CN118019738A - 作为sting拮抗剂的小分子脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物。所述化合物可用于拮抗干扰素基因刺激因子(STING)蛋白且由此可治疗肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪‑古特雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮样狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及年龄相关的黄斑变性(AMD)。

Description

作为STING拮抗剂的小分子脲衍生物
本发明涉及干扰素基因刺激因子(STING)蛋白的小分子拮抗剂。因此，小分子拮抗剂可用于治疗各种发炎疾病，如脂肪肝病、肺纤维化、胰腺炎、狼疮等。本发明涉及化合物本身的药物组合物、制得所述化合物的方法及使用这些化合物调节STING蛋白的方法。
干扰素基因刺激因子(STING)为在调节对胞溶质DNA的免疫反应中发挥关键作用的先天信号传导分子。
人类免疫系统已进化到能识别不同类型的威胁及病原体且对其起反应，从而维持宿主健康。免疫系统的先天臂主要负责对与来自细菌、病毒及其它感染性威胁的细胞或组织损伤相关的危险信号作出快速初始发炎反应。先天免疫系统经由一系列称为模式识别受体(PRR)的岗哨蛋白(sentinel protein)对这些损伤相关分子模式(DAMP)或微生物产物病原体相关分子模式(PAMP)起反应，从而向宿主提供广泛且持久的保护以抵御大范围威胁(P.布罗斯(Broz)等人,自然评论免疫学(Nat.Revs Immunol.),2013,13,551)。
PAMP及DAMP通常为胞内病原体的成分或复制中间物。PRR包括铎样受体(TLR；由内体核酸活化)、C型凝集素受体、视黄酸诱导性基因I(RIGI样受体；由胞溶质RNA活化)、NOD样受体(NLR)以及双股DNA传感因子(迪博尔德(Diebold)等人,科学(Science),2004,303,1529-1531；O.竹内(Takeuchi)等人,细胞(Cell),2010,140,805；皮齐勒迈尔(Pichlmair)等人,2006,314,997)。PRR通过上调1型干扰素及细胞因子而对DAMP及PAMP起反应。游离胞溶质核酸(DNA及RNA)为已知PAMP/DAMP。胞溶质DNA的主要传感因子为cGAS(环状GMP-AMP合成酶)。识别胞溶质dsDNA时，cGAS触发形成环状二核苷酸(CDN)cGAMP的一种特定异构体c[G(2',5')pA(3',5')p](高(Gao)等人,细胞,2013,153,1094)。
CDN为由各种细菌产生的第二信使信号传导分子且由两种核糖核苷酸组成，所述核糖核苷酸经由磷酸二酯键连接以产生环状结构。所述CDN，即环-二(GMP)(c-diGMP)、环-二(AMP)(c-diAMP)及杂合环-(AMP/GMP)(cGAMP)衍生物(A.阿布拉瑟(Ablasser)等人,自然(Nature),2013,498,380)均与ER跨膜接附蛋白STING强结合(D.L.伯德特(Burdette)等人,自然,2011,478,515；H.石川(Ishikawa),自然,2008,455,674)。
STING经由其胞溶质羧基端结构域识别CDN，形成均二聚体且采用V形结合袋结合CDN(张(Zhang)等人,分子细胞(Mol.Cell),2013,51,226；G.N.巴伯(Barber)等人,自然-免疫学(Nat.Immunol.),2011,12,929)。配体诱导的STING活化触发其向高基氏体(Golgi)重新定位且发生构形变化，从而促进与TBK1结合。TBK1反过来经由转录因子IRF-3、STAT6及NFKB传导信号，以诱导I型干扰素以及其它细胞因子及干扰素刺激基因(C.格林希尔(Greenhill),自然评论内分泌学(Nat.Revs.,Endocrinol.),2018,14,192；Y.(Li),H.L.威尔森(Wilson)及E.基斯-托特(Kiss-Toth),炎症杂志(J.Inflamm.),2017,14,11)。在其活化之后，STING在正常反应中快速降解。
STING的过度活化与一系列称作干扰素病变的单基因性自身发炎病症相关(Y.J.克劳(Crow)及N.马内尔(Manel),自然评论免疫学,2015,15,429-440)。人类脱氧核糖核酸酶Trex1的功能丧失型突变与较高含量的cGAMP及自身免疫疾病相关，所述自身免疫疾病如罕见但严重的发炎疾病艾卡迪-古特雷斯综合征(Aicardi-Goutieres syndrome；AGS)、家族性冻疮样狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)及视网膜血管病变(Y.克劳等人,人类分子遗传学(Hum.Mol.Gen.),2009,18,R130)。
吸入二氧化硅粒子可导致由肺细胞死亡及dsDNA产物释放触发的肺发炎及肺纤维化。本默罗格(Benmerzoug)等人已报告，循环dsDNA的此增加活化STING，并且经由CXCL10的含量及IFN信号传导的水平增加而导致肺发炎(S.本默罗格等人,自然-通讯(Nat.Comm.),2018,9,5226)。
在取自类风湿性关节炎(RA)患者的成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)中检测到增加的胞溶质dsDNA，dsDNA的含量与类风湿性滑膜炎的严重度相关(J.王(Wang)等人,国际免疫药物学(Int.Immunopharm.),2019,76,105791)。这些发现指示，增加的dsDNA经由STING路径促进RA FLS中的发炎反应且引起STING表达增加，表明胞溶质DNA积聚为RA相关发炎的重要因素。
STING中具有体染色体显性功能获得型突变的患者患有称为婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)的小儿自身发炎病状，临床上表现为皮疹、血管病变、狼疮样综合征及肺纤维化，其特征在于异常IFN产生及全身性发炎，所述临床表现与高罹病率及死亡率相关(N.科尼格(Konig)等人,风湿病学年鉴(Ann.Rheum.,Dis.),2017,76,468)。人类的经表征突变包括V147L、N154S、V155M及G166E，其皆位于跨膜结构域与配体结合结构域之间的界面区处且产生配体非依赖型组成性活化蛋白。最近，已在被提出促进STING聚集且不利于与C端尾区复合的簇集区处鉴别出三种其它功能获得型STING突变，即C206Y、R281Q及R284S(H.康诺(Konno)等人,细胞报告(Cell Rep.)2018,23,1112及I.梅尔基(Melki)等人,过敏和临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol.)2017,140(2),543)。
哈贝齐翁(Habtezion)等人近期的报告已显示，在患有急性胰腺炎的小鼠中，STING通过检测来自坏死细胞的DNA而对腺泡细胞死亡起反应且促成急性胰腺发炎(A.哈贝齐翁等人,胃肠病学(Gastroenterology),2018,154,1822)。STING基因剔除小鼠患有不太严重的急性胰腺炎(水肿较少、发炎较少)，而投与STING激动剂则会导致更严重的胰腺炎。
罗(Luo)等人近期还展示STING含量在患有非酒精性脂肪肝病的患者的肝脏组织中以及患有高脂肪膳食诱发的肝脂肪变性的小鼠中增加。同样，STING基因剔除小鼠具有不太严重的肝纤维化及较少的急性发炎反应(X.罗等人,胃肠病学,2018,155,1971)。
SLE患者的周边血液单核细胞中的升高的cGAMP含量与较高疾病评分相关(J.安(An)等人,关节炎与风湿病学(Arthritis Rheum.),2017,69,800)，表明狼疮的疾病严重度与STING路径的活化之间的联系。
已显示患有纤维化的个体的肾小管细胞缺乏线粒体转录因子A(TFAM)。缺乏小管TFAM的小鼠出现由线粒体DNA的异常封装及其向胞溶质的易位引起的严重线粒体损失及能量缺乏，其中STING路径被活化K.W.钟(Chung),细胞代谢(Cell Metab.),2019,30,1)。随后的细胞因子表达及发炎引起肾纤维化。
本尼恩(Bennion)等人已证实，功能获得型突变N153S基因敲入小鼠显示对病毒感染的易感性增强且对鼠类γ疱疹病毒γHV68的感染起反应而出现严重自身发炎及肺纤维化(B.本尼恩等人,病毒学杂志(J.Virol.),2019,93,e01806)。
过度免疫系统活化可能与STING路径活化相关的其它病状包括全身性发炎反应综合征(R.K.博亚帕蒂(Boyapati)等人,F1000研究(F1000 Res.),2017,6,169)、心血管疾病(K.R.金(King)等人,自然-医学(Nat.Med.),2017,23,1481)、中风(A.M.杰弗里斯(Jeffries)等人,神经科学快报(Neurosci.Lett.),2017,658,53)及年龄相关的黄斑变性(N.盖鲁尔(Kerur)等人,自然-医学,2018,24,50)。
因此，有令人信服的证据表明，阻断、抑制或拮抗STING路径可对多种病状及疾病病况具有治疗益处。
已报告存在数种STING蛋白的小分子拮抗剂，例如由T.西乌(Siu)等人报告(ACS药物化学快报(ACS Med Chem Letts),2019,10(1),92)，但据报告，其中所描述的化合物的基于细胞的效能较低。STING拮抗剂的其它报告包括S.哈赫(Haag)等人(自然,2018,559(7713),269)及Z.洪(Hong)等人(美国国家科学院院刊(PNAS),2021,118(24),e2105465118)。
因此，迫切需要改进的STING路径的小分子阻断剂，并且尤其需要STING蛋白的小分子直接拮抗剂。
本发明产生于试图鉴别STING蛋白调节剂的本发明人工作中。
根据本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物：
其中X1为CR1或N；
X2为CR2且X3为CR3或N；或X2为N且X3为CR3；
X6为C＝O或CR7R8；
Z为CR9R10或NR9；
X7为S、SO、SO2、O、NR11或CR11R12；
A为任选地经取代的C1-C12亚烷基、任选地经取代的C2-C12亚烯基、任选地经取代的C2-C12亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基或任选地经取代的3至6元亚杂环基；
n可为0、1或2；
R1、R4及R8各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基及任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；
R9至R12各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基；
R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15，并且当X2为CR2且X3为CR3时，R2及R3中的另一个选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基及任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；
R5选自由以下组成的群组：COOR13、CONR13R14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环及L1-L2-R16；
R7选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环及L1-L2-R16；
其中R5及R7中的最多一个为-L1-L2-R16；
R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳基氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
L1不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
L2不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
R15为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；
R16为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；及
R17至R19独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基或CN；
或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式。
式(I)化合物可用作药剂。
因此，在第二方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式以用作药剂。
本发明人已发现，式(I)化合物适用于调节干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
因此，在第三方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式以用于调节干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
优选地，式(I)化合物用于抑制或不活化STING蛋白。式(I)化合物可用于抑制或不活化STING功能活性，如通过选自由以下组成的群组的一种或多种生物作用的降低所证明：细胞干扰素β产生、干扰素刺激基因的细胞含量、细胞因子的产生以及转录因子IRF-3及NF-κB的磷酸化。
通过抑制STING蛋白，有可能治疗、改善或预防肝纤维化、脂肪肝病、肺纤维化、狼疮、类风湿性关节炎(RA)、婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)、胰腺炎、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病及肾纤维化。
通过抑制STING蛋白，有可能治疗、改善或预防肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、类风湿性关节炎(RA)、婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪-古特雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮样狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及年龄相关的黄斑变性(AMD)。
因此，在第四方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式以用于治疗、改善或预防选自以下的疾病：肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪-古特雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮样狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及年龄相关的黄斑变性(AMD)。
在第五方面，提供一种调节个体中的STING蛋白的方法，所述方法包含向需要此类治疗的个体投与治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式。
优选地，所述方法包含抑制STING蛋白。
优选地，所述方法为抑制或不活化STING蛋白的方法。
在第六方面，提供一种治疗、改善或预防选自以下的疾病的方法：肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪-古特雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮样狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及年龄相关的黄斑变性(AMD)；所述方法包含向需要此类治疗的个体投与治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式。
可了解，术语“预防”可意指“降低……的可能性”。
在一个优选实施例中，疾病为纤维化。纤维化可选自由以下组成的群组：肝纤维化、肺纤维化或肾纤维化。在一些实施例中，相较于健康个体，纤维化患者的组织中可具有上调的STING表达和/或STING活性。
在替代性优选实施例中，疾病为脂肪肝病。脂肪肝病可为非酒精性(或单纯性)脂肪肝或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)。
除非上下文另外指示，否则以下定义与本发明化合物结合使用。
贯穿本说明书的具体实施方式及权利要求书，词语“包含(comprise)”及所述词语的其它形式如“包含(comprising/comprises)”意指包括但不限于，并且并不意图排除例如其它添加项、组分、整数或步骤。
除非上下文另有明确指示，否则如在具体实施方式及随附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”及“所述(the)”包括多个指示物。由此，例如提及“组合物”包括两种或两种以上此类组合物的混合物。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件、操作或情形可发生或可不发生，并且意指具体实施方式包括其中事件、操作或情形发生的情况及其中事件、操作或情形并未发生的情况。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或分支链烃。在某些实施例中，烷基为伯、仲或叔烃。在某些实施例中，烷基包括一至六个碳原子，即C1-C6烷基。C1-C6烷基包括例如甲基、乙基、正丙基(1-丙基)及异丙基(2-丙基、1-甲基乙基)、丁基、戊基、己基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基及异己基。烷基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。因此，应了解，任选地经取代的C1-C6烷基可为任选地经取代的C1-C6卤烷基，即经至少一个卤素取代且任选地进一步经以下中的一个或多个取代的C1-C6烷基：OR20、任选地经取代的C1-C6烷氧基、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。任选地经取代的C1-C6烷基可为多氟烷基，优选C1-C3多氟烷基。
R20及R21可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳基氧基及任选地经取代的杂环基氧基。R20及R21可各自独立地选自由H及卤素组成的群组。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“亚烷基”是指二价饱和直链或分支链烃。在某些实施例中，亚烷基为伯、仲或叔烃。在某些实施例中，亚烷基包括一至六个碳原子，即C1-C6亚烷基。C1-C6亚烷基包括例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基及异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、异亚丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、异亚戊基、亚新戊基及异亚己基。亚烷基可如上文关于烷基所定义，但其中从其去除氢原子以使基团为二价。可了解，如果将亚烷基描述为例如亚-1,1-乙基(eth-1,1-ylene)，那么与结构的其余部分的两个连接点处于1位置。
术语“卤基”或“卤素”包括氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
术语“多氟烷基”可表示C1-C3烷基，其中两个或更多个氢原子经氟原子置换。所述术语可包括全氟烷基，即其中所有氢原子经氟原子置换的C1-C3烷基。因此，术语C1-C3多氟烷基包括但不限于二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。
“烷氧基”是指基团R22-O-，其中R22为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。示范性C1-C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(1-丙氧基)、正丁氧基及叔丁氧基。烷氧基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“芳基”是指芳香族6至12元烃基。所述术语包括其中一个环为芳环而另一个不为芳环的双环基团。C6-C12芳基的实例包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯、四氢萘基及二氢茚基。芳基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚芳基”是指二价芳香族6至10元烃基。亚芳基可如上文关于芳基所定义，但其中从其去除氢原子以使基团为二价。
如本文所用的术语“双环”或“双环的”是指以两个稠环为特征的分子，所述环为环烷基、杂环基或杂芳基。在一个实施例中，所述环跨越两个原子之间的键稠合。由其形成的双环部分在所述环之间共有一个键。在另一实施例中，双环部分通过两个环跨越环的一连串原子以形成桥头的稠合而形成。类似地，“桥”为多环化合物中的连接两个桥头的一个或多个原子的非分支链。在另一实施例中，双环分子为“螺”或“螺环”部分。螺环基团可为经由螺环部分的单个碳原子键结于碳环或杂环部分的单个碳原子的C3-C6环烷基或单环或双环3至8元杂环。在一个实施例中，螺环基团为环烷基且键结于另一环烷基。在另一实施例中，螺环基团为环烷基且键结于杂环基。在另一实施例中，螺环基团为杂环基且结合于另一杂环基。在又一实施例中，螺环基团为杂环基且键结于环烷基。螺环基团可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“环烷基”是指非芳香族的饱和、部分饱和的单环、双环或多环烃3至6元环系统。C3-C6环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚环烷基”是指二价非芳香族的饱和、部分饱和的单环、双环或多环烃3至6元环系统。亚环烷基可如上文关于环烷基所定义，但其中从其去除氢原子以使基团为二价。
“杂芳基”是指其中至少一个环原子为杂原子的单环或双环芳香族5至10元环系统。所述术语包括其中一个环为芳环而另一个不为芳环的双环基团。所述杂原子或各杂原子可独立地选自由氧、硫及氮组成的群组。5至10元杂芳基的实例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉及异喹啉。双环5至10元杂芳基包括其中苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环稠合于5或6元单环杂芳基环的那些杂芳基。杂芳基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“杂环”或“杂环基”是指其中至少一个环原子为杂原子的3至8元单环、双环或桥接分子。所述杂原子或各杂原子可独立地选自由氧、硫及氮组成的群组。杂环可为饱和或部分饱和的。示范性3至8元杂环基团包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、环氧乙烯、环硫乙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、吗啉、哌嗪、噻烷(thiane)、噻喃(thiine)、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷及噁嗪。杂环基团可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚杂环基”是指其中至少一个环原子为杂原子的二价3至8元单环、双环或桥接分子。亚杂环基可如上文关于杂环基所定义，但其中从其去除氢原子以使基团为二价。
“烯基”是指可为非分支链或分支链的烯属不饱和烃基团。在某些实施例中，烯基具有2至6个碳，即其为C2-C6烯基。C2-C6烯基包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。烯基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“炔基”是指可为非分支链或分支链的炔属不饱和烃基团。在某些实施例中，炔基具有2至6个碳，即其为C2-C6炔基。C2-C6炔基包括例如炔丙基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。炔基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“亚烯基”是指二价烯属不饱和直链或分支链烃。亚烯基可如上文关于烯基所定义，但其中从其去除氢原子以使基团为二价。可了解，如果将亚烯基描述为例如亚-1,1-乙烯基(ethen-1,1-ylene)，那么与结构的其余部分的两个连接点处于1位置。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“亚炔基”是指二价炔属不饱和直链或分支链烃。亚炔基可如上文关于炔基所定义，但其中从其去除氢原子以使基团为二价。可了解，如果将亚炔基描述为例如亚-1,1-乙炔(ethyn-1,1-ylene)，那么与结构的其余部分的两个连接点位于1位置。
“烷基磺酰基”是指基团烷基-SO2-，其中烷基为任选地经取代的C1-C6烷基且如上文所定义。
“烷氧羰基”是指基团烷基-O-C(O)-，其中烷基为任选地经取代的C1-C6烷基。烷氧羰基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。
“芳氧基”是指基团Ar-O-，其中Ar为如上文所定义的单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基。
“杂芳基氧基”是指基团杂芳基-O-，其中杂芳基为单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基且如上文所定义。
“杂环基氧基”是指基团杂环-O-，其中杂环为任选地经取代的单环或双环3至8元杂环且如上文所定义。
式(I)化合物的复合物可理解为多组分复合物，其中药物及至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。复合物可为除盐或溶剂化物以外的物质。此类型复合物包括包合物(药物-宿主包合复合物(inclusion complex))及共结晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可为中性分子与盐的复合物。共结晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂再结晶或通过将组分物理研磨在一起来制备，参见以引用的方式并入本文中的O.奥玛森(Almarsson)及M.J.扎沃罗科(Zaworotko)的化学通讯(Chem Commun),17,1889-1896(2004)。对于多组分复合物的大体综述，参见以引用的方式并入本文中的黑利比安(Haleblian)的药物科学杂志(J Pharm Sci),64(8),1269-1288(1975年8月)。
术语“药学上可接受的盐”可理解为指代保留其生物特性且不为毒性的或另外对于医药用途不合需要的本文所提供的化合物的任何盐。此类盐可来源于所属领域中所熟知的各种有机及无机相对离子。此类盐包括但不限于：(1)与如以下的有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、己二酸(adepic)、天冬氨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基胺磺酸、奎尼酸、粘康酸及类似酸；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子如下时形成的碱加成盐：(a)经例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子的金属离子或者如氢氧化钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌及钡的碱金属或碱土金属氢氧化物、氨置换，或(b)与如脂肪族、脂环族或芳香族有机胺(如氨、甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苯甲基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基铵氢氧化物等)的有机碱配位。
药学上可接受的盐可包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，以及当化合物含有碱性官能性时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，如氢卤化物(例如盐酸盐、氢溴酸盐及氢碘酸盐)、碳酸盐或碳酸氢盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡糖二酸盐、硬脂酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、羟乙酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐(cyclamate)、苯甲酸盐、羟乙磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、杏仁酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基胺磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐、羟萘甲酸盐等。
还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐。
技术人员应了解，前述盐包括其中相对离子为光学活性的盐，例如D-乳酸盐，或相对离子为外消旋的盐，例如DL-酒石酸盐。
对于适合的盐的综述，参见斯特尔(Stahl)及韦穆特(Wermuth)的“药用盐手册：特性、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”(德国魏因海姆(Weinheim,Germany)的威利-VCH(Wiley-VCH),,2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过三种方法中的一种或多种来制备：
(i)通过使式(I)化合物与所需酸或碱反应；
(ii)通过使用所需酸或碱从式(I)化合物的适合的前体去除酸或碱不稳定保护基；或
(iii)通过经由使式(I)化合物的一种盐与适当的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱将其转化为另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。可沉淀出所得盐且通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可在完全离子化到几乎未离子化的范围内变化。
术语“溶剂化物”可理解为指代本文所提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的量的由非共价分子间力结合的溶剂。在溶剂为水的情况下，溶剂化物为水合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可经同位素取代的那些溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮及d6-DMSO。
当前公认的用于有机水合物的分类系统为定义分离的位点、通道或金属离子配位水合物的分类系统，参见以引用的方式并入本文中的K.R.莫瑞斯(Morris)的药物固体的多态性(Polymorphismin Pharmaceutical Solids)(H.G.布里顿(Brittain)编,马塞尔·德克尔(Marcel Dekker),1995)。分离的位点水合物为其中水分子通过插入有机分子彼此分离而不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于紧挨着其它水分子的晶格通道中。在金属-离子配位的水合物中，水分子与金属离子结合。
当紧密地结合溶剂或水时，复合物将具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂化物及吸湿化合物中)，水/溶剂含量将取决于湿度及干燥条件。在此类情况下，非化学计量将为标准。
本发明化合物可以在完全非晶形到完全结晶范围内的固体状态的连续形式存在，包括所述结晶材料的多晶型物。术语‘非晶形’是指其中材料在分子层级上缺乏长程有序且可视温度而定展现固体或液体的物理特性的状态。此类材料通常不产生独特的X射线衍射图案，并且在展现固体特性时更正式地描述为液体。在加热时，发生固体特性到液体特性的变化，其特征在于状态的变化，通常为二级(‘玻璃转移’)。术语‘结晶’是指其中材料在分子层级上具有规则排序的内部结构且产生具有规定峰值的独特的X射线衍射图案的固相。此类材料在充分加热时也将展现液体的特性，但固体到液体的变化的特征在于相位变化，通常为一级(‘熔点’)。
本发明化合物在经历适合条件时也可以介晶态(介相或液晶)存在。介晶态为真正结晶状态与真正液态(熔体或溶液)之间的中间态。因温度变化而出现的介晶现象描述为‘热致性的’，而因添加如水或另一溶剂的第二组分而产生的介晶现象描述为‘溶致性的’。具有形成溶致性介相的潜力的化合物描述为‘两亲媒性’的，并且由具有离子极性头基(如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子极性头基(如-N-N+(CH3)3)的分子组成。对于更多信息，参见以引用的方式并入本文中的N.H.哈茨霍恩(Hartshorne)及A.斯图尔特(Stuart)的晶 体和偏光显微镜(Crystals and the Polarizing Microscope),第4版爱德华·阿诺德((Edward Arnold),1970)。
式(I)化合物可包括一个或多个立体对称中心且因此可以如对映异构体及非对映异构体的光学异构体的形式存在。所有此类异构体及其混合物均包括于本发明的范围内。
应理解，以上化合物可以对映异构体形式及以非对映异构对形式存在。这些异构体也表示本发明的其它实施例。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)进行解析。
替代地，可使外消旋体(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇，或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，如1-苯乙胺或酒石酸的碱或酸)反应。所得非对映异构混合物可通过色谱和/或分步结晶来分离，并且通过技术人员所熟知的方法使非对映异构体中的一种或两种转化为对应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱(通常HPLC)在不对称树脂上用流动相来以对映异构性增浓形式获得，所述流动相由烃(通常庚烷或己烷)组成且含有按体积计的0至50％(通常2％至20％)异丙醇及按体积计的0至5％烷基胺(通常0.1％二乙基胺)。浓缩洗脱液得到增浓混合物。
立体异构体的混合物可通过所属领域的技术人员已知的常规技术来分离；参见例如E.L.伊莱尔(Eliel)及S.H.威伦(Wilen)的“有机化合物的立体化学(Stereochemistryof Organic Compounds)”(威利(Wiley),纽约(New York),1994)。
术语‘STING’是指干扰素基因刺激因子，一种通过引起产生干扰素及发炎性细胞因子的环二核苷酸进行功能活化的接附蛋白。
应了解，‘拮抗剂’或‘抑制剂’在与配体及STING相关时包含分子、分子的组合或抑制、抵消、下调和/或去敏STING活性的复合物。‘拮抗剂’涵盖任何抑制STING的组成性活性的试剂。组成性活性为在缺乏配体/STING相互相用的情况下所显现的活性。‘拮抗剂’还涵盖抑制或阻止STING的经刺激(或经调节)的活性的任何试剂。
优选地，式(I)化合物为STING蛋白的抑制剂。
在一些实施例中，X1为CR1。R1可为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R1可为H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R1为H。
在替代实施例中，X1为N。
可了解，由于X2为CR2且X3为CR3或N；或X2为N且X3为CR3，所以在式(I)化合物中存在R2及R3中的至少一个。在其中X2为CR2且X3为CR3的实施例中，R2及R3均存在于式(I)化合物中。
如上文所规定，R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。因此，在其中R2存在且R3不存在的实施例中，R2将为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。反之，在其中R2不存在但R3存在的实施例中，R3将为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。最后，在其中R2及R3均存在的实施例中，R2及R3中仅一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。
在一个实施例中，X2为N且X3为CR3。在此实施例中，R3为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。
在替代实施例中，X2为CR2且X3为N。在此实施例中，R2为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。
然而，在优选实施例中，X2为CR2且X3为CR3。在一些实施例中，R2为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。在替代实施例中，R3为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。因此，化合物可为式(Ia)或式(Ib)的化合物：
优选地，R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15且R2及R3中的另一个为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基，并且R13及R14各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基及任选地经取代的C2-C炔基。更优选地，R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15且R2及R3中的另一个为H、卤素、OH、CN、CONR13R14、NR13R14、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基，并且R13及R14各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C3烷基、C2-C3烯基及C2-C炔基。优选地，R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15且R2及R3中的另一个为H、溴或CONH2。在优选实施例中，R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15且R2及R3中的另一个为H。
优选地，A为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基或任选地经取代的C2-C6亚炔基。因此，A可为任选地经取代的亚甲基、任选地经取代的亚乙基、任选地经取代的亚丙基、任选地经取代的亚丁基、任选地经取代的亚戊基、任选地经取代的亚己基、任选地经取代的亚乙烯基、任选地经取代的亚丙烯基、任选地经取代的亚丁烯基、任选地经取代的亚戊烯基、任选地经取代的亚己烯基、任选地经取代的亚乙炔基、任选地经取代的亚丙炔基、任选地经取代的亚丁炔基、任选地经取代的亚戊炔基或任选地经取代的亚己炔基。A可为任选地经取代的亚甲基、任选地经取代的亚-1,1-乙基、任选地经取代的亚-1,1-丙基、任选地经取代的亚-1,1-丁基、任选地经取代的亚-1,1-戊基、任选地经取代的亚-1,1-己基、任选地经取代的亚-1,1-乙烯基、任选地经取代的亚-1,1-丙烯基、任选地经取代的亚-1,1-丁烯基、任选地经取代的亚-1,1-戊烯基、任选地经取代的亚-1,1-己烯基、任选地经取代的亚-1,1-丙炔基、任选地经取代的亚-1,1-丁炔基、任选地经取代的亚-1,1-戊炔基或任选地经取代的亚-1,1-己炔基。在一些实施例中，A为任选地经取代的亚甲基、任选地经取代的亚-1,1-乙基、任选地经取代的亚-1,1-丙基、任选地经取代的亚-1,1-丁基或任选地经取代的亚-2-丙烯-1,1-基(prop-2-en-1,1-ylene)。
亚烷基、亚烯基或亚炔基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3至8元杂环。优选地，亚烷基、亚烯基或亚炔基未经取代或经以下中的一个或多个取代：OR20、氧代基、COOR20、CONR20R21、任选地经取代的5或6元杂芳基或任选地经取代的5或6元杂环。R20及R21可各自独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。烷基、烯基、炔基或烷氧基可未经取代或经卤素、OH、CN或C1-6烷氧基中的一个或多个取代。优选地，R20及R21各自独立地为H、甲基、OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、环丙基或吡啶基。
当A直接或间接地经任选地经取代的芳基取代时，任选地经取代的芳基可为任选地经取代的苯基。当A直接或间接地经任选地经取代的杂芳基取代时，任选地经取代的杂芳基可为任选地经取代的1H-吡咯基、任选地经取代的吡唑基、任选地经取代的咪唑基、任选地经取代的1,2,3-三唑基、任选地经取代的1,2,4-三唑基、任选地经取代的四唑基、任选地经取代的呋喃基、任选地经取代的苯硫基、任选地经取代的噁唑基、任选地经取代的异噁唑基、任选地经取代的异噻唑基、任选地经取代的噻唑基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哒嗪基、任选地经取代的哒嗪基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基、任选地经取代的1,2,4-三嗪基或任选地经取代的1,2,5-三嗪基。当A直接或间接地经任选地经取代的环烷基取代时，任选地经取代的环烷基可为任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基或任选地经取代的环己基。当A直接或间接地经任选地经取代的杂环取代时，任选地经取代的杂环可为任选地经取代的吡咯烷基、任选地经取代的吡唑啶基、任选地经取代的咪唑啉基、任选地经取代的四氢呋喃基、任选地经取代的四氢苯硫基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基、任选地经取代的四氢吡喃基、任选地经取代的1,3-二噁烷基(dioxanyl)、任选地经取代的1,4-二噁烷基、任选地经取代的噻烷基(thianyl)、任选地经取代的1,3-二噻烷基(dithianyl)、任选地经取代的1,4-二噻烷基或任选地经取代的吗啉基。芳基、杂芳基、环烷基或杂环可未经取代或经卤素、OH、CN或C1-6烷基中的一个或多个取代。优选地，芳基、杂芳基、环烷基或杂环未经取代或经OH取代。
在一些实施例中，A可为-CH2-、
R17及R18可独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R17及R18可独立地为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R17及R18为H或甲基。最优选地，R17及R18为H。
R15可为任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。
在其中R15为芳基的实施例中，其可为任选地经取代的苯基、任选地经取代的5,6,7,8-四氢萘基或任选地经取代的2,3-二氢-1H-茚基。在其中R15为任选地经取代的5至10元杂芳基的实施例中，其可为任选地经取代的吡咯基、任选地经取代的呋喃基、任选地经取代的苯硫基、任选地经取代的噁唑基、任选地经取代的噻唑基、任选地经取代的异噁唑基、任选地经取代的异噻唑基、任选地经取代的咪唑基、任选地经取代的吡唑基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哒嗪基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基、任选地经取代的吲哚啉基、任选地经取代的1H-吲哚基、任选地经取代的7-氮杂吲哚基、任选地经取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、任选地经取代的苯并呋喃基、任选地经取代的氮杂吲哚基、任选地经取代的苯并异噁唑基、任选地经取代的氮杂苯并咪唑基、任选地经取代的吲唑基、任选地经取代的苯并[b]苯硫基、任选地经取代的苯并咪唑基、任选地经取代的苯并[d]噁唑基、任选地经取代的苯并[d]噻唑基、任选地经取代的1,4-苯并二噁烷基、任选地经取代的1,2,3,4-四氢喹啉基、任选地经取代的喹唑啉基、任选地经取代的喹啉基、任选地经取代的异喹啉基、任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基、任选地经取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁唑基或任选地经取代的7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基。在其中R15为3至8元杂环的实施例中，其可为任选地经取代的四氢呋喃基、任选地经取代的四氢苯硫基、任选地经取代的吡咯烷基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基、任选地经取代的四氢吡喃基、任选地经取代的噻烷基、任选地经取代的吗啉基、任选地经取代的硫代吗啉基、任选地经取代的1,2-噁嗪基、任选地经取代的1,3-噁嗪基、任选地经取代的1,4-噁嗪基、任选地经取代的氮杂环庚烷基、任选地经取代的1,2-二氮呯基、任选地经取代的1,3-二氮呯基、任选地经取代的1,4-二氮呯基或任选地经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪。在优选实施例中，R15为任选地经取代的1H-吲哚基。R15可为任选地经取代的1H-吲哚-6-基或任选地经取代的1H-吲哚-3-基。
当R15为任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基或任选地经取代的杂环时，杂芳基、环烷基或杂环可未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、CN、C(O)R20、COOR20、NO2、叠氮基、SO2R20、C(O)R20及NR20COR21。当杂芳基、环烷基或杂环经任选地经取代的烷基取代时，烷基可未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷氧基、NR20R21、C(O)R20、CN、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、OC(O)R20、COOR20、CONR20R21、C1-C6烯基、C1-C6炔基、＝NOR20、NR20C(O)R21、SO2R20及SO2NR20R21。卤素可为F或Cl。优选地，卤素为F。R20及R21可独立地为H或甲基。因此，杂芳基、环烷基或杂环可经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、氧代基、CN、NH2、C(O)CH3、CONH2、CH3及CH2COOH。
R4可为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R4可为H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R4为H。
R5可为-L1-L2-R16。
优选地，L1不存在、为任选地经取代的C1-C3亚烷基、任选地经取代的C2-C3亚烯基或任选地经取代的C2-C3亚炔基。亚烷基、亚烯基或亚炔基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21及氧代基。R20及R21可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基、任选地经取代的C2-C3炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。优选地，R20及R21独立地为H、甲基或环丙基。优选地，L1不存在、为CH2、CH2CH2、CO、最优选地，L1不存在或为CH2。
在一些实施例中，L2不存在。
替代地，L2可为O、S、S＝O、SO2或NR19。R19可为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。优选地，L2为O或S，并且最优选为O。
R16可为任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。优选地，R16为单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基可为任选地经取代的苯基。任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基可为任选地经取代的噁唑基、任选地经取代的噻唑基、任选地经取代的异噁唑基、任选地经取代的异噻唑基、任选地经取代的咪唑基、任选地经取代的吡唑基、任选地经取代的1,2,3-噁二唑基、任选地经取代的1,2,4-噁二唑基、任选地经取代的1,2,5-噁二唑基、任选地经取代的1,3,4-噁二唑基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哒嗪基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基、任选地经取代的1H-吲哚基、任选地经取代的氮杂吲哚基、任选地经取代的苯并异噁唑基、任选地经取代的4-氮杂苯并咪唑基、任选地经取代的5-苯并咪唑基、任选地经取代的吲唑基、任选地经取代的苯并咪唑基、任选地经取代的苯并呋喃基、任选地经取代的苯并[b]苯硫基、任选地经取代的苯并[d]异噁唑基、任选地经取代的苯并[d]异噻唑基、任选地经取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、任选地经取代的喹唑啉基、任选地经取代的喹啉基、任选地经取代的异喹啉基、任选地经取代的苯并噻唑、任选地经取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、任选地经取代的苯并呋喃基、任选地经取代的2,1,3-苯并噻二唑基、任选地经取代的3,4-二氢-2H,1,4-苯并噁嗪基或任选地经取代的苯并-1,4-二噁烷基。单环或双环3至8元杂环可为任选地经取代的吡咯烷基、任选地经取代的四氢呋喃基、任选地经取代的四氢苯硫基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基、任选地经取代的四氢吡喃基、任选地经取代的二噁烷基、任选地经取代的噻烷基、任选地经取代的二噻烷基或任选地经取代的吗啉基。
当R16为芳基、杂芳基、环烷基或杂环时，芳基、杂芳基、环烷基或杂环可未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3至8元杂环。卤素可为F或Cl。当芳基、杂芳基、环烷基或杂环直接或间接地经任选地经取代的烷基、烯基或炔基取代时，烷基、烯基或炔基可未经取代或经由一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、C(O)R20、CN、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、OC(O)R20、COOR20、C1-C6烯基、C1-C6炔基、＝NOR20、NR20C(O)R21、SO2R20及SO2NR20R21。优选地，当芳基、杂芳基、环烷基或杂环直接或间接地经任选地经取代的烷基、烯基或炔基取代时，所述烷基、烯基或炔基未经取代或经卤素及OH中的一个或多个取代。当芳基、杂芳基、环烷基或杂环经任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基取代时，其可经任选地经取代的苯基或任选地经取代的5或6元杂芳基取代。R20及R21可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。优选地，R20及R21独立地为H及任选地经取代的甲基，并且更优选为H、CH3或CF3。因此，环烷基、芳基、杂芳基或杂环可未经取代或经以下中的一个或多个取代：F、Cl、氧代基、OH、CN、NH2、甲基、叔丁基、CF3、CH2OH、OCH3、OCHF2、OCF3、SCF3、COCH3、COOH、COOCH3、CONH2、SO2CH3、1,2,4-三唑基及苯基。芳基、杂芳基、环烷基或杂环优选未经取代或经1或2个取代基取代。
因此，R16可为环丙基、环戊基、苯基、 /> 更优选地，R16为苯基或
在替代实施例中，R5为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R5可为任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经卤素、OH、CN及氧代基中的一个或多个取代。R5可为CH3或CH2CN。
在一个实施例中，X6为CR7R8。R7及R8可独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R7及R8可独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。R13及R14优选为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基，并且最优选为H。烷基、烯基或炔基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：卤素、OH、氧代基、CN、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21及OP(O)(OR20)(OR21)。R20及R21可独立地为H或甲基。优选地，R7及R8独立地为H、CN、CONH2、CH2NH2、CH2CH2OH、最优选地，R7及R8为H。因此，X6可为X6为CH2、/> 优选地，X6为CH2。
在替代实施例中，X6为CO。
在一个实施例中，n为0。X7可为CR11R12。R11及R12可独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。优选地，R11及R12独立地为H或甲基。最优选地，R11及R12为H。
在替代实施例中，n为1。
在一个实施例中，Z为CR9R10且X7为S、SO、SO2、O或NR11。R9及R10可独立地为H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。R13及R14可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经以下中的一个或多个取代：卤素、OH、氧代基、CN、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21及OP(O)(OR20)(OR21)。R20及R21可独立地为H或甲基。优选地，R9及R10独立地为H、甲基、CH2CONH2或CH2CN。更优选地，R9及R10为H。R11可为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R11为H或甲基。更优选地，X7为S、O、SO或NR11。最优选地，X7为S或O。
在替代实施例中，Z为NR9且X7为CR11R12。R9可为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R9可为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R9为甲基。R11及R12可独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R11及R12可独立地为H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R11及R12为H或甲基。在其中X7为CR11R12且R11与R12不同的实施例中，R11及R12所键结的碳界定手性中心。手性中心可为S或R手性中心。在一些实施例中，手性中心为S手性中心。
在一个实施例中，n为1。Z可为CR9R10，并且X7可为S、SO、SO2、O或NR11。替代地，Z可为NR9，并且X7可为CR11R12。因此，化合物可为式(II)或(III)的化合物：
在替代实施例中，n为0。X7可为CR11R12。因此，化合物可为式(IV)化合物：
在一些实施例中，X2为CR2且X3为CR3。在一些实施例中，R2为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。在替代实施例中，R3为-A-NR17-C(O)-NR18-R15。因此，式(II)或(III)的化合物可为式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的化合物：
在式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的化合物的一个实施例中，R5为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R5可为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经卤素、OH、CN及氧代基中的一个或多个取代。优选地，R5为H或CH3。
在式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的化合物的替代实施例中，R5为-L1-L2-R16。因此，化合物可为式(IIc)、(IId)、(IIIc)、(IIId)、(IVc)或(IVd)的化合物：
在一些实施例中，L6可不存在，并且R5可为-L5-R16。因此，化合物可为式(IIci)、(IIdi)、(IIIci)、(IIIdi)、(IVci)或(IVdi)的化合物：
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在式(II)、(III)、(IIa)至(IIdi)、(IIIa)至(IIIdi)或(IVa)至(IVdi)的化合物中，X6可为C＝O或CR7R8。在一些实施例中，X6为C＝O。
在式(II)或(IIa)至(IId)的化合物中，X7可为S或O。优选地，X7为S。
应了解，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式可用于可在单一疗法(即仅使用所述化合物)中使用的药剂中，以用于调节STING蛋白和/或治疗、改善或预防疾病。
替代地，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式可用作已知疗法的佐剂或与已知疗法组合以用于调节STING蛋白和/或治疗、改善或预防疾病。
式(I)化合物可以组合物形式组合，所述组合物尤其视使用组合物的方式而具有多种不同形式。因此，例如，组合物可呈粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳膏、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾剂、微胶溶液、经皮贴片、脂质体悬浮液形式或可投与到需要治疗的人或动物的任何其它合适的形式。应了解，根据本发明的药剂的媒剂应为接受其的个体充分耐受的媒剂。
包含本文所描述的化合物的药剂可依多种方式使用。适合的投与模式包括经口、瘤内、肠胃外、局部、吸入/鼻内、经直肠/阴道内及经眼/经耳投与。适合前述投与模式的调配物可经调配成即刻释放型和/或修饰释放型。修饰释放调配物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、受控释放型、靶向释放型及程控释放型。
本发明化合物可经口投与。经口投与可涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可采用颊内或舌下投与，借此使得化合物直接从口腔进入血流中。适合于经口投与的调配物包括固体调配物，如片剂、胶囊(含有颗粒、液体或粉末)、口含片(包括液体填充的口含片)、咀嚼片、多颗粒及纳米颗粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜、卵形栓剂、喷雾剂、液体调配物及经颊/粘膜粘着(mucoadhesive)贴片。
液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。此类调配物可用作软或硬胶囊中的填料且通常包含载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适油，及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体调配物还可通过将固体(例如来自药囊的固体)复原来制备。
本发明化合物还可呈快速溶解剂型、快速崩解剂型使用，如那些描述于梁(Liang)及陈(Chen)的治疗性专利专家意见(Expert Opinion in Therapeutic Patents),11(6),981-986,(2001)中的剂型。
对于片剂剂型，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化(pregelatinised)淀粉及海藻酸钠。一般来说，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
粘合剂一般用于赋予片剂调配物粘着质量。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂还可任选地包含表面活性剂，如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80，以及滑动剂，如二氧化硅及滑石。在存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，而滑动剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般还含有润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠、及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及遮味剂。
示范性片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可直接或通过辊压缩以形成片剂。片剂掺合物或掺合物的一部分可在制片之前替代地进行湿式粒化、干式粒化或熔融粒化、熔融聚结或挤出。最终调配物可包含一个或多个层，并且可经包覆包衣或未经包覆包衣；其甚至可经囊封。片剂的调配物论述于H.利伯曼(Lieberman)及L.拉赫曼(Lachman)的“药物剂型：片剂(PharmaceuticalDosage Forms:Tablets)”,第1卷,(马塞尔·德克尔,纽约,1980)中。
适合达成本发明的目的的修饰释放调配物描述于美国专利第6,106,864号中。其它适合的释放技术(如高能分散体及经渗透且包覆包衣的粒子)的细节可见于维尔马(Verma)等人的“在线制药技术(Pharmaceutical Technology On-line)”,25(2),1-14,(2001)中。用以达成受控释放的口嚼片的使用描述于WO 00/35298中。
本发明化合物也可直接投与到血流中、肌肉中或内部器官中。肠胃外投与的适合方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。肠胃外投与的适合装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
肠胃外调配物通常为水溶液，其可含有赋形剂，如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选缓冲至pH为3至9)，但在一些应用中，肠胃外调配物更适合调配为无菌非水性溶液或待与适合媒剂(如无菌无热原质水)结合使用的干燥形式。
在无菌条件下(例如通过冻干)制备肠胃外调配物可易于使用所属领域的技术人员熟知的标准医药技术实现。
用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度可通过使用如并入溶解度增强剂的适当的调配技术来增加。用于肠胃外投与的调配物可调配成即刻释放型和/或修饰释放型。修饰释放调配物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、受控释放型、靶向释放型及程控释放型。因此，本发明化合物可调配为固体、半固体或触变液体以作为植入式储槽形式投与，从而提供活性化合物的修饰释放。此类调配物的实例包括经药物涂布的支架及聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid，PGLA)微球体。
本发明化合物也可局部投与到皮肤或粘膜，即经真皮(dermally)或经皮。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷粉、敷料、泡沫剂、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵体、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、甘油(glycerin)、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透增强剂，参见例如芬宁(Finnin)及摩根(Morgan)的药物科学杂志(JPharm Sci),88(10),955-958(1999年10月)。
局部投与的其它方式包括通过电穿孔、离子导入疗法、超声波药物透入疗法、超声波电渗法及微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
本发明化合物也可经鼻内或通过吸入投与，通常以干粉形式(单独以混合物形式，例如呈与乳糖的干掺合物形式；或以混合组分粒子形式，例如与磷脂(如磷脂酰胆碱)混合)由干粉吸入器进行投与；或在使用或不使用适合的推进剂(如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下以气溶胶喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或气雾器进行投与。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，包含例如乙醇、乙醇水溶液或适合于分散、溶解或延长活性物质释放的替代性试剂、作为溶剂的推进剂及任选的表面活性剂(如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在用于干粉或悬浮液调配物中之前，药品经微粉化(micronised)至适合于通过吸入来递送的尺寸(通常小于5微米)。此可通过任何适当粉碎方法来实现，如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨及形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡壳(blister)及筒可调配成含有本发明化合物、适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)及性能修饰剂(如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水乳糖或呈单水合物形式，优选为后者。其它合适的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的溶液调配物每次致动可含有1μg至20mg本发明化合物，并且致动体积可在1μL至100μL范围内变化。典型调配物可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代性溶剂包括丙三醇(glycerol)及聚乙二醇。
可将适合的调味剂(如薄荷脑及左薄荷脑(levomenthol))或甜味剂(如糖精或糖精钠)添加到那些意图用于吸入/鼻内投与的本发明调配物中。
就干粉吸入器及气溶胶来说，借助于递送定量的量的阀门来确定剂量单位。根据本发明的单元通常经配置以投与含有1μg至100mg式(I)化合物的定量剂量或“一喷(puff)”。总日剂量将通常在1μg至200mg范围内，其可在一天内以单次剂量或更常以分次剂量投与。
本发明化合物可例如以栓剂、子宫托、杀微生物剂、阴道环或灌肠剂的形式经直肠或经阴道投与。可可脂为传统的栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
本发明化合物也可直接投与到眼睛或耳朵，通常以等张的、pH经调节的无菌生理盐水中的微粉化悬浮液或溶液滴剂的形式。适用于经眼及经耳投与的其它调配物包括软膏、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵体、胶原蛋白)及非可生物降解(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、晶体及粒状或囊状系统，如非离子表面活性剂囊泡(niosome)或脂质体。如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)的聚合物或杂元多糖聚合物(例如结冷胶(gelan gum))可与防腐剂(如氯化苯甲烃铵)结合在一起。此类调配物也可通过离子导入疗法递送。
本发明化合物也可通过注射含有活性药物物质的溶液或悬浮液来直接投与到所关注的部位。所关注的部位可为肿瘤且化合物可通过经由瘤内注射投与。典型注射溶液包含丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代性溶剂包括丙三醇及聚乙二醇。
本发明化合物可与可溶性大分子实体(如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇聚合物)组合，以改进其用于前述投与模式中的任一种的溶解度、溶解速率、遮味性、生物可用性和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精复合物一般适用于大部分剂型及投与途径。可使用包合及非包合复合物两者。作为与药物直接复合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的者为α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO 98/55148号中。
应了解，所需化合物的量由其生物活性及生物可用性来确定，所述生物活性及生物可用性又视投与模式、化合物的生理化学特性及其以单一疗法形式抑或以组合疗法形式使用而定。投与频率还将受化合物在进行治疗的个体内的半衰期影响。最佳待投与剂量可由所属领域的技术人员来确定，并且将随所使用的特定化合物、药物组合物的强度、投与模式及疾病进展变化。视进行治疗的特定个体而定的额外因素将引起调节剂量的需要，所述因素包括个体年龄、重量、性别、膳食及投与时间。
一般来说，对于向人类投与，本发明化合物的每日总剂量通常在100μg至10g范围内，如1mg至1g，例如10mg至500mg。例如，经口投与可要求每日总剂量为25mg至250mg。每日总剂量可呈单次剂量或分次剂量形式投与，并且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量基于体重为约60kg至70kg的普通人类个体。医师将能够容易地确定体重超出此范围的个体(如婴儿及老人)的剂量。
化合物可在待治疗的疾病发作之前、期间或之后投与。
如那些医药学行业常规地采用的程序(例如体内实验、临床试验等)的已知程序可用于形成包含本发明化合物的特定调配物及精确治疗方案(如化合物的每日剂量及投与频率)。基于本发明化合物的使用，本发明人认为，其首先为描述用于治疗疾病的药物组合物。
因此，在本发明的第七方面，提供一种药物组合物，其包含根据第一方面的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式及药学上可接受的媒剂。
在第八方面，本发明还提供一种用于制得根据第七方面的组合物的方法，所述方法包含接触治疗有效量的第一方面的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式及药学上可接受的媒剂。
“个体”可为脊椎动物、哺乳动物或家畜。因此，根据本发明化合物、组合物及药剂可用于治疗例如家畜(例如马)、宠物的任何哺乳动物或可用于其它兽医学应用。然而，最优选地，个体为人类。
化合物的“治疗有效量”为任何量，其为当向个体投与时治疗目标疾病或产生所需作用(即抑制STING蛋白)所需的药物的量。
例如，所用化合物的治疗有效量可为约0.01mg至约800mg，并且优选约0.01mg至约500mg。化合物的量优选为约0.1mg至约250mg且最优选约0.1mg至约20mg的量。
如本文中所提及的“药学上可接受的媒剂”为所属领域的技术人员已知的适用于调配药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。
在一个实施例中，药学上可接受的媒剂可为固体，并且组合物可呈粉末或片剂的形式。固体药学上可接受的媒剂可包括一种或多种物质，其还可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、滑动剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、染料、包衣或片剂崩解剂。媒剂还可为囊封物质。在粉末中，媒剂为与根据本发明的细粉状活性剂(即根据第一方面的化合物)掺合的细粉状固体。在片剂中，活性化合物可与具有必要压缩特性的媒剂以合适的比例混合且以所需形状与尺寸压实。粉末及片剂优选含有至多99％活性化合物。适合的固体媒剂包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡及离子交换树脂。在另一实施例中，医药媒剂可为凝胶且组合物可呈乳膏等形式。
然而，医药媒剂可为液体，并且药物组合物呈溶液的形式。液体媒剂用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂及加压组合物。本发明化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的液体媒剂，如水、有机溶剂、二者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体媒剂可含有其它适合的医药添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于经口及肠胃外投与的液体媒剂的适合实例包括水(部分含有如上文的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如二醇)及其衍生物以及油(例如分馏椰子油及花生油)。对于肠胃外投与，媒剂还可为油性酯，如油酸乙酯及肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体媒剂适用于无菌液体形式的组合物以用于肠胃外投与。用于加压组合物的液体媒剂可为卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌肉内、鞘内、硬膜外、腹膜内、静脉内且尤其皮下注射来利用。化合物可制备为可在使用无菌水、生理盐水或其它适当的无菌可注射介质进行投与时溶解或悬浮的无菌固体组合物。
本发明化合物及组合物可呈含有其它溶质或悬浮剂(例如，使溶液具有等张性的足够的生理盐水或葡萄糖)、胆盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯80(山梨糖醇的油酸酯及其与环氧乙烷共聚的酐)等的无菌溶液或悬浮液的形式投与。根据本发明使用的化合物还可呈液体组合物或固体组合物形式经口投与。适合于经口投与的组合物包括如丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂及粉末的固体形式及如溶液、糊浆、酏剂及悬浮液的液体形式。适用于肠胃外投与的形式包括无菌溶液、乳液及悬浮液。
所属领域的技术人员将已知，活性药物成分可转化成前药，其为在体内转化成活性药物物质的代谢上不稳定衍生物。本发明的范围内还包括前药，其为含有体内转化成式(I)的活性药物的代谢上或水解上不稳定部分的式(I)化合物。借以将前药转化成活性药物物质的方法包括但不限于酯或碳酸酯或氨基甲酸酯水解、磷酸酯水解、S-氧化、N-氧化、脱烷及代谢氧化，如博蒙特(Beaumont)等人,当代药物代谢(Curr.Drug Metab.),2003,4,461-485及侯杜伦(Huttenen)等人,药理评论(Pharmacol.Revs.),2011,63,750-771中所描述。与母体药物物质相比，此类前药衍生物可提供改进的溶解度、稳定性或渗透性，或可更好地容许药物物质通过替代投与途径进行投与，例如以静脉内溶液形式投与。
在本发明的范围内还包括软性药物或安药(antedrug)，其为含有体内转化成非活性衍生物的代谢上或水解上不稳定部分的式(I)化合物。借以将活性药物物质转化成非活性衍生物的方法包括但不限于酯水解、S-氧化、N-氧化、脱烷及代谢氧化，如例如皮尔斯(Pearce)等人,药物代谢和处置(Drug Metab.Dispos.),2006,34,1035-1040及B.泰斯塔(Testa),前药和软药设计、综合药物化学II(Prodrug and Soft Drug Design,Comprehensive Medicinal Chemistry II),第5卷,爱思唯尔(Elsevier),牛津(Oxford),2007,第1009-1041页以及博多尔(Bodor),N.化学技术(Chem.Tech.)1984,14,28-38中所描述。
本发明的范围包括所有药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子经具有相同原子数但原子质量或质量数不同于在自然界中占绝大多数的原子质量或质量数的原子置换。
适合包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H及3H；碳的同位素，如11C、13C及14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I及125I；氮的同位素，如13N及15N；氧的同位素，如15O、17O及18O；磷的同位素，如32P；及硫的同位素，如35S。
某些经同位素标记的本发明化合物(例如那些纳入有放射性同位素的化合物)适用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)鉴于其易于纳入及现成检测手段而尤其适用于此目的。经如氘(即2H)的同位素取代可得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可为优选的。经正电子发射同位素(如11C、18F、15O及13N)取代可适用于正电子发射断层摄影术(Positron Emission Topography，PET)研究以检查底物受体占用率。
经同位素标记的式(I)化合物一般可通过所属领域的技术人员已知的常规技术，或通过类似于随附实例及制备中描述的那些方法，使用经适当同位素标记的试剂替代先前采用的非标记试剂来制备。
本文(包括任何随附权利要求书及摘要)所描述的所有特征和/或如此公开的任何方法或工艺的全部步骤可与呈任何组合形式的以上方面中的任一个组合，至少一些此类特征和/或步骤互斥的组合除外。
通用流程
通用流程1
式(IVe)及(IVf)的化合物可根据式(VIa)及(VIb)的化合物使用脲键形成反应制备，如下文所示。
用于活化式(VIa)或(VIb)的化合物的芳香胺的典型反应条件采用氯甲酸4-硝基苯酯或三光气来产生活化中间物，其可由如胺(Va)的适合亲核试剂攻击，得到式(IVe)或(IVf)的脲化合物。优选有机碱包括如DCM、DMF、DMA或MeCN的适合有机溶剂中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应物。
替代地，式(IVe)或(IVf)的化合物也可于如THF、DMF或MeCN的适合溶剂及如TEA或DIPEA的优选有机碱中用异氰酸酯R15NCO(Vb)制备。可在室温下振荡或搅拌反应物。
式(V)及(VI)的化合物可商购或可由所属领域的技术人员合成。特别地，合成式(VI)化合物的方法描述于通用流程2至4中。
通用流程2
式(X)化合物可由式(VII)的酯，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基，通过水解反应合成。
式(VII)的酯可用如硼烷-THF、NaBH4、DIBAL或LiAlH4的适合还原剂还原，得到对应醇(VIII)。羟基官能团可随后用例如亚硫酰氯或乙二酰氯氯化，得到对应氯化物(IX)，其可随后用任何适合的伯胺或仲胺(例如氨)胺化，得到式(X)的胺。
通用流程3
式(X)化合物也可由式(VII)的酯通过水解反应合成，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
式(VII)的酯可使用适合的条件，例如使用碱NaOH、LiOH或KOH水解，得到酸(XI)，其随后可使用标准酰胺偶联反应转化成酰胺(XII)。典型条件采用使用适合有机碱及适合偶联剂的羧酸(XI)的活化。优选偶联剂为具有HOBt、T3P、HATU、HBTU的EDCI或BOP。优选有机碱包含如DCM、DMF、DMA或MeCN的合适有机溶剂中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应物。这些酰胺(XII)可随后用如亚硫酰氯或五氧化二磷的适合脱水剂经历脱水反应以得到对应腈(XIII)，其可随后用如LiAlH4的适合还原剂还原，得到对应胺(X)。替代地，可用如LiAlH4的适合还原剂，通常在如醚或THF的醇溶剂中将酰胺(XII)直接还原成式(X)的胺，得到胺(X)。
通用流程4
式(XVI)化合物可由所属领域的技术人员经由与式(XIV)化合物的烷基化/酰化/磺酰化反应合成，其中X为脱离基，如任选地经取代的烷芳基(het)、烷基、芳基(het)、环烷基、烷基环烷基卤、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
式(XIV)化合物可与式(XV)化合物在如NaH、NaHCO3或TEA的适合碱存在下反应，得到式(XVI)化合物。适合的反应溶剂包括THF、DMA及DMF。
通用流程5
替代地，式(XIV)化合物可如下文所示在两步法中由式(XVII)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
首先，式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物(其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基)进行亲核取代反应，以产生式(XIX)化合物。亲核取代反应可在如DBU、NaH、TEA、DIPEA、K2CO3、Cs2CO3或KHCO3的弱碱存在下进行。所用溶剂可为1,4-二噁烷、丙酮、MeCN、THF或DMF。
随后可在如EtOH、MeOH或THF的适合溶剂中使用适合还原剂(如Fe/AcOH、Zn/HCl、Zn/NH4Cl、Zn/HCOONH4、SnCl2/HCl或Pd/C/H2)将式(XIX)化合物的硝基还原为氨基。所得氨基化合物通常经历原位环化，使得形成式(XIV)化合物。
应了解，式(XIV)化合物为式(VII)化合物，其中R5为H且X6为C＝O。
通用流程6
式(XXI)化合物可由式(XX)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
可通常在低温下在如THF的适合溶剂中使用硼烷-THF溶液将式(XX)化合物的内酰胺羰基还原成式(XXI)化合物的对应亚甲基。
应了解，式(XXI)化合物为式(XVI)化合物，其中X6为CH2。
通用流程7
式(XXIII)化合物可由式(XXII)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
式(XXII)化合物可在碱性反应介质中与1,2-二溴乙烷进行环化，得到稠合吗啉衍生物式(XXIII)化合物。
应了解，式(XXIII)化合物为式(VII)化合物，其中X6及Z为CH2，X7为O且R5为H。
通用流程8
式(XXIV)化合物可在以下流程中所描述的一个步骤反应中由式(XIV)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
式(XIV)化合物可在适合催化剂及碱存在下与适合硼酸/硼酸酯进行陈林偶联反应(Chan-Lam coupling reaction)，得到式(XXIV)化合物。
应了解，式(XXIV)化合物为式(VII)化合物，其中X6为C＝O。
通用流程9
式(XXVI)化合物可在以下流程中所描述的一步反应中由式(XXV)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
式(XXV)化合物可与适合芳香族卤化物(R5-X)进行巴哈法偶联反应(Buchwaldcoupling reaction)，得到式(XXVI)化合物。
应了解，式(XXVI)化合物为式(VII)化合物，其中X6为CR7R8。
通用流程10
式(XXXII)化合物可在以下流程中所描述的一连串反应中由式(VIII)化合物制备，其中R为H、烷基、环(het)烷基、芳基(het)。
醇(VIII)可使用适合氧化条件，例如斯文(Swern)、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、TPAP/NMO或PCC转化成对应醛(XXVII)。随后醛(XXVII)可通过用叔丁基磺酰胺处理转化成磺酰亚胺(XXVIII)，其随后可与适合的亲核试剂，例如格林纳(Grignard)试剂或衍生自必需卤化物的其它有机金属试剂反应，得到加成产物(XXIX)。有可能的是，此反应可适于使用适合的手性非外消旋磺酰胺试剂制备非外消旋物质以制备磺酰亚胺。在所示实例中，加成产物(XXIX)可使用例如碱性条件进行水解反应以得到对应酸(XXX)。酸(XXX)随后可用于使用任何标准酰胺偶联条件形成酰胺(XXXI)。典型条件采用使用适合有机碱及适合偶联剂的羧酸(XI)的活化。优选偶联剂为具有HOBt、T3P、HATU、HBTU的EDCI或BOP。优选有机碱包含如DCM、DMF、DMA或MeCN的合适有机溶剂中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应物。最后，目标胺(XXXII)可通过使用酸性条件(例如HCl水溶液)去除硫氧基来获取。
通用流程11
式(XXXIV)化合物可在以下流程中所描述的两个步骤反应中由式(XXVIII)化合物制备，其中R为烷基、环(het)烷基、芳基(het)。
类似于通用流程10，式(XXXIV)的烷基胺可使用类似次序获得，其中磺酰亚胺(XXVIII)可与简单格林纳试剂反应，得到加成产物(XXXIII)，其在酸性去除硫氧基之后，得到烷基胺(XXXIV)。
通用流程12
式(XXXV)化合物可在下文流程中所描述的一步反应中由式(XXVII)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
替代地，如通用流程10中所制备的式(XXVII)的醛可使用乙酸铵直接转化为式(XXXV)的胺以形成初始亚胺(intial imine)，其随后用适合的丙二酸酯处理以添加到亚胺中，并且在去羧基之后形成胺(XXXV)。
通用合成程序
通用纯化及分析方法
所有最终化合物通过Combi-flash或制备型HPLC纯化来纯化，并且通过UPLC或LCMS根据以下条件中的一个针对纯度及产物属性进行分析。
制备型HPLC
制备型HPLC在沃特世(Waters)自动纯化仪器上使用在环境温度下以16.0至25.0mL/min的流动速率运行的Gemini C18柱(250×21.2mm，10μm)进行。
流动相1：A＝0.1％甲酸/水，B＝乙腈；梯度概况：流动相初始组成为80％ A及20％B，随后在3分钟后变成60％ A及40％ B，随后在20分钟后变成30％ A及70％ B，随后在21分钟后变成5％ A及95％ B，保持在此组成下1分钟以用于柱洗涤，随后返回至初始组成，保持3分钟。
流动相2：A＝10mM乙酸铵/水，B＝乙腈；梯度概况：流动相初始组成为90％ A及10％ B，随后在2分钟后变成70％ A及30％ B，随后在20分钟后变成20％ A及80％B，随后在21分钟后变成5％ A及95％ B，保持在此组成下1分钟以用于柱洗涤，随后返回至初始组成，保持3分钟。
LCMS方法
通用5分钟方法：在环境温度及1.2mL/min的流动速率下运行Gemini C18柱(50×4.6mm，5μm)。流动相：A＝10mM乙酸铵/水，B＝乙腈；梯度概况：1.5分钟内从90％ A及10％ B变成70％ A及30％ B，并且随后3.0分钟内变成10％ A及90％ B，保持在此组成下1.0分钟，并且最后返回至初始组成，保持2.0分钟。
UPLC方法
UPLC在沃特世UPLC上使用Kinetex EVo C18柱(100×2.1mm，1.7μm)在环境温度及1.5ml/min的流动速率下进行。
流动相1：A＝5mM乙酸铵/水，B＝5mM乙酸铵于90:10乙腈/水中；梯度概况：2分钟内从95％ A及5％ B变成65％ A及35％ B，随后3.0分钟内变成10％ A及90％ B，保持在此组成下2.0分钟，并且最后返回至初始组成，保持6.0分钟。
流动相2：A＝0.05％甲酸/水，B＝乙腈；梯度概况：95％ A及5％ B持续1分钟，随后90％ A及10％ B持续1分钟，随后2％ A及98％ B持续4分钟，并且随后返回至初始组成，保持6分钟。
通用程序1(方法a)
在0至5℃下，向式(VIa)的芳香胺(1.0当量)于如THF、DMF、MeCN或DCM的适合溶剂(8mL/mmol)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(1.2当量)，并且在室温下搅拌全部反应物1至3小时。随后在0至5℃下依次逐滴添加胺R15-NH-R18(Va)(1.1当量)及TEA或DIPEA(6当量)，并且在室温下进一步搅拌全部反应物1至5小时。通过TLC/LCMS监测反应进程，并且完成后，将反应物质用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用适合的无机碱(如NaHCO3)或1N NaOH的稀释溶液，继之以1N HCl，并且最后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到残余物，通过柱色谱或Combi-flash或制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的式(IVe)化合物(产率6至70％)。可遵循类似程序以合成所有式(IVe)的脲。
通用程序1(方法b)
在0至5℃下，向式(VIb)的芳香胺(1.0当量)于如THF、DMF、MeCN或DCM的适合溶剂(5.5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加R15NCO(Vb)(1.08当量)，之后添加TEA(1.08当量)，并且在相同温度下搅拌全部反应物5至10分钟。使反应混合物缓慢达到室温且搅拌1至2小时。通过TLC及LC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到粗固体，通过柱色谱或Combi-flash或制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的式(IVf)化合物(产率10至70％)。可遵循类似程序以合成所有式(IVe)的脲。
通用程序1(方法c)
在0至5℃下，向式(Va)化合物(1.0当量)于THF(10mL/mmol)中的搅拌溶液中添加三光气(0.5当量)。在室温下搅拌合并的混合物1小时。通过TLC或UPLC-MS确认反应的第一阶段的完成，随后将式(VIa)化合物(0.9mmol)及TEA(2.5当量)添加到反应混合物中且在室温下持续搅拌1至2小时。通过TLC及或UPLC-MS监测反应进程。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗物质，通过柱色谱或制备型HPLC进行纯化，得到呈固体状的式(IVe)化合物(12-50％产率)。
通用程序2a
在0至5℃下，向式(VII)化合物(1.0当量)于无水THF(5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加硼烷-THF(9当量，1M于THF中)且使所得溶液在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用甲醇淬灭且真空浓缩，获得粗化合物，通过柱色谱进行纯化，得到呈灰白色固体状的式(VIII)化合物(70至75％产率)。
通用程序2b
将式(XX)化合物(1.0当量)于THF(5mL/mmol)中的搅拌溶液冷却到0至5℃且分批添加硼烷-THF复合物(1M THF溶液)(10mL/mmol，10当量)。使所得反应混合物升温到室温，随后加热到回流1至2小时。通过显示式(XXI)化合物形成的UPLC-MS监测反应进程。完成后，反应混合物用甲醇稀释且回流5至10分钟，蒸发溶剂，得到粗物质，其通过Combi-flash或柱色谱纯化，得到呈无色油状的式(XXI)化合物。
通用程序3
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向式(VIII)化合物(1.0当量)于DCM(7mL/mmol)中的搅拌溶液中添加几滴DMF，之后在室温下添加SOCl2(2.0当量)。在室温下搅拌全部反应物1至2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到呈粗稠油状的式(IX)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序4
在室温下，向具有THF(3mL/mmol)的密封管中的式(IX)的化合物(1.0当量)的搅拌溶液中添加氨/甲醇(6mL/mmol)。在80℃下搅拌反应混合物10至18小时。通过TLC及LCMS监测反应进程。反应完成后，蒸发溶剂且将残余物溶解于10％ MeOH/DCM中且滤出剩余固体。在真空中蒸发滤液，得到粗产物，用己烷及乙醚研磨所述粗产物，得到呈粗固体状的式(X)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序5
在室温下，向酯(VII)(1.0当量)于MeOH或THF(6.5mL/mmol)及水(0.8mL/mmol)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH、NaOH或KOH(2.0当量)且在室温下搅拌所得反应混合物2至16小时。TLC显示酯(VII)完全耗尽。在真空中蒸发溶剂且用醚洗涤所得残余物。残余物随后用1N HCl酸化到pH 5至6，其导致沉淀形成，其经过滤且用水洗涤且随后在50至60℃下通过共沸蒸馏或减压干燥，得到呈固体状的所需式(XI)的羧酸(70至85％产率)。
通用程序6
在0至5℃下，向酸(XI)(1.0当量)于DMF(3mL/mmol)中的搅拌溶液中添加HATU(1.2当量)及TEA(3.0当量)。在室温下搅拌全部反应物10至15分钟，之后添加甲酸铵(10.0当量)。在室温下搅拌所得反应混合物16至20小时。通过LCMS/TLC监测反应进程，并且反应完成后，反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈粗物质形式的式(XII)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序7
在0至5℃下，向酰胺(XII)(1.0当量)于THF(3mL/mmol)中的搅拌溶液中添加TEA(5.0当量)及三氟乙酸酐(5.0当量)。将全部反应物维持在室温下1至2小时。通过LCMS/TLC监测反应进程，并且反应完成后，反应混合物用冰水淬灭且用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈粗物质形式的式(XIII)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序8
在5至10℃下，向式(XIII)化合物(1.0当量)于MeOH(4mL/mmol)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(2.0当量)、NiCl5.5H2O(0.5当量)及NaBH4(2.5当量)，并且将混合物维持在10至15℃至室温下，持续0.5至1小时。反应完成(通过TLC/LCMS监测)后，将其用冷却水稀释且蒸发溶剂，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物，通过研磨将其纯化，得到中间物受Boc保护的胺。在惰性气氛下将此物质溶解于含20％ TFA/DCM(8mL/mmol)中且在室温下搅拌0.5至1小时。反应完成通过LCMS确认，随后反应物质用饱和NaHCO3溶液(pH约8)淬灭且用DCM萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈粗物质形式的式(X)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序9
选项A
向式(XIV)化合物(1.0当量)于DMF或THF(4mL/mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaOH或NaH(1.1当量)。在使用NaOH的情况下，还添加TBAB(0.1当量)作为相转移催化剂，之后添加式(XV)化合物(1.05当量)且使得在室温下搅拌混合物0.5至1小时。通过TLC监测反应。反应完成后，反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭，用冰冷水稀释且用EtOAc或MTBE萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发，得到粗产物，其通过使用EtOAc/己烷的混合物作为洗脱剂的Combi-flash纯化，得到呈无色油状的式(XVI)化合物(60至80％产率)。
选项B
替代地，向式(XIV)化合物(1.0当量)于DCM或MeCN或THF(4mL/mmol)中的搅拌溶液中添加TEA或DIPEA(2.0当量)或不添加碱，之后添加式(XV)化合物(1.5当量)且使得在室温下搅拌全部反应物0.5至1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发有机层，得到粗产物，其通过使用EtOAc/己烷的混合物作为洗脱剂的Combi-flash将其纯化，得到呈无色油状的式(XVI)化合物(60至80％产率)。
通用程序10
在冰浴冷却下，向式(XVII)化合物(1.0当量)及适合亲核试剂(XVIII)(1.25当量)于适合溶剂(如1,4-二噁烷、MeCN、DMF或THF(3mL/mmol)中的搅拌溶液中逐滴或逐份添加适合的碱(如TEA、DBU、NaH或K2CO3(1.5当量))，并且使合并的混合物在0至25℃下搅拌1至16小时。通过TLC或LCMS监测反应进程，并且反应完成时，将混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发到干燥。所获得的呈固体状的式(XIX)粗化合物(60至95％产率)足够纯以不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
通用程序11
选项A(通过Fe/Zn-AcOH/HCl/NH4Cl还原)
在室温下，向式(XIX)化合物(1.0当量)于EtOH或MeOH(2mL/mmol)中的搅拌溶液中添加适合的酸，如AcOH或HCl水溶液(3mL/mmol)，之后添加铁粉或锌粉(4.0当量)。在一些情况下，NH4Cl也用作氢来源。在75至85℃下搅拌反应混合物1至5小时。通过TLC或LCMS监测反应，并且完成后，将反应混合物倾入冰冷水中且经由短硅藻土床过滤。将滤液用EtOAc萃取，并且随后用NaHCO3水溶液洗涤且随后用盐水洗涤。收集的有机层经无水Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到呈粗固体状的式(XIV)化合物(60至80％产率)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
选项B：(通过二硫磺酸钠还原)
在室温下，向式(XIX)化合物(1.0当量)于MeCN/H2O或THF/H2O(12mL/mmol，2:1)的混合物中的搅拌溶液中添加亚硫酸氢钠(8.0当量)、硫酸氢四丁铵(0.5当量)及K2CO3(6.0当量)，并且随后搅拌混合物1小时。通过TLC和/或LCMS监测反应进程。反应完成后，在真空中蒸发溶剂，得到油性液体，将其溶解于1N HCl中且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤有机物且在真空中蒸发，得到呈固体状的式(XIV)化合物(80至90％产率)。
选项C：(通过Pd/C/H2还原)
在室温下在惰性气氛下，向式(XIX)化合物(1.0当量)于EtOAc、MeOH或EtOH(9.4mL/mmol，120mL)中的搅拌溶液中添加10％ Pd-C(50％w/w于水中)(77.8mg/mmol)。使用气球压力用H2气体吹扫反应混合物，并且随后使其在室温下进一步搅拌3至5小时。通过TLC和/或LCMS监测反应过程。反应完成后，将混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土床小心过滤且用EtOAc洗涤4至5次，直至母液通过TLC显示无化合物剩余。随后收集的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈半固体状的式(XIV)化合物(80至85％产率)。产物足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序12
在室温下，向式(XXII)化合物(1.0当量)于DMF或THF(1.6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaOH或NaH(4.0当量)，随后添加1,2-二溴乙烷(4.0当量)，并且将反应物质维持在80至85℃下10至16小时。通过显示所需产物形成的TLC及UPLC-MS监测反应进程。反应完成后，反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发，得到粗物质，通过使用适合溶剂的Combi-flash进行纯化，得到呈固体状的式(XXIII)化合物(50至55％产率)。
通用程序13
在室温下，向式(XIV)化合物(1.0当量)于EDC(1.1mL/mmol)中的搅拌溶液中添加于EDC或甲苯(1.1mL/mmol)中的R5-B(OH)2/硼酸酯(1.5当量)、DBU(2.0当量)及Cu(OAc)的溶液(2.0当量)。在室温下搅拌所得反应混合物20至24小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发，得到粗物质，通过使用适合溶剂的Combi-flash进行纯化，得到呈固体状的式(XXIV)化合物(34至40％产率)。
通用程序14
在室温下，向式(XXV)化合物(1.0当量)于甲苯或二噁烷或EDC(6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加R5-X(其中X为适合的脱离基)(1.5当量)、碳酸铯(2.0当量)及BINAP(0.2当量)。全部反应物用氮气脱气20分钟，随后将乙酸钯(0.1当量)添加到反应混合物中且在100至110℃下持续搅拌20至24小时。通过UPLC-MS监测反应进程，并且完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到粗物质，其通过柱色谱使用适合溶剂来纯化，得到呈固体状的式(XXVI)化合物(30至35％产率)。
通用程序15
向式(VIII)化合物(1.0当量)于DCM(6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加MnO2(10.0当量)且在室温下搅拌反应混合物10至16小时。通过LCMS确认反应的完成，并且随后反应混合物经由硅藻土床过滤且在减压下浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱使用适合溶剂纯化，得到式(XXVII)化合物(50至60％产率)。
通用程序16
在室温下，向式(XXVII)化合物(1.0当量)于THF(8mL/mmol)中的搅拌溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5当量)。随后在相同温度下将异丙醇钛(2.0当量)逐滴添加到溶液中且搅拌反应混合物15至20小时。通过LCMS确认反应的完成，随后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到粗物质，其通过硅胶柱色谱使用适合溶剂纯化，得到式化合物(55至60％产率)。
通用程序17
在室温下，向Zn(10当量)于THF(10mL/mmol)中的搅拌悬浮液中添加碘(0.1当量)且在回流下加热全部反应物30分钟。随后向反应混合物中添加式(XXVIII)化合物(1.0当量)及溴乙酸烷基酯(4.0当量)于THF(6mL/mmol)中的混合物。使所得反应混合物回流2至3小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，经由硅藻土床过滤反应物。用水淬灭滤液且用EtOAc萃取有机部分。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱使用适合溶剂纯化，得到标题化合物(60至65％产率)。
通用程序18
在0至5℃下，向式(XXXI)化合物(1.0当量)于EtOH(11mL/mmol)中的搅拌溶液中添加1.25M HCl/MeOH溶液(2.3mL/mmol)且搅拌全部反应物1至2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，在减压下蒸发过量溶剂且将反应物质用饱和NaHCO3溶液淬灭且用10％ MeOH-DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈粗物质形式的式(XXXII)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序19
通过在-78℃下缓慢添加R-Mg-Br(3.0当量；1M于乙醚中)装入式(XXVIII)化合物(根据通用程序16中所描述方法制备)(1.0当量)于THF(6mL/mmol)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物1至2小时。反应完成后，将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱使用适合溶剂纯化，得到式(XXXIII)化合物(70至75％产率)。
通用程序20
在室温下，向式(XXVII)化合物(1.0当量)于MeOH(10mL/mmol)中的搅拌溶液中添加过量NH4OAc(34当量)及3-烷基-3-氧代丙酸(2.0当量)。使全部反应物在室温下搅拌2至3小时。随后添加另一份NH4OAc(34当量)且在80至85℃下加热合并的混合物15至20小时。通过TLC/LCMS监测反应进程，并且反应完成后，蒸发溶剂，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱使用适合溶剂纯化，得到式(XXXV)化合物(10至15％产率)。
实例
核磁共振(NMR)光谱在所有情况下均与所提出的结构一致。特征化学位移(δ)使用以下主要峰名称的常规缩写，以相对于四甲基硅烷(1H-NMR)低场的百万分率及相对于三氯-氟-甲烷(19F NMR)高场的百万分率给出：例如s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿(deuterochloroform)；d6-DMSO，氘代二甲亚砜；及CD3OD，氘代甲醇。
使用电喷洒游离(ESI)记录质谱，MS(m/z)。适当时且除非另有说明，否则所提供的m/z数据针对同位素19F、35Cl、79Br及127I。
所有化学品、试剂及溶剂均购自商业来源且不经进一步纯化即使用。除非另外指出，否则所有反应均在氮气气氛下进行。
快速柱色谱使用预装填硅胶筒在Combi-Flash平台中进行。制备型HPLC纯化根据上文所描述的通用纯化及分析方法进行。薄层色谱(TLC)在默克(Merck)硅胶60板(5729)上进行。除非另有说明，否则如通过上文通用纯化及分析方法中所描述的LCMS或UPLC分析方法所确定，所有最终化合物的纯度均>95％。
实例1：1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲
实例1根据通用程序1至4、9至11中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备1：(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲胺
步骤1：4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，50.2mmol)溶解于MeCN(2.0L)中且将TEA(7.61g，75.38mmol)添加到溶液中。将反应混合物冷却到0至5℃且逐滴添加氢硫乙酸乙酯(7.25g，62.7mmol)。在冰冷温度下搅拌反应混合物30分钟。随后将其用EtOAc稀释且用NH4Cl饱和溶液及盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(14.0g，46.82mmol，93％产率)，其足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:300.06[M+H]。
步骤2：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
向4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(制备1，步骤1)(5.0g，16.7mmol)于乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(3.73g，66.8mmol)。在80℃下搅拌所得反应混合物3小时。完成(通过TLC监测)后，将反应物冷却到室温且倾入1N HCl(250mL)且随后搅拌1小时。滤出所得白色沉淀物且用水洗涤。将所获得的残余物再溶解于5％MeOH/DCM(50mL)中且经由硅藻土床过滤。在真空中蒸发滤液到干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.5g，15.6mmol，91％产率)。LCMS m/z:222.05[M-H]。
步骤3：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
在0至5℃下，向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备1，步骤2)(5.0g，22.2mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液逐份添加NaH(0.98g，24.4mmol)，并且在相同温度下再搅拌全部反应物5至10分钟。随后，添加溴甲苯(2.8mL，23.3mmol)且搅拌反应混合物1小时。通过TLC及LC-MS监测反应的完成。完成后，将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭且用冰冷水稀释。将水性反应混合物用MTBE萃取且用盐水洗涤。随后使经分离的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈粗淡黄色固体状的标题化合物(9.0g)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:314.16[M+H]。
步骤4：(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲醇
在0至5℃下，向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备1，步骤3)(1.4g，4.47mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加硼烷-THF复合物(13.4mL，13.4mmol；1M溶液(soln)于THF中)且使整个反应混合物回流2小时。UPLC-显示形成所需化合物且反应完成后，使反应混合物冷却到室温且用甲醇(20mL)稀释。将所得混合物进一步回流10分钟，随后蒸发溶剂，得到粗物质，通过柱色谱进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg)。LCMS m/z:274[M+H]。
步骤-5：4-苯甲基-6-(氯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪
在室温下，向4-苯甲基-6-(羟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备1，步骤4)(900mg，3.32mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加几滴DMF，之后添加SOCl2(790mL，6.63mmol)。在室温下搅拌全部反应物1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈浅棕色(brownish)稠油状物的标题化合物(1.0g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:290[M+H]。
步骤-6：(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲胺
在室温下，向4-苯甲基-6-(氯甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备1，步骤5)(900mg，3.11mmol)于具有THF(10mL)的密封管中的搅拌溶液中添加氨/甲醇(20mL)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。通过TLC及LCMS监测反应进程。反应完成后，蒸发溶剂且将残余物溶解于10％ MeOH/DCM中且滤出剩余固体。在真空中蒸发滤液，得到粗产物，用己烷及乙醚研磨所述粗产物，得到呈浅灰色(grayish)固体状的标题化合物(450mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:271[M+H]。
制备2：1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲(实例1)
在0至5℃下，向6-NH2-吲哚(54mg，0.406mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(54mg，0.406mmol)且将温度维持在室温下1小时。TLC显示反应完成；随后在室温下添加(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲胺(制备1，步骤6)(100mg，0.369mmol)及TEA(0.176mL，1.217mmol)，并且在室温下进一步搅拌混合物1小时。通过TLC及LCMS监测反应进程，并且反应完成后，使其用EtOAc稀释且用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC进行纯化，得到呈暗浅棕色固体状的标题化合物(7mg，4.4％产率)。HPLC的纯度：97.99％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.06(t,J＝5.04Hz,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,2H),4.09(d,J＝5.6Hz,2H),4.53(s,2H),6.30(s,1H),6.35-6.40(m,1H),6.52(d,J＝8Hz,1H),7.67(s,1H),6.77(d,J＝8.64Hz,1H),6.93(d,J＝7.88Hz,1H),7.17(t,J＝2.68HZ,1H),7.21-7.23(m,1H),7.28-7.30(m,4H),7.34(d,J＝8.32Hz,1H),7.73(s,1H),8.38(s,1H),10.84(s,1H)；LCMS m/z:429.13[M+H]。
实例2：1-((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲
实例2根据通用程序1至2、5至11中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备3：7-(氨基甲基)-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
步骤1：3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
在5至10℃下，向NaH(1.5g，376mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加2-羟基乙酸甲酯(3.39g，376mmol)，并且将反应混合物维持在相同温度下30分钟，之后添加可商购的于1,4-二噁烷(25mL)溶液中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，251mmol)。在室温下搅拌全部反应物16小时。反应完成(通过LCMS监测)后，反应混合物用冰冷水淬灭且搅拌15分钟。过滤沉淀固体且用水洗涤且在真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5.0g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:269.98[M+H]。
步骤2：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
在室温下，向3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(制备3，步骤1)(5.0g，18.57mmol)于AcOH(25mL)中的搅拌溶液中添加Fe-粉末(4.15g，74.304mmol)。在90℃下搅拌反应混合物2小时。通过LCMS/TLC监测反应，并且完成后，将反应混合物淬灭至冰冷水(500mL)中且搅拌30分钟。过滤沉淀固体且用过量水洗涤，并且随后在真空下干燥，得到呈灰色(ash colored)固体状的标题化合物(3.8g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:207.98[M+H]。
步骤3：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
在0至10℃下，向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(制备3，步骤2)(2.0g，9.65mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(425mg，10.62mmol)，之后添加溴甲苯(1.27mL，10.62mmol)。在10℃至室温下搅拌全部反应物1小时。通过LCMS/TLC监测反应，并且完成后，用冰冷水稀释反应混合物，滤出沉淀固体，用过量水洗涤且在真空中干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.6g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:298.88[M+H]。
步骤4：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸
向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(制备3，步骤3)(2.6g，8.75mmol)于THF(30mL)及MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(1.83g，43.73mmol)于水(15mL)中的溶液且将混合物维持在室温下24小时。反应完成后，蒸发溶剂，得到残余物，将其用水稀释，用乙醚洗涤，并且用6N HCl酸化水性部分。过滤沉淀固体，洗涤且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.2g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:284.02[M+H]。
步骤5：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺
将4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(制备3，步骤4)(500mg，1.765mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液冷却到0至5℃，之后添加HATU(803mg，2.12mmol)及TEA(0.764mL，5.23mmol)。在室温下搅拌全部反应物10分钟，之后添加甲酸铵(1.1g，17.65mmol)且全部反应物维持在室温下16小时。通过LCMS/TLC监测反应进程，并且反应完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈淡黄色油状的标题化合物(500mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:283[M+H]。
步骤6：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈
将4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(制备3，步骤5)(0.5g，1.77mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液冷却到0至5℃，之后添加TEA(1.28mL，8.85mmol)及三氟乙酸酐(0.744mL，5.313mmol)，并且全部反应物维持在室温下1小时。通过LCMS/TLC监测反应进程，并且反应完成后，反应混合物用冰水淬灭且用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈暗黄色油状的标题化合物(500mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:264.98[M+H]。
步骤7：((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基))甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在5至10℃下，向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(制备3，步骤6)(0.3g，1.14mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(0.496mL，2.27mmol)、NiCl2.5H2O(135mg，0.57mmol)及NaBH4(108mg，2.84mmol)，并且使混合物在10℃下维持0.5小时。反应完成(通过TLC/LCMS监测)后，将其用冷却水稀释且蒸发溶剂，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物，通过研磨将其纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(300mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:369[M+H]。
步骤8：7-(氨基甲基)-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮
在室温下在惰性气氛下，搅拌于20％ TFA/DCM(10mL)中的((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备3，步骤7)(300mg，0.81mmol)的溶液0.5小时。通过LCMS确认反应完成，随后反应物质用饱和NaHCO3溶液(pH约8)淬灭且用DCM萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈灰白色固体状的标题化合物(180mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:269.8[M+H]。
制备4：1-((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲(实例2)
在0至5℃下，向6-氨基吲哚(48mg，0.368mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(50mg，0.167mmol)且在室温下维持混合物1小时。TLC显示反应完成，随后添加7-(氨基甲基)-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(90mg，0.335mmol)(制备3，步骤8)及TEA(0.16mL，1.105mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。通过LCMS/TLC监测反应进程，并且完成后，使反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(20mg，14％产率)。HPLC的纯度：98.72％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ4.21(d,J＝8.84Hz,2H),4.78(s,2H),5.15(s,2H),6.29(s,1H),6.48(t,J＝5.92Hz,1H),6.76-6.78(m,1H),6.89-6.90(m,1H),6.96-7.00(m,2H),7.17(t,J＝2.64Hz,1H),7.22-7.24(m,1H),7.26-7.28(m,2H),7.30(bs,1H),7.32-7.35(m,2H),7.72(s,1H),8.39(s,1H),10.83(s,1H)；LCMS m/z:427.08[M+H]。
实例3：1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲
实例3根据通用程序1至4、10至11中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备5：(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲胺
步骤1：(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲胺
使4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(制备3，步骤5)(0.2g，0.71mmol)于硼烷-THF(4.3mL，4.25mmol)中的搅拌溶液在60℃下回流1小时。反应完成后，用甲醇淬灭反应混合物，之后在真空下蒸发溶剂。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，并且用水洗涤之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈暗黄色油状的标题化合物(180mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:255.14[M+H]。
制备6：1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲(实例3)
在0至5℃下，向6-氨基吲哚(180mg，0.79mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中添加三光气(117mg，0.39mmol)且使混合物在室温下维持1小时。TLC显示反应完成，随后添加(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲胺(制备5，步骤1)(125mg，0.95mmol)及TEA(0.327mL，2.36mmol)，并且在室温下进一步搅拌合并的混合物1小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，使反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(20mg，6％产率)。HPLC的纯度：98.72％；1H NMR:(500MHz；DMSO-d6):δ4.16(d,J＝5.3Hz,2H),4.26(t,J＝4.15Hz,2H),4.52(S,2H),6.35(s,1H),6.39(t,J＝6.15Hz,1H),6.67-6.74(m,4H),6.81-6.83(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4HZ,1H),7.23(t,J＝2.55Hz,1H),7.30-7.41(m,7H),7.81(s,1H),8.38(s,1H),10.90(s,1H)；LCMS m/z:385.16[M+H]。
实例4：3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻 嗪-6-基)-N,N-二甲基丙酰胺
实例4根据通用程序1至2、6、9、15至18中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备7：3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-((叔丁基亚磺酰 基)氨基)丙酸
步骤1：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醛
向(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-基)甲醇(制备物1，步骤4)(1.3g，4.79mmol)于DCM(30.0mL)中的搅拌溶液中添加MnO2(4.16g，47.9mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。通过LCMS确认反应完成，并且随后反应混合物经由硅藻土床过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(5至10％ EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，54.3％产率)。
步骤2：N-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)亚甲基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
在室温下，向4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-甲醛(制备物7，步骤1)(1.0g，3.71mmol)于THF(30.0mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(675mg，5.57mmol)。随后在相同温度下将异丙醇钛(2.25mL，7.42mmol)逐滴添加到溶液中且搅拌反应混合物16小时。通过LCMS确认反应完成，并且随后反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱(10至15％ EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，57.9％产率)。LCMS m/z:372.2[M+H]。
步骤3：3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-((叔丁基亚磺酰 基)氨基)丙酸乙酯
在室温下，向Zn(2.11g，32.3mmol)于THF(30.0mL)中的搅拌悬浮液中添加碘(82mg，0.32mmol)，并且在回流下加热全部反应物30分钟。随后，将N-[(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(制备7，步骤2)(1.2g，3.23mmol)及溴乙酸乙酯(1.43mL，12.9mmol)于THF(20mL)中的混合物添加到反应混合物中。使所得反应混合物回流2小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，经由硅藻土床过滤反应物。用水(50mL)淬灭滤液且用EtOAc(3×50mL)萃取有机部分。合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(40至60％ EtOAc-己烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(900mg，64.6％产率)。LCMSm/z:460.9[M+H]。
步骤4：3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-((叔丁基亚磺酰 基)氨基)丙酸
在室温下，向3-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-基)-3-(叔丁基亚磺酰氨基)丙酸乙酯(制备7，步骤3)(1.0g，2.17mmol)于THF:MeOH:H2O(20mL，2:1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(104mg，4.35mmol)，并且在相同温度下搅拌反应混合物2小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，蒸发溶剂，得到残余物，将残余物用水稀释且用1N HCl溶液酸化到pH3至5。产物用10％ MeOH-DCM(3×50mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(3至5％ MeOH-DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(700mg，74.4％产率)。LCMS m/z:433.2[M+H]。
制备8：步骤1：3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-((叔丁基 亚磺酰基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺
在0至5℃下，向3-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-基)-3-(叔丁基亚磺酰氨基)丙酸(制备7，步骤4)(700mg，1.62mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.23g，3.24mmol)、DIPEA(0.85mL，4.86mmol)及二甲基胺(4.05mL，8.1mmol，2M于THF中)，并且在相同温度下搅拌所得反应混合物16小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，将反应混合物用水淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用冰冷水(5×30mL)、盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(3至5％ MeOH-DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(450mg，60.4％产率)。LCMS m/z:460.4[M+H]。
步骤2：3-氨基-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N,N-二甲 基丙酰胺
在0至5℃下，向3-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-基)-3-(叔丁基亚磺酰氨基)-N,N-二甲基-丙酰胺(制备8，步骤1)(400mg，0.87mmol)于EtOH(10.0mL)中的搅拌溶液中添加1.25M HCl/MeOH(2.09mL，2.61mmol)，并且搅拌全部反应物1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，在减压下蒸发过量溶剂且用饱和NaHCO3溶液淬灭反应物质且用10％ MeOH-DCM乙酸酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，粗物质)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:356.38[M+H]。
步骤3：3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻 嗪-6-基)-N,N-二甲基丙酰胺(实例4)
在0至5℃下，向6-氨基吲哚(123mg，0.93mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝苯酯(255mg，1.67mmol)且在室温下搅拌全部反应物3小时。随后在相同温度下，向反应混合物中添加TEA(0.58mL，4.23mmol)及3-氨基-3-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-基)-N,N-二甲基-丙酰胺(制备8，步骤2)(300mg，0.85mmol)，并且再搅拌合并的混合物2小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，将反应混合物用水淬灭且用EtOAc(3×20mL)萃取。随后合并的有机层用盐水溶液(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(3至5％丙酮-DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(150mg，34.6％产率)。HPLC的纯度：96.47％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ2.55-2.60(m,2H),2.71(s,3H),2.78(s,3H),3.04(t,J＝5.12Hz,2H),3.61(t,J＝4.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.93-4.95(m,1H),6.27(bs,1H),6.54-6.59(m,2H),6.68(s,1H),6.73-6.75(dd,J1＝1.28Hz,J2＝8.32Hz,1H),6.89(d,J＝7.92Hz,1H),7.14(t,J＝2.52Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.29-7.33(m,5H),7.70(bs,1H),8.45(s,1H),10.81(s,1H)；LCMS m/z:514.52[M+H]。
实例4的手性分离
外消旋化合物3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N,N-二甲基丙酰胺(实例4)(50mg)经历手性分离，得到两种对映异构体。
对映异构体1：实例5 8mg，HPLC纯度96.2％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ2.55-2.59(m,2H),2.71(s,3H),2.80(s,3H),3.04(s,2H),3.61(m,2H),4.54(s,2H),4.93(t,J＝5.04Hz,1H),6.27(bs,1H),6.54-6.59(m,2H),6.68(s,1H),6.74(d,J＝5.12Hz,1H),6.89(d,J＝8.08Hz,1H),7.14(bs,1H),7.20-7.22(m,1H),7.29-7.33(m,5H),7.70(bs,1H),8.45(s,1H),10.80(s,1H)；LCMS m/z:514.51[M+H]。
对映异构体2：实例6 7mg，HPLC纯度94.36％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ2.55-2.59(m,2H),2.71(s,3H),2.76(s,3H),3.05(d,J＝4.96Hz,2H),3.61(d,J＝4.36Hz,2H),4.53(s,2H),4.94(t,J＝7.68Hz,1H),6.27(bs,1H),6.54-6.59(m,2H),6.68(s,1H),6.74(d,J＝4.52Hz,1H),6.89(d,J＝7.96Hz,1H),7.14(bs,1H),7.21-7.22(m,1H),7.29-7.33(m,5H),7.70(bs,1H),8.44(s,1H),10.80(s,1H)；LCMS m/z:514.51[M+H]。
手性分离方法：
实例7及8：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3,4-二羟丁 基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲
实例7及8根据通用程序1至2、9、15至16、19中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备9：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁-3-烯-1-基)- 3-(1H-吲哚-6-基)脲
步骤1：N-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁-3-烯-1-基)- 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下，N-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(根据关于制备7步骤2的合成所描述的方法制备)(300mg，0.84mmol)于THF(5mL)中的溶液通过缓慢添加烯丙基-Mg-Br(2.53mL，2.53mmol，1M于乙醚中)处理。在相同温度下搅拌混合物1小时。反应完成后，将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(30至50％ EtOAc-己烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(250mg，74.4％产率)。LCMS m/z:399.2[M+H]。
步骤2：1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁-3-烯-1-胺
在0至5℃下，向N-[1-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丁-3-烯基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(制备9，步骤1)(250mg，0.70mmol)于EtOH(5.0mL)中的搅拌溶液中添加1.25M HCl/MeOH(1.68mL，2.11mmol)，并且搅拌全部反应物3小时。反应完成后，在减压下浓缩过量溶剂且反应混合物用NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc(3×50mL)萃取。随后合并的有机层用盐水溶液(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱(3至5％ MeOH-DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(150mg，72.6％产率)。
步骤3：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁-3-烯-1-基)- 3-(1H-吲哚-6-基)脲
在0至5℃下，向6-氨基吲哚(74.1mg，0.56mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝苯酯(154mg，0.77mmol)且在室温下搅拌整全部反应物3小时。随后在相同温度下，向反应混合物中添加TEA(0.35mL，2.55mmol)及1-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丁-3-烯-1-胺(制备9，步骤2)(150mg，0.51mmol)，并且再搅拌合并的混合物2小时。通过LCMS监测反应。反应混合物用水淬灭且用EtOAc(3×20mL)萃取。随后合并的有机层用盐水溶液(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。粗物质通过硅胶柱色谱(3至5％丙酮-DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(100mg，43.3％产率)。LCMS m/z:453.49[M+H]。
制备10：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3,4-二羟丁 基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲
在0至5℃下，向1-[1-(4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丁-3-烯基]-3-(1H-吲哚-6-基)脲(制备9，步骤3)(100mg，0.22mmol)于丙酮:H2O(3mL，9:1)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉N-氧化物(51.8mg，0.44mmol)及OsO4(5.63mg，0.02mmol)，并且在相同温度下搅拌全部反应物2小时。通过LCMS监测反应进程，并且反应完成后，在真空中蒸发过量溶剂，得到残余物，将残余物用水稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取。随后合并的有机层用盐水溶液(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色固体状的标题化合物(50mg，粗物质)。LCMS m/z:487.52[M+H]。
手性分离1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3,4-二羟丁 基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(制备10)
使外消旋化合物1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3,4-二羟丁基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(制备10)(50mg)经历正相手性HPLC分离，得到呈浅棕色固体状的两种对映异构体。
对映异构体1：实例7.4mg，HPLC纯度98.28％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ1.62(bs,1H),1.70(bs,1H),3.22-3.29(m,4H),4.14(s,2H),4.43-4.47(m,4H),4.69(d,J＝6.08Hz,1H),6.22(s,1H),6.36(d,J＝7.72Hz,1H),6.49(d,J＝8.56Hz,1H),6.63(d,J＝8.04Hz,1H),6.71(d,J＝8.52Hz,1H),6.78(s,1H),7.14(s,1H),7.22-7.23(m,1H),7.30-7.33(m,5H),7.69(s,1H),8.15(s,1H),10.80(s,1H)；LCMS m/z:487.4[M+H]。
对映异构体2：实例8.5mg，HPLC纯度98.26％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ1.47(bs,1H),1.70-1.73(bs,1H),3.19-3.23(m,3H),3.50(bs,1H),4.15(s,2H),4.43-4.45(m,3H),4.61(d,J＝4.64Hz,1H),4.77(bs,1H),6.28(s,1H),6.40(d,J＝8.36Hz,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.36Hz,1H),6.72-6.74(m,2H),7.15(s,1H),7.22(d,J＝6.32Hz,1H),7.27-7.34(m,5H),7.70(s,1H),8.30(s,1H),10.81(s,1H)；LCMS m/z:487.4[M+H]。
手性分离方法：
制备11：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丁-3-烯-1- 基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例9)
在0至5℃下，向6-氨基吲哚(32.8mg，0.25mmol)于无水THF(3.0ml)中的搅拌溶液中添加TEA(0.09ml，0.68mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(68.2mg，0.34mmol)。在0至5℃下搅拌所得反应混合物30分钟，并且随后在0至5℃下添加1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丁-3-烯-1-胺(根据关于制备9步骤2的合成所描述的方法制备)(70.0mg，0.23mmol)。在氮气气氛下搅拌全部反应物16小时。通过TLC及LCMS监测反应进程，并且反应完成后，在减压下蒸发溶剂，用水(20mL)稀释且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，之后用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得粗产物，其通过Combi-flash进行纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(13mg，12.3％产率)。HPLC的纯度：94.01％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ2.31-2.40(m,2H),2.97(d,J＝2.68Hz,2H),3.63(s,2H),4.55(bs,3H),4.91-4.97(m,2H),5.52-5.57(m,1H),6.28-6.32(m,2H),6.51(d,J＝8.32Hz,1H),6.63(s,1H),6.71(d,J＝8.04Hz,1H),6.91(d,J＝7.72Hz,1H),7.15(s,1H),7.21(bs,1H),7.29-7.34(m,5H),7.68(s,1H),8.22(s,1H),10.80(s,1H)；LCMSm/z:469.27[M+H]。
实例10：3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噻嗪-6-基)丙酸
/>
实例10根据通用程序1至2、5、9、15、20中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备12；步骤1：3-氨基-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丙 酸甲酯
将4-苯甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-6-甲醛(制备7，步骤1)(600mg，2.23mmol)溶解于MeOH(25mL)中。随后在室温下，将NH4OAc(515.79mg，77.08mmol)及3-甲氧基-3-氧代丙酸(0.47ml，4.46mmol)添加到反应混合物中。使全部反应物在室温下搅拌2小时。随后添加另一份NH4OAc(515.79mg，77.08mmol)且在80℃下加热合并的混合物16小时。通过TLC及LCMS监测反应进程，并且反应完成后，蒸发溶剂以获得粗产物，其通过硅胶柱色谱(5％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，13.1％产率)。LCMS m/z:343.66[M+H]。
步骤2：3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻 嗪-6-基)丙酸甲酯
在0至5℃下在氮气气氛下，向3-氨基-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丙酸甲酯(制备12，步骤1)(100mg，0.29mmol)及TEA(0.13ml，0.87mmol)的反应混合物中添加三光气(87mg，0.29mmol)于DCM(2mL)中的溶液。在0至5℃下搅拌所得混合物30分钟，随后在0至5℃下逐滴添加6-氨基吲哚(48mg，0.292mmol)于DCM(5mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物16小时。通过TLC及LCMS监测反应进程，并且反应完成后，使混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(60至70％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，28％产率)。LCMS m/z:501.3[M+H]。
步骤3：3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻 嗪-6-基)丙酸(实例10)
/>
向3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丙酸甲酯(制备12，步骤2)(40mg，0.08mmol)于MeOH-THF-H2O(10mL，3:1:1)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH(4.8mg,0.2mmol)，并且在室温下搅拌所得溶液16小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应物质使用3N HCl酸化到pH 5且用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到粗产物，其通过RPHPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(6mg，15％产率)。HPLC的纯度：97.72％；1HNMR:(400MHz；DMSO-d6):δ2.55-2.57(m,2H),3.03(t,J＝5.12Hz,2H),3.59(t,J＝4.84Hz,2H),4.53(s,2H),4.88-4.93(m,1H),6.28(s,1H),6.54-6.58(m,2H),6.74(t,J＝8.76Hz,2H),6.63(s,1H),6.91(d,J＝7.88Hz,1H),7.15(t,J＝2.6Hz,1H),7.22-7.34(m,5H),7.69(s,1H),8.35(s,1H),10.81(s,1H)；LCMS m/z:487[M+H]。
实例11：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲
实例11根据通用程序1至2、5、9中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备13：2-氨基-2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤1：2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-((二苯亚甲基) 氨基)乙酸甲酯
向4-苯甲基-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪(由可商购的6-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮通过环酰胺的还原，之后通过苯甲基化制备，如通用程序2及9中所描述)(360mg，1.12mmol)于甲苯(8mL)中的搅拌溶液中添加2-((二苯亚甲基)氨基)乙酸甲酯(313mg，1.23mmol)、K3PO4(716mg，3.34mmol)及双(三叔丁基膦)钯(0)(5mg，0.01mmol)。所得反应混合物用N2气体脱气10分钟。此后，将全部反应混合物封盖且在100℃下搅拌20小时。反应完成(通过LCMS监测)后，反应混合物用水淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发，得到呈淡红色胶质油状的标题化合物(200mg，粗物质)。LCMS m/z:493.2[M+H]。
步骤2：2-氨基-2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)乙酸甲酯
在室温下搅拌2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-((二苯亚甲基)氨基)乙酸甲酯(制备13，步骤-1)(840mg，1.70mmol)于4M HCl/二噁烷(4.2mL，17.0mmol)中的溶液4小时。在反应完成之后，蒸发溶剂，并且粗残余物用NaHCO3溶液中和且用10％ MeOH/DCM(4×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中蒸发，得到呈胶质固体状的标题化合物(400mg，72％产率)。LCMS m/z:329.2[M+H]。
制备14；步骤1：2-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-6-基)乙酸甲酯
在0至5℃下，向6-氨基吲哚(80.51mg，0.60mmol)于无水THF(6.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.255mL，1.82mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(184mg，0.91mmol)。在相同温度下搅拌全部反应物30分钟。TLC确认已耗尽起始物质。随后在0至5℃下，将2-氨基-2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)乙酸甲酯(制备13，步骤2)(200mg，0.60mmol)添加到反应混合物中且持续搅拌过夜。TLC显示一个极性斑点，随后通过LCMS确认产物形成。反应完成时，蒸发反应混合物，得到残余物，用水(20mL)稀释且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。在减压下蒸发滤液，获得粗物质。粗物质通过Combi-flash(1至2％丙酮-DCM)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(53mg，18％产率)。LCMS m/z:487.2[M+H]。
步骤2：1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲(实例11)
在0至5℃下，向2-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)乙酸甲酯(制备14，步骤1)(70mg，0.14mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAl-H(0.29mL，0.29mmol，1M于甲苯中)。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。随后通过在0至5℃下逐滴添加饱和罗谢尔(Rochelle)盐溶液淬灭反应混合物，并且在相同温度下搅拌所得溶液1小时。经由硅藻土床过滤反应物质。用EtOAc洗涤硅藻土床。用EtOAc(2×20mL)萃取滤液。合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以获得粗产物，其通过反相制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(14mg，21％产率)。HPLC的纯度：99.34％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ3.04-3.06(m,2H),3.40-3.44(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.59-3.61(m,2H),4.51-4.53(m,3H),4.83(t,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),6.42(d,J＝7.88Hz,1H),6.53(d,J＝7.96Hz,1H),6.68(s,1H),6.71-6.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.48Hz,1H),7.91(d,J＝7.88Hz,1H),7.15(t,J＝2.6Hz,1H),7.1-7.23(m,1H),7.29-7.34(m,5H),7.68(s,1H),8.38(s,1H),10.80(s,1H)；LCMS m/z:459.2[M+H]。
手性分离1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)- 3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例11)
使外消旋1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(制备14，步骤2)(14mg)经历正相手性HPLC分离，得到两种对映异构体。
对映异构体1：实例12.4.22mg，HPLC纯度92.71％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ3.04(t,J＝5.56Hz,2H),3.41-3.42(m,1H),3.48-3.51(m,1H),3.59-3.61(m,2H),4.53(s,3H),4.87(bs,1H),6.28(d,J＝2.56Hz,1H),6.54(t,J＝8.92Hz,2H),6.69(s,1H),6.74(d,J＝8.16Hz,1H),6.90(d,J＝7.84Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.20-7.21(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.68(s,1H),8.49(s,1H),10.80(s,1H)；LCMS m/z:459.15[M+H]。
对映异构体2：实例13.5.12mg，HPLC纯度91.26％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ3.04(t,J＝4.68Hz,2H),3.41-3.42(m,1H),3.48-3.50(m,1H),3.59-3.60(m,2H),4.53(s,3H),4.87(bs,1H),6.28(bs,1H),6.53(d,J＝7.76Hz,2H),6.68(s,1H),6.73(d,J＝8.56Hz,1H),6.91(d,J＝7.84Hz,1H),7.14(bs,1H),7.20-7.21(m,1H),7.29-7.34(m,5H),7.68(s,1H),8.47(s,1H),10.80(s,1H)；LCMS m/z:487.4[M+H]。
手性分离方法：
实例14：1-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基) 甲基)脲
实例14根据通用程序1至4、9、14中所描述的方法及下文所描述的方法来制备。
制备15：(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲胺
步骤1：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
在0至5℃下，向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备1，步骤2)(2.5g，11mmol)于无水THF中的搅拌溶液中添加硼烷-THF(22.4mL，22.42mmol，1M于THF中)且使所得溶液在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用甲醇淬灭且在真空下浓缩，获得粗化合物，其通过Combi-flash色谱纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.8g，77％产率)。LCMS m/z:210.0[M+H]。
步骤2：4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
向3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备15，步骤1)(850mg，4.06mmol)于甲苯中的脱气溶液中添加碘苯(0.907mL，8.12mmol)、K3PO4(2.58g，12.2mmol)、X-Phos(194mg，0.40mmol)及Pd2(dba)3(372.5mg，0.40mmol)。在100℃下在氮气气氛下加热所得反应混合物16小时。通过LCMS监测反应进程，并且完成后，使反应物质经由硅藻土床过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。粗物质通过Combi-flash色谱纯化，得到呈胶质固体状的标题化合物(500mg，47％产率)。LCMS m/z:286.24[M+H]。
步骤3：4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸
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向4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备15，步骤2)(1.0g，3.50mmol)于THF:MeOH:H2O(50mL 2:2:1)的混合物中的搅拌溶液中添加单水合氢氧化锂(737mg，17.54mmol)且在室温下搅拌所得混合物16小时。反应完成后，在真空下去除溶剂且在0至5℃下用1N HCl水溶液淬灭反应物质。中和的反应混合物用10％MeOH-DCM萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，84％产率)。LCMS m/z:270.0[M+H]。
步骤4：4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酰胺
在0至5℃下，向4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备15，步骤3)(400mg，1.47mmol)于DCM(7mL)中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(0.25ml，2.95mmol)且在相同温度下搅拌反应混合物2小时。在0至5℃下，将含0.5M NH3/二噁烷(8.84mL)逐滴添加到反应混合物中。在室温下搅拌全部反应混合物过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并且将粗反应物质溶解于EtOAc(25mL)中。有机部分用水(2×15mL)、盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(350mg，88％产率)。LCMS m/z:271.22[M+H]。
步骤5：(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲胺
在0至5℃下，向4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酰胺(制备15，步骤4)(200mg，0.74mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加硼烷-THF(1M溶液于THF中，4.2mL)且持续3小时将反应混合物加热到回流。通过LCMS监测反应，并且完成后，使反应混合物在冰浴中冷却，用甲醇淬灭且在真空下浓缩至干燥。粗产物通过Combi-flash柱色谱纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(100mg，52.7％产率)。GCMS m/z:256.1。
制备15：1-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基) 甲基)脲(实例14)
在0至5℃下在氮气气氛下，向(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲胺(制备15，步骤5)(55mg，0.21mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.09mL，0.64mmol)以及三光气(0.63mg，0.21mmol)于DCM(1mL)中的溶液。在相同温度下搅拌全部反应物1小时，随后将6-氨基吲哚(22.68mg，0.17mmol)添加到反应混合物中且在室温下搅拌所得溶液1小时。完成(通过LCMS监测)后，在真空下去除溶剂且通过Combi-flash色谱纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(14mg，15％产率)。HPLC纯度99.44％；1H NMR:(400MHz；DMSO-d6):δ3.08(t,J＝5.12Hz,2H),3.87-3.87(m,2H),4.07(d,J＝5.8Hz,2H),6.28(s,1H),6.33(t,J＝5.88Hz,1H),6.72-6.77(m,3H),7.01(t,J＝7.32Hz,1H),7.07(d,J＝7.96Hz,1H),7.12(d,J＝7.72Hz,2H),7.16(t,J＝2.52Hz,1H),7.27-7.34(m,3H),7.67(s,1H),8.26(s,1H),10.81(s,1H)；LCMS m/z:425.09[M+H]。
实例15至37
下表中的实例根据如通用程序1至20中所描述的用以制造实例1至14的上述方法使用适当胺来制备。如前述方法中所描述纯化。
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生物分析
THP-1细胞中的报告基因表达分析
THP1-DualTM细胞(英伟杰(Invivogen))通过稳定整合两个诱导性报告子构建体而衍生自人类THP1-单核细胞系。因此，THP1-DualTM细胞允许在通过评定所分泌的荧光素酶(Lucia)的活性研究IRF路径的同时通过监测所分泌的SEAP的活性研究NF-κB路径。将5×104个THP1-DualTM细胞接种于生长培养基中的384孔板中，并且用新颖化合物预培育10分钟，之后用5μM 2',3'-cGAMP刺激。刺激20小时后，去除上清液，并且在Spectramax i3X光度计上使用荧光素酶检测试剂QUANTI-LucTM(英伟杰)容易地在细胞培养物上清液中测量IRF路径报告蛋白。
在下表中，给出示范性化合物的IC50值范围。IC50范围中小于或等于1μM的值表示为“A”，大于1μM且小于或等于10μM的值表示为“B”，并且大于10μM的值表示为“C”。
活性数据
实例 THP-1(HAQ)活性 实例 THP-1(HAQ)活性
1 A 26 B
2 B 5 B
15 A 6 B
16 A 7 C
17 A 8 C
18 B 12 A
3 A 13 A
19 A 27 B
10 C 28 B
14 A 29 C
20 B 30 B
21 A 31 B
11 A 32 C
9 A 33 B
22 C 34 C
23 A 35 B
24 C 36 A
4 B 37 B
25 C
。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物，
其中X1为CR1或N；
X2为CR2且X3为CR3或N；或X2为N且X3为CR3；
X6为C＝O或CR7R8；
Z为CR9R10或NR9；
X7为S、SO、SO2、O、NR11或CR11R12；
A为任选地经取代的C1-C12亚烷基、任选地经取代的C2-C12亚烯基、任选地经取代的C2-C12亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基或任选地经取代的3至6元亚杂环基；
n可为0、1或2；
R1、R4及R8各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基及任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；
R9至R12各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基；
R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15，并且当X2为CR2且X3为CR3时，R2及R3中的另一个选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基及任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；
R5选自由以下组成的群组：H、COOR13、CONR13R14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环及L1-L2-R16；
R7选自由以下组成的群组：H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环及L1-L2-R16；
其中R5及R7中的最多一个为-L1-L2-R16；
R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳基氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
L1不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
L2不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
R15为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；
R16为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环；并且
R17至R19独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基或CN；
或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1为CR1且R1为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X2为CR2且X3为CR3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15且R2及R3中的另一个为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基，并且R13及R14各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基及任选地经取代的C2-C炔基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2及R3中的一个为-A-NR17-C(O)-NR18-R15且R2及R3中的另一个为H、卤素、OH、CN、CONR13R14、NR13R14、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基，并且R13及R14各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C3烷基、C2-C3烯基及C2-C炔基。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中A为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基或任选地经取代的C2-C6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基未经取代或经以下基团中的一个或多个取代：卤素、OR20、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3至8元杂环。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中A为-CH2-、
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R17及R18独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R15为任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R4为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R5为-L1-L2-R16。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L1不存在、为任选地经取代的C1-C3亚烷基、任选地经取代的C2-C3亚烯基或任选地经取代的C2-C3亚炔基。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中L2不存在或为O、S、S＝O、SO2或NR19。
14.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的化合物，其中R16为任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、单环或双环任选地经取代的C6-C12芳基、单环或双环任选地经取代的5至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3至8元杂环。
15.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中R5为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
16.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X6为CR7R8且R7及R8独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中X6为CO。
18.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n为1。
19.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中：
-Z为CR9R10；
-X7为S、SO、SO2、O或NR11；
-R9及R10独立地为H、卤素、OR13、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基；
-R13及R14独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基；并且
-R11可为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
20.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其中：
-Z为NR9；
-X7为CR11R12；
-R9为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基；并且
-R11及R12独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
(S)-3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
(R)-3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3,4-二羟丁基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丁-3-烯-1-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丙酸；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
(R)-1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
(S)-1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-羟乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)脲；
1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-((4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-((4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)甲基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)脲；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-N-吗啉基丙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丙酰胺；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-羟丙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1-(4-苯甲基-1-氧离子基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3,4-二羟丁基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-甲基丙酰胺；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-N-吗啉基-3-氧代丙基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基丙酰胺；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-环丙基-N-甲基丙酰胺；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙酰胺；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺；
3-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺；
1-(1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丁-3-烯-1-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；或
1-(1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)丁-3-烯-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲。
22.一种药物组合物，其包含根据任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式及药学上可接受的媒剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物的根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式，其供作药剂。
24.根据权利要求22所述的药物组合物的根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式，其供用于调节干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
25.根据权利要求22所述的药物组合物的根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、互变异构形式或多晶形式，其供用于治疗、改善或预防选自以下的疾病：肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪-古特雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮样狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及年龄相关的黄斑变性(AMD)。
26.根据权利要求25所述的化合物或组合物，其中所述疾病为纤维化，并且所述纤维化选自由以下组成的群组：肝纤维化、肺纤维化或肾纤维化。
27.根据权利要求25所述的化合物或组合物，其中所述疾病为脂肪肝病，并且所述脂肪肝病为非酒精性(或单纯性)脂肪肝或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)。
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