙酯(15毫升)並將有機層分離。將有機層用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(2:1-1:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之橙色固體。444毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 486.
敘述65 5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D65)
將5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述64之描述製備；444毫克，0.92毫莫耳)溶解在四氫呋喃(4毫升)中並加入LiOH(66.6毫克，2.78毫莫耳)及水(1毫升)。將溶液在45℃加熱90分鐘。加入2M氫氯酸(1.39毫升，2.78毫莫耳)並在真空將溶劑移除。將固體分配在2M HCl(5毫升)及醋酸乙酯(40毫升)之間，並將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到標題化合物之棕色固體。374毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 396
敘述66 5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(D66)
在2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-4-{[(苯基甲基)氧基]羰基}苯甲酸(可以根據敘述63之描述製備；480毫克，1.21毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.63毫升，3.63毫莫耳)、嗎福啉(0.13毫升，1.45毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(198毫克，1.45毫莫耳)及EDC(417毫克，2.18毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。加入水(10毫升)及醋酸乙酯(15毫升)並將有機層分離。將有機層用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除。經由管柱層析法(SiO2，1:1環己烷/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之橙色固體。381毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 466.
敘述67 5 -氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(D67)
將5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述66之描述製備；381毫克，0.82毫莫耳)溶解在四氫呋喃(4毫升)中並加入LiOH(64毫克，2.67毫莫耳)及水(1毫升)。將溶液在45℃加熱90分鐘。加入2M氫氯酸(1.33毫升，2.66毫莫耳)並在真空將溶劑移除。將固體分配在2M HCl(5毫升)及醋酸乙酯(40毫升)之間。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到棕色固體。381毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 376.
敘述68 2-((4-氟苄基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苯甲酸(D68)
在5-溴-2-((4-氟苄基)氧基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苯甲酸4-氟苄酯(380毫克，0.696毫莫耳)(可以根據敘述D19之描述製備)於1,2-二甲氧基乙烷(DME)(10毫升)/水(1.00毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(217毫克，1.043毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(48.2毫克，0.042毫莫耳)、磷酸三鉀(295毫克，1.391毫莫耳)。將小瓶密封並加熱至30℃經25分鐘。將混合物用水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3x50毫升)萃取，將有機層合併，乾燥(MgSO4)並在減壓下在buchi上濃縮。不再嘗試純化此中間物。將其溶解在四氫呋喃(THF)(10.00毫升)/水(1.00毫升)混合物中並加入氫氧化鋰(33.3毫克，1.391毫莫耳)。然後將混合物加熱至80℃經3小時。混合物冷卻時用水(50毫升)稀釋並用2M HCl水溶液酸化至pH2。將形成的固體過濾，用水(2x20毫升)清洗並在真空的空氣中乾燥後得到標題化合物之灰色固體。產量：300毫克MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 440.
敘述69 2-(苄氧基)-5-溴-N-(3-氯苯基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺(D69)
在5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據D7之描述製備)(1克，2.461毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20毫升)的溶液中加入EDC(0.849克，4.43毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.503克，3.69毫莫耳)、3-氯苯胺(0.504毫升，4.92毫莫耳)、DIPEA(0.860毫升，4.92毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌經週末。將DMF在減壓下在buchi上移除，將殘留物溶解在DCM(50毫升)中並用水(2x20毫升)清洗。將DCM在減壓下在buchi上移除，並將殘留物用0-50%醋酸乙酯/環己烷洗提純化後得到標題化合物之乳黃色油其放置後固化。產量：400毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 517.
敘述70 5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(D70)
在2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(2克，12.04毫莫耳)於乙腈(30毫升)的溶液中加入NCS(1.688克，12.64毫莫耳)。將溶液在100℃攪拌2小時後冷卻。在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在DCM(20毫升)中，用水(10毫升)及NaHCO3溶液(15毫升)清洗，經由MgSO4乾燥並在真空將溶劑移除。經由管柱(Si,Isolute,5% EtOAc/環己烷)純化後得到標題化合物之固體(2.42克，100%產量)。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 2.38(3 H,s),3.95(3 H,s),6.88(1 H,s),7.80(1 H,s),10.58(1 H,s).
敘述71 2-乙醯氧基-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(D71)
在2-乙醯氧基-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據D70之描述製備)(2.42克，12.04毫莫耳)於吡啶(10毫升)的溶液中加入醋酸酐(2.385毫升，25.3毫莫耳)。將溶液攪拌4小時後在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱(Si,Isolute,3:1環己烷/EtOAc)純化後得到標題化合物之油(2.64克，90%產量)。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 2.35(3 H,s),2.42(3 H,s),3.87(3 H,s),7.00(1 H,s),8.01(1 H,s).
敘述72 2-乙醯氧基-5-氯-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(D72)
在5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(可以根據D71之描述製備)(2.63克，13.11毫莫耳)於四氯化碳(20毫升)的溶液中加入NBS(4.78克，26.9毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(0.254克，0.787毫莫耳)。將混合物在85℃攪拌過夜後冷卻。在真空將溶劑移除。經由管柱(Si,Isolute,5% EtOAc/環己烷)純化後得到產物之油(4.2克，80%產量)。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 2.38(3 H,s),3.90(3 H,s),7.00(1 H,s),7.75(1 H,s),8.00(1 H,s).LCMS: MH+=401
敘述73 2-(苄氧基)-5-氯-4-甲醯基苯甲酸苄酯(D73)
將2-(乙醯氧基)-5-氯-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(可以根據D72之描述製備)(2.1克，5.24毫莫耳)及碳酸鈣(1.050克，10.49毫莫耳)於1,4-二烷(5毫升)/水(5.00毫升)之混合物在150℃攪拌6小時20分鐘。在真空將溶劑移除。將殘留物懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5.00毫升)中並加入碳酸銫(3.76克，11.54毫莫耳)及苄基溴(0.936毫升，7.87毫莫耳)。將混合物在50℃攪拌2小時後冷卻。加入EtOAc(15毫升)及水(10毫升)並將有機層用水(2x15毫升)清洗，經由MgSO4乾燥並在真空濃縮。經由管柱(6:1環己烷/EtOAc)純化後得到產物之灰色固體(1.4克，70%產量)。LCMS: MH+=381
敘述74 5 -(苄氧基)-4-((苄氧基)羰基)-2-氯苯甲酸(D74)
在2-(苄氧基)-5-氯-4-甲醯基苯甲酸苄酯(可以根據D73之描述製備)(1.4克，3.68毫莫耳)於四氫呋喃(THF)(8毫升)及二甲亞碸(DMSO)(0.8毫升)的溶液中加入2-甲基-1-丁烯(0.792毫升，7.35毫莫耳)及胺基磺酸(1.214克，12.50毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃並加入在水(8毫升)中的亞氯酸鈉(0.997克，11.03毫莫耳)。將混合物攪拌1小時後加入飽和的硫代硫酸鈉溶液(15毫升)並將混合物再攪拌10分鐘。將混合物用EtOAc(3x20毫升)萃取。將有機層用水(10毫升)及2M HCl(10毫升)清洗，經由MgSO4乾燥並再真空濃縮後得到標題產物之灰色固體(1.46克，100%產量)。LCMS:[M-H]-=395
敘述75 2 -(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡 -1-羰基)苯甲酸苄酯(D75)
在5-(苄氧基)-4-((苄氧基)羰基)-2-氯苯甲酸(可以根據D74之描述製備)(500毫克，1.260毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)的溶液中加入DIPEA(0.660毫升，3.78毫莫耳)、1-甲基六氫吡(0.182毫升，1.638毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(206毫克，1.512毫莫耳)及EDC(435毫克，2.268毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌8小時。在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在DCM(10毫升)並用水(10毫升)清洗，經由MgSO4乾燥並在真空濃縮。經由管柱(Si,Isolute,10% 2M NH3在MeOH/DCM)純化後得到標題產物之黃色固體(400毫克，66%產量)。LCMS: MH+=479
敘述76 2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡 -1-羰基)苯甲酸(D76)
在2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯甲酸苄酯(可以根據D75之描述製備)(400毫克，0.837毫莫耳)於四氫呋喃(THF)(5.00毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(63.4毫克，2.65毫莫耳)及水(1.5毫升)。將混合物在40℃攪拌2小時。冷卻後，加入2M氫氯酸(1.386毫升，2.77毫莫耳)。在真空將溶劑移除後得到標題產物之粗固體(324毫克，假設100%產量)。LCMS: MH+=389
實例1 5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒 基苄醯胺(E1)
將二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.47毫莫耳)、HOBT(43.0毫克，0.28毫莫耳)、4-嗒胺(33.4毫克，0.35毫莫耳)及EDC(90毫克，0.47毫莫耳)添加至5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述7之描述製備；95毫克，0.23毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中。將混合物攪拌過夜，在真空將溶劑移除並將固體用1:1甲醇/DMSO再結晶後得到標題化合物之白色固體。56.1毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 483/4851H NMR(DMSO-d 6): 2.29-2.43(4 H,m),3.50-3.63(6 H,m),5.30(2 H,s),7.24-7.40(4 H,m),7.49(2 H,d,J=6.80 Hz),7.83(1 H,s),8.02(1 H,dd,J=5.92,2.63 Hz),9.07(1 H,dd,J=5.92,0.88 Hz),9.19-9.30(1 H,m)10.82(1 H,s)
實例2 5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(E2)
將二異丙基乙基胺(72.2微升，0.414毫莫耳)、HOBT(38.0毫克，0.248毫莫耳)、3-胺基吡啶(29.2毫克，0.310毫莫耳)及EDC(79毫克，0.414毫莫耳)添加至5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述7之描述製備；84毫克，0.207毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺的溶液中。將反應攪拌經週末，然後在真空將溶劑移除。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。30毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 484/4861H NMR(DMSO-d 6): 2.30-2.44(4 H,m),3.52-3.65(6 H,m),5.31(2 H,s),7.26-7.43(5 H,m),7.51(2 H,d,J=6.80 Hz),7.84(1 H,s),8.01-8.16(1 H,m),8.29(1 H,dd,J=4.71,1.43 Hz),8.70(1 H,d,J=2.41 Hz),10.38(1 H,S)
方法B
將二異丙基乙基胺(132微升，0.76毫莫耳)、HOBT(69.7毫克，0.46毫莫耳)、3-胺基吡啶(53.5毫克，0.57毫莫耳)及EDC(145毫克，0.76毫莫耳)添加至5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述7之描述製備；154毫克，0.38毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺的溶液中。將反應攪拌過夜，然後在真空將溶劑移除。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。42毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 481/483
實例3 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒 基苄醯胺(E3)
將Na2CO3(0.25毫升，0.25毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(8.61毫克，7.45微莫耳)添加至在1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒基苄醯胺(可以根據實例1之描述製備；60毫克，0.12毫莫耳)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(18.76毫克，0.149毫莫耳)中。將混合物在120℃的微波爐中加熱1小時並在真空將溶劑移除。將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。8毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4851H NMR(DMSO-d 6): 2.32(4 H,br. s.),3.14-3.48(8 H,m),3.88(3 H,s),5.32(2 H,s),7.25-7.40(4 H,m),7.51(1 H,d,J=7.02 Hz),7.64(1 H,s),7.95(1 H,s),8.05(1 H,dd,J=5.81,2.74 Hz),8.17(1 H,s),9.06(1 H,d,J=5.92 Hz),9.27(1 H,d,J=1.97 Hz),10.78(1 H,s)
實例4 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(E4)
將Na2CO3(0.23毫升，0.23毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(7.91毫克，6.84微莫耳)添加至在1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的5-溴-4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(可以根據實例2之描述製備；55毫克，0.11毫莫耳)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(17.23毫克，0.137毫莫耳)中。將混合物在120℃的微波爐中加熱1小時並在真空將溶劑移除。將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。27毫克。Ms(電子霧化): m/z[M+H]+ 4841H NMR(DMSO-d 6): 2.33(4 H,br. s.),3.16-3.62(9 H,m),5.33(2 H,s),7.25-7.43(5 H,m),7.46-7.59(2 H,m),7.67(2 H,d,J=5.48 Hz),7.95(1 H,s),8.12(1 H,d,J=8.55 Hz),8.22-8.35(1 H,m),8.72(1 H,d,J=2.19 Hz),10.39(1 H,s)
實例5 5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒 基苄醯胺(E5)
將4-嗒胺(207毫克，2.18毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.52毫升，2.97毫莫耳)及HATU(904毫克，2.38毫莫耳)添加至5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述9之描述製備；636毫克，1.98毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中。將混合物攪拌2小時，經10分鐘後從溶液出現固體。將固體過濾並用醋酸乙酯(10毫升)清洗後得到標題化合物。475毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 398/400 1H NMR(DMSO-d 6): 2.42(3 H,s),5.25(2 H,s),7.28-7.43(4 H,m),7.51(2 H,dd,J=7.78,1.43 Hz),7.82(1 H,s),7.99(1 H,dd,J=5.92,2.85 Hz),9.05(1 H,dd,J=5.92,0.88 Hz),9.13-9.23(1 H,m),10.72(1 H,s)
實例6 5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(E6)
將3-胺基吡啶(193毫克，2.06毫莫耳)及HATU(852毫克，2.24毫莫耳)添加至5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述9之描述製備；600毫克，1.87毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中。將反應攪拌過夜並將固體過濾。在真空將溶劑移除並加入水。將固體過濾並用醋酸乙酯(10毫升)清洗後得到白色固體。將產物合併後得到標題化合物之灰色固體。508毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 397/399 1H NMR(DMSO-d 6): 2.42(3 H,s),5.26(2 H,s),7.28-7.42(5 H,m),7.54(2 H,d,J=7.23 Hz),7.84(1 H,s),8.06(1 H,d,J=8.33 Hz),8.27(1 H,d,J=4.60 Hz),8.62(1 H,d,J=2.19 Hz),10.31(1 H,s)
實例7 4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(E7)
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(86毫克，0.42毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(26.2毫克，0.02毫莫耳)及Na2CO3(0.76毫升，0.76毫莫耳)添加至5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(可以根據實例6之描述製備；150毫克，0.38毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的溶液中。將混合物在120℃的微波爐中加熱1小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。73毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 3991H NMR(DMSO-d 6): 2.44(3 H,s),3.88(3 H,s),5.28(2 H,s),7.25(1 H,s),7.30-7.45(4 H,m),7.57(2 H,d,J=6.58 Hz),7.66(1 H,s),7.70(1 H,s),7.96(1 H,s),8.07(1 H,dd,J=8.33,1.53 Hz),8.26(1 H,dd,J=4.60,1.32 Hz),8.62(1 H,d,J=2.41 Hz),10.29(1 H,s)
實例8 4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒 基苄醯胺(E8)
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(86毫克，0.42毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(26.1毫克，0.02毫莫耳)及Na2CO3(0.75毫升，0.75毫莫耳)添加至5-溴-4-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒基苄醯胺(可以根據實例5之描述製備；150毫克，0.38毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的溶液中。將混合物在120℃的微波爐中加熱1小時。在真空將溶劑移除。將殘留物用甲醇(5毫升)研製並將固體過濾後得到標題化合物之灰色固體。90毫克。MS(電子霧化)：m/z[M+H]+ 4001H NMR(DMSO-d 6): 2.44(3 H,s),3.88(3 H,s),5.27(2 H,s),7.25(1 H,s),7.30-7.43(3 H,m),7.54(2 H,d,J=6.58 Hz),7.66(2 H,d,J=7.02 Hz),7.92-8.04(2 H,m),9.03(1 H,d,J=5.92 Hz),9.16(1 H,d,J=1.97 Hz),10.67(1 H,br. s.)
實例9 4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(E9)
將3-胺基吡啶(52.7毫克，0.56毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.16毫升，0.93毫莫耳)及HATU(266毫克，0.70毫莫耳)添加至4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述12之描述製備；150毫克，0.47毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中。將溶液攪拌過夜並將固體過濾後得到產物之白色固體(76毫克)。得到第二份產物(31毫克)。將兩份合併後得到標題化合物之白色固體。107毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 397/3991H NMR(DMSO-d 6): 2.34(3 H,s),5.26(2 H,s),7.30-7.41(4 H,m),7.46-7.58(3 H,m),7.66(1 H,s),8.01-8.10(1 H,m),8.28(1 H,dd,J=4.60,1.53 Hz),8.66(1 H,d,J=2.41 Hz),10.31(1 H,s)
實例10 4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒 基苄醯胺(E10)
將4-胺基嗒(53.3毫克，0.56毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.16毫升，0.93毫莫耳)及HATU(266毫克，0.70毫莫耳)添加至4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述12之描述製備；150毫克，0.47毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中。將混合物攪拌過夜。將固體過濾並用水(2毫升)及甲醇(3毫升)清洗後得到產物之白色固體(80毫克)。得到第二份產物(33毫克)。將兩份合併後得到標題化合物之白色固體。113毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 398/400 1H NMR(DMSO-d 6): 2.34(3 H,s),5.25(2H,s),7.25-7.41(3H,m),7.48(2H,dd,J=7.67,1.53 Hz),7.57(1 H,s),7.64(1 H,s),7.99(1 H,dd,J=5.92,2.63 Hz),9.05(1 H,dd,J=5.92,1.10 Hz),9.20(1H,dd,J=2.74,0.99 Hz),10.73(1 H,s)
實例11 5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(E11)
將碳酸鈉(0.30毫升，0.30毫莫耳)添加至在1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-3-吡啶基苄醯胺(可以根據實例9之描述製備；59毫克，0.15毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(37.1毫克，0.18毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(10.30毫克，8.91微莫耳)中。將混合物在120℃的微波爐中加熱1小時，在真空將溶劑移除並將固體經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。30毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 3991H NMR(DMSO-d 6): 2.38(3H,s),3.92(3 H,s),5.32(2 H,s),7.24-7.44(5 H,m),7.52-7.67(3 H,m),7.84(1 H,s),8.01-8.15(2 H,m),8.18(1 H,s),8.26(1 H,dd,J=4.60,1.10 Hz),8.60(1H,d,J=2.19 Hz),10.28(1 H,s)
實例12 5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒 基苄醯胺(E12)
將碳酸鈉(0.32毫升，0.32毫莫耳)添加至在1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的4-溴-5-甲基-2-[(苯基甲基)氧基]-N-4-嗒基苄醯胺(可以根據實例10之描述製備；64毫克，0.16毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(40.1毫克，0.19毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(11.14毫克，9.64微莫耳)中。將混合物在120℃的微波爐中加熱1小時，在真空將溶劑移除並將固體用DMSO/甲醇(1:1,1毫升)研製後得到標題化合物之白色固體。9毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4001H NMR(DMSO-d 6): 2.38(3 H,s),3.92(3 H,s),5.31(2 H,s),7.19-7.45(4 H,m),7.47-7.64(3 H,m),7.85(1 H,s),8.01(1 H,dd,J=5.81,2.74 Hz),8.13(1 H,s),9.04(1 H,d,J=5.70 Hz),9.14(1 H,d,J=1.97 Hz),10.65(1 H,s)
實例13 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基甲基)- N -3-吡啶基苄醯胺(E13)
在2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述18之描述製備；155毫克，0.353毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中依序加入氫氧化鋰(31毫克，1.29毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在50℃加熱1小時。加入2M氫氯酸(0.79毫升，1.59毫莫耳)並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中並加入二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.71毫莫耳)、3-胺基吡啶(43.2毫克，0.46毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(57.6毫克，0.42毫莫耳)及EDC(101毫克，0.53毫莫耳)。將溶液攪拌過夜後在真空將溶劑移除而得到殘留物。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。84毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=502 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.35-2.44(4 H,m),3.44-3.50(2 H,m),3.59(4 H,t,J=4.14 Hz),3.87-3.98(3 H,m),5.31(2 H,s),7.15-7.27(2 H,m),7.28-7.40(2 H,m),7.62(2 H,dd,J=8.53,5.52 Hz),7.74(1 H,s),7.87(1 H,s),8.06(1 H,d,J=8.78 Hz),8.13(1 H,s),8.20-8.31(1 H,m),8.61(1 H,d,J=2.26 Hz),10.23(1 H,s).
實例14 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基甲基)- N -4-嗒 基苄醯胺(E14)
在2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸甲酯(可以根據敘述18之描述製備；144毫克，0.33毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(23.54毫克，0.98毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在室溫攪拌18小時後用2M氫氯酸(0.79毫升，1.59毫莫耳)中和化。在真空將溶劑移除並將殘留物再度溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中。加入二異丙基乙基胺(0.11毫克，0.66毫莫耳)、4-嗒胺(40.5毫克，0.43毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(53.5毫克，0.39毫莫耳)及EDC(94毫克，0.49毫莫耳)並將溶液攪拌3小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。57毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=5031H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.34-2.46(4 H,m),3.43-3.49(2 H,m),3.59(4 H,t,J=4.14 Hz),3.92(3 H,s),5.30(2 H,s),7.21(2 H,t,J=8.91 Hz),7.33(1 H,s),7.60(2 H,dd,J=8.66,5.65 Hz),7.70(1 H,s),7.87(1 H,s),7.99(1 H,dd,J=5.77,2.76 Hz),8.14(1 H,s),9.05(1 H,d,J=5.77 Hz),9.16(1 H,d,J=1.76 Hz),10.61(1 H,s).
實例15 5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)-N-3-吡啶基苄醯胺(E15)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述20之描述製備；150毫克，0.35毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入3-胺基吡啶(39.9毫克，0.42毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.71毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(57.7毫克，0.42毫莫耳)及EDC(102毫克，0.53毫莫耳)。將混合物攪拌18小時後在真空將溶劑移除而得到固體。經由MDAP純化後得到標題化合物之固體。95毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=500/502
實例16 5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}- N -(3-甲基-4-異 唑基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺(E16)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述20之描述製備；150毫克，0.35毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入3-甲基-4-異唑胺(41.6毫克，0.42毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.71毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(57.7毫克，0.42毫莫耳)及EDC(102毫克，0.53毫莫耳)。將混合物攪拌18小時後在真空將溶劑移除而得到殘留物。將殘留物經由管柱層析法(10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之固體。178毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=504/506
實例17 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)-N-3-吡啶基苄醯胺(E17)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)-N-3-吡啶基苄醯胺(可以根據實例15之描述製備；95毫克，0.19毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(47.4毫克，0.23毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(13.16毫克，0.01毫莫耳)及碳酸鈉(0.38毫升，0.38毫莫耳)。將混合物在120℃的微波爐中加熱35分鐘，冷卻並在真空將溶劑移除而得到固體。經由MDAP純化後得到標題化合物之無色膠體。36毫克。MS(電子霧化)：m/z,[M+H]+=m/z 5021H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；1.68-1.85(4 H,m),2.25-2.40(4 H,m),3.60-3.67(2 H,m),3.88(3 H,s),5.30(2 H,s),7.21(2 H,t,J=8.91 Hz),7.29(1 H,s),7.37(1 H,dd,J=8.28,4.77 Hz),7.58(2 H,dd,J=8.41,5.65 Hz),7.66(2 H,d,J=7.78 Hz),7.94(1 H,s),8.11(1 H,d,J=8.78 Hz),8.28(1 H,dd,J=4.64,1.13 Hz),8.72(1 H,d,J=2.01 Hz),10.34(1 H,s).
實例18 2 -{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-異 唑基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺(E18)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-異唑基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺(可以根據實例16之描述製備；89毫克，0.18毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(40.4毫克，0.19毫莫耳)、碳酸鈉(0.35毫升，0.35毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(12.23毫克，10.59微莫耳)。將混合物在120℃的微波爐中加熱35分鐘，在真空將溶劑移除並經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。12毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=5061H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；1.96(3 H,s),2.29-2.42(4 H,m),3.51-3.65(6 H,m),3.88(3 H,s),5.31(2 H,s),7.18-7.45(2 H,m),7.55-7.82(4 H,m),7.91-8.03(2 H,m),8.53(1 H,br. s.),9.15(1 H,s),9.82(1 H,br. s.).
實例19 5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)-N-3-吡啶基苄醯胺(E19)
在5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述22之描述製備；150毫克，0.34毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入3-胺基吡啶(38.3毫克，0.41毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.68毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(55.4毫克，0.41毫莫耳)及EDC(98毫克，0.51毫莫耳)。將混合物攪拌過夜並在真空將溶劑移除而得到殘留物。經由管柱層析法(SiO2；10% 7M NH3在甲醇中/二氯甲烷)純化後得到標題化合物之固體。162毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=518/5201H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.38-2.45(4 H,m),3.17(2 H,d,J=5.27 Hz),3.53-3.66(4 H,m),5.28-5.39(2 H,m),7.09(1 H,td,J=8.34,2.38 Hz),7.34-7.43(2 H,m),7.56-7.66(1 H,m),7.82(1 H,s),7.89-8.01(1 H,m),8.03-8.13(1 H,m),8.29(1 H,dd,J=4.64,1.38 Hz),8.69(1 H,d,J=2.26 Hz),10.33(1 H,s).
實例20 2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)-N-3-吡啶基苄醯胺(E20)
在5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)-N-3-吡啶基苄醯胺(可以根據實例9之描述製備；162毫克，0.31毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(78毫克，0.38毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(21.67毫克，0.02毫莫耳)及碳酸鈉(0.63毫升，0.63毫莫耳)。將混合物在120℃的微波爐中加熱35分鐘，冷卻並在真空將溶劑移除。經由MDAP純化後得到標題化合物之棕色固體。75毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=520 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.29-2.42(4 H,m),3.53-3.65(6 H,m),3.82-3.96(3 H,m),5.34(2 H,s),7.10(1 H,td,J=8.47,2.13 Hz),7.26-7.45(2 H,m),7.59-7.73(2 H,m),7.96(1 H,s),8.05-8.18(3 H,m),8.28(1 H,dd,J=4.64,1.38 Hz),8.71(1 H,d,J=2.26 Hz),10.30(1 H,s).
實例21 5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-異 唑 基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺(E21)
在5-溴-2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-4-(4-嗎福啉基甲基)苯甲酸(可以根據敘述22之描述製備；150毫克，0.34毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.68毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(55.4毫克，0.41毫莫耳)、3-甲基-4-異唑胺鹽酸鹽(39.9毫克，0.41毫莫耳)及EDC(98毫克，0.51毫莫耳)。將反應攪拌18小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由管柱層析法(SiO2；醋酸乙酯)純化後得到標題化合物之固體。162毫克。LCMS: m/z 523 M+H.
實例22 2-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-異 唑基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺(E22)
在5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-異唑基)-4-(4-嗎福啉基甲基)苄醯胺(可以根據實例21之描述製備；89毫克，0.18毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(40.4毫克，0.19毫莫耳)、碳酸鈉(0.35毫升，0.35毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(12.23毫克，10.59微莫耳)。將混合物在120℃的微波爐中加熱35分鐘，在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。12毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=524 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.00(3 H,s),2.31-2.43(4 H,m),3.46-3.68(6 H,m),3.88(3 H,s),5.36(2 H,br. s.),7.05-7.23(1 H,m),7.39(2 H,s),7.54-7.82(3 H,m),7.95(1 H,s),9.14(1 H,s),9.78(1 H,s).
實例23 5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -3-吡啶基苄醯胺(E23)
在5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述26之描述製備；150毫克，0.36毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.71毫莫耳)、3-胺基吡啶(40.2毫克，0.43毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(58.1毫克，0.43毫莫耳)及EDC(116毫克，0.61毫莫耳)。將反應攪拌18小時後在真空將溶劑移除。將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之黃色膠體。111毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=4981H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.79-3.11(3 H,m),3.44-3.74(5 H,m),3.79-3.96(2 H,m),5.15-5.36(2 H,m),7.20(1 H,s),7.29-7.42(3 H,m),7.45-7.63(3 H,m),7.76(1 H,s),7.85(1 H,s),8.02-8.19(2 H,m),8.29(1 H,dd,J=4.64,1.38 Hz),8.73(1 H,d,J=2.26 Hz),10.44(1 H,s).
實例24 5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基 甲基)氧基]- N -4-嗒 基苄醯胺(E24)
在5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述26之描述製備；150毫克，0.36毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.71毫莫耳)、4-胺基嗒(33.8毫克，0.36毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(58.1毫克，0.43毫莫耳)及EDC(116毫克，0.61毫莫耳)。將反應攪拌18小時後在真空將溶劑移除。將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之黃色膠體。117毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=4991H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.74-3.11(3 H,m),3.41-3.76(5 H,m),3.81-3.95(3 H,m),5.15-5.38(2 H,m),7.22(1 H,s),7.26-7.41(3 H,m),7.48(2 H,d,J=6.78 Hz),7.59(1 H,s),7.75(1 H,s),7.85(1 H,s),8.03(1 H,dd,J=5.90,2.64 Hz),9.07(1 H,d,J=5.77 Hz),9.27(1 H,d,J=1.76 Hz),10.87(1 H,s).
實例25 N -(3-甲基-4-異 唑基)-5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苄醯胺(E25)
在5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述26之描述製備；44毫克，0.10毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.04毫升，0.21毫莫耳)、3-甲基-4-異唑胺(20.48毫克，0.21毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(21.32毫克，0.16毫莫耳)及EDC(34.0毫克，0.18毫莫耳)。將反應攪拌18小時後在真空將溶劑移除。將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。43毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=5021H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；1.92(s,3 H),2.80-3.13(m,3 H),3.35-3.72(m,5 H),3.92(s,3 H),5.13-5.41(m,2 H),7.24(s,1 H),7.33-7.45(m,3 H),7.47-7.62(m,3 H),7.85(d,J=3.01 Hz,2 H),9.16(s,1 H),9.90(s,1 H).
實例26 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)- N -3-吡啶基苄醯胺(E26)
在2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(可以根據敘述29之描述製備；12毫克，0.02毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(4.15微升，0.02毫莫耳)、3-胺基吡啶(2.23毫克，0.02毫莫耳)及HATU(9.03毫克，0.02毫莫耳)。將反應攪拌18小時後在真空將溶劑移除。將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之膠體。4.8毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=5161H NMR(400 MHz,MeOD)；2.84-2.99(2 H,m),3.05-3.19(1 H,m),3.38-3.84(5 H,m),3.94(3 H,s),5.30(2 H,s),7.07-7.20(2 H,m),7.25(1 H,s),7.39(1 H,dd,J=8.41,4.89 Hz),7.53-7.62(3 H,m),7.80(1 H,s),8.02(1 H,s),8.07(1 H,dt,J=8.47,1.91 Hz),8.26(1 H,d,J=3.76 Hz),8.54(1 H,d,J=2.26 Hz).
實例27 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)- N -4-嗒 基苄醯胺(E27)
在2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(可以根據敘述29之描述製備；95毫克，0.22毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.43毫莫耳)、4-嗒胺(24.67毫克，0.26毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(35.3毫克，0.26毫莫耳)及EDC(62.2毫克，0.32毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。50毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=5171H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.73-3.11(3 H,m),3.46-3.76(5 H,m),3.90(3 H,s),5.14-5.35(2 H,m),7.11-7.28(3 H,m),7.47-7.64(3 H,m),7.75(1 H,s),7.85(1 H,s),8.02(1 H,dd,J=5.90,2.64 Hz),9.07(1 H,d,J=5.77 Hz),9.28(1 H,d,J=2.01 Hz),10.84(1 H,s).
實例28 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基羰基)- N -3-吡啶基苄醯胺(E28)
在2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以根據敘述32之描述製備；191毫克，0.35毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(60毫克，2.51毫莫耳)及水(1.5毫升)。將混合物攪拌3小時後用2M氫氯酸(1.26毫升，2.51毫莫耳)中和化。在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)中，加入二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.70毫莫耳)、3-胺基吡啶(39.4毫克，0.42毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(57.0毫克，0.42毫莫耳)及EDC(100毫克，0.52毫莫耳)。將反應攪拌18小時後在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=5161H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.75-3.16(3 H,m),3.37-3.71(5 H,m),3.82-3.97(3 H,m),5.35(2 H,s),7.23(2 H,t,J=8.78 Hz),7.31-7.49(2 H,m),7.53-7.67(3 H,m),7.74(1 H,s),7.98(1 H,s),8.07(1 H,d,J=8.53 Hz),8.28(1 H,dd,J=4.64,1.38 Hz),8.63(1 H,d,J=2.51 Hz),10.29(1 H,s).
實例29 2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基羰基)- N -4-嗒 基苄醯胺(E29)
在2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-嗎福啉基羰基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以根據敘述32之描述製備；191毫克，0.35毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(60毫克，2.51毫莫耳)及水(1.5毫升)。將混合物攪拌3小時後用2M氫氯酸(1.26毫升，2.51毫莫耳)淬滅。在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)中，加入二異丙基乙基胺(0.12毫升，0.70毫莫耳)、4-嗒胺(39.8毫克，0.42毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(57.0毫克，0.42毫莫耳)及EDC(100毫克，0.52毫莫耳)。將反應攪拌18小時後在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。64毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=517 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；2.74-3.13(3H,m),3.35-3.75(5 H,m),3.86-3.96(3 H,m),5.33(2 H,s),7.15-7.29(2 H,m),7.43(1 H,s),7.50-7.66(3 H,m),7.74(1 H,s),7.94-8.07(2 H,m),8.95-9.10(1 H,m),9.20(1 H,d,J=1.76 Hz),10.69(1 H,s).
實例30 4-溴-5-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -3-吡啶基苄醯胺(E30)
在4-溴-5-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述35之描述製備；100毫克，0.25毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.09毫升，0.49毫莫耳)、HOBT(45.2毫克，0.30毫莫耳)、3-胺基吡啶(30.1毫克，0.32毫莫耳)及EDC(94毫克，0.49毫莫耳)。將混合物在50℃加熱5小時使溶解。在真空將溶劑移除並經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。67毫克。MS(電子霧化): m/z,[M+H]+=481/483 1H NMR(DMSO-d 6): 2.36-2.47(4 H,m),3.51-3.64(6 H,m),5.28(2 H,s),7.30-7.45(4 H,m),7.49-7.60(3 H,m),7.75(1 H,s),8.06(1 H,dd,J=8.55,1.75 Hz),8.28(1 H,dd,J=4.71,1.43 Hz),8.65(1 H,d,J=2.41 Hz),10.31(1 H,s)
實例31 5-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)- N -3-吡啶基苄醯胺(E31)
在5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)苯甲酸(可以根據敘述38之描述製備；80毫克，0.19毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.13毫升，0.76毫莫耳)、3-胺基吡啶(32.3毫克，0.34毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(46.7毫克，0.34毫莫耳)及EDC(91毫克，0.48毫莫耳)。將溶液攪拌3小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。33毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4961H NMR(DMSO-d 6): 0.78-0.99(1 H，m),1.15-1.33(1 H,m),1.34-1.61(4 H,m),2.82-3.09(2 H,m),3.52-3.70(2 H,m),3.86(3 H,s),5.20-5.36(2 H,m),7.14(1 H,s),7.29-7.42(4 H,m),7.51(2 H,d,J=6.78 Hz),7.56-7.63(1 H,m),7.76(1 H,s),7.84(1 H,s),8.12(1 H,d,J=8.53 Hz),8.29(1H,d,J=3.76 Hz),8.74(1 H,d,J=2.01 Hz),10.43(1 H,s).
實例32 N , N -二甲基-2-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)-5-[(苯基甲基)氧基]- N '-3-吡啶基-1,4-苯二醯胺(E32)
在4-[(二甲胺基)羰基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述41之描述製備；152毫克，0.41毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.15毫升，0.83毫莫耳)、3-胺基吡啶(50.8毫克，0.54毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(73.5毫克，0.54毫莫耳)及EDC(159毫克，0.83毫莫耳)。將溶液攪拌3小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。112毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4561H NMR(DMSO-d 6): 2.62(3 H,s),2.98(3 H,s),3.86(3 H,s),5.27(2 H,d,J=5.52 Hz),7.16(1 H,s),7.25-7.44(4 H,m),7.47-7.61(3 H,m),7.78(1 H,s),7.84(1 H,s),8.11(1 H,d,J=8.53 Hz),8.29(1 H,d,J=3.51 Hz),8.73(1 H,d,J=2.26 Hz),10.43(1 H,s).
實例33 2-(苄氧基)-4-(嗎福啉基甲基)-N-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苄醯胺(E33)
在4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述50之描述製備；120毫克，0.30毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.11毫升，0.61毫莫耳)、3-胺基吡啶(42.8毫克，0.46毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(53.7毫克，0.40毫莫耳)及EDC(116毫克，0.61毫莫耳)。將溶液攪拌2小時，然後在真空將溶劑移除。將黃色殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。106毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4721H NMR(DMSO-d 6): 2.29-2.40(4 H,m),3.51-3.59(4 H,m),3.65(2 H,s),5.39(2 H,s),7.22-7.45(4 H,m),7.53(2H,d,J=7.03 Hz),7.61(1 H,s),7.95(1 H,s),8.07-8.19(1 H,m),8.30(1 H,dd,J=4.77,1.51 Hz),8.72(1 H,d,J=2.51 Hz),10.44(1 H,s).
實例34 4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -4-嗒 基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E34)
在4-(4-嗎福啉基甲基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述50之描述製備；120毫克，0.30毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.11毫升，0.61毫莫耳)、4-嗒胺(43.3毫克，0.46毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(53.7毫克，0.40毫莫耳)及EDC(116毫克，0.61毫莫耳)。將反應攪拌3小時並在真空將溶劑移除後得到黃色油。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。72毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4731H NMR(DMSO-d 6): 2.27-2.42(4 H,m),3.51-3.61(4 H,m),3.63(2 H,s),5.38(2 H,s),7.26-7.42(3 H,m),7.51(2 H,d,J=6.78 Hz),7.62(1 H,s),7.94(1 H,s),8.03(1 H,dd,J=5.90,2.64 Hz),9.08(1 H,d,J=5.77 Hz),9.28(1 H,d,J=2.01 Hz),10.85(1 H,s).
實例35 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)- N -3-吡啶基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E35)
在2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述53之描述製備；112毫克，0.29毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.10毫升，0.57毫莫耳)、3-胺基吡啶(40.2毫克，0.43毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(50.4毫克，0.37毫莫耳)及EDC(109毫克，0.57毫莫耳)。將反應攪拌3小時並在在真空將溶劑移除後得到黃色油。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。69毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4701H NMR(DMSO-d 6): 1.33-1.54(6 H,m),2.25-2.39(4 H,m),3.58(2 H,s),5.36(2 H,s),7.28-7.44(4 H,m),7.54(2 H,d,J=7.03 Hz),7.64(1 H,s),7.94(1 H,s),8.10(1 H,d,J=8.53 Hz),8.30(1 H,d,J=3.76 Hz),8.71(1 H,d,J=2.01 Hz),10.41(1 H,s).
實例36 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)- N -4-嗒 基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E36)
在2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述53之描述製備；112毫克，0.29毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.10毫升，0.57毫莫耳)、4-嗒胺(40.6毫克，0.43毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(50.4毫克，0.37毫莫耳)及EDC(109毫克，0.57毫莫耳)。將反應攪拌18小時並在在真空將溶劑移除後得到黃色油。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。66毫克。Ms(電子霧化): m/z[M+H]+ 4711H NMR(DMSO-d 6): 1.29-1.60(6 H,m),2.23-2.41(5 H,m),3.50-3.70(2 H,m),5.36(2 H,s),7.18-7.44(3 H,m),7.46-7.57(2 H,m),7.64(1 H,s),7.93(1 H,s),8.02(1 H,dd,J=5.90,2.64 Hz),9.08(1 H,d,J=5.77 Hz),9.27(1 H,d,J=2.51 Hz),10.84(1 H,s).
實例37 4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -3-吡啶基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E37)
在4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述56之描述製備；64毫克，0.13毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(9.21毫克，0.38毫莫耳)及水(0.75毫升)。將溶液在45℃加熱1小時，冷卻並加入2M氫氯酸(0.19毫升，0.38毫莫耳)。在真空將溶劑移除並將殘留物再度溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中。加入二異丙基乙基胺(0.06毫升，0.32毫莫耳)、3-胺基吡啶(18.09毫克，0.19毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(22.67毫克，0.17毫莫耳)及EDC(44.2毫克，0.23毫莫耳)並將混合物攪拌18小時。加入醋酸乙酯(20毫升)及水(10毫升)並將有機層用水(2 x 5毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到膠體。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。38毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4861H NMR(DMSO-d 6): 2.99-3.19(2H,m),3.37-3.77(6 H,m),5.37(2H,d,J=3.76 Hz),7.26-7.47(5H,m),7.51(2H,d,J=6.78 Hz),8.00(1H,s),8.10(1H,d,J=8.53 Hz),8.31(1H,d,J=4.77 Hz),8.72(1H,d,J=2.26 Hz),10.51(1H,s).
實例38 4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -4-嗒 基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E38)
在4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸苯基甲酯(可以根據敘述56之描述製備；80毫克，0.16毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)的溶液中加入氫氧化鋰(11.51毫克，0.48毫莫耳)及水(1毫升)。將混合物在45℃加熱1小時，冷卻並加入2M氫氯酸(0.24毫升，0.48毫莫耳)。在真空將溶劑移除後得到殘留物。將殘留物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中並加入二異丙基乙基胺(0.06毫升，0.32毫莫耳)、4-嗒胺(19.80毫克，0.21毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(28.3毫克，0.21毫莫耳)及EDC(55.3毫克，0.29毫莫耳)。將混合物攪拌72小時。加入醋酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)並將有機層分離及用水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在真空將溶劑移除後得到膠體。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。30毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4871H NMR(DMSO-d 6): 2.96-3.16(2 H,m),3.37-3.80(6 H,m),5.25-5.44(2 H,m),7.27-7.41(3 H,m),7.41-7.51(3 H,m),7.93-8.08(2 H,m),9.09(1 H,d,J=6.02 Hz),9.27(1 H,d,J=1.76 Hz),10.95(1 H,s).
實例39 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)- N -3-吡啶基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E39)
將2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述58之描述製備；69毫克)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中。加入二異丙基乙基胺(0.06毫升，0.34毫莫耳)及HATU(130毫克，0.34毫莫耳)，將溶液攪拌5分鐘後加入3-胺基吡啶(32.2毫克，0.34毫莫耳)。將溶液攪拌90分鐘，在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。29毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4841H NMR(DMSO-d 6): 1.23-1.72(6 H,m),2.96-3.10(2 H,m),3.48-3.73(2 H,m),5.37(2 H,s),7.28-7.43(5 H,m),7.51(2 H,d,J=6.78 Hz),7.98(1 H,s),8.06-8.15(1 H,m),8.31(1 H,dd,J=4.77,1.26 Hz),8.73(1 H,d,J=2.26 Hz),10.50(1 H,s).
實例40 2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)- N -4-嗒 基-5-(三氟甲基)苄醯胺(E40)
將2-[(苯基甲基)氧基]-4-(1-六氫吡啶基羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述58之描述製備；70毫克，0.17毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中。加入二異丙基乙基胺(0.06毫升，0.34毫莫耳)及HATU(131毫克，0.34毫莫耳)。將混合物攪拌5分鐘後加入4-嗒胺(32.7毫克，0.34毫莫耳)。將溶液攪拌90分鐘。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。30毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4851H NMR(DMSO-d 6): 1.20-1.72(6 H,m),2.97-3.10(2 H,m),3.45-3.73(2 H,m),5.36(2 H,s),7.23-7.43(5 H,m),7.48(2 H,d,J=6.78 Hz),7.91-8.10(2 H,m),9.08(1 H,d,J=5.77 Hz),9.27(1 H,d,J=1.76 Hz),10.94(1 H,br. s.).
實例41 5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]- N -3-吡啶基苄醯胺(E41)
在5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述65之描述製備；90毫克，0.23毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.46毫莫耳)、HATU(156毫克，0.41毫莫耳)及3-胺基吡啶(25.7毫克，0.27毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。在真空將溶劑移除後得到膠體。經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。65毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4721H NMR(DMSO-d 6): 2.41-2.60(2 H,m),3.39(1 H,t,J=7.40 Hz),3.59(1 H,t,J=12.42 Hz),3.75(1 H,t,J=7.53 Hz),3.93(1 H,t,J=13.18 Hz),5.28(2 H,s),7.26-7.43(5 H,m),7.49(2 H,d,J=6.53 Hz),7.77(1 H,d,J=2.01 Hz),8.09(1 H,d,J=8.78 Hz),8.30(1 H,dd,J=4.77,1.25 Hz),8.71(1 H,d,J=2.26 Hz),10.48(1 H,d,J=8.03 Hz).
實例42 5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]- N -4-嗒 基苄醯胺(E42)
在5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述65之描述製備；90毫克，0.23毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.46毫莫耳)、HATU(156毫克，0.41毫莫耳)及4-嗒胺(26.0毫克，0.27毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。在真空將溶劑移除並經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。68毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4731H NMR(DMSO-d 6): 2.40-2.60(2 H,m),3.37-3.43(1 H,m),3.52-3.67(1 H,m),3.75(1 H,t,J=7.53 Hz),3.93(1 H,t,J=13.05 Hz),5.27(2 H,s),7.29-7.45(5 H,m),7.47(1 H,s),7.78(1 H,d,J=3.01 Hz),8.01(1 H,dd,J=5.77,2.51 Hz),9.08(1 H,d,J=5.77 Hz),9.26(1 H,d,J=1.51 Hz),10.92(1 H,br. s.).
實例43 5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]- N -(3-甲基-4-異 唑基)-2-[(苯基甲基)氧基]苄醯胺(E43)
在5-氯-4-[(3,3-二氟-1-吡咯啶基)羰基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述65之描述製備；90毫克，0.23毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.46毫莫耳)、HATU(156毫克，0.41毫莫耳)及3-甲基-4-異唑胺(26.8毫克，0.27毫莫耳)。將溶液攪拌18小時。在真空將溶劑移除並經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。65毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4761H NMR(DMSO-d 6): 1.94(3 H,d,J=3.26 Hz),2.40-2.60(2 H,m),3.40(1 H,t,J=7.28 Hz),3.54-3.68(1 H,m),3.75(1 H,t,J=7.53 Hz),3.93(1 H,t,J=13.18 Hz),5.28(2 H,s),7.32-7.45(4 H,m),7.51(2 H,d,J=6.78 Hz),7.81(1 H,s),9.16(1 H,s),9.97(1 H,br. s.).
實例44 5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -3-吡啶基苄醯胺(E44)
在5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述67之描述製備；90毫克，0.24毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.48毫莫耳)、HATU(164毫克，0.43毫莫耳)及3-胺基吡啶(27.0毫克，0.29毫莫耳)。將溶液攪拌72小時。在真空將溶劑移除並經由MDAP純化後得到標題化合物之白色固體。55毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4521H NMR(DMSO-d 6): 3.14(2 H,t,J=4.52 Hz),3.54(2 H,t,J=3.51 Hz),3.62-3.72(4 H,m),5.21-5.33(2 H,m),7.29-7.41(5 H,m),7.49(2 H,d,J=6.53 Hz),7.74(1 H,s),8.05-8.14(1 H,m),8.30(1 H,dd,J=4.52,1.25 Hz),8.71(1 H,d,J=2.51 Hz),10.47(1 H,s).
實例45 5-氯- N -(3-氯苯基)-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苄醯胺(E44)
在5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述67之描述製備；90毫克，0.24毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.48毫莫耳)、HATU(164毫克，0.43毫莫耳)及3-氯苯胺(0,03毫升，0.29毫莫耳)。將溶液攪拌2小時並在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱層析法(SiO2,Isolute,1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之白色固體。55毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 485/4871H NMR(氯仿-d): 3.18-3.43(2 H,m),3.56-3.69(1 H,m),3.70-3.86(4 H,m),3.88-4.00(1 H,m),5.16-5.27(2 H,m),7.03(1 H,d,J=7.78 Hz),7.08-7.20(4 H,m),7.53(5 H,s),8.35(1 H,s),9.85(1 H,s).
實例46 5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]- N -4-嗒 基苄醯胺(E46)
在5-氯-4-(4-嗎福啉基羰基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(可以根據敘述67之描述製備；90毫克，0.24毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.48毫莫耳)、HATU(164毫克，0.43毫莫耳)及4-胺基嗒(26.8毫克，0.29毫莫耳)。將溶液攪拌2小時並在真空將溶劑移除。將殘留物經由管柱層析法(SiO2,Isolute,1:1醋酸乙酯環己烷)純化後得到標題化合物之白色固體。71毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4531H NMR(DMSO-d 6):3.13(2 H,t,J=4.77 Hz),3.51-3.59(2 H,m),3.62-3.73(4 H,m),5.25(2 H,d,J=4.02 Hz),7.27-7.41(4 H,m),7.42-7.52(2 H,m),7.74(1 H,s),8.00(1 H,dd,J=5.77,2.76 Hz),9.07(1 H,d,J=5.77 Hz),9.24(1 H,d,J=1.76 Hz).
實例47 2-((4-氟苄基)氧基)-N-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苄醯胺(E47)
在2-((4-氟苄基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苯甲酸(150毫克，0.341毫莫耳)(可以根據敘述D68之描述製備)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3毫升)的溶液中加入EDC(98毫克，0.512毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(55.8毫克，0.410毫莫耳)、DIPEA(0.119毫升，0.683毫莫耳)及3-氟苯胺(0.049毫升，0.512毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌經週末。將有機層蒸發並將殘留物用MDAP純化後得到標題化合物。產量：85毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 5331H NMR(400 MHz,氯仿-d)　ppm 2.85-3.19(3 H,m) 3.40-3.66(2 H,m) 3.65-3.90(3 H,m) 3.94-4.07(3 H,m) 5.28(2 H,s) 6.74-6.87(2 H,m) 7.14(1 H,s) 7.17-7.30(3 H,m) 7.31-7.42(1 H,m) 7.57(2 H,dd,J=8.28,5.27 Hz) 7.66(1 H,s) 7.74(1 H,s) 8.41(1 H,s) 9.93(1 H,s)
實例48 N-(3-氯苯基)-2-((4-氟苄基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苄醯胺(E48)
在2-((4-氟苄基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苯甲酸(150毫克，0.341毫莫耳)(可以根據敘述D68之描述製備)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3毫升)的溶液中加入EDC(98毫克，0.512毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(55.8毫克，0.410毫莫耳)、DIPEA(0.119毫升，0.683毫莫耳)及3-氯苯胺(0.054毫升，0.512毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌經週末。將有機層蒸發並將殘留物用MDAP純化後得到標題化合物。產量：58毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 5491H NMR(400 MHz,氯仿-d)　ppm 2.80-3.15(3 H,m) 3.57(2 H,d,J=10.54 Hz) 3.62-3.88(3 H,m) 3.97(3 H,s) 5.23(2 H,s) 6.96-7.12(2 H,m) 7.12-7.30(6 H,m) 7.53(2 H,dd,J=8.53,5.27 Hz) 7.59-7.73(2 H,m) 8.37(1 H,s)
實例49 2-(苄氧基)-N-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺(E49)
在2-(苄氧基)-5-溴-N-(3-氯苯基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺(400毫克，0.775毫莫耳)(可以根據敘述D68之描述製備)於1,4-二烷(5毫升)在微波爐小瓶內的溶液中加入肆(三苯基膦)鈀(53.8毫克，0.047毫莫耳)、碳酸鈉(1.551毫升，1.551毫莫耳)，將小瓶密封並在微波條件下加熱至130℃經30分鐘。將混合物在減壓下在buchi蒸發後得到膠體，其用Companion以50-100%醋酸乙酯/環己烷洗提純化而得到標題化合物。產量：130毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 518.1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.38-2.59(4 H,m) 3.54(2 H,s) 3.67-3.78(4 H,m) 3.98(3 H,s) 5.29(2 H,s) 7.01(1 H,d,J=7.53 Hz) 7.14(1 H,t,J=8.28 Hz) 7.21-7.35(4 H,m) 7.47-7.58(4 H,m) 7.61(1 H,s) 7.72(1 H,s) 8.28(1 H,s) 10.02(1 H,s).1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.34(4 H,br. s.) 3.41-3.64(6 H,m) 3.88(3 H,s) 5.31(2 H,s) 7.13(1 H,s) 7.25-7.41(5 H,m) 7.46-7.57(3 H,m) 7.66(2 H,d,J=3.01 Hz) 7.76(1 H,br. s.) 7.94(1 H,s) 10.32(1 H,s)
實例50 2-(苄氧基)-N-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺，鹽酸鹽(E50)
在2-(苄氧基)-N-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺(43毫克，0.083毫莫耳)(可以根據實例49之描述製備)於甲醇(3毫升)的溶液中，在室溫下加入過量的1,4-二烷HCl溶液(1毫升，11.69毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌1小時並在減壓下在buchi蒸發後得到乳黃色固體。將固體用乙醚(5毫升)研製並將固體過濾後得到標題化合物之黃色固體。產量：44毫克。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δppm 3.02(2 H,br. s.) 3.65(2 H,s) 3.92(4 H,br. s.) 3.97-4.13(3 H,m) 4.54(2 H,s) 5.47(2 H,s) 7.07(1 H,dt,J=6.40,2.20 Hz) 7.13-7.25(2 H,m) 7.37-7.51(4 H,m) 7.60(2 H,d,J=5.27 Hz) 7.82(1 H,s) 7.90-8.01(3 H,m)
實例51 2-(苄氧基)-N-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺，馬來酸鹽(E51)
在2-(苄氧基)-N-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福啉基甲基)苄醯胺(43毫克，0.083毫莫耳)(可以根據實例49之描述製備)於甲醇(3毫升)的溶液中加入AH10119馬來酸(9.65毫克，0.083毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌1小時。將溶液在減壓下在buchi蒸發後得到膠體，將其用乙醚(5毫升)研製後得到標題化合物之白色固體。產量：34毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 518.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.63(4 H,br. s.) 3.65(4 H,br. s.) 3.74-3.96(5 H,m) 5.32(2 H,s) 6.20(2 H,s) 7.13(1 H,d,J=7.03 Hz) 7.26-7.45(5 H,m) 7.45-7.59(3 H,m) 7.66(2 H,s) 7.76(1 H,br. s.) 7.94(1 H,s) 10.35(1 H,s)
實例52 2-(苄氧基)-N-(3-氯苯基)-4-(嗎福啉基甲基)-5-(三氟甲基)苄醯胺(E52)
在2-(苄氧基)-4-(嗎福啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以根據敘述50之描述製備；270毫克，0.683毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)的溶液中加入DIPEA(0.239毫升，1.366毫莫耳)、3-氯苯胺(72.0 μl,0.683毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(112毫克，0.819毫莫耳)及EDC(262毫克，1.366毫莫耳)。將溶液攪拌3小時後分配在EtOAc(20毫升)及水(15毫升)之間。將有機層分離，用水(2x20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並將溶劑移除。經由管柱(SiO2,Isolute,3:1-1:1環己烷/EtOAc)純化後得到產物之白色固體。205毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 5051H NMR(DMSO-d6): 2.27-2.40(4 H,m),3.30-3.39(4 H,m),3.64(6 H,m),5.36(2 H,s),7.14(1 H,dd,J=8.03,1.25 Hz),7.27-7.43(4 H,m),7.52(3 H,d,J=6.78 Hz),7.60(1 H,s),7.73(1 H,s),7.93(1 H,s),10.37(1 H,s).
實例53 2-(苄氧基)-N-(3-氟苯基)-4-(嗎福啉基甲基)-5-(三氟甲基)苄醯胺(E53)
在2-(苄氧基)-4-(嗎福啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(270毫克，0.683毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)的溶液中加入DIPEA(0.239毫升，1.366毫莫耳)、3-氟苯胺(0.086毫升，0.888毫莫耳)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(112毫克，0.819毫莫耳)及EDC(262毫克，1.366毫莫耳)。將溶劑攪拌3小時後分配在EtOAc(20毫升)及水(15毫升)之間。將有機層分離，用水(2x20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並將溶劑蒸發。經由管柱(SiO2,Isolute 3:1-1:1環己烷/EtOAc)純化後得到產物之白色固體。133毫克。MS(電子霧化): m/z[M+H]+ 4891H NMR(氯仿-d): 2.46-2.59(4 H,m),3.62-3.83(6 H,m),5.33(2 H,s),6.70-6.82(1 H,m),6.82-6.92(1 H,m),7.10-7.23(2 H,m),7.47-7.60(5 H,m),7.71(1 H,s),8.62(1 H,s),9.89(1 H,br. s.).
實例54 2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡 -1-羰基)-N-(吡啶-3-基)苄醯胺(E54)
在2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯甲酸(可以根據D 76之描述製備)(108毫克，0.278毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)的溶液中加入DIPEA(0.97毫升，0.555毫莫耳)、3-胺基吡啶(39.2毫克，0.417毫莫耳)及1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)(45毫克，0.333毫莫耳)及EDC(96毫克，0.5毫莫耳)。將溶液攪拌過夜。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP(tartan,High pH,25分鐘操作)純化後得到白色固體(33毫克，9%產量)。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 2.21(3H,s),2.24-2.26(2 H,m),2.38-2.41(2 H,m),3.11-3.14(2 H,m),3.63-3.67(2 H,m),5.27(2 H,s),7.30-7.37(5 H,m),7.48-7.50(2 H,m),7.73(1 H,s),8.08-8.10(1 H,m),8.29-8.30(1 H,m),8.69-8.72(1 H,m),10.44(1H,s).LCMS: MH+=465.3
實例55 2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡 -1-羰基)-N-(嗒 -4-基)苄醯胺(E55)
實例55可以根據實例54敘述之方法使用不同的起始物質用從事此項技藝者已知的改良而製備。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 2.21(3H,s),2.24-2.28(2 H,m),2.37-2.40(2 H,m),3.12-3.13(2 H,m),3.65-3.66(2 H,m),5.26(2 H,s),7.31-7.39(5 H,m),7.46-7.48(1 H,m),7.75(1 H,s),8.01-8.303(1 H,m),9.09(1 H,d,J=4),9.27(1 H,d,J=4),10.93(1H,s).LCMS: MH+=466.3
實例56 2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡 -1-羰基)-N-(嗒 -3-基)苄醯胺(E56)
實例56可以根據實例54敘述之方法使用不同的起始物質用從事此項技藝者已知的改良而製備。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 2.20(3H,s),2.23-2.25(2 H,m),2.36-2.41(2 H,m),3.11-3.13(2 H,m),3.63-3.67(2 H,m),5.33(2 H,s),7.30-7.35(4 H,m),7.49-7.50(2 H,m),7.74-7.76(1 H,m),7.80(1 H,s),8.41-8.43(1 H,m),9.01-9.03(1 H,m),11.28(1H,s).LCMS: MH+=466.2
實例57 2-(苄氧基)-5-氯-4-(4-甲基六氫吡 -1-羰基)-N-苯基苄醯胺(E57)
實例57可以根據實例54敘述之方法使用不同的起始物質用從事此項技藝者已知的改良而製備。1HNMR(400 MHz,CDCl3): 3.14-3.16(2 H,m),3.54-3.56(2 H,m),3.66-3.69(4 H,m),5.27(2 H,s),7.06-7.10(1 H,m),7.29-7.38(6 H,m),7.51(2 H,d,J=4),7.58(2 H,d,J=8),7.73(1H,s),10.23(1H,s).LCMS: MH+=451.2
生物數據
根據上述，本發明之化合物是LRRK2抑制劑且可以用於治療經由LRRK2居間影響的疾病。本發明化合物之生物活性可以使用供測定候選化合物作為LRRK2抑制劑的活性之任何合適的測試法以及組織及活體內模式測定。
生產6His-Tev-LRRK2(1326-2527)
A LRRK2 cDNA編碼的殘基1326-2527是得自Dundee University(揭示在M. Jaleel et al.,2007,Biochem J,405: 407-417)。使用BamHI及NotI限制位點將此基因碎片亞克隆至pFB-HTb(Invitrogen)內。根據Invitrogen描述的BAC-至-BAC方案將LRRK2質體再結合至桿狀病毒基因組內。根據製造商的方案，使用Cellfectin(Invitrogen)進行轉染至草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆蟲細胞內。
Sf9細胞在搖瓶內的Excell 420(SAFC Biosciences)生長介質中在27℃及80 rpm生長至足夠體積以接種生物反應體。細胞在100升工作體積的生物反應體(Applikon)中，在27℃，40%溶解的氧氣及攪拌速率是60-150 rpm生長直到所要的體積，是使用約4xe6細胞/毫升的細胞濃度達成。在多重感染(MOI)是3將昆蟲細胞感染桿狀病毒。培養持續48小時的表達階段。在80升/小時的流動速率下使用Viafuge(Carr)連續離心機經由在2500 g離心將感染的細胞從生長介質移除。將細胞丸粒立即冷凍且隨後提供用於純化。
使100克丸粒在27℃的水浴中用200毫升溶解緩衝液/緩衝液A(50毫莫耳濃度Tris-HCl pH8.5、300毫莫耳濃度NaCl、1毫莫耳濃度DTT、10%甘油、1毫升/升calbiochem完整蛋白酶抑制劑雞尾酒配方及核酸酶(20微升/300毫升))解凍後，在冰上使用每100毫升25次敲擊使其均勻化。然後將懸浮液在4℃及100,000 g離心90分鐘。
將溶解液從不溶解的丸粒倒出並填充(在1.5毫升/分鐘歷經一個循環體積)至預先用10管柱體積的緩衝液A平衡化之5毫升hisHP管柱上。然後將管柱用10管柱體積的緩衝液A、10管柱體積的緩衝液B(緩衝液A+1M NaCl)及10管柱體積的緩衝液C(緩衝液A+20毫莫耳濃度咪唑)清洗。然後將管柱用15管柱體積的緩衝液D(緩衝液A+300毫莫耳濃度咪唑)洗提並收集2.5毫升部份。全部的清洗及洗提是在2.5毫升/分鐘進行。
將經由SDS-PAGE鑑定為含有所要的蛋白質之部份集中並直接填充在預先用緩衝液E(50毫莫耳濃度Tris-HCl pH8.5、300毫莫耳濃度NaCl、10%甘油、1毫莫耳濃度DTT)平衡化之320毫升SEC Superdex 200pg管柱上。將管柱填充並用1.2管柱體積的緩衝液E在3毫升/分鐘洗提並收集2毫升部份。
將經由SDS-PAGE鑑定為含有所要的蛋白質之部份用於活性測試。
生產Biotin-LRRK肽
在ACT 357 MPS自動肽合成機上使用FMOC固相肽合成將肽(生物素-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH)在0.2毫莫耳濃度規模下組合。使用三氟醋酸：三異丙基矽烷：水之95: 2.5: 2.5混合物將所得的粗肽從樹脂解離。經由逆相HPLC，使用5-35%梯度在0.1%三氟醋酸/水中的0.1%三氟醋酸/乙腈洗提將粗解離的肽純化。
生產GST-PS-膜突蛋白(Moesin)(400-577)
將人類膜突蛋白的碎片(400-577)經由PCR使用作為樣板之編碼人類膜突蛋白之全長度cDNA放大(揭示在M. Jaleel et al.,2007,Biochem J,405: 407-417)。使用BamHI及XhoI限制位點將碎片次選殖至pGEX6P1(Amersham)內。將膜突蛋白質體轉化成BL21*(DE3)勝任細胞(Invitrogen)供表達。
將轉化的細胞在37℃的LB培養基(10克/升蛋白腖、5克/升酵母萃取物、10克/升NaCl)中培養。當培養液到達0.5的光學密度(600毫微米)時，用0.1毫莫耳濃度IPTG誘發並在30℃培養20小時。然後在4℃經由在4,400 rpm離心20分鐘將細胞收集，並將細胞丸粒儲存在-80℃。將70克的細胞丸粒在室溫下在280毫升預先冷卻的溶解緩衝液(50毫莫耳濃度Tris-HCl　pH 7.5、1% Triton X-100、0.27莫耳濃度蔗糖、5毫莫耳濃度β-巰基乙醇、1毫升/升calbiochem完整蛋白酶抑制劑雞尾酒配方、500毫莫耳濃度NaCl、1毫莫耳濃度釩酸鈉、10毫莫耳濃度2-甘油磷酸鈉、50毫莫耳濃度NaF、5毫莫耳濃度焦磷酸鈉、0.1毫克/升溶菌酶、0.1毫升/L)中解凍30分鐘並持續攪拌。然後使用9.9秒開/9.9秒關之脈衝，將懸浮液在40%振幅下在冰-水浴的耐熱玻璃燒杯中超音波處理經5分鐘。超音波處理後，經由在100,000 g離心60分鐘使溶解液澄清。
將4個5毫升GST-HP管柱串連並用10管柱體積緩衝液F(50毫莫耳濃度Tris/HCl pH 7.5、0.27莫耳濃度蔗糖、5毫莫耳濃度β-巰基乙醇、1毫升/升calbiochem完整蛋白酶抑制劑雞尾酒配方、500莫耳濃度NaCl)預先平衡。在1毫升/分鐘經澄清的溶解液填充在管柱上。保留沒有吸收的部份。然後將管柱用10管柱體積的緩衝液F在3毫升/分鐘清洗(保留沒有吸收的部份)。然後將管柱在2毫升/分鐘用緩衝液G(緩衝液F加上20毫莫耳濃度還原的穀胱甘肽)並收集10毫升部份。使用SDS-PAGE鑑定含有所要的蛋白質之部份並集中。
將500毫升SEC Superdex 200 pg管柱在緩衝液H(50毫莫耳濃度Tris-HCl pH 6.4、0.27莫耳濃度蔗糖、5毫莫耳濃度β-巰基乙醇、150毫莫耳濃度NaCl)中預先平衡化。將收集的部份在2毫升/分鐘填充在管柱上。然後將管柱在2毫升/分鐘用1.2管柱體積的緩衝液H洗提並收集2毫升部份。使用SDS-PAGE鑑定含有所要的蛋白質之部份並測試活性。
根據下面的測試方法，在試管內使用非天然的作用物膜突蛋白及較長的生物素-LRRK肽，可以測試式(I)化合物之試管內激酶活性。膜突蛋白及較短版的肽在Jaleel et al.(2007,Biochem J,405: 307-317)中鑑定為作用物。
LRRK2肽基質測試法
a)　將100毫微升1:4用30微莫耳濃度頂端最終測試濃度系列稀釋的測試化合物添加至低體積384槽黑色平板之某些槽內。在某些槽內使用100毫微升的DMSO作為對照組。
b)將3微升酶溶液(80毫微莫耳濃度純化再重組的6His-Tev-LRRK2(1326-2527)在測試緩衝液：50毫莫耳濃度Hepes(pH 7.2)、10毫莫耳濃度MgCl2、150毫莫耳濃度NaCl、5%甘油、0.0025% triton X-100及1毫莫耳濃度DTT)添加至某些槽內。將3微升測試緩衝液添加至某些槽內作為100%抑制(無酶)對照組。
c)　在室溫培養30分鐘後，將3微升作用物溶液(2微莫耳濃度生物素-LRRKtide肽作用物及ATP在Km在測試緩衝液中)添加至各槽內。然後將平板在室溫再培養1-2小時(培養時間取決於與不同酶批次反應之速率及線性而變化)。
d)將6微升偵測溶液(50毫微莫耳濃度Streptavidin SureLight APC(PerkinElmer)、4毫微莫耳濃度Eu-W1024標示的抗-兔子IgG抗體(PerkinElmer)、1:500稀釋(根據各批次決定稀釋)的Phospho-Ezrin(Thr567)/Radixin(Thr564)/膜突蛋白(Thr558)多克隆抗體(New England Biolabs)及60毫莫耳濃度在緩衝液中的EDTA: 40毫莫耳濃度Hepes(pH 7.2)、150毫莫耳濃度NaCl、0.03% BSA)添加至各槽內。然後將平板在室溫再培養2小時後在合適的平板讀取機(激發330毫微米，放射620毫微米(Eu)及665毫微米(APC))上讀取。使用ActivityBase軟體(IDBS)進行數據分析。
LRRK2 AlphaScreen退敏化蛋白質基質測試法
a)　將100毫微升1:4用30微莫耳濃度頂端最終測試濃度系列稀釋的測試化合物添加至低體積384槽黑色平板之某些槽內。在某些槽內使用100毫微升的DMSO作為對照組。
b)　將3微升酶溶液(80毫微莫耳濃度純化再重組的6His-Tev-LRRK2(1326-2527)在測試緩衝液：50毫莫耳濃度Hepes(pH 7.2)、10毫莫耳濃度MgCl2、150毫莫耳濃度NaCl、5%甘油、0.0025% triton X-100及1毫莫耳濃度DTT)添加至某些槽內。將3微升測試緩衝液添加至某些槽內作為100%抑制(無酶)對照組。
c)　在室溫培養30分鐘後，將3微升作用物溶液(200毫微莫耳濃度GST-PS-膜突蛋白(400-577)及2毫莫耳濃度ATP在測試緩衝液中)添加至各槽內。然後將平板在室溫培養20分鐘。
d)　將6微升偵測溶液(1:250稀釋的AlphaLisa Protein A受體珠粒(PerkinElmer)、1:64稀釋的AlphaLisa Gluthathione供體珠粒(PerkinElmer)及1:600稀釋(根據各批次決定稀釋)的Phospho-Ezrin(Thr567)/Radixin(Thr564)/膜突蛋白(Thr558)多克隆抗體(New England Biolabs)在緩衝液中：50毫莫耳濃度Hepes(pH 7.5)、250毫莫耳濃度NaCl、60毫莫耳濃度EDTA、1% PEG及0.01% Brij 35)添加至各槽內。然後將平板在黑暗中在室溫再培養2小時後在配備AlphaScreen HTS渦輪選配模式及AlphaScreen設定之EnVisionTM平板讀取機上讀取。使用ActivityBase軟體(IDBS)進行數據分析。
藥理數據
實例1-13、14、17、18、20、22-28及31-57在LRRK2肽作用物測試法及/或LRRK2 alphascreen退敏化蛋白質作用物測試法或上述類似的測試法中測試。下面提到的數據代表多次測試結果之平均pIC 50值。取決於進行測試者使用的特定條件及方法，下面說明的數據可以有合理的變化。
實例1-13、14、17、18、20、23-28及31-57之化合物在LRRK2肽作用物測試法中測試並顯現pIC505.9。實例1-13、17、18、20、23、25-27、31-33、37、39、41-51及53-57之化合物在LRRK2肽作用物測試法中測試並顯現pIC507.0。實例2、5、6、9-12、31、45、47、48及53之化合物在LRRK2肽作用物測試法中測試並顯現pIC508.0。
實例22之化合物在LRRK2肽作用物測試法中測試並顯現pIC50<4.6。
實例1-14、17、18、20、22-29及31-48及54-57之化合物在LRRK2 alphascreen退敏化蛋白質作用物測試法中測試並顯現pIC504.6。實例2、4-7、9-12、17、20、23、26、31-33、39、41、44、45、47、48及55之化合物在LRRK2 alphascreen退敏化蛋白質作用物測試法中測試並顯現pIC506.5。
實例49-54之化合物在LRRK2 alphascreen退敏化蛋白質作用物測試法中測試並顯現pIC50<4.6。
實例2、4、7、9、10、11、12、13、17、18、20、23、27、31、32、37、39、42、44、47及48之化合物在LRRK2肽作用物測試法及在LRRK2 alphascreen退敏化蛋白質作用物測試法中測試。各化合物之平均pIC50值列在附表中：

Claims (27)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽： 其中：A代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-5-基、1,3-唑-2-基、1H-吡唑-4-基或異唑-4-基或式(a)之基團，其中*代表連接點： 其中當A代表吡啶-3-基時，吡啶基環可隨意地在2位置經氟、甲氧基或CH2OH取代，在4位置經甲基或CH2OH取代，或在5位置經氟取代；當A代表1H-吡唑-4-基時，吡唑基環可隨意地在1位置經甲基取代，且當A代表異唑-4-基時，異唑基環可隨意地在3位置經甲基取代或在5位置經甲基取代；R1及R2彼此獨立地代表鹵基、C1-3鹵基烷基、-(CH2)nR8、-(CO)R8、隨意地經選自甲基及三氟甲基的一、二或三個基團取代之含氮雜芳基環；n代表1、2或3；R3、R4、R5、R6及R7彼此獨立地代表氫、鹵基、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R8代表氫或-NR9R10；R9及R10是彼此獨立地選自氫及C1-3烷基，其中該C1-3烷基是隨意地經選自鹵基、羥基、氰基或C1-2烷氧基的一、二或三個基團取代，或與和其連接的氮原子結合在一起而形成一個含氮的單雜環族的環，此環隨意地經選自鹵基、甲基及三氟甲基的一、二或三個基團取代；且R11代表氫、鹵基、CN、C1-2烷基、C1-2烷氧基或-CONHCH3。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A代表吡啶-3-基、嗒-4-基、1H-吡唑-4-基或異唑-4-基，其中當A代表吡啶-3-基時，吡啶基環可隨意地在2位置經氟取代，其中A代表1H-吡唑-4-基時，吡唑基環可隨意地在1位置經甲基取代且其中A代表異唑-4-基時，異唑基環可隨意地在3位置經甲基或在5位置經甲基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A代表吡啶-3-基、嗒-4-基或異唑-4-基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A代表式(a)之基團且R11是Cl或F。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R1代表Br或Cl。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R1代表甲基。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R1代表4-嗎福啉基羰基或4-嗎福啉基甲基。
  8. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R1代表三氟甲基。
  9. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R1代表隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表溴。
  11. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表甲基。
  12. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表4-嗎福啉基甲基或4-嗎福啉基羰基。
  13. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表隨意地經一個甲基取代之吡唑-4-基。
  14. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表1-六氫吡啶基羰基或1-六氫吡啶基甲基。
  15. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表隨意地經一或多個氟取代之1-吡咯啶基羰基。
  16. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R2代表-C(=O)N(CH3)2。
  17. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其中R3、R4、R5、R6及R7獨立地是氫或氟。
  18. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其中R3、R4、R5、R6及R7是氫。
  19. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其中R3、R4、R6及R7是氫且R5是氟。
  20. 一種具有下面結構之式(I)化合物， 或其鹽。
  21. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至20項中任一項定義之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載劑或賦形劑。
  22. 根據申請專利範圍第1至20項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於醫療。
  23. 根據申請專利範圍第1至20項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防巴金森氏症。
  24. 一種根據申請專利範圍第1至20項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造供治療或預防巴金森氏症的的藥劑之用途。
  25. 一種治療巴金森氏症之方法，其包括將有效量根據申請專利範圍第1至20項中任一項定義之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要的宿主。
  26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該宿主是人類。
  27. 一種用於治療或預防巴金森氏症之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至20項中任一項定義之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載劑。
TW100131191A 2010-09-02 2011-08-31 新穎化合物 TW201305109A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010076557 2010-09-02
CN2011000511 2011-03-28
CN2011001227 2011-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201305109A true TW201305109A (zh) 2013-02-01

Family

ID=44651698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100131191A TW201305109A (zh) 2010-09-02 2011-08-31 新穎化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9365551B2 (zh)
EP (1) EP2611772B1 (zh)
JP (1) JP5781611B2 (zh)
AR (1) AR082827A1 (zh)
ES (1) ES2524892T3 (zh)
TW (1) TW201305109A (zh)
WO (1) WO2012028629A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
WO2014203217A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
WO2014207648A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
EP3166637B1 (en) 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
AU2016226036B2 (en) 2015-03-04 2020-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Salicylate inhibitors of MELK and methods of use
KR20180044256A (ko) 2015-06-10 2018-05-02 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
US11312713B2 (en) 2017-03-10 2022-04-26 Pfizer Inc. Imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2018163030A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Pfizer Inc. Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236931A (en) 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
US8029986B2 (en) 2004-10-21 2011-10-04 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum fuer Gesundheit und Umwelt(GmbH) KASPP (LRRK2) gene, its production and use for the detection and treatment of neurodegenerative disorders
NO323175B1 (no) 2004-12-23 2007-01-15 Jan O Aasly Framgangsmate for a pavise en mutasjon som forarsaker arvelig parkinsonisme
EP2035582A2 (en) 2006-06-20 2009-03-18 Novartis AG Biomarkers for the progression of alzheimer's disease
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
SG179120A1 (en) * 2009-09-29 2012-05-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2611772A1 (en) 2013-07-10
JP5781611B2 (ja) 2015-09-24
ES2524892T3 (es) 2014-12-15
WO2012028629A1 (en) 2012-03-08
US20130225584A1 (en) 2013-08-29
US9365551B2 (en) 2016-06-14
EP2611772B1 (en) 2014-09-24
JP2013540712A (ja) 2013-11-07
AR082827A1 (es) 2013-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201305109A (zh) 新穎化合物
TWI752961B (zh) 經雜芳基取代之吡啶及使用方法
EP4299135A2 (en) Benzisoxazole sulfonamide derivatives
CN102770415B (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
EP2695881B1 (en) Guanidine compound
CN103702990B (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
TWI419897B (zh) 磺醯胺衍生物
US10130633B2 (en) Compounds
JP4927733B2 (ja) 置換ヒダントイン
TW201945357A (zh) 化合物
CN103429585A (zh) 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物
JP2014507478A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子
TWI667230B (zh) 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇
CN105745209B (zh) 三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法
TW201522330A (zh) ２－醯胺噻唑衍生物或其鹽
CA3201443A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
TW202134213A (zh) 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
CN104292154A (zh) 新化合物
JP2017516803A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤として有用なベンゼンスルホンアミド
OA20447A (en) Benzisoxazole sulfonamide derivatives
CN118019738A (zh) 作为sting拮抗剂的小分子脲衍生物
US20220048891A1 (en) Aminopyrimidine compound used for inhibiting activity of protein kinase
TW200813031A (en) S1P receptor modulating compounds and use thereof