CN115151304A - 小分子干扰素基因刺激因子(sting)拮抗剂 - Google Patents

小分子干扰素基因刺激因子(sting)拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物。所述化合物能够用于拮抗干扰素基因刺激因子(STING)蛋白且从而可治疗肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发作型STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪古蒂埃雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮状狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及老年性黄斑部病变(AMD)。

Description

小分子干扰素基因刺激因子(STING)拮抗剂
技术领域
本发明涉及干扰素基因刺激因子(Stimulator of Interferon Gene，STING)蛋白的小分子拮抗剂。因此，小分子拮抗剂可用于治疗各种发炎性疾病，例如脂肪肝病、肺纤维化胰腺炎、狼疮等等。本发明涉及化合物本身的药物组合物、制备所述化合物的方法及调节STING蛋白的方法。
背景技术
STING(干扰素基因刺激因子)为在调节针对胞溶质DNA的免疫反应中发挥关键作用的先天信号传导分子。
人类免疫系统已进化而识别不同类型的威胁及病原体且对其起反应，从而维持健康主体。免疫系统的先天臂主要负责对与来自细菌、病毒及其它感染性威胁的细胞或组织损伤相关的危险信号作出快速初始发炎反应。先天免疫系统经由称为模式识别受体(PRR)的岗哨蛋白(sentinel protein)阵列对这些损伤相关分子模式(DAMP)或微生物产物病原体相关分子模式(PAMP)起反应，从而为宿主提供针对大范围威胁的广泛且持续的保护(彼得·布罗兹(P.Broz)等人,自然综述免疫学(Nat.Revs Immunol.),2013,13,551)。
PAMP及DAMP通常为细胞内病原体的成分或复制中间物。PRR包括铎样受体(TLR；由内体核酸活化)、C型凝集素受体、视黄酸诱导基因I(RIGI样受体；由胞溶质RNA活化)、NOD样受体(NLR)以及双股DNA感测因子(迪堡(Diebold)等人,科学(Science),2004,303,1529-1531；竹内治(O.Takeuchi)等人,细胞(Cell),2010,140,805；皮奇麦(Pichlmair)等人,2006,314,997)。PRR通过上调1型干扰素及细胞因子而对DAMP及PAMP起反应。游离胞溶质核酸(DNA及RNA)为已知PAMP/DAMP。胞溶质DNA的主要感测因子为cGAS(环状GMP-AMP合成酶)。识别胞溶质dsDNA时，cGAS触发形成环状二核苷酸(CDN)cGAMP的一种特定异构体c[G(2',5')pA(3',5')p](高(Gao)等人,细胞,2013,153,1094)。
CDN为向由不同细菌产生的分子传导信号的第二信使且由两个经由磷酸二酯键连接以产生环状结构的核糖核苷酸组成。CDN cyclo-di(GMP)(c-diGMP)、cyclo-di(AMP)(c-diAMP)及杂合cyclo-(AMP/GMP)(cGAMP)衍生物(A·阿布拉塞尔(A.Ablasser)等人,自然(Nature),2013,498,380)均与ER跨膜衔接蛋白STING强结合(D.L.博德特(D.L.Burdette)等人,自然,2011,478,515；H.Ishikawa,自然,2008,455,674)。
STING经由其胞溶质羧基端域识别CDN，所述胞溶质羧基端域形成同二聚体且采用V形结合袋结合CDN(张(Zhang)等人,分子细胞(Mol.Cell),2013,51,226；G.N.巴伯(G.N.Barber)等人,自然免疫学(Nat.Immunol.),2011,12,929)。STING的配体诱导活化触发其相对于高尔基体的重新定位以及构形变化，从而促进与TBK1的结合。TBK1转而经由转录因子IRF-3、STAT6及NFKB传导信号，以诱导I型干扰素以及其它细胞因子及干扰素刺激性基因(C.格林希尔(C.Greenhill),自然综述：内分泌学(Nat.Revs.,Endocrinol.),2018,14,192；Y.李(Y.Li)、H.L.威尔逊(H.L.Wilson)及E.基斯托特(E.Kiss-Toth),炎症杂志(J.Inflamm.),2017,14,11)。在其活化之后，STING在正常反应中快速降解。
STING的过度活化与称作干扰素病变的一系列单基因性自发炎病症相关(Y.J.克劳(Y.J.Crow)及N.马内尔(N.Manel),自然综述免疫学,2015,15,429-440)。人类DNA酶Trex1的功能丧失型突变与cGAMP的水平升高及自身免疫疾病相关，所述自身免疫疾病例如罕见但严重的发炎性疾病艾卡迪古蒂埃雷斯综合征(Aicardi-Goutieres syndrome；AGS)、家族性冻疮状狼疮(familial chilblain lupus；FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)及视网膜血管病变(Y.克劳(Y.Crow)等人,人类分子遗传学(Hum.Mol.Gen.),2009,18,R130)。
吸入硅石粒子会导致肺发炎及肺纤维化，其由肺细胞死亡及dsDNA产物释放所触发。本马祖克(Benmerzoug)等人已报道，这种循环dsDNA的增加活化STING，且CXCL10的水平增加及IFN信号传导导致肺发炎(S.本马祖克等人,自然通讯(Nat.Comm.),2018,9,5226)。
在从类风湿性关节炎(RA)患者获得的成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)中检测到增加的胞溶质dsDNA，dsDNA的水平与类风湿性滑膜炎的严重度相关(J.王(J.Wang)等人,国际免疫药理学(Int.Immunopharm.),2019,76,105791)。这些发现表明，增加的dsDNA经由STING路径引起RA FLS中的发炎反应且引起STING的表达增加，表明胞溶质DNA聚集为RA相关发炎的重要考虑因素。
STING中具有常染色体显性功能获得型突变的患者患有称为SAVI(婴儿期发作型STING相关血管病变)的小儿自发炎病况，临床上表述为皮疹、血管病变、狼疮样综合征及肺纤维化，其特征在于异常IFN产生及全身性发炎，所述临床表达与高罹病率及死亡率相关(N.凯尼格(N.Konig,)等人,风湿病年鉴(Ann.Rheum.,Dis.),2017,76,468)。人类的经表征突变包括V147L、N154S、V155M及G166E，其都位于跨膜域与配体结合域之间的界面区处且产生配体独立型组成性活化蛋白。最近，已在提出促进STING聚集且不利于与C端尾区络合的簇集区处鉴别三种其它功能获得型STING突变C206Y、R281Q及R284S(H.康诺(H.Konno),等人,细胞报导(Cell Rep.)2018,23,1112及I.Melki梅尔基(I.Melki,)等人,过敏及临床免疫学期刊(J Allergy Clin Immunol.)2017,140(2),543)。
黑兹尔顿(Habtezion)等人近期的报道已显示，在患有急性胰腺炎的小鼠中，STING通过检测来自坏死细胞的DNA而对腺泡细胞死亡起反应且引起急性胰脏发炎(A.黑兹尔顿等人,胃肠病学(Gastroenterology),2018,154,1822)。STING基因敲除小鼠较少患严重急性胰腺炎(水肿较少、发炎较少)，而施用STING促效剂会导致更严重胰腺炎。
罗(Luo)等人近期还展示，非酒精性脂肪肝病患者以及患有高脂肪膳食诱发的肝脂肪变性的小鼠的肝脏组织中的STING水平增加。再次，STING基因敲除小鼠较少罹患严重肝纤维化且较少罹患急性发炎反应(X.罗等人,胃肠病学,2018,155,1971)。
SLE患者的外周血单核细胞中升高的cGAMP水平与较高疾病评分相关(J.安(J.An)等人,关节炎与风湿病学(Arthritis Rheum.),2017,69,800)，表明狼疮的疾病严重度与STING路径活化之间的联系。
已显示患有纤维化的个体的肾小管细胞缺乏线粒体转录因子A(TFAM)。缺乏小管TFAM的小鼠出现由线粒体DNA的异常封装及其到胞溶质的易位引起的严重线粒体损失及能量缺乏，其中STING路径经活化(K.W.钟(K.W.Chung),细胞代谢(Cell Metab.),2019,30,1)。随之而来的细胞因子表达及发炎引起肾纤维化。
本尼恩(Bennion)等人证实，功能获得型突变N153S基因嵌入小鼠显示增强的病毒感染易感性且以严重自发炎及肺纤维化对鼠类γ疱疹病毒γHV68感染作出反应(B.本尼恩等人,病毒学杂志(J.Virol.),2019,93,e01806)。
过度免疫系统活化可能与STING路径活化相关的其它病况包括全身性发炎反应综合征(R.K.博雅帕蒂(R.K.Boyapati)等人,F1000研究(F1000 Res.),2017,6,169)、心血管疾病(K.R.金(K.R.King)等人,自然医学(Nat.Med.),2017,23,1481)、中风(A.M.杰弗里斯(A.M.Jeffries)等人,神经科学通讯(Neurosci.Lett.),2017,658,53)及老年性黄斑部病变(N.凯鲁尔(N.Kerur)等人,自然医学,2018,24,50)。
因此，存在阻断、抑制或拮抗STING路径可对大量病况及疾病状态具有治疗益处的令人信服的证据。因此，迫切需要STING路径的改进小分子阻断剂，且尤其需要STING蛋白的小分子直接拮抗剂。
发明内容
本发明产生于试图识别STING蛋白调节剂的本发明人工作中。
在本发明的第一方面中，提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0003796019590000041
其中X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X6为C＝O、C＝S或CR7R8；
所述Z或各Z独立地为CR9R10或NR9；
X7为S、SO、SO2、O、NR11或CR11R12；
n为0、1或2；
R1、R4、R8、R9、R10、R11及R12各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且当X2为CR2且X3为CR3时，R2及R3中的另一者选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
R5及R7各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的杂环基氧基及L5-L6-R16；其中R5及R7中最多一者为-L5-L6-R16；
R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
L1不存在或为NR17、O、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L2不存在或为C＝O、C＝S、C＝NR19或SO2；
L3不存在或为NR18、O、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L4不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L5不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
L6不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
R15为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环；
R16为H、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环；且
R17至R19独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基或CN；
其中，当X2为N时，X3为CR3；且
当L1不存在且L2为C＝O时，L3不为NR18；
或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式。
式(I)化合物可用作药物。
因此，在第二方面中，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，其用作药物。
本发明人已发现，式(I)化合物适用于调节干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
因此，在第三方面中，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，其用于调节干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
优选地，式(I)化合物用于抑制或灭活STING蛋白。式(I)化合物可用于抑制或灭活STING功能活性，如通过一或多种选自由以下组成的群组的生物效应的降低所证明：细胞干扰素β产生、干扰素刺激基因的细胞含量、细胞因子的产生以及转录因子IRF-3及NF-κB的磷酸化。
通过抑制STING蛋白，可治疗、减轻或预防肝纤维化、脂肪肝病、肺纤维化、狼疮、类风湿性关节炎(RA)、婴儿期发作型STING相关血管病变(SAVI)、胰腺炎、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病及肾纤维化。
通过抑制STING蛋白，可治疗、减轻或预防肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、类风湿性关节炎(RA)、婴儿期发作型STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪古蒂埃雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮状狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及老年性黄斑部病变(AMD)。
因此，在第四方面中，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，其用于治疗、减轻或预防选自以下的疾病：肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发作型STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪古蒂埃雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮状狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及老年性黄斑部病变(AMD)。
在第五方面中，提供一种调节个体的STING蛋白的方法，所述方法包含向需要此治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式。优选地，所述方法包含抑制STING蛋白。
优选地，所述方法为抑制或灭活STING蛋白的方法。
在第六方面中，提供一种治疗、减轻或预防选自以下的疾病的方法：肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发作型STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪古蒂埃雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮状狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及老年性黄斑部病变(AMD)；所述方法包含向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式。
可了解，术语“预防”可意味着“降低…的可能性”。
在一个优选实施例中，所述疾病为纤维化。纤维化可选自由以下组成的群组：肝纤维化、肺纤维化或肾纤维化。在一些实施例中，相较于健康个体，纤维化患者的组织中可具有上调的STING表达及/或STING活性。
在一替代性优选实施例中，所述疾病为脂肪肝病。脂肪肝病可为非酒精性(或单纯性)脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
具体实施方式
除非上下文另有指示，否则以下定义与本发明化合物结合使用。
贯穿本说明书的实施方式及权利要求书，词语“包含(comprise)”及所述词语的其它形式例如“含(comprising)”及“含有(comprises)”意味着包括但不限于，且并不打算排除例如其它添加项、组分、整数或步骤。
除非上下文另有明确指示，否则如在实施方式及随附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”及“所述(the)”包括多个(种)提及物。因此，举例来说，提及“组合物”包括两种或更多种这类组合物的混合物。
“任选地存在的”或“任选地”意味着随后描述的事件、操作或情形可能发生或可能不发生，且意味着实施方式包括其中事件、操作或情形发生的情况及其中事件、操作或情形并未发生的情况。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“烷基”指代饱和直链或支链烃。在某些实施例中，烷基为一级、二级或三级烃。在某些实施例中，烷基包括一至六个碳原子，即C1-C6烷基。C1-C6烷基包括例如甲基、乙基、正丙基(1-丙基)及异丙基(2-丙基、1-甲基乙基)、丁基、戊基、己基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基及异己基。烷基可未经取代或经以下中的一或多者取代：卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。因此，应了解，任选地经取代的C1-C6烷基可为任选地经取代的C1-C6卤烷基，即经至少一个卤素取代且任选地进一步经以下中的一或多者取代的C1-C6烷基：OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。任选地经取代的C1-C6烷基可为多氟烷基，优选地C1-C3多氟烷基。
R20及R21可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基。R20及R21可各自独立地选自由H及卤素组成的群组。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“亚烷基”指代二价饱和直链或支链烃。在某些实施例中，亚烷基为一级、二级或三级烃。在某些实施例中，亚烷基包括一至六个碳原子，即C1-C6亚烷基。C1-C6亚烷基包括例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基及亚异丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、亚新戊基及亚异己基。亚烷基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。因此，应了解，任选地经取代的C1-C6亚烷基可为任选地经取代的C1-C6亚卤烷基，即经至少一个卤素取代且任选地进一步经以下中的一或多者取代的C1-C6亚烷基：任选地经取代的C1-C6烷基、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。应了解，任选地经取代的C1-C6亚烷基可为任选地经取代的多氟亚烷基，优选地C1-C3多氟亚烷基。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
术语“卤基”或“卤素”包括氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
术语“多氟烷基”可表示其中两个或更多个氢原子经氟原子置换的C1-C3烷基。所述术语可包括全氟烷基，即其中所有氢原子经氟原子置换的C1-C3烷基。因此，术语C1-C3多氟烷基包括但不限于二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。
“烷氧基”指代基团R22-O-，其中R22为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。示范性C1-C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(1-丙氧基)、正丁氧基及叔丁氧基。烷氧基可未经取代或经以下中的一或多者取代：卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“芳基”指代芳香族6元至12元烃基。所述术语包括其中一个环为芳环而另一个不为芳环的双环基团。C6-C12芳基的实例包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、四氢萘基及二氢茚基。芳基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚芳基”指代二价芳香族6元至10元烃基。亚芳基可如上文关于芳基所定义，但从中去除氢原子以使基团为二价。
如本文所用的术语“双环”或“双环的”指代以两个稠环为特征的分子，所述环为环烷基、杂环基或杂芳基。在一个实施例中，所述环跨越两个原子之间的键稠合。由其形成的双环部分在所述环之间共享一个键。在另一实施例中，双环部分通过两个环跨越环的一连串原子形成桥头的稠合而形成。类似地，“桥”为多环化合物中的连接两个桥头的一或多个原子的非支链。在另一实施例中，双环分子为“螺”或“螺环”部分。螺环基团可为经由螺环部分的单个碳原子键结到碳环或杂环部分的单个碳原子的C3-C6环烷基或单环或双环3元至8元杂环。在一个实施例中，螺环基团为环烷基且键结到另一环烷基。在另一实施例中，螺环基团为环烷基且键结到杂环基。在另一实施例中，螺环基团为杂环基且键结到另一杂环基。在又一实施例中，螺环基团为杂环基且键结到环烷基。螺环基团可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“环烷基”指代非芳香族的饱和、部分饱和的单环、双环或多环烃3元至6元环系统。C3-C6环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环烷基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚环烷基”指代二价非芳香族的饱和、部分饱和的单环、双环或多环烃3元至6元环系统。亚环烷基可如上文关于环烷基所定义，但从中去除氢原子以使基团为二价。
“杂芳基”指代其中至少一个环原子为杂原子的单环或双环芳香族5元至10元环系统。所述术语包括其中一个环为芳环而另一个不为芳环的双环基团。所述杂原子或各杂原子可独立地选自由氧、硫及氮组成的群组。5元至10元杂芳基的实例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、恶唑、噻唑、异恶唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-恶二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异恶唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉及异喹啉。双环5元至10元杂芳基包括其中苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环与5元或6元单环杂芳基环稠合的杂芳基。杂芳基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚杂芳基”指代其中至少一个环原子为杂原子的二价单环或双环芳香族5元至10元环系统。亚杂芳基可如上文关于杂芳基所定义，但从中去除氢原子以使基团为二价。
“杂环”或“杂环基”指代其中至少一个环原子为杂原子的3元至8元单环、双环或桥接分子。所述杂原子或各杂原子可独立地选自由氧、硫及氮组成的群组。杂环可为饱和或部分饱和的。示范性3元至8元杂环基包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、环氧乙烯、环硫乙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、吗啉、哌嗪、硫化环戊烷、噻英、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷及恶嗪。杂环基团可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“亚杂环基”指代其中至少一个环原子为杂原子的二价3元至8元单环、双环或桥接分子。亚杂环基可如上文关于杂环基团所定义，但从中去除氢原子以使基团为二价。
“烯基”指代可为非支链或支链的烯属不饱和烃基团。在某些实施例中，烯基具有2至6个碳，即其为C2-C6烯基。C2-C6烯基包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。烯基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
“炔基”指代可为非支链或支链的炔属不饱和烃基团。在某些实施例中，炔基具有2至6个碳，即其为C2-C6炔基。C2-C6炔基包括例如炔丙基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。炔基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。R20及R21可如上文所定义。R20及R21可各自独立地选自由H、卤素及任选地经取代的C1-C6烷基组成的群组。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“亚烯基”指代二价烯属不饱和直链或支链烃。亚烯基可如上文关于烯基所定义，但从中去除氢原子以使基团为二价。
除非另有规定，否则如本文所用的术语“亚炔基”指代二价炔属不饱和直链或支链烃。亚炔基可如上文关于炔基所定义，但从中去除氢原子以使基团为二价。
“烷基磺酰基”指代基团烷基-SO2-，其中烷基为任选地经取代的C1-C6烷基且如上文所定义。
“烷氧羰基”指代基团烷基-O-C(O)-，其中烷基为任选地经取代的C1-C6烷基。烷氧羰基可未经取代或经以下中的一或多者取代：任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。
“芳氧基”指代基团Ar-O-，其中Ar为如上文所定义的任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基。
“杂芳氧基”指代基团杂芳基-O-，其中杂芳基为任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基且如上文所定义。
“杂环氧基”指代基团杂环-O-，其中杂环为任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环且如上文所定义。
式(I)化合物的络合物可理解为多组分络合物，其中药物及至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。络合物可为除盐或溶剂合物以外的物质。这种类型的络合物包括笼合物(药物-主体包合络合物)及共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶络合物，但也可为中性分子与盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂再结晶或通过将组分物理研磨在一起来制备，参见以引用的方式并入本文中的O.阿尔玛森(O.Almarsson)及M.J.扎沃洛特科(M.J.Zaworotko)的化学通讯(Chem Commun),17,1889-1896(2004)。对于多组分络合物的大体综述，参见以引用的方式并入本文中的黑尔布利安(Haleblian)的药物科学杂志(J Pharm Sci),64(8),1269-1288(1975年8月)。
术语“药学上可接受的盐”可理解为指代保留其生物特性且不为毒性的或另外对于药学用途不合需要的本文所提供的化合物的任何盐。这类盐可来源于所属领域中所熟知的各种有机及无机相对离子。这类盐包括但不限于：(1)与例如以下的有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、己二酸、天冬氨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基胺磺酸、奎尼酸、粘康酸及类似酸；或(2)当存在于母化合物中的酸性质子如下时形成的碱加成盐：(a)经例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子的金属离子或例如氢氧化钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌及钡的碱金属或碱土金属氢氧化物、氨置换，或(b)与例如脂肪族、脂环族或芳香族有机胺(例如氨、甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N′-二苯甲基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基铵氢氧化物及类似者)的有机碱配位。
药学上可接受的盐可包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵及其类似者，以及当所述化合物含有碱性官能性时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，例如氢卤化物(例如盐酸盐、氢溴酸盐及氢碘酸盐)、碳酸盐或碳酸氢盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡糖二酸盐、硬脂酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、羟乙酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、苯甲酸盐、羟乙磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、杏仁酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、乙烷磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基胺磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐、羟萘甲酸盐及其类似者。
还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐。所属领域中的技术人员应了解，前述盐包括其中相对离子为光学活性的盐，例如D-乳酸盐，或相对离子为外消旋的盐，例如DL-酒石酸盐。
对于适合的盐的综述，参见斯塔尔(Stahl)及韦穆德(Wermuth)的“药学盐手册：性质、选择及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”(威立VCH公司(Wiley-VCH),魏恩海姆,德国,2002)。式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过三种方法中的一或多者来制备：
(i)通过使式(I)化合物与所需酸或碱反应；
(ii)通过使用所需酸或碱从式(I)化合物的适合的前体去除酸或碱不稳定保护基；或
(iii)通过与适当酸或碱反应或借助于适合的离子交换柱将式(I)化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。可沉淀出所得盐且通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可在完全离子化到几乎未离子化的范围内变化。
术语“溶剂合物”可理解为指代本文所提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的由非共价分子间力结合的溶剂。在溶剂为水的情况下，溶剂合物为水合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可经同位素取代的溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮及d6-DMSO。
当前公认的用于有机水合物的分类系统为定义分离位点、通道或金属离子配位水合物的分类系统，参见以引用的方式并入本文中的K.R.莫里斯(K.R.Morris)的药物固体中的多型性(Polymorphism in Pharmaceutical Solids)(H.G.布里顿(H.G.Brittain)编,马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),1995)。分离位点水合物为其中水分子通过插入有机分子彼此分离而不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于紧挨着其它水分子的晶格通道中。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当紧密地结合溶剂或水时，络合物将具有与湿度无关的明确化学计量。然而当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿化合物中)，水/溶剂含量将取决于湿度及干燥条件。在这些情况下，非化学计量将为标准。
本发明的化合物可以在完全非晶形到完全结晶范围内的固体状态的连续形式存在，包括所述结晶材料的多晶型物。术语‘非晶形’指代其中材料在分子层级上缺乏长程有序且可视温度而定展现固体或液体的物理性质的状态。这类材料通常不产生独特X射线衍射图案，且虽然展现固体特性，但更正式地描述为液体。在加热时，发生固体特性到液体特性的变化，其特征在于状态的变化，通常为二级(‘玻璃转移’)。术语‘结晶’指代其中材料在分子层级上具有规则排序的内部结构且产生具有限定峰的独特的X射线衍射图案的固相。这类材料在充分加热时也将展现液体的特性，但固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级(‘熔点’)。
本发明的化合物在经历适合条件时还可以介晶态(介相或液晶)存在。介晶态为真正结晶状态与真正液态(熔体或溶液)之间的中间态。因温度变化而出现的介晶现象描述为‘热致性的’，而因添加第二组分(例如水或另一溶剂)而产生的介晶现象描述为‘溶致性的’。能够形成溶致性介相的化合物描述为‘两亲性’的，且由具有离子极性头基(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子极性头基(例如-N-N+(CH3)3)的分子组成。对于更多信息，参见以引用的方式并入本文中的N.H.哈特向(N.H.Hartshorne)及A.斯图尔特(A.Stuart)的结晶及偏光显微镜(Crystals and the Polarizing Microscope),第4版(爱德华·阿诺德(Edward Arnold),1970)。
式(I)化合物可包括一或多个立体对称中心且因此可以例如对映异构体及非对映异构体的光学异构体的形式存在。所有这类异构体及其混合物均包括于本发明的范围内。
应理解，以上化合物可以对映异构体的形式及以非对映异构对的形式存在。这些异构体还表示本发明的其它实施例。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
或者，可使外消旋体(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物(例如醇，或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，例如1-苯乙胺或酒石酸的碱或酸)反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱及/或分步结晶来分离，且通过所属领域中的技术人员所熟知的方法使非对映异构体中的一者或两者转化为对应纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱(通常HPLC)在不对称树脂上用移动相来以对映异构性增浓形式获得，所述移动相由烃(通常庚烷或己烷)组成且含有0体积％至50体积％(通常2％至20％)异丙醇及0体积％至5体积％烷基胺(通常0.1％二乙胺)。浓缩洗脱液得到增浓混合物。
立体异构体的混合物可通过所属领域中的技术人员已知的常规技术来分离；参见例如E.L.伊莱尔(E.L.Eliel)及S.H.威伦(S.H.Wilen)的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”(威立(Wiley),纽约,1994)。
R1可为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R1可为H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R1为H。
X2可为CR2。
X3可为CR3。
在一个实施例中，X2为N且X3为CR3。在这个实施例中，R3为-L1-L2-L3-L4-R15。
在一替代实施例中，X2为CR2且X3为N。在这个实施例中，R2为-L1-L2-L3-L4-R15。
然而，在一优选实施例中，X2为CR2且X3为CR3。在一些实施例中，R2为-L1-L2-L3-L4-R15。在替代实施例中，R3为-L1-L2-L3-L4-R15。因此，化合物可为式(Ia)或式(Ib)化合物：
Figure BDA0003796019590000161
优选地，R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且R2及R3中的另一者为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基，且R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基及任选地经取代的C2-C炔基。更优选地，R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且R2及R3中的另一者为H、卤素、OH、CN、CONR13R14、NR13R14、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基，且R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C3烷基、C2-C3烯基及C2-C炔基。优选地，R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且R2及R3中的另一者为H、溴或CONH2。在一优选实施例中，R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且R2及R3中的另一者为H。
优选地，L1至L4中的至少一者存在。
在一些实施例中，L1不存在或为NR17。L2可为C＝O、C＝S、C＝NR19或SO2。L3可不存在或为NR18。因此，在一些实施例中，-L1-L2-L3-可为
Figure BDA0003796019590000171
Figure BDA0003796019590000172
其中星号表示与L4的键结点，或在L4不存在的实施例中，表示与R15的键结点。
R17及R18可独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R17及R18可独立地为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R17及R18为H或甲基。
R19可为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或CN。R19可为H、甲基或CN。优选地，R19为H或CN。
在一替代实施例中，L1不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基或任选地经取代的C2-C6亚炔基。优选地，L1不存在或为C1-C3亚烷基。L1可不存在或为CH2。L2可不存在。L3可为O。因此，在一些实施例中，-L1-L2-L3-可为-O-*或-CH2O-*，其中星号表示与L4的键结点或在L4不存在的实施例中，表示与R15的键结点。
在另一替代实施例中，L1可为任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基。L1可为任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6亚芳基、任选地经取代的5元或6元亚杂芳基或任选地经取代的3元至6元亚杂环基。L1可为C5-C6亚环烷基、C6亚芳基、5元或6元亚杂芳基或5元至6元亚杂环基。亚环烷基可为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。L1可为5元亚杂芳基。亚杂芳基可为亚吡咯基、亚吡唑基、亚咪唑基、1,2,4-亚三唑基、1,2,3-亚三唑基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚恶唑基、亚异恶唑基、亚噻唑基或亚异噻唑基。L1可为6元亚杂环基。亚杂环基可为亚吡咯烷基、亚吡唑烷基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、3-亚二氧杂环戊基、亚四氢噻吩基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚四氢吡喃基、亚硫化环戊烷基、亚吗啉基或亚硫代吗啉基。L2可不存在。L3可不存在。因此，在一些实施例中，-L1-L2-L3-可为
Figure BDA0003796019590000181
Figure BDA0003796019590000182
其中星号表示与L4的键结点，或在L4不存在的实施例中，表示与R15的键结点。
在一些实施例中，L4为不存在、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基或任选地经取代的C2-C6亚炔基。优选地，L4不存在或为C1-C3亚烯基。更优选地，L4不存在或为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2。
在替代实施例中，L4为任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基。优选地，L4为任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6亚芳基、任选地经取代的5元至6元亚杂芳基或任选地经取代的3元至6元亚杂环基。更优选地，L4为C5-C6亚环烷基、C6亚芳基、5元至6元亚杂芳基或5元至6元亚杂环基。亚环烷基可为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。L4可为5元亚杂芳基。亚杂芳基可为亚吡咯基、亚吡唑基、亚咪唑基、1,2,4-亚三唑基、1,2,3-亚三唑基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚恶唑基、亚异恶唑基、亚噻唑基或亚异噻唑基。亚杂环基可为亚吡咯烷基、亚吡唑烷基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、3-亚二氧杂环戊基、亚四氢噻吩基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚四氢吡喃基、亚硫化环戊烷基、亚吗啉基或亚硫代吗啉基。因此，在一些实施例中，L4可为
Figure BDA0003796019590000183
其中星号表示与R15的键结点。
因此，在一些实施例中，-L1-L2-L3-L4-可为-OCH2CH2-*、-CH2OCH2-*、
Figure BDA0003796019590000184
Figure BDA0003796019590000191
Figure BDA0003796019590000192
其中星号表示与R15的键结点。优选地，R17及R18独立地为H或CH3。
在一个实施例中，R15为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基。任选地经取代的C6-C12芳基可为任选地经取代的苯基、5,6,7,8-四氢萘基或2,3-二氢-1H-茚基。芳基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、CN、C(O)R20、COOR20、NO2、叠氮基、SO2R20、C(O)R20及NR20COR21。当芳基经任选地经取代的烷基取代时，烷基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷氧基、NR20R21、C(O)R20、CN、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、OC(O)R20、COOR20、C1-C6烯基、C1-C6炔基、＝NOR20、NR20C(O)R21、SO2R20及SO2NR20R21。卤素可为F。R20及R21可独立地为H或甲基。因此，芳基可经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、CN、NH2、C(O)CH3、CONH2、CH3及CH2COOH。
在一替代实施例中，R15为任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3元至8元杂环。任选地经取代的5元至10元杂芳基可为任选地经取代的吡咯基、任选地经取代的呋喃基、任选地经取代的噻吩基、任选地经取代的恶唑基、任选地经取代的噻唑基、任选地经取代的异恶唑基、任选地经取代的异噻唑基、任选地经取代的咪唑基、任选地经取代的吡唑基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哒嗪基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基、任选地经取代的吲哚啉基、任选地经取代的吲哚啉基、任选地经取代的1H-吲哚基、任选地经取代的7-氮杂吲哚基、任选地经取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、任选地经取代的苯并呋喃基、任选地经取代的氮杂吲哚基、任选地经取代的苯并异恶唑基、任选地经取代的氮杂苯并咪唑基、任选地经取代的吲唑基、任选地经取代的苯并[b]噻吩基、任选地经取代的苯并咪唑基、任选地经取代的苯并[d]恶唑基、任选地经取代的苯并[d]噻唑基、任选地经取代的1,4-苯并二恶烷基、任选地经取代的1,2,3,4-四氢喹啉基、任选地经取代的喹唑啉基、任选地经取代的喹啉基、任选地经取代的异喹啉基、任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基、任选地经取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶唑基或任选地经取代的7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基。任选地经取代的3元至8元杂环可为任选地经取代的四氢呋喃基、任选地经取代的四氢噻吩基、任选地经取代的吡咯烷基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基、任选地经取代的四氢吡喃基、任选地经取代的噻烷基、任选地经取代的吗啉基、任选地经取代的硫吗啉基、任选地经取代的1,2-恶嗪基、任选地经取代的1,3-恶嗪基、任选地经取代的1,4-恶嗪基、任选地经取代的氮杂环庚烷基、任选地经取代的1,2-二氮杂环庚烷基、任选地经取代的1,3-二氮杂环庚烷基、任选地经取代的1,4-二氮杂环庚烷基或任选地经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪。杂芳基、环烷基或杂环可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、CN、C(O)R20、COOR20、NO2、叠氮基、SO2R20、C(O)R20及NR20COR21。当杂芳基、环烷基或杂环经任选地经取代的烷基取代时，烷基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷氧基、NR20R21、C(O)R20、CN、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、OC(O)R20、COOR20、CONR20R21、C1-C6烯基、C1-C6炔基、＝NOR20、NR20C(O)R21、SO2R20及SO2NR20R21。卤素可为F或Cl。优选地，卤素为F。R20及R21可独立地为H或甲基。因此，杂芳基、环烷基或杂环可经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、氧代基、CN、NH2、C(O)CH3、CONH2、CH3及CH2COOH。举例来说，任选地经取代的5元至10元杂芳基可任选地经甲基以及任选地存在的一或多个其它取代基取代。因此，任选地经取代的5元至10元杂芳基可为任选地经取代的1-甲基吲哚基、任选地经取代的2-甲基-1H-吲哚基、任选地经取代的5-甲基-1H-吲哚基、任选地经取代的N-甲基咪唑基、任选地经取代的N-甲基吡唑基或任选地经取代的N-甲基苯并咪唑基。
因此，R15可为苯基、
Figure BDA0003796019590000201
Figure BDA0003796019590000202
Figure BDA0003796019590000211
在一些实施例中，R15为1H-吲哚基或经NR20R21取代的苯基。优选地，R15为1H-吲哚基或经NH2取代的苯基。
R4可为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R4可为H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R4为H。
R5可为-L5-L6-R16。
优选地，L5为任选地经取代的C1-C3亚烷基、任选地经取代的C2-C3亚烯基或任选地经取代的C2-C3亚炔基。亚烷基、亚烯基或亚炔基可未经取代或经以下中的一或多者取代：卤素、OH、CN、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21及氧代。R20及R21可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基、任选地经取代的C2-C3炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环。优选地，R20及R21独立地为H、甲基或环丙基。优选地，L5为CH2、CH2CH2、CO、
Figure BDA0003796019590000212
Figure BDA0003796019590000213
或者，L5可不存在。
在一些实施例中，L6不存在。
或者，L6可为O、S、S＝O、SO2或NR19。R19可为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。优选地，L6为O或S，且最优选为O。
R16可为任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环。优选地，R16为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环。任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基可为任选地经取代的苯基。任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基可为任选地经取代的恶唑基、任选地经取代的噻唑基、任选地经取代的异恶唑基、任选地经取代的异噻唑基、任选地经取代的咪唑基、任选地经取代的吡唑基、任选地经取代的1,2,3-恶二唑基、任选地经取代的1,2,4-恶二唑基、任选地经取代的1,2,5-恶二唑基、任选地经取代的1,3,4-恶二唑基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哒嗪基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基、任选地经取代的1H-吲哚基、任选地经取代的氮杂吲哚基、任选地经取代的苯并异恶唑基、任选地经取代的4-氮杂苯并咪唑基、任选地经取代的5-苯并咪唑基、任选地经取代的吲唑基、任选地经取代的苯并咪唑基、任选地经取代的苯并呋喃基、任选地经取代的苯并[b]噻吩基、任选地经取代的苯并[d]异恶唑基、任选地经取代的苯并[d]异噻唑基、任选地经取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、任选地经取代的喹唑啉基、任选地经取代的喹啉基、任选地经取代的异喹啉基、任选地经取代的苯并噻唑、任选地经取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、任选地经取代的苯并呋喃基、任选地经取代的2,1,3-苯并噻二唑基、任选地经取代的3,4-二氢-2H,1,4-苯并恶嗪基或任选地经取代的苯并-1,4-二恶烷基。单环或双环3元至8元杂环可为任选地经取代的吡咯烷基、任选地经取代的四氢呋喃基、任选地经取代的四氢噻吩基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基、任选地经取代的四氢吡喃基、任选地经取代的二恶烷基、任选地经取代的噻烷基、任选地经取代的二噻烷基或任选地经取代的吗啉基。
当R16为芳基时，芳基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。卤素可为F或Cl。当R16为环烷基、杂芳基或杂环时，环烷基、杂芳基或杂环未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。卤素可为F或Cl。当环烷基、芳基、杂芳基或杂环直接地或间接地经任选地经取代的烷基、烯基、炔基或烷氧基取代时，烷基、烯基、炔基或烷氧基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、C(O)R20、CN、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、OC(O)R20、COOR20、C1-C6烯基、C1-C6炔基、＝NOR20、NR20C(O)R21、SO2R20及SO2NR20R21。优选地，当环烷基、芳基、杂芳基或杂环直接地或间接地经任选地经取代的烷基、烯基、炔基或烷氧基取代时，烷基、烯基、炔基或烷氧基未经取代或经卤素及OH中的一或多者取代。当环烷基、芳基、杂芳基或杂环经任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基取代时，其可经任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基取代。R20及R21可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。优选地，R20及R21独立地为H及任选地经取代的甲基，且更优选为H、CH3或CF3。因此，环烷基、芳基、杂芳基或杂环可未经取代或经以下中的一或多者取代：F、Cl、氧代基、OH、CN、NH2、甲基、叔丁基、CF3、CH2OH、OCH3、OCHF2、OCF3、SCF3、COCH3、COOH、COOCH3、CONH2、SO2CH3、1,2,4-三唑基及苯基。举例来说，任选地经取代的5元至10元杂芳基可任选地经甲基以及任选地存在的一或多个其它取代基取代。因此，任选地经取代的5元至10元杂芳基可为任选地经取代的1-甲基吲哚基、任选地经取代的N-甲基咪唑基、任选地经取代的N-甲基吡唑基或任选地经取代的N-甲基苯丙咪唑基。芳基、杂芳基或杂环优选地未经取代或经1或2个取代基取代。
因此，R16可为环丙基、环戊基、苯基、
Figure BDA0003796019590000231
Figure BDA0003796019590000232
Figure BDA0003796019590000241
在一替代实施例中，R5为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R5可为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经卤素、OH、CN及氧代中的一或多者取代。R5可为H、CH3或CH2CN。
X6可为CO或CR7R8。R7及R8可独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R7及R8可独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。R13及R14优选地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基，且最优选为H。烷基、烯基或炔基可未经取代或经以下中的一或多者取代：卤素、OH、氧代基、CN、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21及OP(O)(OR20)(OR21)。R20及R21可独立地为H或甲基。优选地，R7及R8独立地为H、CN、CONH2、CH2NH2、CH2CH2OH、
Figure BDA0003796019590000251
在一个实施例中，X6为CO。
在一替代实施例中，X6为CH2、
Figure BDA0003796019590000252
Figure BDA0003796019590000253
在一个实施例中，n为0。X7可为CR11R12。R11及R12可独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。优选地，R11及R12独立地为H或甲基。最优选地，R11及R12为H。
在一替代实施例中，n为1。
在一个实施例中，Z为CR9R10且X7为S、SO、SO2、O或NR11。R9及R10可独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R9及R10可独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。R13及R14可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经以下中的一或多者取代：卤素、OH、氧代基、CN、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21及OP(O)(OR20)(OR21)。R20及R21可独立地为H或甲基。优选地，R9及R10独立地为H、甲基、CH2CONH2或CH2CN。更优选地，R9及R10为H。R11可为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R11可为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R11为H或甲基。更优选地，X7为S、O、SO或NR11。最优选地，X7为S或O。
在一替代实施例中，Z为NR9且X7为CR11R12。R9可为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R9可为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R9为甲基。R11及R12可独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R11及R12可独立地为H、卤素、OH、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。优选地，R11及R12为H或甲基。在X7为CR11R12且R11与R12不同的实施例中，R11及R12所键结的碳界定手性中心。手性中心可为S或R手性中心。在一些实施例中，手性中心为S手性中心。
在一些实施例中，X2为CR2，X3为CR3，且n为1。Z可为CR9R10，且X7可为S、SO、SO2、O或NR11。或者，Z可为NR9，且X7可为CR11R12。因此，化合物可为式(II)或(III)化合物：
Figure BDA0003796019590000261
在替代实施例中，X2为CR2，X3为CR3，且n为0。X7可为CR11R12。因此，化合物可为式(IV)化合物：
Figure BDA0003796019590000262
在一些实施例中，R2为-L1-L2-L3-L4-R15。在替代实施例中，R3为-L1-L2-L3-L4-R15。因此，式(II)、(III)或(IV)化合物可为式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)化合物：
Figure BDA0003796019590000271
在式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)化合物的一个实施例中，R5为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R5可为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经卤素、OH、CN及氧代中的一或多者取代。优选地，R5为H或CH3。
在式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)化合物的一替代实施例中，R5为-L5-L6-R16。因此，化合物可为式(IIc)、(IId)、(IIIc)、(IIId)、(IVc)或(IVd)化合物：
Figure BDA0003796019590000272
Figure BDA0003796019590000281
在一些实施例中，L6可不存在，且R5可为-L5-R16。因此，化合物可为式(IIci)、(IIdi)、(IIIci)、(IIIdi)、(IVci)或(IVdi)化合物：
Figure BDA0003796019590000282
在式(II)、(III)、(IIa)至(IIdi)、(IIIa)至(IIIdi)、(IV)或(IVa)至(IVdi)化合物中，X6可为C＝O或CR7R8。在一些实施例中，X6为C＝O。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物中，X7可为S或O。优选地，X7为S。
术语‘STING’指代干扰素基因刺激因子，一种通过引起产生干扰素及发炎性细胞因子的环二核苷酸进行功能活化的衔接蛋白。
应了解，‘拮抗剂’或‘抑制剂’在与配体及STING相关时包含分子、分子的组合或抑制、抵消、下调及/或去敏STING活性的络合物。‘拮抗剂’涵盖任何抑制STING的组成性活性的试剂。组成性活性为在不存在配体/STING相互相用的情况下显现的活性。‘拮抗剂’还涵盖任何抑制或防止STING的经刺激(或经调节)活性的试剂。
优选地，式(I)化合物为STING蛋白的抑制剂。
应了解，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式可用于可在单一疗法(即仅使用所述化合物)中使用的药物中，以用于调节STING蛋白及/或治疗、减轻或预防疾病。
或者，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式可用作已知疗法的佐剂或与已知疗法组合以用于调节STING蛋白及/或治疗、减轻或预防疾病。
式(I)化合物可以组合物形式组合，所述组合物尤其视使用组合物的方式而具有多种不同形式。因此，举例来说，组合物可呈粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳膏、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾剂、微胶溶液、经皮贴片、脂质粒悬浮液形式或可施用给需要治疗的人或动物的任何其它合适的形式。应了解，根据本发明的药物的媒剂应为接受其的个体充分耐受的媒剂。
包含本文所描述的化合物的药物可以多种方式使用。适合的施用模式包括口服、瘤内、胃肠外、局部、吸入/鼻内、经直肠/阴道内及经眼/经耳施用。适合于前述施用模式的调配物可经调配成即刻释放型及/或修饰释放型。修饰释放型调配物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、受控释放型、靶向释放型及程控释放型。
本发明的化合物可口服施用。口服施用可涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可采用经颊或舌下施用，借此使得化合物直接从口腔进入血流中。适合于口服施用的调配物包括固体调配物，例如片剂、含颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼片、多颗粒及纳米颗粒、凝胶、固溶体、脂质粒、膜、卵形栓剂、喷雾剂、液体调配物及经颊/粘膜粘着贴片。
液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这类调配物可用作软或硬胶囊中的填料且通常包含载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体调配物也可通过将固体(例如来自药囊的固体)复水来制备。
本发明的化合物也可以快速溶解剂型、快速崩解剂型使用，例如那些描述于梁(Liang)及陈(Chen)的治疗剂专利专家意见(Expert Opinion in Therapeutic Patents),11(6),981-986,(2001)中的剂型。
对片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物以外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联普维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉及海藻酸钠。一般来说，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂一般用于向片剂调配物赋予粘结质量。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂也可任选地包含例如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80的表面活性剂及例如二氧化硅及滑石的滑动剂。在存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，而滑动剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般也含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其它可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及遮味剂。
示范性片剂含有多达约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可直接或通过滚筒压缩以形成片剂。片剂掺合物或掺合物的一部分可在制成片剂之前替代地进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融聚结或挤出。最终调配物可包含一或多个层且可经包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可经囊封。片剂的调配论述于H.李伯曼(H.Lieberman)及L.拉赫曼(L.Lachman)的“药物剂型：片剂(PharmaceuticalDosage Forms:Tablets)”,第1卷,(马塞尔·德克尔(Marcel Dekker),纽约,1980)中。
适合达成本发明的目的的修饰释放型调配物描述于美国专利第6,106,864号中。其它适合的释放技术(例如高能分散体及经渗透且包覆包衣的粒子)的细节可见于维尔马(Verma)等人的“药物科技在线(Pharmaceutical Technology On-line)”,25(2),1-14,(2001)中。用以达成受控释放的口嚼锭的使用描述于WO 00/35298中。
本发明的化合物也可直接施用到血流中、肌肉中或内部器官中。适合于胃肠外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。适合于胃肠外施用的装置包括针头(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
胃肠外调配物通常为水溶液，其可含有赋形剂，例如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选缓冲到3至9的pH)，但对于一些应用，其可更适合调配为无菌非水性溶液或调配为待与适合的媒剂(例如无菌无热原质水)结合使用的干燥形式。
在无菌条件下例如通过冻干来制备胃肠外调配物可使用所属领域中的技术人员熟知的标准医药技术容易地实现。
用于制备胃肠外溶液的式(I)化合物的溶解度可通过使用例如并入溶解度增强剂的适当的调配技术来增加。用于胃肠外施用的调配物可调配成即刻释放型及/或修饰释放型。修饰释放型调配物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、受控释放型、靶向释放型及程控释放型。因此，本发明化合物可调配为固体、半固体或摇溶性液体以呈植入式储槽形式施用，从而提供活性化合物的修饰释放。这类调配物的实例包括经药物涂布的支架及聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid；PGLA)微球体。
本发明的化合物也可局部施用到皮肤或粘膜，即经真皮或经皮。用于这个目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷粉、敷料、泡沫剂、膜、皮肤贴片、粉片、植入物、海绵体、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质粒。典型载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透增强剂，参见例如芬宁(Finnin)及摩根(Morgan)的药物科学杂志(J Pharm Sci),88(10),955-958(1999年10月)。
局部施用的其它方式包括通过电穿孔、离子导入疗法、超声波药物透入疗法、超声波电渗法及微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
本发明的化合物也可鼻内施用或通过吸入，通常以干粉形式(单独地，呈混合物形式，例如呈与乳糖的干掺合物形式；或呈混合组分粒子形式，例如与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合)由干粉吸入器进行施用；或在使用或不使用适合的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下以气溶胶喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或气雾器进行施用。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，包含例如乙醇、乙醇水溶液或适合于分散、溶解或延长活性物质释放的替代性试剂、作为溶剂的推进剂及任选地存在的表面活性剂(例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在用于干粉或悬浮液调配物中之前，药品经微米尺寸化成适于通过吸入来递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法来实现，例如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨以及形成纳米粒子的超临界流体加工，高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡壳及滤筒可调配成含有本发明的化合物、适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能修饰剂(例如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水乳糖或呈单水合物形式，优选为后者。其它适合的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适合于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的溶液调配物每次致动可含有1μg至20mg本发明的化合物，且致动体积可在1μL至100μL范围内变化。典型调配物可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将适合的调味剂(例如薄荷脑及左薄荷脑)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)添加到那些打算用于吸入/鼻内施用的本发明的调配物中。
在干粉吸入器及气雾剂的情况下，借助于递送定量的阀门来确定剂量单位。根据本发明的单元通常经布置以施用含有1μg至100mg式(I)化合物的定量剂量或“一喷(puff)”。每日总剂量将通常在1μg至200mg范围内，其可以单次剂量或更通常在整日中以分次剂量施用。
本发明的化合物可例如以栓剂、子宫托、杀微生物剂、阴道环或灌肠剂的形式经直肠或经阴道施用。可可脂为传统的栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
本发明的化合物也可直接施用到眼睛或耳朵，通常以等张的、pH经调节的无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液或溶液滴剂的形式。适合于经眼及经耳施用的其它调配物包括软膏、生物可降解(例如可吸收凝胶海绵体、胶原蛋白)及生物不可降解(例如硅酮)植入物、粉片、晶体及粒状或囊状系统，例如非离子表面活性剂囊泡(niosome)或脂质粒。例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)的聚合物可与防腐剂(例如氯化苯甲烃铵)结合在一起。这类调配物也可通过离子导入疗法来递送。
本发明的化合物也可通过注射含有活性药物物质的溶液或悬浮液来直接施用到所关注的部位。所关注的部位可为肿瘤且化合物可通过经由瘤内注射施用。典型的注射溶液包含丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
本发明的化合物可与可溶性大分子实体(例如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇聚合物)组合，以改进其在任何前述施用模式中使用时的溶解度、溶解速率、遮味性、生物可用性及/或稳定性。
举例来说，发现药物-环糊精络合物通常适用于大部分剂型及施用途径。可使用包合络合物与非包合络合物两者。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即用作媒剂、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精最常用于这些目的，其实例可见于国际专利申请第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO 98/55148号中。
应了解，所需化合物的量是由其生物活性及生物可用性来确定，所述生物活性及生物可用性又取决于施用模式、化合物的生理化学特性及其是以单一疗法形式还是以组合疗法形式使用。施用频率也将受化合物在进行治疗的个体内的半衰期影响。最优选待施用剂量可由所属领域中的技术人员来确定，且将随所使用的特定化合物、药物组合物的强度、施用模式及疾病进展变化。取决于进行治疗的特定个体的额外因素将引起调节剂量的需要，包括个体年龄、重量、性别、膳食及施用时间。
一般来说，对于向人类施用，本发明的化合物的每日总剂量通常在100μg至10g范围内，例如1mg至1g，例如10mg至500mg。举例来说，口服施用可要求每日总剂量为25mg至250mg。每日总剂量可呈单次剂量或分次剂量形式施用，且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量是基于重量为约60kg至70kg的普通人类个体。医师将能容易地确定体重超出这个范围的个体(例如婴儿及老人)的剂量。
化合物可在待治疗的疾病发作之前、期间或之后施用。
例如那些药学行业常规地采用的程序(例如体内实验、临床试验等)的已知程序可用于形成包含本发明的化合物的特定调配物及确切治疗方案(例如化合物的每日剂量及施用频率)。本发明人认为其为描述用于基于使用本发明的化合物治疗疾病的药物组合物的第一人。
因此，在本发明的第七方面中，提供一种药物组合物，其包含根据第一方面的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式及药学上可接受的媒剂。
在第八方面中，本发明还提供一种用于制备根据第七方面的组合物的方法，所述方法包含接触治疗有效量的第一方面的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式及药学上可接受的媒剂。
“个体”可为脊椎动物、哺乳动物或家畜。因此，根据本发明的化合物、组合物及药物可用于治疗例如家畜(例如马)、宠物的任何哺乳动物或可用于其它兽医学应用。然而，最优选地，个体为人类。
化合物的“治疗有效量”为任何量，其为当向个体施用时治疗目标疾病或产生所需效应(即抑制STING蛋白)所需的药物的量。
举例来说，所用化合物的治疗有效量可为约0.01mg至约800mg，且优选约0.01mg至约500mg。化合物的量优选为约0.1mg至约250mg且最优选约0.1mg至约20mg的量。
如本文中所提及的“药学上可接受的媒剂”为所属领域中的技术人员已知的适用于调配药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。
在一个实施例中，药学上可接受的媒剂可为固体，且组合物可呈粉末或片剂的形式。固体药学上可接受的媒剂可包括一或多种物质，其也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、滑动剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、染料、包衣或片剂崩解剂。媒剂也可为囊封材料。在粉末中，媒剂为与根据本发明的细粉状活性剂(即根据第一方面的化合物)掺合的细粉状固体。在片剂中，活性化合物可与具有必要压缩特性的媒剂以适合的比例混合且以所需形状与尺寸压实。粉末及片剂优选地含有最多99％活性化合物。适合的固体媒剂包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡及离子交换树脂。在另一实施例中，医药媒剂可为凝胶且组合物可呈乳膏或其类似者的形式。
然而，药物媒剂可为液体，且药物组合物呈溶液的形式。液体媒剂用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂及加压组合物。本发明的化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的液体媒剂，例如水、有机溶剂、二者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体媒剂可含有其它适合的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服及胃肠外施用的液体媒剂的适合实例包括水(部分含有如上文的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如二醇)及其衍生物及油(例如分馏椰子油及花生油)。对于胃肠外施用，媒剂也可为油性酯，例如油酸乙酯及肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体媒剂适用于无菌液体形式的组合物以用于胃肠外施用。用于加压组合物的液体媒剂可为卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌肉内、鞘内、硬膜外、腹膜内、静脉内且尤其皮下注射来利用。化合物可制备为可在使用无菌水、生理盐水或其它适当的无菌可注射介质进行施用时溶解或悬浮的无菌固体组合物。
本发明的化合物及组合物可呈含有其它溶质或悬浮剂(例如使溶液具有等张性的足够的生理盐水或葡萄糖)、胆盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯80(山梨糖醇的油酸酯及其与环氧乙烷共聚的酸酐)及其类似者的无菌溶液或悬浮液的形式施用。根据本发明使用的化合物也可呈液体组合物或固体组合物形式口服施用。适合于口服施用的组合物包括例如丸剂、胶囊、颗粒、片剂及粉末的固体形式及例如溶液、糊浆、酏剂及悬浮液的液体形式。适用于胃肠外施用的形式包括无菌溶液、乳液及悬浮液。
所属领域中的技术人员将知晓，活性药物成分可转化成前药，其为在体内转化成活性药物物质的代谢上不稳定衍生物。本发明的范围内也包括前药，其为含有体内转化成式(I)的活性药物的代谢上或水解上不稳定部分的式(I)化合物。借以将前药转化成活性药物物质的方法包括但不限于酯或碳酸酯或氨基甲酸酯水解、磷酸酯水解、S-氧化、N-氧化、脱烷基化及代谢氧化，如博蒙特(Beaumont)等人,当代药物代谢(Curr.Drug Metab.),2003,4,461-485及呼腾(Huttenen)等人,药理学评论(Pharmacol.Revs.),2011,63,750-771中所描述。与母体药物物质相比，这类前药衍生物可提供改进的溶解度、稳定性或渗透性，或可更好地容许药物物质通过替代性施用途径进行施用，例如以静脉内溶液形式施用。
本发明的范围内也包括软性药物或前体药物(antedrug)，其为含有体内转化成非活性衍生物的代谢上或水解上不稳定部分的式(I)化合物。借以将活性药物物质转化成非活性衍生物的方法包括但不限于酯水解、S-氧化、N-氧化、脱烷基化及代谢氧化，如例如皮尔斯(Pearce)等人,药物代谢与处置(Drug Metab.Dispos.),2006,34,1035-1040及B.特斯塔(B.Testa),前药与软性药物设计(Prodrug and Soft Drug Design),药物化学综合II(Comprehensive Medicinal Chemistry II),第5卷,爱思唯尔(Elsevier),牛津(Oxford),2007,第1009-1041页以及博多尔(Bodor),化学技术与实验室新闻(N.Chem.Tech.)1984,14,28-38中所描述。
本发明的范围包括所有药学上可接受的经同位素标记的本发明的化合物，其中一或多个原子经具有相同原子数但原子质量或质量数不同于在自然界中占绝大多数的原子质量或质量数的原子置换。
适合包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H及3H；碳的同位素，例如11C、13C及14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I及125I；氮的同位素，例如13N及15N；氧的同位素，例如15O、17O及18O；磷的同位素，例如32P；及硫的同位素，例如35S。
某些经同位素标记的本发明的化合物(例如那些并入有放射性同位素的化合物)适用于药物及/或受质组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及碳14(即14C)由于其容易并入及现成检测手段而尤其适用于这个目的。经例如氘(即2H)的同位素取代可得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些情况下可为优选的。经正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代可适用于正电子发射断层造影术(PET)研究，以检查受质受体占有率。
经同位素标记的式(I)化合物一般可通过所属领域中的技术人员已知的常规技术，或通过类似于随附实例及制备中描述的那些方法，使用经适当同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。
在本发明的另一方面中，提供一种式(V)化合物：
Figure BDA0003796019590000361
其中X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
X5为NR5或CR5R6；
X6为NR7、C＝O、C＝S或CR7R8；
所述Z或各Z独立地为CR9R10或NR9；
X7为S、SO、SO2、O、NR11或CR11R12；
n为0、1或2；
R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11及R12各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且当X2为CR2且X3为CR3时，R2及R3中的另一者选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
R5及R7各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的杂环基氧基及L5-R16；其中R5及R7中最多一者为-L5-R16；
R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
L1不存在或为NR17、O、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L2不存在或为C＝O、C＝S、C＝NR19或SO2；
L3不存在或为NR18、O、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L4不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L5不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、S＝O、SO2或NR19；
R15为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环；
R16为H、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环；且
R17至R19独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基；
其中，当X2为N时，X3为CR3；且
当L1不存在且L2为C＝O时，L3不为NR18；
或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式。
X1可为CR1。X4可为CR4。
在一个实施例中，X5为NR5或CR5R6且R5为-L5-R16。X5可为NR5且R5可为-L5-R16。
在一替代实施例中，X5为NR5或CR5R6，且R5及R6独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。R5及R6可独立地为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经卤素、OH、CN及氧代中的一或多者取代。优选地，X5为NR5。R5可为H或CH3。
在一些实施例中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，X4为CR4，X5为NR5，且n为1。Z可为CR9R10，且X7可为S、SO、SO2、O或NR11。或者，Z可为NR9，且X7可为CR11R12。
本文(包括任何随附权利要求及摘要)所描述的所有特性及/或如此公开的任何方法或过程的全部步骤可与呈任何组合形式的以上方面中的任一者组合，至少一些这类特征及/或步骤互斥的组合除外。
通用流程
通用流程1
式(IVe)及(IVf)化合物可根据式(VIa)及(VIb)化合物使用脲键形成反应制备，如下文所示。
Figure BDA0003796019590000391
用于活化式(VIa)或(VIb)化合物的芳香族胺的典型反应条件采用氯甲酸4-硝基苯酯或三光气来产生活化中间物，其可由例如胺(Va)的适合亲核试剂攻击，得到式(IVe)或(IVf)的脲化合物。优选有机碱包括例如DCM、DMF、DMA或MeCN的适合的有机溶剂中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应物。
或者，式(IVe)或(IVf)化合物也可于例如THF、DMF或MeCN的适合溶剂及例如TEA或DIPEA的优选有机碱中用异氰酸酯R15NCO(Vb)制备。可在室温下振荡或搅拌反应物。
式(V)及(VI)化合物可商购或可由所属领域中的技术人员合成。尤其地，合成式(VI)化合物的方法描述于通用流程2至4中。
通用流程2
式(VIa)及(VIb)化合物可使用库尔提斯反应(Curtius reaction)由式(VII)化合物合成，如下文所示。
Figure BDA0003796019590000401
典型反应条件包括用试剂叠氮磷酸二苯酯(DPPA)及例如TEA的碱处理式(VII)化合物以产生对应酰叠氮，将酰叠氮进一步回流于叔丁醇中，得到呈中间物形式的受BOC保护的胺。可在酸性环境中脱除对应中间物的保护基，得到式(VIa)的游离胺，或可首先使用通用程序(iv)中所描述的方法使对应中间物经例如R17-X的适合试剂取代，接着在酸性环境中脱除保护基，得到式(VIb)的经N取代的胺。
式(VII)化合物可商购或可由所属领域中的技术人员合成。尤其地，合成式(VII)化合物的方法描述于通用流程3至4中。
通用流程3
式(VII)化合物可通过水解反应由其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基的式(VIII)的酯合成。
Figure BDA0003796019590000402
可使式(VIII)化合物与适合的碱金属或碱反应以使得其经历水解且提供式(VII)化合物。适合的碱金属或碱可为LiOH、KOH、NaOH或K2CO3，且可在水溶液中进行反应。
通用流程4
式(IX)化合物可由所属领域中的技术人员经由与式(VIII)化合物的烷基化/酰化/磺酰化反应进行合成，其中X为离去基，例如任选地经取代的烷基芳基(het)、烷基、芳基(het)、环烷基、卤化烷基环烷基、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根。
Figure BDA0003796019590000411
可使式(VIII)化合物与式(X)化合物在例如NaH、NaHCO3或TEA的适合碱的存在下反应，得到式(IX)化合物。适合的反应溶剂包括THF、DMA及DMF。
通用流程5
或者，式(XI)化合物可按如下文所示的两步过程由式(XIV)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000412
首先，使式(XIV)化合物与式(XIII)化合物进行亲核取代反应，以产生式(XII)化合物，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。亲核取代反应可在例如DBU、NaH、TEA、DIPEA、K2CO3、Cs2CO3或KHCO3的弱碱存在下进行。所用溶剂可为1,4-二恶烷、丙酮、MeCN、THF或DMF。
接着可使用适合的还原剂，例如Fe/AcOH、Zn/HCl、Zn/NH4Cl、Zn/HCOONH4、SnCl2/HCl或Pd/C/H2于例如EtOH、MeOH或THF的适合溶剂中将式(XII)化合物的硝基还原成氨基。所得氨基化合物通常经历原位环化，使得形成式(XI)化合物。
应了解，式(XI)化合物为其中R5为H且X6为C＝O的式(VIII)化合物。
通用流程6
式(XV)化合物可按如下文所示的四步过程由式(XIX)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000421
首先，可使用Br2或例如NBS的溴源对式(XIX)化合物进行溴化，得到式(XVIII)化合物。接着，可使用R9NH2对所述化合物进行胺化，得到式(XVII)化合物。接着，可使用适合的还原剂(例如通用流程5中所描述的那些还原剂)还原式(XVII)化合物上的硝基，得到式(XVI)化合物。接着，可使式(XVI)化合物与适合的羰基源反应，得到式(XV)化合物。羰基源可为1,1-羰基-二咪唑、光气或三光气。
应了解，式(XV)化合物为其中R5为H、X6为C＝O、Z为NR9、X7为CR11R12且n为1的式(VIII)化合物。
通用流程7
式(XX)化合物可按如下文所示的五步过程由式(XXV)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000422
首先，可使用例如TFAA、BOC-酸酐或乙酸酐的试剂通过适合的乙酰基保护式(XXV)化合物，得到式(XXIV)化合物。可在例如NaH、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3或tBuCOOK/Na的适合碱的存在下使用适合的烷基卤化物(R9-X)对所述化合物进行烷基化，得到式(XXIII)化合物。可用例如硝酸与硫酸混合物的硝化混合物对式(XXIII)化合物进行后续硝化反应，得到式(XXII)化合物。接着，可通过Pd-催化氢化法或通过如通用程序6b中所描述使用二硫磺酸钠及TBASH法还原式(XXII)化合物上的硝基，得到对应氨基衍生物。使所述胺与氯甲酸烷基酯RO(CO)Cl在例如吡啶或K2CO3的适合有机或无机碱的存在下进一步反应，得到式(XXI)化合物。接着可通过使用例如K2CO3及甲醇的适合碱及溶剂组合使所述化合物经历环化过程，得到式(XX)化合物。
应了解，式(XX)化合物为其中R5为H、X6为C＝O、Z为NR9、X7为CH(S)R11且n为1的式(VIII)化合物。
通用流程8
式(XXVI)化合物可按如下文所示的三步过程由式(XXIX)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000431
首先，可使用通用流程5中所描述的任一种方法(例如Fe/Zn-AcOH/HCl)还原式(XXIX)化合物，以将硝基转化成氨基且得到式(XXVIII)化合物。接着，所述化合物可使用适合的氯甲酸酯在例如吡啶或K2CO3的适合有机或无机碱的存在下形成对应氨基甲酸酯，以得到式(XXVII)化合物。式(XXVII)化合物可在例如TEA或DIPEA的有机碱存在下在与适合胺R9-NH2的一系列反应(例如希夫碱形成)中转化成环化式(XXVI)化合物，之后用温和还原剂(例如Na(AcO)3BH、NaCNBH3或NaBH4)在甲醇中还原所得亚胺。所得胺通常原位经历自发性环化，得到式(XXVI)化合物。
应了解，式(XXVI)化合物为其中R5为H、X6为C＝O、Z为NR9、X7为CHR11且n为1的式(VIII)化合物。
通用流程9
式(XXX)化合物可由式(XXXI)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000441
可通常在低温下使用于例如THF的适合溶剂中的硼烷-THF溶液将式(XXXI)化合物的内酰胺羰基还原成式(XXX)化合物的对应亚甲基。
应了解，式(XXX)化合物为其中X6为CH2的式(VIII)化合物。
通用流程10
式(XXXII)化合物可由式(XXXIII)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000442
可在碱性反应介质中用1,2-二溴乙烷使式(XXXIII)化合物经历环化，得到稠合吗啉衍生物式(XXXII)化合物。
应了解，式(XXXII)化合物为其中X6及Z为CH2且X7为O的式(VIII)化合物。
通用流程11
式(XXXIV)化合物可在以下流程中所描述的一系列反应中由式(XXXIX)化合物制备，其中X为卤素。
Figure BDA0003796019590000443
可在丙酮或醇类溶剂中用适合的酰化剂使式(XXXIX)化合物经历酰化以产生式(XXXVIII)化合物，其可在引入胺R11NH2之后原位环化，得到式(XXXVII)化合物。可使式(XXXVII)化合物与例如卤化物、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯的式(X)化合物(其中X为适合的离去基)在例如NaH、NaHCO3或TEA的适合的碱的存在下反应，得到式(XXXVI)化合物。适合的反应溶剂包括THF、DMA及DMF。可通常在低温下使用于例如THF的适合溶剂中的硼烷-THF溶液将式(XXXVI)化合物的内酰胺羰基还原成式(XXXV)化合物的对应亚甲基。可在例如甲醇的极性溶剂中使用NiCl2.6H2O及硼氢化钠将式(XXXV)化合物的硝基还原成式(XXXIV)化合物中其对应的氨基。
通用流程12
式(XL)、(XLI)及(XLII)化合物可在以下流程中所描述的一系列反应中由式(XLV)化合物制备。
Figure BDA0003796019590000451
可用例如DIBAL的还原剂将式(XLV)化合物还原成对应醇，且随后用TMSOTf转化成离去基，例如硅烷基醚(OTMS)，得到式(XLIV)化合物。离去基可经适合的亲核试剂置换以产生式(XLIII)化合物。适合的亲核试剂可为CN或烯丙基。接着，可用OsO4使含有烯丙基的式(XLIII)化合物经历羟基化，得到式(XL)化合物。可用NaIO4将式(XL)化合物氧化成对应醛，且随后用例如NaBH4的适合的还原试剂还原成对应一级醇(XLI)。也可用例如Fe/AcOH或Zn/AcOH或Fe/NH4Cl的适合还原剂将式(XLIII)化合物的硝基还原得到对应胺(XLII)。
通用流程13
式(XLVI)化合物可在以下流程中所描述的一步反应中由式(XI)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000461
可用适合的硼酸/硼酸酯在适合的催化剂及碱存在下使式(XI)化合物经历Chan-Lam偶合反应，得到式(XLVI)化合物。
应了解，式(XLVI)化合物为其中X6为C＝O的式(VIII)化合物。
通用流程14
式(XLVIII)化合物可在以下流程中所描述的一步反应中由式(XLIX)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000462
可用适合的芳香族卤化物(R5-X)使式(XLIX)化合物经历巴哈法偶合反应(Buchwald coupling reaction)，得到式(XLVIII)化合物。
应了解，式(XLVIII)化合物为其中X6为CR7R8的式(VIII)化合物。
通用流程15
式(L)化合物可在以下流程中所描述的一步反应中由式(LI)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000463
可用例如LiHMDS的适合的碱处理式(LI)化合物以在最具酸性的亚甲基位置产生阴离子，接着可用例如XCH2CN的适合的亲电试剂使所述位置烷基化以产生式(L)化合物。
应了解，式(L)化合物为其中X6为C＝O、Z为CHR9且n为1的式(VIII)化合物。
通用流程16
式(LII)化合物可在以下流程中所描述的一系列反应中由式(LVI)化合物制备，其中R为甲基、乙基、苯甲基或叔丁基。
Figure BDA0003796019590000471
首先，可用适合的烷基化剂在适合的碱存在下于例如ACN、THF或DMF的适合溶剂中使式(LVI)化合物烷基化，得到式(LV)化合物，其可经历酯水解以产生式(LIV)化合物。接着，可在典型的酰胺偶合反应条件下用适合的胺使酸官能团转化成对应酰胺，得到式(LIII)化合物。最后，可用适合的还原试剂将式(LIII)化合物的硝基还原成式(LII)化合物中的对应胺。
库通用流程1
式(LVII)化合物可使用库或阵列技术在以下流程中所描述的一系列反应中由式(LX)化合物并行制备。
Figure BDA0003796019590000472
可如通用流程4中所描述(但通常以0.1-0.2mmol的规模进行)在例如NaH、Cs2CO3、NaHCO3或TEA的适合的碱存在下用其中X为离去基的适合式(X)化合物对式(LX)化合物进行烷基化，得到式(LIX)化合物。适合的反应溶剂包括THF、DMA及DMF。接着，可通过用例如TBAF或HF的氟源或用例如TFA的适合的酸处理来去除经烷基化式(LIX)化合物的SEM保护基，得到式(LVII)的最终产物。通过LCMS监测反应进程，且完成后，通过制备型HPLC纯化反应混合物。或者，可颠倒反应顺序，其中可首先从式(LX)化合物去除SEM基团，得到式(LVIII)的吲哚衍生物，接着进行烷基化反应，得到产物(LVII)。
库通用流程2
式(LX)化合物可使用库或阵列技术在以下流程中所描述的一系列反应中由式(LXII)化合物并行制备。
Figure BDA0003796019590000481
可使用适合的还原剂(例如Fe/AcOH、Zn/AcOH、Zn/HCl、Zn/NH4Cl、Zn/HCOONH4、SnCl2/HCl或通过在适合的催化剂(例如Pd/C、PtO2或任何Rh或Ru类催化剂系统)存在下在例如EtOH、MeOH或THF的适合溶剂中进行氢化来还原式(LXII)化合物，得到式(LXI)的胺。接着，可使式(LXI)化合物与如通用流程1中所描述的任何适合的胺(Va)反应，得到式(LX)的脲化合物。用于这个反应的优选有机碱包括例如DCM、DMF、DMA或MeCN的适合的有机溶剂中的DIPEA或TEA，其中通常使用氯甲酸4-硝基苯酯或三光气以0.1-0.2mmol规模进行胺活化。可在室温下振荡或搅拌反应物。通过LCMS监测反应进程，且完成后，通过制备型HPLC纯化反应混合物。
通用合成程序
通用纯化及分析方法
所有最终化合物都通过Combi-flash或制备型HPLC纯化来纯化，且通过UPLC或LCMS根据以下条件中的一者针对纯度及产物属性进行分析。
制备型HPLC
制备型HPLC是在Waters自动纯化仪器上使用在环境温度下以16.0-25.0mL/min的流动速率运行的Gemini C18柱(250×21.2mm，10μm)进行。
移动相1：A＝0.1％甲酸/水，B＝乙腈；梯度概况：移动相初始组成为80％A及20％B，接着在3min后变成60％A及40％B，随后在20min后变成30％A及70％B，接着在21min后变成5％A及95％B，保持在这种组成下1min以用于柱洗涤，接着返回初始组成，保持3min。
移动相2：A＝10mM乙酸铵于水中，B＝乙腈；梯度概况：移动相初始组成为90％A及10％B，接着在2min后变成70％A及30％B，随后在20min后变成20％A及80％B，接着在21min后变成5％A及95％B，保持在这种组成下1min以用于柱洗涤，接着返回初始组成，保持3min。
LCMS方法
通用5min法：在环境温度及1.2mL/min的流动速率下运行Gemini C18柱(50×4.6mm，5μm)。移动相：A＝10mM乙酸铵于水中，B＝乙腈；梯度概况：1.5min内从90％A及10％B至70％A及30B，且接着3.0min内至10％A及90％B，保持在这种组成下1.0min，且最后返回初始组成，保持2.0min。
UPLC方法
UPLC是在Waters UPLC上使用Kinetex EVo C18柱(100×2.1mm，1.7μm)在环境温度及1.5ml/min的流动速率下进行。
移动相1：A＝5mM乙酸铵于水中，B＝5mM乙酸铵于90:10乙腈/水中；梯度概况：2min内从95％A及5％B至65％A及35％B，接着3.0min内至10％A及90％B，保持在这种组成下2.0min，且最后返回初始组成，保持6.0min。
移动相2：A＝0.05％甲酸/水，B＝乙腈；梯度概况：95％A及5％B持续1min，接着90％A及10％B持续1min，接着2％A及98％B持续4min，且随后返回初始组成，保持6min。
通用程序1(方法a)
Figure BDA0003796019590000491
在0-5℃下向式(VIa)的芳香族胺(1.0当量)于例如THF、DMF、MeCN或DCM的适合溶剂(8mL/mmol)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(1.2当量)，且在RT下搅拌全部反应物1-3h。接着，在0-5℃下依次逐滴添加胺R15-NH-R18(Va)(1.1当量)及TEA或DIPEA(6当量)，且在RT下进一步搅拌全部反应物1-5h。通过TLC/LCMS监测反应进程，且完成后，将反应用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用适合的无机碱(例如NaHCO3)的稀释溶液或1NNaOH、接着1N HCl洗涤，且最后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到残余物，通过柱色谱或combi-flash或制备型HPLC对其进行纯化，得到呈固体的式(IVe)化合物(产率6-70％)。可遵循类似程序以合成所有式(IVe)的脲。
通用程序1(方法b)
Figure BDA0003796019590000501
在0-5℃下向式(VIa)的芳香族胺(1.0当量)于例如THF、DMF、MeCN或DCM的适合溶剂(5.5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加R15NCO(Vb)(1.08当量)，之后添加TEA(1.08当量)，且在相同温度下搅拌全部反应物5-10h。使反应混合物缓慢达到RT且搅拌1-2h。通过TLC及LC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到粗固体，通过柱色谱或combi-flash或制备型HPLC对其进行纯化，得到呈固体的式(IVe)化合物(产率10-70％)。可遵循类似程序以合成所有式(IVe)的脲。
通用程序1(方法c)
Figure BDA0003796019590000502
在0-5℃下向式(Va)化合物(68mg，0.519mmol)于THF(10mL/mmol)中的搅拌溶液中添加三光气(0.5当量)。在RT下搅拌合并的混合物1h。通过TLC或UPLC-MS确认反应的第一阶段完成，之后将芳香族胺式(VIa)化合物(0.9mmol)及TEA(2.5当量)添加到反应混合物中，且在RT下持续搅拌1-2h。通过TLC及或UPLC-MS监测反应进程。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到粗物质，通过柱色谱或制备型HPLC对其进行纯化，得到呈固体的式(IVe)化合物(产率12-50％)。
通用程序2
Figure BDA0003796019590000511
于惰性气氛下在0-5℃下向式(VII)化合物(1.0当量)于例如MeCN、THF或DCM的适合溶剂(3.5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加TEA(1.5当量)，之后添加DPPA(2.0当量)，且在相同温度下搅拌全部反应物5-10min。接着使反应混合物达到RT且搅拌4-6h。通过用甲醇淬灭反应混合物的等分试样而通过TLC及UPLC-MS确认对应酰叠氮的形成。真空蒸发溶剂，且将叔丁醇(3.5mL/mmol)添加到所得残余物中。接着使所述混合物回流过夜。通过TLC及LC-MS监测反应的完成，TLC及LC-MS显示形成受BOC保护的式(VIa)胺化合物且式(VII)的起始物质化合物完全消耗。反应完成后，真空蒸发溶剂，获得粗油状物，将其吸附在硅胶上且通过Combi flash纯化，得到呈灰白色固体的中间物，受BOC保护的式(VIa)胺化合物(产率40-80％)。
将所得化合物溶解于1,4-二恶烷(5.5mL/mmol)中，且在0-5℃下添加4M HCl于1,4-二恶烷中的溶液(5.5mL/mmol)，且搅拌全部反应物5-10min。接着使反应混合物缓慢升温到室温过夜。通过UPLC-MS确认反应完成，且在完成后真空蒸发溶剂。接着，将所得粗物质用NaHCO3溶液洗涤且用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈深黄色固体的式(VIa)化合物(产率50-90％)。
通用程序3
Figure BDA0003796019590000512
在RT下向酯(VIII)(1.0当量)于MeOH或THF(6.5mL/mmol)及水(0.8mL/mmol)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH、NaOH或KOH(2.0当量)，且在RT下搅拌所得反应混合物2-16h。TLC显示酯(VIII)完全消耗。真空蒸发溶剂，且用醚洗涤所得残余物。接着，用1N HCl将残余物酸化到pH 5-6，使得形成沉淀物，将其过滤且用水洗涤，接着通过共沸蒸馏干燥或在50-60℃下减压干燥，得到呈固体的所需的式(VII)的甲酸(产率70-85％)。
通用程序4
Figure BDA0003796019590000521
选项A
向式(VIII)化合物(1.0当量)于DMF或THF(4mL/mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaOH或NaH(1.1当量)。在使用NaOH的情况下，也添加TBAB(0.1当量)以作为相转移催化剂，之后添加式(X)化合物(1.05当量)，且在RT下搅拌混合物0.5-1h。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭，用冰冷水稀释且用EtOAc或MTBE萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到粗产物，通过Combi-flash使用EtOAc/己烷的混合物作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈无色油状物的式(IX)化合物(产率60-80％)。
选项B
或者，向式(VIII)化合物(1.0当量)于DCM或MeCN或THF(4mL/mmol)中的搅拌溶液中添加TEA或DIPEA(2.0当量)或不添加碱，之后添加式(X)化合物(1.5当量)，且在RT下搅拌全部反应物0.5至1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，且合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。真空蒸发有机层，获得粗产物，通过Combi-flash使用EtOAc/己烷的混合物作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈无色油状物的式(IX)化合物(产率60-80％)。
通用程序5
Figure BDA0003796019590000522
在冰浴冷却下，向式(XIV)化合物(1.0当量)及适合的亲核试剂(XIII)(1.25当量)于例如1,4-二恶烷、MeCN、DMF或THF的适合溶剂(3mL/mmol)中的搅拌溶液中逐滴或分批添加例如TEA、DBU、NaH或K2CO3的适合碱(1.5当量)，且在0-25℃下搅拌合并的混合物1-16h。通过TLC或LCMS监测反应进程，且在反应完成时，将混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸干。呈固体的所得粗式(XII)化合物(产率60-95％)足够纯而不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。
通用程序6
Figure BDA0003796019590000531
选项A(由Fe/Zn-AcOH/HCl/NH4Cl还原)
在RT下向式(XII)化合物(1.0当量)于EtOH或MeOH(2mL/mmol)中的搅拌溶液中添加例如AcOH或HCl水溶液的适合酸(3mL/mmol)，之后添加铁粉或锌粉(4.0当量)。在一些情况下，NH4Cl也用作氢源。在75-85℃下搅拌反应混合物1-5h。通过TLC或LCMS监测反应，且在完成后，将反应混合物倒入冰冷水中且经由短硅藻土床过滤。将滤液用EtOAc萃取，且接着用NaHCO3水溶液洗涤并接着用盐水洗涤。使收集的有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈粗固体的式(XI)化合物(产率60-80％)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
选项B：(由二硫磺酸钠还原)
在RT下向式(XII)化合物(1.0当量)于MeCN/H2O或THF/H2O的混合物(12mL/mmol，2:1)中的搅拌溶液中添加亚硫酸氢钠(8.0当量)、硫酸氢四丁铵(0.5当量)及K2CO3(6.0当量)，且接着搅拌混合物1h。通过TLC及或LCMS监测反应进程。反应完成后，真空蒸发溶剂，得到油状液体，将其溶解于1N HCl中且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤且真空蒸发有机物，得到呈固体的式(XI)化合物(产率80-90％)。
选项C：(由Pd/C/H2还原)
在惰性气氛下在室温下向式(XII)化合物(1.0当量)于EtOAc、MeOH或EtOH(9.4mL/mmol，120mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(50％w/w于水中)(77.8mg/mmol)。使用气球压力用H2气体吹扫反应混合物，且接着在室温下进一步搅拌3-5h。通过TLC及/或LCMS监测反应过程。反应完成后，将混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土床谨慎地过滤，且用EtOAc洗涤4-5次直到母液通过TLC显示无剩余化合物为止。接着，使收集的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈半固体的式(XI)化合物(产率80-85％)。产物足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
选项D：(由NiCl2.6H2O/NaBH4还原)
Figure BDA0003796019590000541
在5-10℃下向式(XXXV)化合物(1.0当量，0.53mmol)于MeOH(9mL/mmol)中的搅拌溶液中添加Boc2O(1.5当量)，之后添加NiCl2.6H2O(0.5当量)及NaBH4(2.5当量)。接着使合并的混合物经3-5h升温到RT。通过TLC及UPLC-MS监测反应进程，TLC及UPLC-MS显示形成中间产物。完成后，将反应混合物用冷却水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到粗产物，通过Combi-flash对其进行纯化，得到受Boc保护的胺化合物(产率90-96％，0.51mmol)。将所述物质溶解于DCM(9mL/mmol)及TFA(4mL/mmol)中，且在RT下搅拌全部反应物4-6h。UPLC-MS显示形成所要产物。真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其用碳酸钠水溶液中和且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到呈半固体的式(XXXIV)化合物(产率80-85％)。
通用程序7
Figure BDA0003796019590000542
向式(XIX)化合物(1.0当量)于例如四氯化碳或三氟甲基苯的合适溶剂(100mL)中的搅拌溶液中添加NBS(1.2当量)及AIBN或过氧化苯甲酰(0.1当量)。在70-100℃下加热反应混合物12-16h。完全消耗起始物质之后，将反应混合物用Na2S2O3饱和溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。通过柱色谱纯化在真空浓缩有机层之后所获得的粗产物，得到产率为30-40％的式(XVIII)化合物。
通用程序8
Figure BDA0003796019590000543
在RT下向式(XVIII)化合物(1.0当量)于例如THF的适合溶剂(5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加例如MeNH2的适合胺(3mL/mmol，2M于THF中的溶液)，且在相同温度或升高的温度(60-90℃)下搅拌合并的混合物10-16h。反应完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈胶状固体的式(XVII)化合物(产率60-70％)。
通用程序9
Figure BDA0003796019590000551
在0-5℃下向式(XVI)化合物(1.0当量)于例如DCM或THF的适合溶剂(5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加具有适合离去基的适合羰基源(例如1,1-羰基-二咪唑、光气或三光气)(1.1当量)，之后添加例如TEA或DIPEA的适合的碱(3.0当量)，且在室温下在惰性气氛下搅拌反应混合物2-4h。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，且用DCM萃取。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗残余物，其通过硅胶柱色谱纯化且用1％MeOH/DCM洗脱，得到呈固体的式(XV)化合物(产率20-30％)。
通用程序10
Figure BDA0003796019590000552
在10-15℃下经20-30min向式(XXV)化合物(1.0当量)于甲苯(1.8mL/mmol)中的搅拌溶液中逐滴添加TFAA(2.0当量)，且在25-30℃下搅拌所得反应混合物1-5h。通过UPLC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物倒入碎冰中且用EtOAc萃取。将合并的有机层依次用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤且接着经无水Na2SO4干燥。减压蒸发经过滤有机物，得到呈固体的式(XXIV)化合物(产率85-90％)。产物足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序11
Figure BDA0003796019590000553
在10-15℃下使用滴液漏斗经20-30min向NaH(1.2当量，60％于油中的悬浮液)于DMF(1.65mL/mmol)中的搅拌溶液中逐滴添加式(XXIV)化合物(1.0当量)及烷基或芳基卤化物(R9-X)(2.0当量)于DMF(1.1mL/mmol)中的混合物，且接着在20-25℃下搅拌所得反应混合物2h。通过UPLC-MS确认反应完成。将反应混合物倒入冰水混合物中且用EtOAc萃取。将合并的有机物用1N HCl、NaHCO3饱和溶液且接着用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，得到呈固体的式(XXIII)化合物(产率90-95％)。产物足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序12
Figure BDA0003796019590000561
将式(XXIII)化合物(1.0当量)分批添加到预制备的浓硫酸(2.17mL/mmol)与发烟硝酸(0.73mL/mmol)的硝化混合物中，同时在30min的时间段内将内部温度维持在0-5℃之间。在20-25℃下搅拌所得混合物1-2h。通过UPLC-MS确认反应完成，且在消耗起始物质之后，将反应混合物倒入冰水混合物中且用EtOAc萃取。将合并的有机物用NaHCO3饱和溶液洗涤，之后用饱和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，得到呈浓稠油状物的式(XXII)化合物(产率85-95％)。产物足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序13
Figure BDA0003796019590000562
选项A
在惰性气氛下向式(XXII)化合物(1.0当量)于1,4-二恶烷(3.34mL/mmol，用氮气脱气)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.167g/mmol，50％w/w于水中)，且在RT下在H2气体气球压力下搅拌所得反应混合物过夜。通过TLC及UPLC-MS监测反应进程，TLC及UPLC-MS显示硝基完全转化成其对应的氨基。去除气球，且在RT下将固体K2CO3(1.66当量)添加到反应容器中，之后逐滴添加氯甲酸乙酯(1.34当量)。进一步搅拌所得反应混合物过夜。UPLC-MS显示反应完成；使反应混合物经由硅藻土床过滤，且用DCM洗涤床。真空蒸发滤液，得到粗产物，将其溶解于EtOAc中，用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到呈浓稠油状物的粗产物，通过用正己烷湿磨对其进行纯化且进行干燥，得到呈固体的式(XXI)化合物(产率80-85％)。
选项B
在10-15℃下向式(XXII)化合物(1.0当量)于THF(6.68mL/mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3(6.0当量)于水(3mL/mmol)中的溶液，之后分批添加二硫亚磺酸钠(8.0当量)、TBASH(0.5当量)及水(0.4mL/mmol)。在RT(20-25℃)下再搅拌所得反应混合物2-3h。通过UPLC-MS监测反应，且完成后，静置反应混合物以沉降，从而允许分离有机层与水层。接着用THF萃取水层。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且接着添加吡啶(0.8mL/mmol。随后在约40℃下减压蒸发混合物，得到粗产物，将其溶解于DCM(6.7mL/mmol)中，且在10-15℃下添加另一部分吡啶(0.8mL/mmol)，之后逐滴添加氯甲酸乙酯(5.0当量)。在RT下进一步搅拌所得反应混合物2-3h。UPLC-MS显示反应完成。将反应混合物用水稀释且使其沉降以允许分离各层。用DCM洗涤水层，且用0.5N HCl、NaHCO3饱和溶液且最后用盐水洗涤合并的有机物。使所获得的有机层经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到呈微黄色浓稠油状物的粗产物。通过用己烷湿磨来纯化油状物，得到呈固体的式(XXI)化合物(产率85-90％)。
通用程序14
Figure BDA0003796019590000571
在RT下向式(XXI)化合物(1.0当量)于甲醇(3.8mL/mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.0当量)，且将所得反应混合物加热到60-65℃，保持2-3h。通过UPLC-MS监测反应进程，且完成后，将反应物质冷却到5-10℃并用2N HCl酸化到pH约3-4。在40-45℃下减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其溶解于EtOAc中，依次用饱和盐水溶液、2N HCl、NaHCO3溶液洗涤且最后再次用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，得到呈浅棕色固体的粗化合物。通过用正己烷湿磨来纯化所述化合物，得到呈固体的式(XX)化合物(产率80-85％)。
通用程序15
Figure BDA0003796019590000581
在0-5℃下向式(XXVIII)化合物(1.0当量)于DCE(1.8mL/mmol)中的搅拌溶液中添加吡啶(2.2当量)及烷基(芳基)氯甲酸酯(1.2当量)，且在RT下搅拌混合物1-2h。通过TLC及LC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物用1N HCl溶液淬灭且用DCM萃取，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈固体的式(XXVII)化合物(产率70-75％)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通用程序16
Figure BDA0003796019590000582
在RT下在惰性气氛下向胺R9-NH2.HCl(1.0当量)于MeOH(5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加TEA(1.2当量)，且搅拌全部反应物30min。接着，添加式(XXVII)化合物(1.0当量)，且持续搅拌20-24h。在此时段期间，溶液变成悬浮液。添加NaBH4(1.5当量)，且再进一步搅拌反应混合物20-24h。通过TLC及LC-MS监测反应的完成，且完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈固体的式(XXVI)化合物。
通用程序17
Figure BDA0003796019590000583
将式(XXXI)化合物(1.0当量，0.96mmol)于THF(5mL/mmol)中的搅拌溶液冷却到0-5℃，且逐份添加硼烷-THF络合物(1M于THF中的溶液)(10mL/mmol，10当量)。完成添加之后，使混合物升温到RT，且接着加热到回流，保持1-2h。通过UPLC-MS监测反应进程，UPLC-MS显示形成式(XXX)化合物。完成后，将反应混合物用甲醇稀释且回流5-10min，蒸发溶剂，得到粗物质，通过Combi-flash或柱色谱对其进行纯化，得到呈无色油状物的式(XXX)化合物。
通用程序18
Figure BDA0003796019590000591
在RT下向式(XXXIII)化合物(1.0当量)于DMF或THF(1.6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaOH或NaH(4.0当量)，且接着添加1,2-二溴乙烷(4.0当量)，且将反应物质维持在80-85℃下10-16h。通过TLC及UPLC-MS监测反应进程，TLC及UPLC-MS显示形成所要产物。反应完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到粗物质，通过Combi-flash对其进行纯化，得到呈固体的式(XXXII)化合物(产率50-55％)。
通用程序19
Figure BDA0003796019590000592
在RT下向式(XXXIX)化合物(1.0当量)于丙酮(3.2mL/mmol)中的搅拌溶液中添加适合的卤乙酰基卤化物(1.3当量)，且在RT下搅拌合并的混合物1-2h。通过TLC及UPLC-MS监测反应进程，且完成后，用冰冷水淬灭反应混合物，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤并接着在真空烘箱中干燥，得到呈浅棕色固体的式(XXXVIII)化合物(产率85-90％)。
通用程序20
Figure BDA0003796019590000593
在氮气气氛下在-78℃下向式(XLV)化合物(1.0当量)于DCM(10mL/mmol)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1.5当量)。在相同温度下搅拌全部反应物1-2h，且接着将吡啶(3.5当量)及TMSOTf(3.0当量)添加到反应混合物中。接着使反应物的温度缓慢上升到0-5℃。通过TLC监测反应进程，且反应完成后，添加Et2O(285mL/mmol)并过滤混合物。接着真空浓缩收集的有机层，得到呈粗固体的式(XLIV)化合物。
通用程序21
Figure BDA0003796019590000601
在氮气下在-78℃下向式(XLIV)化合物(1.0当量)于DCM(10mL/mmol)中的搅拌溶液中添加烯丙基-TMS(4.0当量)及BF3.Et2O(4.0当量)。接着使温度缓慢上升到0-5℃。通过UPLC-MS检查反应进程，且反应完成后，将其用水淬灭并用EtOAc萃取。收集合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，且蒸干。通过柱色谱纯化粗产物，得到呈纯固体的式(XLIII)的标题化合物(产率70-75％)。
通用程序22
Figure BDA0003796019590000602
向式(XLIII)化合物(1.0当量)于tBuOH/H2O溶液(12mL/mmol，1:1)中的搅拌溶液中添加OsO4(0.09当量)及NMO(1.4当量)。在RT下搅拌所得反应混合物10-12h。通过LCMS检查反应进程，且反应完成后，用EtOAc进一步稀释。将有机层分离且用10％HCl、水洗涤，且最后用盐水洗涤。接着干燥且真空浓缩，得到呈粗固体的式(XL)化合物。
通用程序23
Figure BDA0003796019590000603
在RT下向式(XL)化合物(1.0当量)于tBuOH/H2O溶液(12mL/mmol，1:1)中的搅拌溶液中添加NaIO4(4.0当量)。在RT下搅拌所得反应混合物10-12h。通过LCMS检查反应进程，且反应完成后，将其用水稀释且用EtOAc萃取。将经分离的有机层干燥且真空浓缩，得到粗对应醛，将其溶解于甲醇(12mL/mmol)中且在0-5℃下添加NaBH4(2.0当量)。在RT下进一步搅拌反应混合物1-2h。反应完成后，将其用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。将经分离的有机层干燥且真空浓缩，得到呈粗固体的式(XLI)化合物。
通用程序24
Figure BDA0003796019590000611
在RT下向式(XI)化合物(1.0当量)于EDC(1.1mL/mmol)中的搅拌溶液中添加含来R5-B(OH)2/硼酸酯(1.5当量)的EDC或甲苯(1.1mL/mmol)、DBU(2.0当量)及Cu(OAc)溶液(2.0当量)。在RT下搅拌所得反应混合物20-24h。通过LCMS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到粗物质，通过Combi-flash对其进行纯化，得到呈固体的式(XLVI)化合物(产率34-40％)。
通用程序25
Figure BDA0003796019590000612
在RT下向式(XLIX)化合物(1.0当量)于甲苯或二恶烷或EDC(6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加R5-X(其中X为适合的离去基)(1.5当量)、碳酸铯(2.0当量)及BINAP(0.2当量)。全部反应物用氮气脱气20min，接着将乙酸钯(0.1当量)添加到反应混合物中，且在100-110℃下持续搅拌20-24h。通过UPLC-MS监测反应进程，且完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗物质，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈固体的式(XLVIII)化合物(产率30-35％)。
通用程序26
Figure BDA0003796019590000613
在惰性气氛下在-78℃下向式(LI)化合物(1.0当量)于无水Et2O或THF(6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(1.5当量)，且搅拌5-10min。接着，将R9-X(例如溴乙腈)(1.2当量)添加到反应混合物中，且在相同温度下持续搅拌30min。此后，使反应混合物缓慢达到室温且搅拌1-2h。通过UPLC-MS监测反应进程，且反应完成后，将其用NH4Cl饱和溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗产物，通过combi-flash对其进行纯化，得到呈固体的式(L)化合物(产率45-50％)。
通用程序27
Figure BDA0003796019590000621
在0-5℃下向式(LIV)化合物(1.0当量)于DMF(5.5mL/mmol)中的搅拌溶液中添加例如EDC-HCl的酰胺偶合剂(1.5当量)及DIPEA(3.0当量)，且在这个温度下搅拌反应混合物5-10min。接着添加R-NH2(5.0当量)，且在RT下搅拌反应混合物10-16h。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸发溶剂，得到残余物，用EtOAc萃取残余物，且使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤减压且蒸发，得到粗产物。通过柱色谱纯化这种粗物质，得到呈固体的式(LIII)化合物(产率70-75％)。
库通用程序28
Figure BDA0003796019590000622
在氮气气氛下在室温下向式(LX)化合物(1.0当量)于适当量的DMF中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.0当量)，之后添加X-L5-L6-R16(X)(1.5当量)。接着在RT下搅拌反应混合物15-20h。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应物质用二乙醚稀释且用水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈固体的式(LIX)化合物，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
库通用程序29
Figure BDA0003796019590000631
在0-5℃下向式(LIX)化合物(1.0当量)于适合量的THF中的搅拌溶液中添加乙二胺(6.0当量)。此后，在相同温度下逐滴添加TBAF(12.0当量)。在70-75℃下搅拌所得反应混合物48-72h。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应物质用水稀释且用EtOAc萃取。使有机层经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱或制备型HPLC对其进行纯化，得到呈固体的式(LVII)化合物。
实例
核磁共振(NMR)谱在所有情况下均与所提出的结构一致。特征化学位移(δ)是使用以下主要峰名称的常规缩写，以相对于四甲基硅烷(1H-NMR)低场的百万分率及相对于三氯氟甲烷(19F NMR)高场的百万分率给出：例如s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲亚砜；及CD3OD，氘代甲醇。
使用电喷雾电离(ESI)记录质谱，MS(m/z)。适当时且除非另有说明，否则所提供的m/z数据是针对同位素19F、35Cl、79Br及127I的。
所有化学品、试剂及溶剂都从商业来源购买且不经进一步纯化即使用。除非另外指出，否则所有反应都在氮气气氛下进行。
急骤柱色谱是使用预装填硅胶筒在Combi-Flash平台中进行的。制备型HPLC纯化是根据上文所描述的通用纯化及分析方法进行。薄层色谱(TLC)是在Merck硅胶60盘(5729)上进行。除非另有说明，否则如通过上文通用纯化及分析方法中所描述的LCMS或UPLC分析方法所确定，所有最终化合物的纯度都>95％。
实例1：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590000632
实例1是根据通用程序1至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备1：3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000641
步骤1：4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000642
将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，50.2mmol)溶解于MeCN(2.0L)中，且将TEA(7.61g，75.38mmol)添加到溶液中。将反应混合物冷却到0-5℃且逐滴添加氢硫乙酸乙酯(7.25g，62.7mmol)。在冰冷温度下搅拌反应混合物30min。接着将其用EtOAc稀释且用NH4Cl饱和溶液及盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空蒸干，得到呈黄色固体的标题化合物(14.0g，46.82mmol，产率93％)，其足够纯而不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：300.06[M+H]。
步骤2：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000643
向4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(步骤1)(5.0g，16.7mmol)于乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(3.73g，66.8mmol)。在80℃下搅拌所得反应混合物3h。在完成(通过TLC监测)时，将反应物冷却到室温且倒到1N HCl(250mL)上并接着搅拌1h。将所得白色沉淀物滤出且用水洗涤。将所获得的残余物再溶解于5％MeOH/DCM(50mL)中且经由硅藻土床过滤。将滤液真空蒸干，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.5g，15.6mmol，产率91％)。LCMS m/z：222.05[M-H]。
制备2：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000644
在0-5℃下向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备1，步骤2)(5.0g，22.2mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(0.98g，24.4mmol)，且在相同温度下再搅拌全部反应物5-10min。接着，添加溴甲苯(2.8mL，23.3mmol)，且将反应混合物搅拌1h。通过TLC及LC-MS监测反应的完成。完成后，将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭且用冰冷水稀释。将含水反应混合物用MTBE萃取且用盐水洗涤。接着使经分离的有机层经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈粗淡黄色固体的标题化合物(9.0g)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：314.16[M+H]。
制备3：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸
Figure BDA0003796019590000651
在RT下向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备2)(9.0g，28.8mmol)于溶剂THF/MeOH/H2O的混合物(160mL，2:1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(4.8g，115.2mmol)，且在相同温度下搅拌合并的混合物2h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，TLC及LC-MS展示起始物质完全消耗。真空蒸发溶剂，且将所得残余物用水稀释且用EtOAc洗涤。收集水层且用1N HCl酸化到pH 5-6，获得沉淀物，将其过滤，收集，且通过与MeCN共沸蒸馏干燥，得到呈粗白色固体的标题化合物(5.0g)。LCMS m/z：300.13[M+H]。
制备4：(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure BDA0003796019590000652
在0-5℃下在惰性气氛下向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备3)(4.5g，14.4mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(3mL，21.6mmol)，之后添加DPPA(6.3mL，28.8mmol)，且接着在相同温度下持续搅拌5min。使反应混合物缓慢达到室温且搅拌4h。通过将反应混合物的等分试样淬灭于甲醇中而通过TLC及UPLC-MS确认对应酰叠氮的形成。蒸发溶剂，将叔丁醇(50mL)添加到反应混合物中，且使全部反应物回流过夜。通过TLC及LC-MS监测反应的完成，TLC及LC-MS显示形成所要产物且起始物质完全消耗。真空蒸发溶剂，获得粗油状物，将其吸附到硅胶上且通过combi flash纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(4.2g，产率80％)。LCMS m/z：317.15[M+H]。
制备5：6-氨基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590000661
在0-5℃下向(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(制备4)(1.0g，2.7mmol)于1,4-二恶烷(15mL)中的搅拌溶液中添加HCl(15mL，4MHCl于1,4-二恶烷中的溶液)，且搅拌合并的混合物5min。接着在室温下搅拌反应混合物过夜。UPLC显示起始物质消耗。真空蒸发溶剂。接着，将所得粗残余物用NaHCO3溶液洗涤且用EtOAc萃取。接着使其真空蒸发，得到呈深黄色固体的标题化合物(750mg，产率90.5％)。LCMS m/z：271.23[M+H]。
制备6：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲(实例1)
Figure BDA0003796019590000662
在0-5℃下向6-氨基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备5)(0.650g，2.39mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(0.580g，2.87mmol)，且搅拌合并的混合物5min，且接着使其经1h缓慢升温到室温，此时通过TLC确认氨基甲酸酯形成。在0-5℃下添加6-氨基吲哚(0.349g，2.64mmol)，之后添加TEA(1mL，7mmol)，且在室温下再搅拌反应混合物1h。通过UPLC-MS及TLC检测脲形成，且完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N NaOH溶液洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(270mg，产率27％)。UPLC纯度：99.32％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.64(s,2H),5.18(s,2H),6.32(s,1H),6.80(d,J＝8.32Hz,1H),7.18-7.40(m,10H),7.75(s,1H),8.57(s,1H),8.67(s,1H),10.92(s,1H)；LCMS m/z：429.35[M+H]。
实例69：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590000671
实例69是根据通用程序1至6以及下文所描述的方法来制备。
制备44：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000672
步骤1：3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000673
在5-10℃下向NaH(1.5g，37.6mmol，60％于矿物油中的悬浮液)于1,4-二恶烷(50mL)中的搅拌溶液中添加可商购的2-羟基乙酸甲酯(3.39g，37.6mmol)，且搅拌合并的混合物30min。添加含3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，25.11mmol)的1,4-二恶烷(25mL)，且在RT下搅拌全部反应物16h。通过TLC及UPLC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用冰冷水稀释且搅拌15min。将所沉淀的固体过滤，用水洗涤且在真空烘箱中在60℃下干燥2.5h，得到呈淡黄色粗固体的标题化合物(5.0g)。UPLC-MS m/z：269.98[M+H]。
步骤2：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000674
在RT下向3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(制备44，步骤1)(5.0g，18.57mmol)于AcOH(25mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(4.15g，74.304mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物2h。TLC及UPLC-MS显示形成所要化合物，且反应完成后，通过倒入冰冷水(500mL)中且搅拌30min来淬灭反应混合物。将沉淀的固体过滤且用水洗涤若干次。接着在真空烘箱中在60℃下干燥经洗涤固体物质6h，得到呈灰色固体的标题化合物(3.8g)。UPLC-MS m/z：207.98[M+H]。
制备45：7-氨基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590000681
步骤1：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590000682
在0-10℃下向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯(制备44，步骤2)(2.0g，9.65mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(425mg，10.62mmol)，之后添加溴甲苯(1.27mL，10.62mmol)。使全部反应物经1h缓慢升温到RT。TLC及UPLC-MS显示形成所要产物，且反应完成后，用冷却水稀释混合物，得到固体沉淀物，将其过滤且在真空烘箱中干燥，得到呈灰色固体的标题化合物(2.6g，产率90％)。UPLC-MS m/z：298.88[M+H]。
步骤2：4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸
Figure BDA0003796019590000683
在RT下向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯(制备45，步骤1)(2.6g，8.75mmol)于THF(30mL)及MeOH(15mL)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(1.83g，43.73mmol)于水(15mL)中的溶液。在RT下搅拌混合物124h。通过UPLC-MS监测反应进程，且完成后，真空蒸发溶剂，得到残余物，将其用水稀释且用二乙醚洗涤。用6NHCl酸化水层，得到沉淀物，将其过滤且在旋转式蒸发器中用乙腈作为共溶剂干燥，得到呈灰白色粗固体的标题化合物(2.2g，产率89％)。UPLC-MS m/z：284.02[M+H]。
步骤3：(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure BDA0003796019590000691
在0-5℃下向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸(制备45，步骤2)(200mg，0.7mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加DMF(0.05mL)及乙二酰氯(0.092mL，1.06mmol)。在RT下搅拌合并的混合物1h。TLC显示形成对应酸氯化物。真空蒸发溶剂，得到橙色粗物质，将其用NaN3(91.78mg，1.41mmol)于水(5mL)中的饱和溶液处理且在RT下进一步搅拌1h。TLC显示反应完成。将反应混合物用水稀释且用MTBE萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到对应粗酰叠氮(250g)中间物，将其溶解于t-BuOH(10mL)中且在90℃下搅拌1h。叠氮化物中间物完全消耗(通过UPLC-MS监测)之后，真空蒸发溶剂，得到粗产物，使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂通过Combi-flash(20g柱)对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(120g，产率42％)。UPLC-MS m/z：355.13[M+H]。
步骤4：7-氨基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590000692
在惰性气氛下在RT下搅拌(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(制备45，步骤3)(120mg，0.34mmol)在4M HCl于二恶烷(3.5mL)中的溶液中的溶液2h。UPLC-MS显示形成所要产物。蒸发溶剂，得到呈粗黄色粘性物质的标题化合物(120mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。UPLC-MS m/z：254.98[M+H]。
制备46：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲(实例69)
Figure BDA0003796019590000693
在0-5℃下向6-氨基吲哚(68mg，0.519mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(70mg，0.235mmol)。在RT下搅拌合并的混合物1h。通过TLC确认反应的第一阶段完成，其后将7-氨基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(制备45，步骤4)(120mg，0.472mmol)及TEA(0.225mL，1.557mmol)添加到反应混合物中，且在RT下持续搅拌1h。通过TLC监测反应进程，且完成后，真空蒸发溶剂，得到粗物质，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(23mg，产率12％)。UPLC纯度：96.28％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ4.76(s,2H),5.13(s,2H),6.30(t,J＝1.04Hz,1H),6.90-6.94(m,2H),6.97-6.99(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.25-7.40(m,7H),7.79-7.83(m,1H),9.78(s,1H),9.95(s,1H),10.88(s,1H)；UPLC-MS m/z：413.11[M+H]。
实例2至4、6、9、12、16至19、22至33、51至53、59至60、87至96、99、116、124至142、144至162、164至166及193-195
下表中的实例是根据如通用程序1至6中所描述的上文用于制备实例1及69的方法使用适当胺来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590000701
Figure BDA0003796019590000711
Figure BDA0003796019590000721
Figure BDA0003796019590000731
Figure BDA0003796019590000741
Figure BDA0003796019590000751
Figure BDA0003796019590000761
Figure BDA0003796019590000771
Figure BDA0003796019590000781
Figure BDA0003796019590000791
Figure BDA0003796019590000801
Figure BDA0003796019590000811
Figure BDA0003796019590000821
Figure BDA0003796019590000831
Figure BDA0003796019590000841
Figure BDA0003796019590000851
Figure BDA0003796019590000861
Figure BDA0003796019590000871
Figure BDA0003796019590000881
Figure BDA0003796019590000891
Figure BDA0003796019590000901
Figure BDA0003796019590000911
Figure BDA0003796019590000921
Figure BDA0003796019590000931
Figure BDA0003796019590000941
Figure BDA0003796019590000951
Figure BDA0003796019590000961
Figure BDA0003796019590000971
Figure BDA0003796019590000981
Figure BDA0003796019590000991
实例97至98、100至115、117至123、143及163
实例97至98、100至115、117至123、143及163是使用库通用程序28及29、使用适当芳基卤化物制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590000992
Figure BDA0003796019590001001
Figure BDA0003796019590001011
Figure BDA0003796019590001021
实例38：(S)-1-(1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基)-3- (4-氟苯基)脲
Figure BDA0003796019590001022
实例38是根据通用程序1至4、10至14中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备7：(S)-甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸酯
Figure BDA0003796019590001023
(S)-甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸酯是根据专利WO2018/234808中所描述的方法以五个步骤制备。
制备8：(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001024
在0-5℃下向(S)-甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸酯(制备7)(1.0g，4.26mmol)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加NaH(187mg，4.69mmol)，之后添加溴甲苯(0.53mL，4.48mmol)。在RT下搅拌合并的混合物30min。TLC显示起始环状脲完全消耗。接着用冰水淬灭反应混合物，得到沉淀物，将其过滤，用己烷洗涤且高真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，产率80％)。LCMS m/z：325[M+H]。
制备9：(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
Figure BDA0003796019590001031
向(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(制备8)(0.5g，1.54mmol)于THF(5mL)及MeOH(2.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(258mg，6.16mmol)于水(2.5mL)中的溶液，且在室温下搅拌合并的混合物2h。TLC显示反应完成。蒸发溶剂，且将残余物用水稀释，用MTBE洗涤，且用1N HCl将水层酸化到pH 4-5。将含水部分用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(450mg，粗物质)。LCMS m/z：311[M+H]。
制备10：(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-羰基叠氮化 物
Figure BDA0003796019590001032
在0-5℃下向(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(制备9)(200mg，0.65mmol)于无水溶剂DMF(50μL)及DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(164mg，1.29mmol)。在RT下搅拌全部反应物1h。通过TLC及LCMS监测反应进程，且完成后，在搅拌下将反应物质倒入NaN3水溶液(209mg，3.22mmol于10mL水中)中。在完成酰叠氮形成(通过LCMS确认)之后，将产物用DCM萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(210mg，粗物质)。LCMS m/z：336.35[M+H]。
制备11：(S)-1-(1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3- (4-氟苯基)脲(实例38)
Figure BDA0003796019590001041
在RT下向(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-羰基叠氮化物(制备10)(192mg，0.57mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加4-氟苯胺(254mg，2.29mmol)。在83℃下搅拌全部反应物过夜。通过TLS/LCMS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用EtOAc稀释且用冷水洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(196mg，产率82％)。UPLC纯度：99.05％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ1.27(d,J＝6.35Hz,3H),2.98(s,3H),4.52(q,J＝6.4Hz,1H),4.96-5.10(m,2H),6.87(s,1H),7.04-7.12(m,4H),7.21-7.23(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.39-7.42(m,2H),8.55(s,1H),8.61(s,1H)；LCMS m/z：419.12[M+H]。
实例39：1-(1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3-(4-氟苯 基)脲
Figure BDA0003796019590001042
实例39是根据通用程序1b至4、15、16中所描述的方法以及下文所描述的方法制备。
制备12：3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001043
步骤1：3-氨基-4-甲酰基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001044
向可商购的4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，9.56mmol)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(2.14g，38.24mmol)，之后添加0.12N HCl。使反应混合物回流30min。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭且用DCM萃取，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(2.0g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：180.01[M+H]。
步骤2：3-((乙氧羰基)氨基)-4-甲酰基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001051
在0-5℃下向3-氨基-4-甲酰基苯甲酸甲酯(制备12，步骤1)(2.0g，11.16mmol)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.98mL，24.56)及氯甲酸乙酯(1.27mL，13.39mmol)。在0-5℃下搅拌全部反应物1h。通过TLC及LC-MS确认反应完成。通过1N HCl溶液将反应混合物淬灭，且用DCM萃取，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(2.0g，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMSm/z：252.03[M+H]。
步骤3：3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001052
在RT下在惰性气氛下向甲胺盐酸盐(0.27g，3.98mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.67mL，4.78mmol)，且接着搅拌所得澄清溶液30min。分批添加3-((乙氧羰基)氨基)-4-甲酰基苯甲酸甲酯(制备12，步骤2)(1.0g，3.987mmol)，且在室温下搅拌合并的混合物24h。在这个时段期间，反应混合物变成悬浮液。添加NaBH4(227mg，5.97mmol)，且再进一步搅拌混合物24h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(750mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMSm/z：221.04[M+H]。
制备13：1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001053
在氮气气氛下在10℃下向3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(制备12，步骤3)(300mg，1.36mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NaH(65mg，1.63mmol)及溴甲苯(183μL，1.50mmol)。在室温下搅拌全部反应物1h。TLC显示环状脲中间物完全消耗，且接着使反应混合物经冰水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压蒸发，得到呈淡棕色固体的标题化合物(390mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：311.28[M+H]。
制备14：1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
Figure BDA0003796019590001061
向1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(制备13)(390mg，1.26mmol)于THF(10mL)及MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(264mg，6.28mmol)于水(1.5mL)中的溶液，且在室温下搅拌合并的混合物3h。TLC显示反应完成。真空蒸发溶剂，得到残余物，将其用水稀释，用MTBE洗涤，且用6N HCl酸化水层，得到沉淀物。将沉淀物滤出且真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(330mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：297.46[M+H]。
制备15：(1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003796019590001062
在0-5℃下向1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(制备14)(0.33g，1.11mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.241mL，1.67mmol)，之后添加DPPA(0.483mL，2.23mmol)。在室温下搅拌全部反应物3h。通过UPLC-MS监测反应进程，且完成后，蒸发溶剂，得到呈淡棕色固体的所要氨基甲酸酯(350mg)，接着将其溶解于叔丁醇(10mL)中并回流24h。UPLC-MS显示反应完成。减压蒸发溶剂，且通过Combi-flash纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(225mg，产率55％)。LCMS m/z：368.6[M+H]。
制备16：7-氨基-1-苯甲基-3-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003796019590001071
在惰性气氛下在0-5℃下向(1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯(制备15)(225mg，0.61mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4MHCl的二恶烷(5mL)。在室温下搅拌全部反应物24h。TLC显示形成所要化合物。真空蒸发溶剂，且将所得残余物溶解于水中，且用NaHCO3溶液中和并用EtOAc萃取。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且接着真空蒸发，得到呈淡棕色油状物的标题化合物(190mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：268.4[M+H]。
制备17：1-(1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3-(4-氟苯 基)脲(实例39)
Figure BDA0003796019590001072
在0-5℃下向7-氨基-1-苯甲基-3-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(制备16)(85mg，0.317mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸4-氟苯酯(44μL，0.308mmol)及TEA(55μL，0.308mmol)。在RT下搅拌全部反应物1h。TLC显示起始物质完全消耗。真空蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(14mg，产率11％)。UPLC纯度：96.6％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ2.96(s,3H),4.41(s,2H),5.03(bs,2H),6.86(d,J＝1.2H,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,3H),7.21-7.25(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.39-7.42(m,2H),8.68(s,1H),8.73(s,1H)；LCMS m/z：405.36[M+H]。
实例40
实例40是根据如通用程序1b至4、15、16中所描述的上文用于制备实例39的方法使用适当胺或异氰酸酯来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590001073
Figure BDA0003796019590001081
实例41：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(4-氟苯乙氧基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3 (4H)-酮
Figure BDA0003796019590001082
实例41是根据通用程序4至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备18：6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001083
标题化合物6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮是遵循与制备1步骤1至2中所描述的程序相同的程序以两个步骤制备。
制备19：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001084
在室温下向6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备18)(1.0g，5.102mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.408g，10.204mmol)，之后添加2-氯-6-氟苯甲基溴化物(1.053mL，7.653mmol)。接着在90-120℃下搅拌全部反应物12h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.6g，产率34.81％)。LCMS m/z：338[M+H]。
制备20：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-羟基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001091
在0-5℃下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备19)(400mg，1.187mmol)于无水DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BBr3(0.5mL，1M于DCM中的溶液)。接着在室温下搅拌全部反应物4h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物蒸干，接着用EtOAc稀释，用NaHCO3溶液洗涤，之后用水及盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(200mg，产率52％)。LCMS m/z：324[M+H]。
制备21：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(4-氟苯乙氧基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3 (4H)-酮(实例41)
Figure BDA0003796019590001092
在室温下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-羟基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备20)(110mg，0.341mmol)于无水丙酮(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(94mg，0.681mmol)，接着添加KI(2.002mg，0.014mmol)。5min后，添加1-(2-溴乙基)-4-氟苯(103.7mg，0.511mmol)，且在回流下搅拌合并的混合物16h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，TLC及LC-MS确认所要产物形成。将反应混合物蒸干，接着用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(25mg，产率16.46％)。HPLC纯度：96.99％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.97(s,2H),3.48(s,2H),4.11(d,J＝6.36Hz,2H),5.35(s,2H),6.57(d,J＝8.76Hz,1H),6.79(s,1H),7.10-7.15(m,3H),7.22-7.25(m,2H),7.28-7.32(m,3H)；LCMS m/z：446.2[M+H]。
实例42：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1,4] 噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001101
实例42是根据通用程序3至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备22：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸
Figure BDA0003796019590001102
标题化合物4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸是使用与制备1至3中所描述的程序相同的程序以四个步骤制备。
制备23：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(羟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001103
在0-5℃下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备22)(250mg，0.712mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.985mL，0.712mmol)，且用氯甲酸异丁酯(96.866mg，0.712mmol)处理所得反应混合物。接着在0-5℃下再搅拌全部反应物2h。将反应混合物过滤且用THF洗涤。接着在首先分批添加NaBH4(53.889mg，1.425mmol)且随后添加水(3mL)时，在0-5℃下搅拌滤液。使所得悬浮液升温到室温且搅拌2h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，TLC及LC-MS确认所要产物形成。将反应混合物用1N HCl中和且用水稀释。将混合物水溶液用EtOAc萃取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗化合物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(200mg，产率83.13％)。LCMS m/z：338[M+H]。
制备24：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1,4] 噻嗪-3(4H)-酮(实例42)
Figure BDA0003796019590001111
在0-5℃下向60％NaH(28.48mg，0.712mmol)于THF(5mL)中的搅拌悬浮液中添加4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(羟甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备23)(200mg，0.593mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物10min，之后将4-氟苯甲基溴化物(224.3mg，1.18mmol)于THF(1mL)中的溶液添加到反应混合物中，且在室温下持续搅拌2h。TLC及LCMS显示形成所要产物，接着将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(50mg，产率19％)。HPLC纯度：98.89％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.55(s,2H),4.40(s,4H),5.37(s,2H),6.95(d,J＝7.92Hz,1H),7.05-7.10(m,1H),7.16-7.27(m,5H),7.33-7.35(m,3H)；LCMS m/z：446.0[M+H]。
实例43：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻 嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001112
实例43是根据通用程序3至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备25：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸 2-氧代-2-苯基乙酯
Figure BDA0003796019590001113
向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备22)(300mg，0.822mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(429.93mg，2.466mmol)，之后添加2-溴-1-苯基乙醇(327.189mg，1.644mmol)，且在室温下搅拌全部反应物过夜。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用冷水稀释且用MTBE萃取。将合并的有机物用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过用戊烷及二乙醚湿磨对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(250mg，产率64.73％)。LCMS m/z：470[M+H]。
制备26：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻 嗪-3(4H)-酮(实例43)
Figure BDA0003796019590001121
在室温下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸2-氧代-2-苯基乙酯(制备25)(70mg，0.149mmol)于AcOH(3mL)中的搅拌溶液中添加NH4OAc(287.3mg，3.73mmol)。完成添加之后，在120℃下加热反应混合物48h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，真空浓缩反应混合物直到干燥。将残余物用水稀释，用NaHCO3溶液中和，接着用EtOAc萃取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(10mg，产率14.89％)。HPLC纯度：95.41％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6，100℃下)：δ3.55(s,2H),5.45(s,2H),7.07(t,J＝8.96Hz,1H),7.19-7.30(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.71(m,2H),7.86(d,J＝7.56Hz,2H),7.95(s,1H),12.33(s,1H)；LCMS m/z：450.2[M+H]。
实例44：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001122
实例44是根据通用程序3至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备27：2-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6- 羰基)肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0003796019590001131
在0-5℃下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备22)(400mg，1.14mmol)的搅拌溶液中缓慢添加SOCl2(10mL)，接着使合并的反应混合物回流2h。减压蒸发混合物，得到粗残余物，用THF对其进行稀释。在0-5℃下逐滴添加TEA，之后添加肼甲酸叔丁酯(300.85mg，2.279mmol)。在室温下搅拌合并的混合物过夜。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水、NaHCO3溶液及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(400mg，产率75.33％，粗物质)。LCMS m/z：466[M+H]。
制备28：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-卡肼 盐酸盐
Figure BDA0003796019590001132
在0-5℃下在搅拌下向2-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羰基)肼甲酸叔丁酯(制备27)(400mg，0.86mmol)中缓慢添加4M HCl(10mL，4M于二恶烷中的溶液)，且接着使混合物经4h缓慢升温到室温。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，真空浓缩反应混合物直到干燥，接着添加二乙醚，得到沉淀物，将沉淀物滤出且在惰性气氛下干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(280mg，产率89.22％)。LCMS m/z：366[M+H]。
制备29：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-3(4H)-酮(实例44)
Figure BDA0003796019590001133
在RT下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-卡肼盐酸盐(制备28)(100mg，0.215mmol)及苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(44.237mg，0.237mmol)于MeCN(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(15.639mg，0.155mmol)。在100℃下搅拌全部反应物6h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc萃取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，产率15.47％)。HPLC纯度：99.77％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6，100℃下)：δ3.58(s,2H),5.47(s,2H),7.06(t,J＝8.24Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.48-7.55(m,4H),7.68(d,J＝8.12Hz,1H),7.96(s,1H),8.07(d,J＝7.32Hz,2H),14.21(s,1H)；LCMS m/z：451[M+H]。
实例45：6-(5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001141
实例45是根据通用程序4至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备30：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲腈
Figure BDA0003796019590001142
标题化合物4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲腈是使用与制备18及19中所描述的程序相同的程序以三个步骤制备。
制备31：6-(5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-3(4H)-酮(实例45)
Figure BDA0003796019590001143
向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲腈(制备30)(50mg，0.151mmol)于n-BuOH(2mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(41.566mg，0.301mmol)，之后添加2-苯基乙酰肼(22.617mg，0.151mmol)。在150℃下搅拌全部反应物15h。通过TLC及LC-MS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc萃取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(20mg，产率29％)。HPLC纯度：90.01％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.58(s,2H),4.08(s,2H),5.40(s,2H),7.05-7.07(m,1H),7.21-7.28(m,4H),7.32-7.37(m,3H),7.41-7.45(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.86(s,1H),13.95(s,1H)；LCMS m/z：465.2[M+H]。
实例46：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(4-苯基恶唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3 (4H)-酮
Figure BDA0003796019590001151
实例46是根据通用程序3至6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备32：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸 2-氧代-2-苯基乙酯
Figure BDA0003796019590001152
在惰性气氛下在RT下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备22)(100mg，0.285mmol)于EtOH(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.079mL，0.57mmol)，之后添加2-溴-1-苯基乙醇(68mg，0.342mmol)。在60℃下搅拌所得反应混合物2h。通过TLC及LCMS确认反应完成。将反应混合物用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈淡黄白色固体的标题化合物(85mg，产率63％)。LCMS m/z：470[M+H]。
制备33：4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(4-苯基恶唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3 (4H)-酮(实例46)
Figure BDA0003796019590001161
在RT下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸2-氧代-2-苯基乙酯(制备32)(100mg，0.213mmol)于二甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加BF3.Et2O(0.02mL)，接着添加AcNH2(62.9mg，1.066mmol)。在150℃下加热所得反应混合物15h。通过LCMS监测反应进程，且完成后，将反应混合物冷却到RT且用水淬灭。将所得反应物质用EtOAc萃取，用水洗涤，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(70mg，产率73％)。HPLC纯度：97.23％；1H NMR(400MHz；CDCl3):δ.3.50(s,2H),5.56(s,2H),6.85-6.91(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.39-7.45(m,3H),7.67(dd,J'＝1.24Hz,J"＝7.96Hz,1H),7.80(d,J＝7.44Hz,2H),7.90(d,J＝1.12Hz,1H),7.94(s,1H)；LCMS m/z：451.2[M+H]。
实例47：N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-(1H-吲 哚-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003796019590001162
实例47是根据通用程序2至4、6中所描述的方法以及下文所描述的方法来制备。
制备34：N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-(1H-吲 哚-6-基)乙酰胺(实例47)
Figure BDA0003796019590001163
在0-5℃下向2-(1H-吲哚-6-基)乙酸(30mg，0.174mmol)于THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加HOBT.H2O(23mg，0.174mmol)，DIPEA(146μl，0.86mmol)及EDCI.HCl(49mg，0.26mmol)，且搅拌合并的混合物15min。接着，将6-氨基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(制备5)(55mg，0.204mmol)添加到反应混合物中，且在RT下搅拌全部反应物过夜。通过TLC及UPLC确认产物形成。将反应混合物真空蒸发成较小体积，且接着用EtOAc萃取，用1N HCl溶液洗涤以去除过量胺，且进一步用K2CO3饱和溶液洗涤，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，产生胶状物质。用己烷及二乙醚湿磨所述物质，得到呈白色固体的标题化合物(13mg，产率18％)。HPLC纯度：99.1％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ.3.64(s,4H),5.14(s,2H),6.39(s,1H),6.93(d,J＝6.85Hz,1H),7.22-7.32(m,9H),7.46(d,J＝7.05Hz,1H),7.56(s,1H),10.22(s,1H),11.04(s,1H)；LCMS m/z：428.4[M+H]。
实例48及55
实例48及55是根据如通用程序2至4、6中所描述的上文用于制备实例47的方法使用适当酸来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590001171
实例49：4-苯甲酰基-N-(呋喃-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺 酰胺
Figure BDA0003796019590001172
实例49是根据通用程序17及下文所描述的方法来制备。
制备35：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰氯
Figure BDA0003796019590001181
在0-5℃下将可商购的2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(1.0g)分批添加到正在搅拌的氯磺酸(3mL)中。去除冷却浴，且在RT下搅拌合并的混合物2h。在这期间，反应混合物变为深蓝色。通过UPLC及TLC监测反应进程。反应完成之后，将其倒入冷水中且进一步搅拌30min，得到沉淀物，将沉淀物滤出且用水洗涤，之后用己烷洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，产率38％)。LCMS m/z：262[M-H]。
制备36：N-(呋喃-2-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰胺
Figure BDA0003796019590001182
在0-5℃下向呋喃-2-基甲胺(80mg，0.823mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.287mL)。此后，将3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰氯(制备35)(216.64mg，0.823mmol)添加到反应混合物中，且在RT下搅拌全部反应物30min。通过TLC及LCMS监测反应进程，且完成后，将反应混合物倒入冰冷水中且用DCM萃取。接着将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且高真空蒸发，得到呈白色固体的标题化合物(220mg，产率84％)。LCMS m/z：325[M+H]。
制备37：N-(呋喃-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰胺
Figure BDA0003796019590001183
在惰性气氛下在0-5℃下向N-(呋喃-2-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰胺(制备36)(300mg，0.925mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硼烷-THF溶液(318mg，3.7mL，3.703mmol，1M于THF中的溶液)。在RT下搅拌所得反应混合物12h。反应完成(通过TLC或LCMS监测)之后，通过在0-5℃下逐滴添加MeOH(5mL)来淬灭反应混合物。减压蒸发溶剂，得到残余物，将残余物分配于EtOAc与水之间。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸干，得到呈黄色粘性固体的标题化合物(120mg，产率42％)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
制备38：4-苯甲酰基-N-(呋喃-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺 酰胺(实例49)
Figure BDA0003796019590001191
在0-5℃下向N-(呋喃-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰胺(制备37)(60mg，0.193mmol)于无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(58mg，0.581mmol)。搅拌所得反应混合物5min。接着添加苯甲酰氯(41mg，0.290mmol)，且再持续搅拌5h。通过TLC及LCMS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(20mg，产率25％)。HPLC纯度：98.32％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ3.04(dd,J'＝3.0Hz,J"＝4.85Hz,2H),3.50(dd,J'＝3.8Hz,J"＝6.5Hz,2H),4.93(s,2H),6.18(d,J＝3.1Hz,1H),6.36-6.37(m,1H),6.63(s,1H),6.73-6.76(m,1H),6.99(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.49(m,4H),7.54-7.59(m,2H)；LCMS m/z：415.07[M+H]。
实例50：1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6- 基)脲
Figure BDA0003796019590001192
实例50是根据通用程序1至6、17及下文所描述的方法来制备。
制备39：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺
Figure BDA0003796019590001193
步骤1：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001194
在0-5℃下搅拌4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备2)(1.0g，3.19mmol)于硼烷-THF络合物(10.6mL，9.5mmol；0.9M于THF中的溶液)中的溶液2h。UPLC-MS显示形成所要产物。反应完成之后，在相同温度下用甲醇淬灭过量硼烷。真空蒸发溶剂，且将残余物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗物质，通过柱色谱使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(900mg，产率94％)。LCMS m/z：300.23[M+H]。
步骤2：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸
Figure BDA0003796019590001201
向4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备39，步骤1)(120mg，0.4mmol)于THF(5mL)及MeOH(2.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(84mg，2.0mmol)于水(2.5mL)中的溶液，且将混合物维持在RT下16h。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，真空蒸发溶剂，得到粗物质，将其用水稀释且用6N HCl酸化。用EtOAc萃取产物，且将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到呈淡棕色固体的标题化合物(100mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：286.22[M+H]。
步骤3：(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003796019590001202
将4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备39，步骤2)(100mg，0.35mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液冷却到0-5℃，且在RT下添加TEA(0.075mL，0.53mmol)，之后添加DPPA(0.152mL，0.7mmol)。在RT下搅拌合并的混合物3h。UPLC-MS显示起始物质消耗。真空蒸发溶剂，得到呈淡棕色固体的中间产物(130mg)。将固体溶解于叔丁醇(10mL)中且回流24h。通过UPLC-MS监测反应进程，且反应完成之后，真空蒸发溶剂，得到残余物，通过Combi-flash(12g柱)使用55％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈灰白色粘性油状物的标题化合物(100mg，产率80％)。LCMS m/z：357.3[M+H]。
步骤4：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺
Figure BDA0003796019590001211
将(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(制备39，步骤3)(100mg，0.28mmol)于THF(2.5mL)中的搅拌溶液冷却到0-5℃，且在惰性气氛下逐滴添加含4M HCl的二恶烷(2.5mL)。使全部反应物经24h缓慢升温到RT。通过UPLC-MS监测反应进程。反应完成之后，蒸发溶剂，且将获得的粗物质溶解于水中并用乙醚洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到呈微棕色油状物的标题化合物(80mg，粗物质)，其按原样用于下一步骤中。LCMS m/z：257.22[M+H]。
制备40：1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6- 基)脲(实例50)
Figure BDA0003796019590001212
在0-5℃下向4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺(制备39，步骤4)(80mg，0.312mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(63mg，0.374mmol)，且使混合物经1h缓慢升温到RT。TLC显示反应的第一部分完成。添加6-氨基-吲哚(45mg，0.34mmol)及TEA(0.067mL，0.468mmol)，且将合并的混合物再维持在RT下1h。TLC及UPLC-MS显示中间物完全消耗。真空蒸发溶剂，得到粗物质，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(8mg，产率6％)。UPLC纯度：97.3％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ.3.04-3.07(m,2H),3.65-3.67(m,2H),4.55(s,2H),6.30-6.31(m,1H),6.75(t,J＝2.16Hz,1H),6.77-6.78(m,2H),6.86(d,J＝8.64Hz,1H),7.19-7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.35-7.38(m,3H),7.74(t,J＝0.86Hz,1H),8.33(s,1H),8.42(s,1H),10.87(s,1H)；LCMS m/z：415.28[M+H]。
实例62：1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6- 基)脲
Figure BDA0003796019590001221
实例62是根据通用程序1至6、18及下文所描述的方法来制备。
制备42：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-胺
Figure BDA0003796019590001222
步骤1：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001223
在RT下向可商购的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(0.5g，2.99mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.75g，11.96mmol)及1,2-二溴乙烷(1.035mL，11.96mmol)。在80℃下搅拌全部反应物16h。TLC及UPLC-MS显示形成所要产物，且反应完成之后，将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到粗物质，通过Combi-flash(20g柱)使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.3g，产率52％)。UPLC-MS m/z：193.98[M+H]。
步骤2：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001224
在0-5℃下向3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯(制备42，步骤1)(300mg，1.55mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(68mg，1.71mmol)。完成添加之后，添加溴甲苯(0.204mL，1.71mmol)，且使所有反应物经1.5h缓慢升温到RT。TLC及UPLC-MS显示形成所要产物，且起始物质完全消耗之后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到呈淡黄色固体的标题化合物(420g，产率95％)。UPLC-MS m/z：284.3[M+H]。
步骤3：4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-胺
Figure BDA0003796019590001231
标题化合物是根据针对实例50的制备(制备40，步骤2至4)所描述的方法，以4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯(制备42，步骤2)代替4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备40，步骤1)为起始物质来制备。UPLC-MS m/z：241.4[M+H]。
制备43：1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6- 基)脲(实例62)
Figure BDA0003796019590001232
在0-5℃下向6-氨基吲哚(60mg，0.416mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(61mg，0.208mmol)。使所得反应混合物经1h升温到RT。接着将4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-胺(制备42，步骤3)(100mg，0.416mmol)及TEA(0.198mL，1.217mmol)添加到反应混合物中，在RT下进一步搅拌1h。TLC显示胺完全消耗，且观测到新的极性物质。真空蒸发溶剂，得到粗物质，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(35mg，产率21％)。UPLC纯度：98.94％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.27-3.34(m,2H),4.20-4.22(m,2H),4.40(s,2H),6.31-6.32(m,1H),6.62(d,J＝8.76Hz,1H),6.71(dd,J'＝8.68Hz,J"＝2.44Hz,1H),6.80(dd,J'＝8.44Hz,J"＝1.84Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.20(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.31-7.33(m,3H),7.34-7.35(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.77-7.78(m,1H),8.24(s,1H),8.42(s,1H),10.89(s,1H)；UPLC-MS m/z：399.1[M+H]。
实例176：4-苯甲基-N-(1H-吲哚-6-基胺磺酰基)-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-6-胺
Figure BDA0003796019590001241
实例176是根据通用程序1至6、17及下文所描述的方法来制备。
制备77：N-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-氧代恶唑啶-3- 磺酰胺
Figure BDA0003796019590001242
将氯磺酰异氰酸酯(82mg，0.58mmol)溶解于DCM(2mL)中，且使其冷却到0-5℃。接着将溴乙醇(46.52mg，0.58mmol)逐滴添加到其中，且在0-5℃下搅拌混合物30min。在0-5℃下向这个反应容器中添加4-苯甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-胺(制备39，步骤4)(140mg，0.58mmol)及Et3N(0.13ml，0.96mmol)于DCM(1mL)中的混合物。在0-5℃下搅拌全部反应混合物30min，接着升温到RT且在RT下搅拌10min。通过LCMS检查反应进程，且反应完成之后，真空蒸发溶剂，得到呈粗固体的标题化合物(150mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
制备78：4-苯甲基-N-(1H-吲哚-6-基胺磺酰基)-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-6-胺(实例176)
Figure BDA0003796019590001243
在RT下向N-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺(制备77)(150.0mg，0.38mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加6-氨基-吲哚(61.0mg，0.46mmol)及Et3N(0.16ml，0.96mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过LCMS检查反应进程，且反应完成之后，减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过逆相制备型HPLC对其进行纯化，得到呈黑色粘性固体的标题化合物(15mg，产率8.96％)。UPLC纯度：98.94％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.27(m,2H),4.12(s,2H),4.30(s,2H),6.34(s,1H),6.36(s,1H),6.45(s,1H),6.56(d,1H,J＝8.2Hz),6.77(d,1H,J＝8.3Hz),7.16-7.36(m,8H),9.37(s,1H),9.61(s,1H),10.96(s,1H)；UPLC-MS m/z：435.07[M+H]。
实例56至57、63至68、167至174及177至180
下表中的实例是根据如通用程序1至6、17及18中所描述的上文用于制备实例50、62及176的方法使用适当胺来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590001251
Figure BDA0003796019590001261
Figure BDA0003796019590001271
Figure BDA0003796019590001281
Figure BDA0003796019590001291
Figure BDA0003796019590001301
实例72：1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基) 脲
Figure BDA0003796019590001302
实例72是根据通用程序1至6、17、25及下文所描述的方法来制备。
制备47：4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺
Figure BDA0003796019590001311
步骤1：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001312
在惰性气氛中在搅拌时在0-5℃下将BH3-THF(30mL，27mmol)添加到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备1，步骤2)(2.0g，9.0mmol)中。完成添加之后，使混合物达到RT且搅拌3h。通过TLC及UPLC-MS确认反应完成。通过逐份添加到锥形烧瓶中的甲醇中且搅拌直到完全停止起泡来淬灭反应混合物。接着，真空浓缩反应混合物，得到粗物质，将其与水混合且用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色粗固体的标题化合物(1.8g)。UPLC-MS m/z：209.9[M+H]。
步骤2：4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001313
在RT下向3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备47，步骤1)(500mg，2.39mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加苯基碘化物(0.4mL，3.6mmol)、碳酸铯(1.56g，4.78mmol)及BINAP(298mg，0.48mmol)。全部反应物用氮气脱气20min，接着将乙酸钯(54mg，0.24mmol)添加到反应混合物中，且在110℃下持续搅拌24h。通过UPLC-MS监测反应进程，UPLC-MS显示形成约40％所要产物。真空浓缩反应混合物，得到粗物质，通过柱色谱对其进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(240mg，产率35％)以及回收的未反应起始物质。UPLC-MS m/z：285.98[M+H]。
步骤3：4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺盐酸盐
Figure BDA0003796019590001321
标题化合物是根据针对实例50的制备(制备40，步骤2至4)所描述的方法，以4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备50，步骤2)代替4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备40，步骤1)为起始物质来制备。UPLC-MS m/z：242.96[M+H]。
制备48：1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基) 脲(实例72)
Figure BDA0003796019590001322
在0-5℃下向6-氨基-吲哚(147mg，1.11mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中添加三光气(157mg，0.53mmol)。在RT下搅拌反应混合物1.5h。接着在0-5℃下添加4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺(制备47，步骤3)(50mg，0.18mmol)，之后添加TEA(0.77mL，5.5mmol)。在RT下再搅拌全部反应物2h。通过UPLC-MS监测反应进程，且完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，用水稀释且用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(12mg，产率17％)。UPLC纯度：96.74％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.10(t,J＝3.16Hz,2H),3.85-3.88(m,2H),6.30(s,1H),6.74-6.77(m,1H),6.87(s,1H),6.96-7.00(m,2H),7.09(t,J＝7.36Hz,1H),7.19-7.20(m,3H),7.35-7.39(m,3H),7.71(s,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),10.86(s,1H)；UPLC-MS m/z：401.12[M+H]。
实例75：1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶 嗪-7-基)脲
Figure BDA0003796019590001323
实例75是根据通用程序1至6、24及下文所描述的方法来制备。
制备53：7-氨基-4-苯基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001331
步骤1：3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001332
在RT下向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯(制备44，步骤2)(800mg，3.86mmol)于EDC(4mL)中的搅拌溶液中添加含苯基硼酸(706mg，5.79mmol)的EDC(4mL)、DBU(1.176mL，7.72mmol)及Cu(OAc)溶液(1.40g，7.72mmol)。在RT下搅拌所得反应混合物24h。UPLC-MS显示约50％转化。将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到粗物质，通过Combi-flash(20g柱)使用35％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(420mg，产率38％)。
步骤2：3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羰基叠氮化物
Figure BDA0003796019590001333
向3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酸甲酯(制备53，步骤1)(420mg，1.48mmol)于THF(8mL)及MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(249mg，5.93mmol)于水(4mL)中的溶液且将反应物维持在RT下2h。TLC显示反应完成。真空蒸发溶剂，得到粗物质，将其溶解于水中，用MTBE洗涤，且用6N HCl酸化水层。用EtOAc萃取经中和的含水物质。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到对应中间酸(400mg)，接着将其溶解于DCM(45mL)中，且在RT下添加HATU(845mg，2.22mmol)及TEA(0.641mL，4.45mmol)。在RT下搅拌全部反应物24h。UPLC-MS确认形成中间物HATU加成物。添加碳酸氢钠溶液(10％)且分离各层。蒸发有机层，得到粗物质，向其中添加叠氮化钠饱和溶液，且在RT下搅拌全部反应物30min。UPLC-MS显示反应完成，接着用水稀释且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到呈淡黄色固体的标题化合物(250mg，粗物质)。UPLC-MS m/z：194.98[M+H]。
步骤3：7-氨基-4-苯基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001341
将3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羰基叠氮化物(制备53，步骤2)(0.25g，0.85mmol)于叔丁醇(5mL)中的搅拌溶液加热到90℃，保持1h。UPLC-MS显示形成所要中间物。蒸发溶剂，得到粗物质，通过Combi-flash对其进行纯化，得到对应Boc-NH2中间物(130mg)。在RT下在惰性气氛中将Boc-NH2中间物(130mg，0.38mmol)溶解于含20％TFA的DCM(10mL)中，且在RT下进一步搅拌1h。UPLC显示形成所要化合物。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(pH约8)淬灭且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到呈灰白色固体的标题化合物(90mg，粗物质)。UPLC-MS m/z：241.3[M+H]。
制备54：1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶 嗪-7-基)脲(实例75)
Figure BDA0003796019590001342
将6-氨基-吲哚(54mg，0.411mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液冷却到0-5℃，之后添加三光气(55mg，0.187mmol)且维持在RT下1h，接着在RT下添加7-氨基-4-苯基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮1(制备53，步骤3)(90mg，0.374mmol)及TEA(0.178mL，1.23mmol)。在RT下搅拌所得反应混合物1h。TLC显示反应完成，接着将反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，之后用1N HCl且最后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且真空蒸发，得到粗物质，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(38mg，产率25.5％)。UPLC纯度：99.18％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ4.80(s,2H),6.22(d,1H,J＝8.64),6.33(s,1H),6.85(t,2H,J＝9.04Hz)7.21(s,1H),7.60-7.33(m,7H),7.79(s,1H),8.62(s,1H),8.76(s,1H),10.91(s,1H)；UPLC-MS m/z：398.99[M+H]。
实例175、181至185
下表中的实例是根据如通用程序1至6、17、18及24至25中所描述的上文用于制备实例72及75的方法使用适当胺来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590001351
Figure BDA0003796019590001361
实例73：1-(4-苯甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001362
实例73是根据通用程序4至5、6d、8、17及下文所描述的方法来制备。
制备49：4-苯甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-胺
Figure BDA0003796019590001363
步骤1：2-氯-N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺
Figure BDA0003796019590001364
在RT下向可商购的2-氟-5-硝基苯胺(1.5g，9.61mmol)于丙酮(30mL)中的搅拌溶液中添加氯乙酰氯(0.994mL，12.49mmol)，且接着在RT下搅拌反应混合物1h。TLC及UPLC-MS显示反应完成。此后将冰冷水添加到反应混合物中，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤且接着在烘箱中干燥，得到呈浅棕色固体的标题化合物(2.0g，粗物质)。UPLC-MS m/z：231.3[M-H]。
步骤2：4-甲基-7-硝基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003796019590001371
在RT下向2-氯-N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺(制备49，步骤1)(2.0g，1.07mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲胺于THF(25.79mL，2M溶液)中的溶液，且在90℃下搅拌全部反应物16h。TLC及UPLC-MS显示反应完成。此后真空蒸发溶剂，得到粗产物，通过Combi-flash(20g柱)使用EtOAC作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g，产率73％)。UPLC-MS m/z：206[M-H]。
步骤3：1-苯甲基-4-甲基-7-硝基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003796019590001372
在0-10℃下向4-甲基-7-硝基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(制备49，步骤2)(1.0g，4.83mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加NaH(212mg，5.31mmol)，接着添加溴甲苯(0.64mL，5.31mmol)，且使反应混合物经8h缓慢升温到RT。TLC及UPLC-MS显示形成所要产物以及二苯甲基化化合物。将反应混合物用冷却水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发，得到粗产物，通过Combi-flash(20g柱)对其进行纯化。用50％EtOAc/己烷洗脱标题化合物(400mg，产率28％)，其呈浅棕色固体，且用35％EtOAc/己烷洗脱非所需二苯甲基化化合物(C-苯甲基化产物及N-苯甲基化产物)，其呈浅棕色固体。UPLC-MS m/z：298.88[M+H]。
步骤4：4-苯甲基-1-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉
Figure BDA0003796019590001381
在5-10℃下在搅拌下将硼烷-THF络合物(2.02mL，2.024mmol，1M于THF中的溶液)分批添加到1-苯甲基-4-甲基-7-硝基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(制备49，步骤3)(200mg，0.67mmol)。完成添加之后，在RT下搅拌合并的混合物1h。UPLC-MS显示形成所要化合物。用MeOH(5mL)稀释反应混合物且在RT下进一步搅拌10min以淬火任何过量硼烷。真空蒸发溶剂，得到残余物，将残余物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到粗产物，通过Combi-flash(12g柱)使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(150mg，产率79％)。UPLC-MS m/z：284.3[M+H]。
步骤5：4-苯甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-胺
Figure BDA0003796019590001382
在5-10℃下向4-苯甲基-1-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(制备49，步骤4)(150mg，0.53mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(0.173mL，0.79mmol)，接着添加NiCl2.6H2O(63mg，0.26mmol)及NaBH4(50mg，1.32mmol)。接着使合并的混合物经5h升温到RT。通过TLC及UPLC-MS监测反应进程，TLC及UPLC-MS显示形成中间产物。完成后，将反应混合物用冷却水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到粗产物，通过Combi-flash(12g柱)使用35％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到受Boc保护的胺化合物(180mg，产率96％)。将所述物质溶解于DCM(5mL)及TFA(2mL)中，且在RT下搅拌全部反应物4h。UPLC-MS显示形成所要产物。真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其用碳酸钠水溶液中和且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到呈棕色半固体的标题化合物(110mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。UPLC-MS m/z：254.23[M+H]。
制备50：1-(4-苯甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例73)
Figure BDA0003796019590001391
在RT下向6-氨基-吲哚(63mg，0.477mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(64mg，0.217mmol)。搅拌混合物1h，接着将4-苯甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-胺(制备49，步骤5)(110mg，0.434mmol)及TEA(0.206mL，1.432mmol)添加到反应混合物中，且在RT下搅拌全部反应物1h。TLC显示胺完全消耗，且观测到新的极性斑点。真空蒸发溶剂，得到残余物，将残余物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈浅绿色固体的标题化合物(40mg，产率22％)。UPLC纯度：97.7％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.75(s,3H),3.16(t,J＝4.96Hz,2H),3.49(t,J＝4.52Hz,2H),4.45(s,2H),6.30(s,1H),6.42(d,J＝8.48Hz,1H),6.53(d,J＝2.24Hz,1H),6.65-6.67(m,1H),6.73-6.76(m,1H),7.17(d,J＝2.48Hz,1H),7.19-7.37(m,6H),7.75(s,1H),8.05(s,1H),8.30(s,1H),10.84(s,1H)；UPLC-MS m/z：410.21[M-H]。
实例74：1-(1-苯甲基吲哚啉-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001392
实例74是根据通用程序1至6及下文所描述的方法来制备。
制备51：1-苯甲基吲哚啉-6-胺盐酸盐
Figure BDA0003796019590001393
步骤1：1-苯甲基吲哚啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003796019590001394
在惰性气氛下在0-5℃下向可商购的吲哚啉-6-甲酸甲酯(50mg，0.28mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加NaH(12.4mg，0.31mmol)。15min后，将溴甲苯(0.035ml，0.3mmol)添加到反应混合物中且在RT下持续搅拌2h。通过UPLC-MS确认反应完成。将反应混合物用水(20mL)稀释且用MTBE萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈粗黄色固体的标题化合物(72mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。UPLC-MSm/z：268[M+H]。
步骤2：1-苯甲基吲哚啉-6-胺盐酸盐
Figure BDA0003796019590001401
标题化合物是根据针对实例50的制备(制备39，步骤2至4)所描述的方法，以1-苯甲基吲哚啉-6-甲酸甲酯(制备54，步骤1)代替4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备40，步骤1)为起始物质来制备。UPLC-MS m/z：225[M+H]。
制备52：1-(1-苯甲基吲哚啉-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例74)
Figure BDA0003796019590001402
在RT下向1-苯甲基吲哚啉-6-胺盐酸盐(制备51，步骤2)(30mg，0.12mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.016mL，0.12mmol)。完成添加之后，在室温下搅拌混合物30min。添加三光气(13.66mg，0.05mmol)且在RT下持续搅拌1h。接着添加6-NH2-吲哚(22.8mg，0.17mmol)及TEA(0.032ml，0.24mmol)，且在RT下搅拌全部反应物过夜。通过UPLC-MS监测反应进程，且完成后，真空蒸发混合物，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3mg，产率7％)。UPLC纯度：96.11％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.84(t,J＝8.16Hz,2H),3.26-3.28(m,2H),4.25(s,2H),6.31(s,1H),6.62-6.65(m,1H),6.80-6.82(m,2H),6.91-6.93(m,1H),7.20(t,J＝2.64Hz,1H),7.26-7.39(m,6H),7.78(s,1H),8.48(s,1H)8.57(s,1H),10.88(s,1H)；UPLC-MS m/z：383.11[M+H]。
实例76：2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噻嗪-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003796019590001403
实例76是根据通用程序1至6、26及下文所描述的方法来制备。
制备55：4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲 酸
Figure BDA0003796019590001411
步骤1：4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲 酸甲酯
Figure BDA0003796019590001412
在惰性气氛下在-78℃下向4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备2)(1.0g，3.2mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(3.6mL，4.8mmol)且搅拌5min，接着将溴乙腈(270μL，3.85mmol)添加到反应混合物中且在相同温度下持续搅拌30min。此后，使反应混合物达到室温且搅拌1h。通过TLC及UPLC-MS监测反应的完成，其后将反应物质用饱和氯化铵溶液淬灭且用EtOAc萃取，之后用盐水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗粘稠油状物，在20g柱上通过用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂洗脱而通过combi-flash对其进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(550mg，产率48％)。UPLC-MS m/z：353[M+H]。
步骤2：4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲 酸
Figure BDA0003796019590001413
在RT下向4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(制备55，步骤1)(0.6g，1.7mmol)于THF:MeOH:H2O的混合物(12mL，2:1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.29g，6.8mmol)，且在相同温度下搅拌2h。当TLC及UPLC-MS显示起始物质完全消耗且形成所要水解产物时，减压蒸发溶剂。将所得残余物用水稀释且用MTBE萃取。收集水层且用1N HCl酸化到pH 5-6，接着用EtOAc萃取，且将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(550mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。UPLC-MS m/z：337[M-H]。
制备56：1-(4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪- 6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例77)
Figure BDA0003796019590001421
在惰性气氛下在0-5℃下向4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸(制备55，步骤2)(0.10g，0.30mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.065mL，0.45mmol)，之后添加DPPA(0.095mL，0.45mmol)且在相同温度下持续搅拌5min。接着，使反应混合物缓慢达到RT且搅拌过夜。通过TLC及UPLC-MS确认形成中间物酰叠氮。接着，浓缩反应混合物且添加甲苯(5mL)，之后添加6-氨基-吲哚(60mg，0.45mmol)，且使全部反应物回流3h。通过TLC及UPLC-MS确认反应完成，其后在旋转式蒸发器上去除溶剂，得到粗物质，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈黑色固体的标题化合物(40mg，产率28％)。UPLC纯度：97.92％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ1.66-1.75(m,2H),3.47-3.57(m,3H),3.95-3.98(dd,1H,J1＝1.88Hz,J2＝10.68Hz),4.17-4.20(dd,1H,J1＝1.28Hz,J2＝10.68Hz),4.42-4.51(m,3H),6.29(s,1H),6.60-6.65(m,3H),6.74-6.77(dd,1H,J1＝1.68Hz,J2＝8.48Hz),7.18(t,1H,J＝2.52Hz),7.24-7.26(m,1H),7.30-7.36(m,5H),7.73(s,1H),8.19(s,1H),8.38(s,1H),10.84(s,1H)；UPLC-MS m/z：468.15[M+H]。
制备57：2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噻嗪-2-基)乙酰胺(实例76)
Figure BDA0003796019590001422
在RT下向1-(4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例77)(100mg，0.21mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(150mg，1.05mmol)，之后添加过氧化氢溶液(1.5mL)，且搅拌合并的混合物1h。通过TLC及UPLC-MS监测反应的完成。反应完成后，将混合物用亚硫酸氢钠饱和溶液淬灭且用EtOAc萃取，之后用盐水洗涤。使经分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(8mg，产率8％)。UPLC纯度：95.05％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.36-2.42(m,1H),2.73-2.78(m,1H),3.91-3.95(s,1H),4.51-4.23(m,1H),6.31(s,1H),6.62-6.84(m,1H),6.98(s,2H),7.18-7.24(m,5H),7.27-7.37(m,3H),7.39-7.43(m,1H),7.44-7.45(m,2H),7.76(s,1H),8.88(s,1H),9.03(s,1H),10.89(s,1H)；UPLC-MS m/z：484.15[M-H]
实例78：1-(3-烯丙基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H- 吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001431
实例78是根据通用程序1、4、6、20至21及下文所描述的方法来制备。
制备58：3-烯丙基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-胺
Figure BDA0003796019590001432
步骤1：4-苯甲基-6-硝基-3-((三甲基硅基)氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶 嗪
Figure BDA0003796019590001433
在氮气气氛下在-78℃下向4-苯甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(根据制备2中所描述的方法由可商购的6-硝基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮合成)(200mg，0.7mmol)于DCM(7mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1mL，1.06mmol)。在相同温度下搅拌合并的混合物2h，且接着将吡啶(0.33mL，2.46mmol)及TMSOTf(0.38mL，2.11mmol)添加到反应混合物中。接着使反应物的温度缓慢上升到0-5℃。通过TLC监测反应进程，且反应完成后，添加Et2O(200mL)并过滤混合物。接着真空浓缩经分离的有机层，得到呈黄色固体的标题化合物(240mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：3-烯丙基-4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪
Figure BDA0003796019590001441
在氮气下在-78℃下向4-苯甲基-6-硝基-3-((三甲基硅基)氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(制备58，步骤1)(240mg，0.67mmol)于DCM(7mL)中的搅拌溶液中添加烯丙基-TMS(0.42mL，2.68mmol)及BF3.Et2O(0.55mL，2.68mmol)。接着使温度缓慢上升到0-5℃。通过UPLC-MS检查反应进程，且完成后，将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc萃取。收集经分离的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，且蒸干。通过柱色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，产率73％)。UPLC-MS m/z：311[M+H]。
步骤3：3-烯丙基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-胺
Figure BDA0003796019590001442
在RT下向3-烯丙基-4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(制备58，步骤2)(110mg，0.35mmol)于EtOH(4mL)中的搅拌溶液中添加Fe粉(197.9mg，3.54mmol)及NH4Cl(4mL)。接着加热到90℃，保持1h。通过UPLC-MS监测反应进程。反应完成后，用水稀释且用EtOAc萃取。收集经分离的有机层且经硅胶床过滤。收集滤液，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物(150mg，粗物质)。获得的粗物质用于下一步骤。UPLC-MS m/z：281[M+H]。
制备59：1-(3-烯丙基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H- 吲哚-6-基)脲(实例78)
Figure BDA0003796019590001443
在氮气下在0-5℃下向6-氨基-吲哚(84.88mg，0.64mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加三光气(55.58mg，0.19mmol)。在RT下持续搅拌1h，接着添加3-烯丙基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-胺(制备58，步骤3)(150mg，0.54mmol)及TEA(0.18mL，1.34mmol)，且在RT下进一步搅拌合并的混合物2h。通过UPLC-MS确认反应的完成，且完成后蒸发溶剂，且将所得残余物用水稀释并用EtOAc萃取。干燥有机层并真空浓缩，得到粗物质，通过Combi-flash接着制备型HPLC对其进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(27.2mg，产率76％)。UPLC纯度：98.59％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.31-2.38(m,1H),2.36-2.39(m,1H),3.50(s,1H),3.96(d,1H,J＝9.6Hz),4.15(d,1H,J＝10.5Hz),4.52(s,2H),5.09(m,2H),5.86(m,1H),6.31(s,1H),6.65(d,3H),6.76(d,1H,J＝8.36Hz),7.19-7.37(m,7H),7.75(s,1H),8.23(s,1H),8.41(s,1H),10.87(s,1H)；UPLC-MS m/z：439[M+H]。
实例79：1-(4-苯甲基-3-(2,3-二羟丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6- 基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001451
实例79是根据通用程序1、4、6、20至22及下文所描述的方法来制备。
制备60：3-(4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)丙烷-1,2- 二醇
Figure BDA0003796019590001452
向3-烯丙基-4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(制备58，步骤2)(250mg，0.81mmol)于t-BuOH/H2O溶液(10mL，1:1)中的搅拌溶液中添加OsO4(20.48mg，0.08mmol)及NMO(188.7mg，1.61mmol)。在RT下搅拌所得反应混合物12h。通过LCMS检查反应进程，且反应完成后，用EtOAc进一步稀释。用10％HCl、水且最后用盐水洗涤有机层。接着使有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(240mg，粗物质)。UPLC-MSm/z：445[M+H]。
实例79：1-(4-苯甲基-3-(2,3-二羟丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6- 基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001453
在氮气下在0-5℃下向6-氨基-吲哚(133.7mg，1.01mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加三光气(120mg，0.4mmol)。在RT下持续搅拌1h，接着添加3-(6-氨基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)丙烷-1,2-二醇(根据制备58步骤3中描述的方法由3-(4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)丙烷-1,2-二醇(制备60)制备)(212mg，0.67mmol)及TEA(340.6mg，3.37mmol)，且在RT下进一步搅拌合并的混合物2h。通过UPLC-MS确认反应的完成，其后蒸发溶剂且通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈灰色固体的标题化合物(60mg，产率19％)。UPLC纯度：96.96％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ1.35-1.46(m,1H),1.73-1.80(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.57-3.59(m,2H),4.0-4.01(m,1H),4.17-4.24(m,1H),4.42-4.50(m 1H),4.54-4.67(m,2H),6.30(bs,1H),6.59-6.65(m,3H),6.73-6.77(m,1H),7.18(bs,1H),6.23-6.26(m,1H),7.29-7.36(m,5H),7.73(s,1H),8.19(s,1H),8.37-8.39(m,2H),(s,1H),10.85(s,1H)；UPLC-MS m/z：473[M+H]。
实例80：1-(4-苯甲基-3-(2-羟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001461
实例80是根据通用程序1、4、6、20至23及下文所描述的方法来制备。
制备61：2-(4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0003796019590001462
向3-烯丙基-4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(制备58，步骤2)(250mg，0.81mmol)于t-BuOH/H2O溶液(10mL，1:1)中的搅拌溶液中添加OsO4(20.48mg，0.08mmol)及NMO(188.7mg，1.61mmol)。在RT下搅拌所得反应混合物12h。通过LCMS检查反应进程，且完成后，将反应物用EtOAc稀释且用10％HCl、水洗涤，且最后用盐水洗涤。将有机物干燥且真空浓缩，得到粗对应二醇中间物。将粗产物溶解于t-BuOH/H2O溶液(10mL，1:1)中且在RT下添加NaIO4(689.19mg，3.22mmol)。在RT下搅拌所得反应混合物12h。通过LCMS检查反应进程，且反应完成后，用水稀释且用EtOAc萃取。将经分离的有机层干燥且真空浓缩，得到粗对应醛(200mg，0.64mmol)，将其溶解于甲醇(8mL)中且在0-5℃下添加NaBH4(48.67mg，1.28mmol)。接着在RT下进一步搅拌反应混合物2h。反应完成后，用NH4Cl溶液(20mL)淬灭。用EtOAc萃取含水反应混合物。使经分离的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物(200mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。UPLC-MS m/z：315[M+H]。
实例80：1-(4-苯甲基-3-(2-羟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001471
在氮气下在0-5℃下向6-氨基吲哚(81.72mg，0.62mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加三光气(66.81mg，0.23mmol)。在RT下持续搅拌1h，接着添加2-(6-氨基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)乙-1-醇(根据制备58步骤3中描述的方法由2-(4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)乙-1-醇(制备61)制备)(160mg，0.56mmol)及TEA(0.17ml，1.24mmol)且在RT下进一步搅拌全部反应物12h。通过UPLC-MS确认反应的完成，且完成后，蒸发溶剂且通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈灰色固体的标题化合物(40mg，产率16％)。UPLC纯度：99.5％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ1.66-1.75(m,2H),3.47-3.57(m,3H),3.95-3.98(dd,1H,J1＝1.88Hz,J2＝10.68Hz),4.17-4.20(dd,1H,J1＝1.28Hz,J2＝10.68Hz),4.42-4.51(m,3H),6.29(s,1H),6.60-6.65(m,3H),6.74-6.77(dd,1H,J1＝1.68Hz,J2＝8.48Hz),7.18(t,1H,J＝2.52Hz),7.24-7.26(m,1H),7.30-7.36(m,5H),7.73(s,1H),8.19(s,1H),8.38(s,1H),10.84(s,1H)；UPLC-MS m/z：443[M+H]。
实例81：1-(4-苯甲基-3-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001472
实例81是根据通用程序1、4、6、20及下文所描述的方法来制备。
制备62：6-氨基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲腈
Figure BDA0003796019590001481
步骤1：4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲腈
Figure BDA0003796019590001482
在氮气下在-78℃下向4-苯甲基-6-硝基-3-((三甲基硅基)氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(制备58，步骤1)(355mg，0.99mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TMSCN(0.49mL，3.96mmol)及BF3.Et2O(0.81mL，3.96mmol)。接着使温度缓慢上升到0-5℃。通过UPLC检查反应进程，2h后确认形成所要产物。将反应物用水淬灭且接着用EtOAc萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥且真空蒸发，得到粗产物，通过Combi-flash色谱对其进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(190mg，产率65％)。UPLC-MS m/z：296[M+H]。
步骤2：6-氨基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲腈
Figure BDA0003796019590001483
在冰冷水中向4-苯甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲腈(制备62，步骤1)(0.180g，0.61mmol)于乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加Fe粉(0.33mg，6.1mmol)及NH4Cl饱和溶液(4mL)。将混合物保持在冰冷温度下5min，其后使混合物回流1h。通过TLC及LCMS确认反应的完成。使反应混合物经由硅藻土垫过滤且用乙醇洗涤。将乙醇混合物减压蒸发，用水稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色油状粗物质的标题化合物(160mg，粗物质)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。UPLC-MS m/z：264.15[M+H]。
实例81：1-(4-苯甲基-3-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001491
在0-5℃下向6-氨基吲哚(0.120g，0.9mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.108g，0.39mmol)，且搅拌混合物五分钟，之后在RT下搅拌1h。通过TLC确认反应的第一阶段完成，且接着在0-5℃下将6-氨基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲腈(制备62，步骤2)(0.160g，0.60mmol)及TEA(0.500mL，0.6mmol)添加到反应混合物中。在RT下搅拌所得反应混合物1h。UPLC及TLC显示所要产物的质量。将反应混合物用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机物用1N NaOH溶液洗涤，之后用盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，获得粗产物，通过柱色谱使用2.5％MeOH/DCM作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈黑色固体的标题化合物(180mg，产率72％)。UPLC纯度：93.27％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.34(d,2H,J＝11.2Hz),4.56(m,2H),4.89(s,1H),6.31(s,1H),6.76-6.86(m,3H),7.21-7.75(m,8H),7.75(s,1H),8.27(s,1H),8.38(s,1H),10.89(s,1H)；UPLC-MS m/z：424.19[M+H]。
制备63：1-(3-(氨基甲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲(实例82)
Figure BDA0003796019590001492
在0-5℃下向1-(4-苯甲基-3-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例81)(80mg，0.189mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加NiCl2.6H2O(45mg，0.014mmol)及NaBH4(4.2mg，0.11mmol)。在RT下搅拌反应混合物30min，反应完成(通过LCMS及TLC监测)后，用NH4Cl溶液淬灭反应混合物。减压蒸发甲醇，且将所得残余物用水稀释，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，获得粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(10mg，产率12％)。UPLC纯度：96.85％；1HNMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.56-2.61(m,1H),2.68-2.72(m,1H),3.10-3.25(m,2H),3.86(d,1H,J＝9.8Hz),4.41(d,1H,J＝10.56Hz)4.54(s,2H),6.29(s,1H),6.58-6.64(m,3H),6.77(d,1H,J＝8.28Hz),7.17(s,1H),7.24(d,1H,J＝6.56Hz),7.30-7.34(m,5H),7.74(s,1H),8.48(s,1H),8.65(s,1H),10.83(s,1H)；UPLC-MS m/z：428.32[M+H]。
制备64：6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶 嗪-3-甲酰胺(实例83)
Figure BDA0003796019590001501
在0-5℃下向1-(4-苯甲基-3-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲(实例81)(100.0mg，0.24mmol)于MeOH(8mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(163.18mg，1.18mmol)，且搅拌全部反应物5min。接着在0-5℃下添加H2O2(0.6mL，30％水溶液)且持续搅拌2h。通过LCMS监测反应，LCMS显示形成所要产物。真空蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(12mg，产率12％)。UPLC纯度：96.11％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ4.00(s,2H),4.32(d,1H,J＝16.5Hz),4.50(d,1H,J＝9Hz),4.72(d,1H,J＝16.44Hz),6.30(s,1H),6.59-6.80(m,4H),7.18-7.34(m,9H),7.97(s,1H),8.31(s,1H),8.44(s,1H),10.85(s,1H)；UPLC-MS m/z：442.31[M+H]。
实例186至188
下表中的实例是根据如通用程序1至6中所描述的上文用于制备实例78至83的方法使用适当胺来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590001502
Figure BDA0003796019590001511
实例84：2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4- 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0003796019590001512
实例84是根据通用程序1、3至4、6、27及下文所描述的方法来制备。
制备65：2-(6-氨基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0003796019590001513
步骤1：2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸甲酯
Figure BDA0003796019590001521
向可商购的6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(2g，11.1mmol)于ACN(40.0mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-2-苯乙酸甲酯(5.23mL，33.3mmol)且于密封管中在100℃下搅拌反应混合物16h。减压浓缩过量溶剂，且用Na2CO3溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×50mL)萃取有机物。将合并的有机层用盐水溶液(1×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。减压浓缩滤液，获得粗产物。通过硅胶柱色谱(5-10％EtOAc-己烷)纯化粗物质，得到呈黄色粘性固体的标题化合物(1.8g，产率49％)。LCMS m/z：329.1[M+H]。
步骤2：2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸
Figure BDA0003796019590001522
在0-5℃下向2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸甲酯(制备65，步骤1)(0.200g，0.609mmol)于THF:MeOH:水(10mL，2:1:1，v/v/v)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.102g，2.437mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3h。起始物质完全消耗(通过LCMS确认)后，添加水，且将反应混合物用1N HCl酸化并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，得到呈黄色固体的标题化合物(172mg，产率90％)。LCMS m/z：315.2[M+H]。
步骤3：2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0003796019590001523
在0-5℃下向2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸(制备65，步骤2)(0.172g，0.55mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加EDC-HCl(0.157g，0.82mmol)及DIPEA(0.21mL，1.64mmol)，且将温度保持在0-5℃下而搅拌反应混合物10min，接着添加NH4Cl(0.150g，2.74mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。反应完成(通过TLC监测)后，减压蒸发溶剂，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，得到粗产物，通过柱色谱使用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(120mg，产率70％)。LCMS m/z：314.1[M+H]。
步骤4：2-(6-氨基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0003796019590001531
向2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酰胺(制备65，步骤3)(0.200g，0.638mmol)于MeOH(6mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(0.05g，10％w/w)，且在氢气气球压力下搅拌反应混合物3h。反应完成(通过TLC监测)后，使反应混合物经由硅藻土垫过滤且用MeOH洗涤。减压蒸发滤液，得到粗物质，通过柱色谱使用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈胶状固体的标题化合物(100mg，粗物质)。LCMS m/z：284.2[M+H]。
制备66：2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4- 基)-2-苯基乙酰胺(实例84)
Figure BDA0003796019590001532
在0-5℃下向1H-吲哚-6-胺(51.3mg，0.39mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(107mg，0.53mmol)，且在室温下搅拌全部反应物3h。接着在相同温度下向反应混合物中添加TEA(0.2mL，1.41mmol)及2-(6-氨基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酰胺(制备65，步骤4)(100mg，0.35mmol)，且再搅拌合并的混合物2h。通过LCMS监测反应。完成后，蒸发溶剂，获得粗产物。通过逆相制备型HPLC纯化粗物质，得到呈灰白色固体的标题化合物(14mg，产率9％)。UPLC纯度：99.36％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.81-2.85(m,1H),3.33-3.38(m,1H),3.88(t,1H,J＝7.56Hz),4.12(m,1H),5.35(s,1H),6.30(s,1H),6.60(d,1H,J＝8.44Hz),6.80-6.71(m,2H),6.83(s,1H),7.17(s,1H),7.32-7.41(m,7H),7.76(s,2H),8.16(s,1H),8.42(s,1H),,10.85(s,1H)；LCMS m/z：442.2[M+H]。
实例85：1-(4-(2-羟基-1-苯基乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲
Figure BDA0003796019590001541
实例85是根据通用程序1、3至4、6及下文所描述的方法来制备。
制备67：2-(6-氨基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸甲酯
Figure BDA0003796019590001542
向2-(6-硝基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸甲酯(制备65，步骤1)(0.530g，1.614mmol)于MeOH(20ml)中的搅拌且脱气溶液中添加Pd-C(0.055g，10％w/w)。接着在氢气存在下在RT下搅拌反应混合物4h。反应完成(通过TLC监测)后，使反应混合物经由硅藻土垫过滤且用MeOH洗涤三次。减压蒸发溶剂，获得粗产物，通过柱色谱使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂对其进行纯化，得到呈黄色胶状固体的标题化合物(0.4g，产率90％)。LCMS m/z：299.25[M+H]。
制备68：2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4- 基)-2-苯乙酸甲酯(实例86)
Figure BDA0003796019590001543
在0-5℃下向1H-吲哚-6-胺(0.05g，0.37mmol)于THF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.14mL，1.01mmol)及氯甲酸对硝基苯酯(0.10g，0.50mmol)且在0-5℃下搅拌所得反应混合物1h。在0-5℃下向反应混合物中添加含2-(6-氨基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸甲酯(制备67)(0.10g，0.34mmol)的THF(1.5mL)，且在RT下搅拌反应混合物16h。反应完成(通过TLC监测，5％丙酮/DCM)后，减压蒸发溶剂且用EtOAc(2×30mL)萃取。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，得到粗产物，通过柱色谱使用2％丙酮/DCM作为洗脱剂，之后用戊烷湿磨对其进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.05g，产率35％)。UPLC纯度：97.85％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.83(d,1H,J＝12.44Hz),3.41-3.48(m,1H),3.75(s,3H),3.92(t,1H,J＝9.24Hz),4.13(t,1H,J＝94Hz),5.71(s,1H),6.31(s,1H),6.63(d,1H,J＝8.68Hz),6.73-6.81(m,2H),6.97(s,1H),7.19(s,1H),7.33-7.45(m,6H),7.79(s,1H),8.25(s,1H),8.42(s,1H),10.87(s,1H)；LCMS m/z：457.36[M+H]。
制备69：1-(4-(2-羟基-1-苯基乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3- (1H-吲哚-6-基)脲(实例85)
Figure BDA0003796019590001551
在0-5℃下向2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯乙酸甲酯(实例86)(100mg，0.22mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL-H(0.66mL，0.66mmol，1M于甲苯中)。接着在相同温度下搅拌混合物2h。通过在RT下逐滴添加罗谢尔盐(Rochelle salt)饱和溶液来淬灭反应混合物，且在RT下搅拌所得溶液1h。经由硅藻土床过滤反应物质。用EtOAc洗涤硅藻土床，分离有机物，且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压浓缩，获得粗产物。通过逆相制备型HPLC纯化所述粗物质，得到呈黄色固体的标题化合物(16mg，产率17％)。UPLC纯度：98.85％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.31(s,1H),3.51(s,1H),3.91(t,2H,J＝5.35Hz),4.05(d,1H,J＝6.24Hz),4.12(d,1H,J＝5.12Hz),4.84(t,1H,J＝6.74Hz),4.99(t,1H,J＝6.74Hz)6.31(s,1H),6.55(m,2H),6.78(s,2H),6.90(s,1H),7.19-7.38(m,6H),7.77(s,1H),8.14(s,1H),8.32(s,1H),10.85(s,1H)；LCMS m/z：429.2[M+H]。
实例189至190
下表中的实例是根据如通用程序1、3至4、6、27中所描述的上文用于制备实例84至86的方法使用适当胺来制备。纯化如前述方法中所陈述。
Figure BDA0003796019590001552
Figure BDA0003796019590001561
实例191：6-(4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3 (4H)-酮
Figure BDA0003796019590001562
实例191是根据通用程序4、25及下文所描述的方法来制备。
制备70：4-苯甲基-6-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003796019590001563
在RT下将K2CO3(627mg，4.54mmol)添加到可商购的6-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(500mg，3.026mmol)于DMF(3mL)中的溶液。搅拌混合物2-3min后，将溴甲苯(0.395mL，3.33mmol)添加到混合物中，且在80℃下加热全部反应物12h。通过LCMS监测反应进程，且完成后，用冰水淬灭反应物质。用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(450mg，产率44.5％)。
制备71：6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚
Figure BDA0003796019590001571
步骤1：4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003796019590001572
在RT下在密封管中将LiHMDS(1.12mL，1.12mmol)添加到可商购的6-溴-1H-吲哚(100mg，0.51mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.61mmol)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol)及X-Phos(7.3mg，0.015mmol)于THF(2mL)中的脱气混合物。再次用氩气吹扫管，且接着进行密封。在RT下搅拌混合物1-2min，且接着在65℃下加热24h。通过LCMS监测反应进程，且完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩，获得粗产物，通过硅胶柱色谱对其进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，产率65％)。
步骤2：6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚
Figure BDA0003796019590001573
在0-5℃下将含4M HCl的1,4-二恶烷(3mL)添加到4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(制备71，步骤1)(600mg，1.99mmol)于二恶烷中的溶液。此后在RT下搅拌反应物3h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物质，且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压蒸发，获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到呈棕色固体的标题化合物(210mg，产率52.4％)。LCMS m/z：202[M+H]。
制备72：6-(4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3 (4H)-酮(实例191)
Figure BDA0003796019590001574
在100℃加热6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(制备71，步骤2)(60mg，0.29mmol)、4-苯甲基-6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-3-酮(制备70)(149mg，0.45mmol)、BrettPhos-Pd-G3(27mg，0.03mmol)及Cs2CO3(291mg，0.894mmol)于二恶烷(4mL)中的混合物24h。通过LCMS监测反应进程，且完成后，减压蒸发溶剂，得到粗化合物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈灰白色粘性固体的标题化合物(15mg，产率11％)。HPLC纯度93.36％；H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ2.85(s,4H),2.88(s,4H),3.77(s,2H),5.30(s,2H),6.51(d,1H,J＝2.96Hz),6.77(s,1H),6.85(d,1H,J＝8.8Hz),7.21-7.43(m,9H),7.61(d,1H,J＝8.32Hz)；LCMS m/z：455.33[M+H]。
实例192：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-氰基- 3-(1H-吲哚-6-基)胍
Figure BDA0003796019590001581
实例192是根据通用程序2至4及下文所描述的方法来制备。
制备73：6-异硫氰基-1H-吲哚
Figure BDA0003796019590001582
在0-5℃下向6-氨基吲哚(200mg，1.52mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含硫基-CDI(297mg，1.67mmol)的DMF(2mL)。在RT下搅拌反应物2h。反应完成(通过LCMS检查)后，用冰冷水(20mL)淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，获得呈深棕色固体的标题化合物(40mg，产率20％)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
制备74：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲 哚-6-基)硫脲
Figure BDA0003796019590001583
在RT下向6-异硫氰基-1H-吲哚(制备73)(40mg，0.23mmol)于DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-4-苯甲基-1,4-苯并噻嗪-3-酮(制备5)(62.1mg，0.23mmol)，且在相同温度下搅拌反应混合物16h。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应物质蒸干，得到呈棕色固体的标题化合物(80mg，产率78％)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMSm/z：445.41[M+H]。
制备75：甲基-N'-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-N- (1H-吲哚-6-基)硫代亚氨基甲酸酯(carbamimidothioate)
Figure BDA0003796019590001591
在RT下向1-(4-苯甲基-3-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)硫脲(制备74)(80mg，0.18mmol)于丙酮(2mL)中的溶液中添加K2CO3(62.3mg，0.45mmol)及MeI(0.03mL，0.45mmol)。在RT下搅拌反应混合物4h。通过LCMS监测反应进程，且完成后，真空蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc中且用水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(50mg，产率61％)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z：459.17[M+H]。
制备76：1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-氰基- 3-(1H-吲哚-6-基)胍(实例192)
Figure BDA0003796019590001592
用氢氰胺钠(8.74mg，0.14mmol)处理3-(4-苯甲基-3-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-1-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异硫脲(制备75)(50mg，0.11mmol)于2-丙醇(1mL)中的搅拌溶液且在80℃下在微波中加热1h。反应完成(通过LCMS监测)后，蒸发溶剂，获得粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到呈灰白色粘性固体的标题化合物(6mg，产率12.2％)。HPLC纯度99.26％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ3.63(s,2H),5.12(s,2H),6.39(s,1H),6.85(d,1H,J＝7.92Hz),7.00(d,1H,J＝7.96Hz),7.19-7.47(m,10H),9.15(s,1H),9.38(s,1H),11.08(s,1H)；LCMS m/z：453.29[M+H]。
生物分析
THP-1细胞中的报道基因表达分析
THP1-DualTM细胞(Invivogen)是通过稳定整合两个诱导性报道构筑体而来源于人类THP-1单核细胞细胞系。因此，THP1-DualTM细胞允许在通过评定分泌性荧光素酶(Lucia)的活性研究IRF路径的同时通过监测分泌性SEAP的活性研究NF-κB路径。将5×104个THP1-DualTM细胞接种于384孔盘中的生长培养基中，且用新颖化合物预培育10分钟，之后用5μM2',3'-cGAMP刺激。刺激20小时后，去除上清液，且使用一种荧光素酶检测试剂QUANTI-LucTM(Invivogen)在Spectramax i3X光度计上容易地在细胞培养物上清液中测量IRF路径报道蛋白。
在下表中，给出示范性化合物的IC50值范围。IC50范围中小于或等于1μM的值表示为“A”，大于1μM且小于或等于10μM的值表示为“B”，且大于10μM的值表示为“C”。
活性数据
Figure BDA0003796019590001601
Figure BDA0003796019590001611
Figure BDA0003796019590001621

Claims (41)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003796019580000011
其中X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X6为C＝O、C＝S或CR7R8；
所述Z或各Z独立地为CR9R10或NR9；
X7为S、SO、SO2、O、NR11或CR11R12；
n为0、1或2；
R1、R4、R8、R9、R10、R11及R12各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且当X2为CR2且X3为CR3时，R2及R3中的另一者选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基及任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的杂环基氧基；
R5及R7选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的杂环基氧基及L5-L6-R16；其中R5及R7中最多一者为-L5-L6-R16；
R13及R14各独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、COOH、CONH2、NH2、NHCOH、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧羰基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环、任选地经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基及任选地经取代的杂环基氧基；
L1不存在或为NR17、O、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L2不存在或为C＝O、C＝S、C＝NR19或SO2；
L3不存在或为NR18、O、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L4不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基；
L5不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
L6不存在或为任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基、任选地经取代的C2-C6亚炔基、O、S、S＝O、SO2或NR19；
R15为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环；
R16为H、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环；且
R17至R19独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基或CN；
或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X2为CR2且X3为CR3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1及R4独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X2为CR2且X3为CR3，且R2及R3中的一者为-L1-L2-L3-L4-R15，且R2及R3中的另一者为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中L1不存在或为NR17，L2为C＝O、C＝S、C＝NR19或SO2，且L3不存在或为NR18。
6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中L1为不存在、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基或任选地经取代的C2-C6亚炔基，L2不存在，且L3为O。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中L1为任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基，L2不存在，且L3不存在。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中-L1-L2-L3-为
Figure FDA0003796019580000041
Figure FDA0003796019580000042
-O-*、-CH2O-*、
Figure FDA0003796019580000043
其中星号表示与L4的键结点，或当L4不存在时，表示与R15的键结点。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中L4为不存在、任选地经取代的C1-C6亚烷基、任选地经取代的C2-C6亚烯基或任选地经取代的C2-C6亚炔基。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中L4为任选地经取代的C3-C6亚环烷基、任选地经取代的C6-C12亚芳基、任选地经取代的5元至10元亚杂芳基或任选地经取代的3元至8元亚杂环基。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中-L1-L2-L3-L4-为-OCH2CH2-*、-CH2OCH2-*、
Figure FDA0003796019580000044
Figure FDA0003796019580000045
Figure FDA0003796019580000046
其中星号表示与R15的键结点。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R17及R18独立地为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基，且R19为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R15为单环或双环C6-C12芳基，且芳基为未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、CN、C(O)R20、COOR20、NO2、叠氮基、SO2R20、C(O)R20及NR20COR21。
14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R15为任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3元至8元杂环，且所述杂芳基、环烷基或杂环未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、氧代基、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR20R21、CONR20R21、CN、C(O)R20、COOR20、NO2、叠氮基、SO2R20、C(O)R20及NR20COR21。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R15为
苯基、
Figure FDA0003796019580000051
Figure FDA0003796019580000052
Figure FDA0003796019580000061
16.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R5为-L5-L6-R16。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中L5为不存在、任选地经取代的C1-C3亚烷基、任选地经取代的C2-C3亚烯基或任选地经取代的C2-C3亚炔基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中L5为CH2、CH2CH2、CO、
Figure FDA0003796019580000062
Figure FDA0003796019580000063
或不存在。
19.根据权利要求16至18中任一权利要求所述的化合物，其中L6为不存在、O、S、
S＝O、SO2或NR19。
20.根据权利要求16至19中任一权利要求所述的化合物，其中R16为任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5元至10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3元至8元杂环。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、卤素、OH、CN、氧代基、C(O)R20、COOR20、OC(O)R20、CONR20R21、NR20R21、NR20C(O)R21、＝NOR20、SR20、SO2R20、OSO2R20、SO2NR20R21、OP(O)(OR20)(OR21)、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5元至10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基及任选地经取代的3元至8元杂环。
22.根据权利要求20或21所述的化合物，其中R16为环丙基、环戊基、苯基、
Figure FDA0003796019580000071
Figure FDA0003796019580000072
Figure FDA0003796019580000081
23.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R5为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
24.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X6为CO或CR7R8。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R7及R8独立地为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
26.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n为1。
27.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z为CR9R10，且X7为S、SO、SO2、O或NR11。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R9及R10为H、卤素、OH、CN、COOR13、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基，且R13及R14为H、任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的化合物，其中X7为S或O。
30.根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物，其中Z为NR9且X7为CR11R12。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R9为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基，且R11及R12独立地为H、卤素、OH、CN、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。
32.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物，其中n为0。
33.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物为式(II)或(III)化合物：
Figure FDA0003796019580000091
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物为式(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)化合物：
Figure FDA0003796019580000092
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-苯基脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(吡啶-3-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(吡啶-4-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-5-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(4-氰基苯甲基)脲；
1-(4-氟苯基)-3-(3-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-氟苯基)-3-(3-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-7-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶嗪-6-基)脲；
1-(4-(苯并[d]异恶唑-3-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(3-氨基苯基)-3-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-氟苯基)-3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲唑-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；
1-(4-苯甲基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-苯基脲；
4-(3-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲基)苯甲酰胺；
(S)-1-(1-苯甲基-3,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(1-苯甲基-3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲ex40；
4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(4-氟苯乙氧基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
6-(5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-氯-6-氟苯甲基)-6-(4-苯基恶唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-(1H-吲哚-6-基)乙酰胺；
N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-(呋喃-2-基)乙酰胺；
4-苯甲酰基-N-(呋喃-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-磺酰胺；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(4-(3-氨基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-1-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(5-甲基-1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2,3-二氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2,6-二氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶嗪-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
3-((7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-([1,1'-联苯基]-2-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(3-氯-5-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-((6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(4-氟-3-甲基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯苯乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2,5-二甲氧基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(3-氰基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
6-((7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)烟碱酸；
1-(4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(4-氰基-2-氟苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-(4-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(4-氰基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟-3-羟基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2,6-二氟-4-羟基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)脲；
1-((1H-吡咯-3-基)甲基)-3-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)脲；
1-(4-((5-(叔丁基)-1,2,4-恶二唑-3-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(4-苯基环己基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)脲；
1-(4-(4-羟基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
2-((7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲酸甲酯；
N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(吲哚啉-6-基)脲；
2-((7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲酸；
2-((7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲酰胺；
1-(4-((1,4-二恶烷-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-((1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(3-羟基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(4-(羟甲基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
3-((7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲酰胺；
1-(4-(3-(羟甲基)苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-(2-羟基苯甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-(嘧啶-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-((1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-(异恶唑-3-基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺；
1-(4-苯甲基-6-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
2-氨基-N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
N-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲；
1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-(环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-1-氧离子基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
4-苯甲基-N-(1H-吲哚-6-基胺磺酰基)-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-6-胺；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；
6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；
1-(4-苯甲基-7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
N-1H-吲哚-6-基-N'-(4-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-7-基)硫二酰胺
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)脲；
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-(恶唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)脲；
1-(4-苯甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(1-苯甲基吲哚啉-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-基)乙酰胺；
1-(3-烯丙基-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-(2,3-二羟丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-(2-羟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(4-苯甲基-3-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(3-(氨基甲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲酰胺；
1-(4-苯甲基-3-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
1-(3-(氨基甲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
7-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-4-苯甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-甲酰胺；
2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酰胺；
1-(4-(2-羟基-1-苯基乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲；
2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-2-苯基乙酸甲酯；
2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺；
2-(6-(3-(1H-吲哚-6-基)脲基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-N-环丙基-2-苯基乙酰胺；
6-(4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
1-(4-苯甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-氰基-3-(1H-吲哚-6-基)胍；或
1-(4-苯甲基-2-(氰基甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-6-基)脲。
36.一种药物组合物，其包含根据任一前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，及药学上可接受的媒剂。
37.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，或根据权利要求36所述的药物组合物，其用作药物。
38.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，或根据权利要求36所述的药物组合物，其用于调节干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
39.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、互变异构形式或多晶形式，或根据权利要求36所述的药物组合物，其用于治疗、减轻或预防选自以下的疾病：肝纤维化、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、狼疮、败血症、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病、婴儿期发作型STING相关血管病变(SAVI)、艾卡迪古蒂埃雷斯综合征(AGS)、家族性冻疮状狼疮(FCL)、全身性红斑狼疮(SLE)、视网膜血管病变、神经发炎、全身性发炎反应综合征、胰腺炎、心血管疾病、肾纤维化、中风及老年性黄斑部病变(AMD)。
40.根据权利要求39所述供使用的化合物或组合物，其中所述疾病为纤维化，且所述纤维化选自由以下组成的群组：肝纤维化、肺纤维化或肾纤维化。
41.根据权利要求39所述供使用的化合物或组合物，其中所述疾病为脂肪肝病，且所述脂肪肝病为非酒精性(或单纯性)脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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