JP2023513241A - 小分子ｓｔｉｎｇアンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。本化合物を使用して、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質と拮抗することができ、それによって、肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を処置することができる。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の小分子アンタゴニストに関する。したがって、小分子アンタゴニストは、様々な炎症性疾患、例えば脂肪性肝疾患、肺線維症、膵炎、狼瘡などの処置において有用であり得る。本発明は、化合物それ自体の医薬組成物、化合物を製造する方法及びこれらの化合物を使用してＳＴＩＮＧタンパク質を調節する方法に及ぶ。
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、サイトゾルＤＮＡに対する免疫応答の媒介において極めて重要な役割を果たす自然シグナル伝達分子である。
ヒト免疫系は、健康な宿主を維持するために異なるタイプの脅威及び病原体を認識し、且つそれらに応答するように進化してきた。免疫系の自然アームは、細菌、ウイルス及び他の感染脅威による細胞又は組織損傷に関連する危険信号に対する迅速な初期炎症反応の主な原因となる。自然免疫系は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）と呼ばれる一連のセンチネルタンパク質を通じてこれらの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）又は微生物産物病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に応答して、広範囲の脅威に対する広範且つ持続的な保護を宿主に提供する（Ｐ．Ｂｒｏｚら、Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１３、１３、５５１）。
ＰＡＭＰ及びＤＡＭＰは、しばしば細胞内病原体の構成成分又は複製中間体である。ＰＲＲは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ；エンドソーム核酸によって活性化される）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧＩ様受容体；サイトゾルＲＮＡによって活性化される）、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）並びに二本鎖ＤＮＡセンサーを含む（Ｄｉｅｂｏｌｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０３、１５２９～１５３１；Ｏ．Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｃｅｌｌ、２０１０、１４０、８０５；Ｐｉｃｈｌｍａｉｒら、２００６、３１４、９９７）。ＰＲＲは、１型インターフェロン及びサイトカインを上方制御することによりＤＡＭＰ及びＰＡＭＰに応答する。遊離サイトゾル核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ）は、既知のＰＡＭＰ／ＤＡＭＰである。サイトゾルＤＮＡの主要センサーはｃＧＡＳ（サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素）である。サイトゾルｄｓＤＮＡを認識すると、ｃＧＡＳは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）ｃＧＡＭＰの１つの特定の異性体、ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］の生成をトリガーする（Ｇａｏら、Ｃｅｌｌ、２０１３、１５３、１０９４）。
ＣＤＮは、多様な細菌により生成されるセカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であり、且つホスホジエステル結合を介して接続されて環状構造を作っている２つのリボヌクレオチドからなる。ＣＤＮシクロ－ジ（ＧＭＰ）（ｃ－ｄｉＧＭＰ）、シクロ－ジ（ＡＭＰ）（ｃ－ｄｉＡＭＰ）及びハイブリッドシクロ－（ＡＭＰ／ＧＭＰ）（ｃＧＡＭＰ）誘導体（Ａ．Ａｂｌａｓｓｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３、４９８、３８０）はすべて、ＥＲ－膜貫通アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに強く結合する（Ｄ．Ｌ．Ｂｕｒｄｅｔｔｅら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８、５１５；Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｎａｔｕｒｅ、２００８、４５５、６７４）。
ＳＴＩＮＧは、そのサイトゾルのカルボキシ末端ドメインを通じてＣＤＮを認識し、これは、ホモ二量体を形成し、且つＣＤＮを結合するＶ字形の結合ポケットの形を採る（Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、２０１３、５１、２２６；Ｇ．Ｎ．Ｂａｒｂｅｒら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１１、１２、９２９）。ＳＴＩＮＧのリガンド誘導活性化は、ゴルジへのその再配置及びＴＢＫ１への結合を容易にするコンフォメーション変化をトリガーする。ひいては、ＴＢＫ１は、転写因子ＩＲＦ－３、ＳＴＡＴ６及びＮＦＫＢを通じてシグナルを送り、Ｉ型インターフェロン及び他のサイトカイン及びインターフェロン刺激遺伝子を誘導する（Ｃ．Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ、Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０１８、１４、１９２；Ｙ．Ｌｉ、Ｈ．Ｌ．Ｗｉｌｓｏｎ、及びＥ．Ｋｉｓｓ－Ｔｏｔｈ、Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．、２０１７、１４、１１）。その活性化の後、ＳＴＩＮＧは、正常な応答において速やかに分解される。
ＳＴＩＮＧの過剰な活性化は、インターフェロノパシーと呼ばれる様々な単一遺伝子自己炎症性障害に関連する（Ｙ．Ｊ．Ｃｒｏｗ及びＮ．Ｍａｎｅｌ、Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５、１５、４２９～４４０）。ヒトＤＮＡｓｅ Ｔｒｅｘ１における機能喪失変異は、ｃＧＡＭＰレベルの上昇並びに稀だが重篤な炎症性疾患エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）及び網膜血管症などの自己免疫疾患に関連する（Ｙ．Ｃｒｏｗら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ Ｇｅｎ．、２００９、１８、Ｒ１３０）。
シリカ粒子の吸入は、肺細胞死及びｄｓＤＮＡ産物の放出により引き起こされる肺炎症及び肺線維症をもたらし得る。Ｂｅｎｍｅｒｚｏｕｇらは、循環ｄｓＤＮＡのこの増加が、ＳＴＩＮＧを活性化し、且つＣＸＣＬ１０レベルの上昇及びＩＦＮシグナル伝達を介して肺炎症を生じることを報告している（Ｓ．Ｂｅｎｍｅｒｚｏｕｇら、Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ、２０１８、９、５２２６）。
関節リウマチ（ＲＡ）患者から採取された線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）において、ｄｓＤＮＡのレベルがリウマチ性滑膜炎の重症度と相関しているサイトゾルｄｓＤＮＡの増加が検出された（Ｊ．Ｗａｎｇら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．、２０１９、７６、１０５７９１）。これらの知見は、ｄｓＤＮＡの増加が、ＲＡ ＦＬＳにおいてＳＴＩＮＧ経路を介して炎症反応を促進し、且つＳＴＩＮＧの発現増加につながることを示し、サイトゾルＤＮＡ蓄積が、ＲＡ関連炎症における重要な要素であることを示唆した。
常染色体優性の機能獲得型変異をＳＴＩＮＧに有する患者は、ＳＡＶＩ（乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症）と呼ばれる小児自己炎症性状態を有し、高い罹患率及び死亡率に関連する異常なＩＦＮ産生及び全身性炎症によって特徴付けられる皮疹、血管症、ループス様症候群及び肺線維症を臨床的に示す（Ｎ．Ｋｏｎｉｇ，ら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ，Ｄｉｓ．、２０１７、７６、４６８）。ヒトにおける特徴付けられる変異は、膜貫通ドメインとリガンド結合ドメインとの間の界面領域にすべて位置し、且つリガンド非依存性恒常的活性化タンパク質を生じるＶ１４７Ｌ、Ｎ１５４Ｓ、Ｖ１５５Ｍ及びＧ１６６Ｅを含む。さらに最近では、ＳＴＩＮＧ凝集を促進し、且つＣ末端テール領域との複合体形成を嫌うことが提案されているクラスター領域において３つの他の機能獲得型ＳＴＩＮＧ変異Ｃ２０６Ｙ、Ｒ２８１Ｑ及びＲ２８４Ｓが同定されている（Ｈ．Ｋｏｎｎｏ，ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１８、２３、１１１２及びＩ．Ｍｅｌｋｉ，ら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７、１４０（２）、５４３。
Ｈａｂｔｅｚｉｏｎらによる最近の報告は、急性膵炎を有するマウスにおいて、ＳＴＩＮＧが、壊死細胞からのＤＮＡを検出することにより腺房細胞死に応答し、且つ急性膵炎症を促進することを示した（Ａ．Ｈａｂｔｅｚｉｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１８、１５４、１８２２）。ＳＴＩＮＧノックアウトマウスは、あまり重篤でない急性膵炎（より少ない浮腫、より少ない炎症）を有していたが、ＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、より重篤な膵炎をもたらした。
Ｌｕｏらは、最近、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者からの肝組織において、及び高脂肪食誘発性脂肪肝を有するマウスにおいてＳＴＩＮＧのレベルが増加することも示した。この場合も、ＳＴＩＮＧノックアウトマウスは、あまり重篤でない肝線維症及びより少ない急性炎症反応を起こした（Ｘ．Ｌｕｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１８、１５５、１９７１）。
ＳＬＥ患者の末梢血単核細胞内ｃＧＡＭＰレベルの上昇は、より高い疾患スコアに関連しており（Ｊ．Ａｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、２０１７、６９、８００）、狼瘡における疾患重症度とＳＴＩＮＧ経路の活性化との間の関連を示唆した。
線維症を有する対象の腎尿細管細胞はミトコンドリア転写因子Ａ（ＴＦＡＭ）が欠如していることが示されている。尿細管ＴＦＡＭが欠如しているマウスは、ミトコンドリアＤＮＡの異常なパッケージング及びサイトゾルへのその移行によって引き起こされる激しいミトコンドリア減少及びエネルギー不足を起こし、ここでＳＴＩＮＧ経路が活性化された（Ｋ．Ｗ．Ｃｈｕｎｇ、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．、２０１９、３０、１）。その後のサイトカイン発現及び炎症は腎線維症を招いた。
Ｂｅｎｎｉｏｎらは、機能獲得型変異Ｎ１５３Ｓノックインマウスが、ウイルス感染に対する感受性の向上を示し、且つ重篤な自己炎症及び肺線維症を伴うマウスガンマヘルペスウイルスγＨＶ６８による感染に応答することを実証した（Ｂ．Ｂｅｎｎｉｏｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２０１９、９３、ｅ０１８０６）。
過剰な免疫系活性化がＳＴＩＮＧ経路活性化に関連し得る他の状態は、全身性炎症反応症候群（Ｒ．Ｋ．Ｂｏｙａｐａｔｉら、Ｆ１０００ Ｒｅｓ．、２０１７、６、１６９）、心血管疾患（Ｋ．Ｒ．Ｋｉｎｇら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ、２０１７、２３、１４８１）、脳卒中（Ａ．Ｍ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ、２０１７、６５８、５３）及び加齢性黄斑変性症（Ｎ．Ｋｅｒｕｒら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ、２０１８、２４、５０）を含む。
したがって、ＳＴＩＮＧ経路をブロック、阻害又は拮抗することが、いくつかの状態及び疾患状態において治療上の利益を有し得るという説得力のある証拠がある。したがって、ＳＴＩＮＧ経路の改善された小分子ブロッカー、特にＳＴＩＮＧタンパク質の小分子直接アンタゴニストが差し迫って必要とされている。
本発明は、ＳＴＩＮＧタンパク質モジュレーターの同定を試みる本発明者らの研究から生じた。
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。
Figure 2023513241000001
［式中、Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘ６は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり、
Ｚ又は各Ｚは、独立的にＣＲ９Ｒ１０又はＮＲ９であり、
Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｘ２がＣＲ２であり、且つＸ３がＣＲ３であるとき、Ｒ２及びＲ３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群から選択されており、
Ｒ５及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ及びＬ５－Ｌ６－Ｒ１６からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、ここで、Ｒ５及びＲ７のうちの最大１つは－Ｌ５－Ｌ６－Ｒ１６であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｌ１は存在しないか、又はＮＲ１７、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
Ｌ２は存在しないか、又はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９若しくはＳＯ２であり、
Ｌ３は存在しないか、又はＮＲ１８、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
Ｌ４は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
Ｌ５は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２若しくはＮＲ１９であり、
Ｌ６は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２若しくはＮＲ１９であり、
Ｒ１５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ１６は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ１７～Ｒ１９は、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル又はＣＮであり、
Ｘ２がＮであるとき、Ｘ３はＣＲ３であり、
Ｌ１が存在せず、且つＬ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｌ３はＮＲ１８ではない。］
式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用され得る。
したがって、第２の態様において、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物がインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の調節において有用であることを見出した。
したがって、第３の態様において、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の調節における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害、又は不活化における使用のためである。式（Ｉ）の化合物は、細胞インターフェロンβ産生、インターフェロン刺激遺伝子の細胞レベル、サイトカインの産生並びに転写因子ＩＲＦ－３及びＮＦ－κＢのリン酸化からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的作用の低下から分かるようなＳＴＩＮＧ機能活性の阻害、又は不活化における使用のためであってもよい。
ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害することにより、肝線維症、脂肪性肝疾患、肺線維症、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、膵炎、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び腎線維症を処置、寛解又は防止することが可能である。
ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害することにより、肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を処置、寛解又は防止することが可能である。
したがって、第４の態様において肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）から選択される疾患の処置、寛解又は防止における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。
第５の態様において、対象においてＳＴＩＮＧタンパク質を調節する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形を投与するステップを含む、方法が提供される。
好ましくは、本方法は、ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害するステップを含む。
好ましくは、方法は、ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害、又は不活化する方法である。
第６の態様において、肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）から選択される疾患を処置、寛解又は防止する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形を投与するステップを含む、方法が提供される。
「を防止すること」という用語は、「の可能性を低減すること」を意味し得ると理解することができる。
１つの好ましい実施形態において、疾患は線維症である。線維症は、肝線維症、肺線維症又は腎線維症からなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、線維症患者は、健常対象のものと比較して、組織において上方制御されたＳＴＩＮＧ発現及び／又はＳＴＩＮＧ活性を有してもよい。
代替の好ましい実施形態において、疾患は脂肪性肝疾患である。脂肪性肝疾患は、非アルコール性（又は単純）脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であってもよい。
文脈が特に示さない限り、本発明の化合物に関連して以下の定義が使用される。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体にわたって、「を含む（comprise）」という語並びに「を含む（comprising）」及び「を含む（comprises）」などの他の形態の語は、を含むがこれらに限定されない（including but not limited to）を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数、又はステップを排除することは意図されない。
本説明及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（a composition）」への言及は、２種以上のこうした組成物の混合物を含む。
「任意選択の（optional）」又は「任意選択で（optionally）」は、続いて記載される事象、操作若しくは状況が起こり得るか、又は起こり得ないこと、並びに説明が、事象、操作又は状況が発生する場合の例、及び事象、操作又は状況が発生しない場合の例を含むことを意味する。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、特に指定のない限り、飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子、すなわちＣ１～Ｃ６アルキルを含む。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル（１－プロピル）及びイソプロピル（２－プロピル、１－メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルを含む。アルキル基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。したがって、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキル、すなわち少なくとも１個のハロゲンで置換された、且つＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ又は複数で任意選択でさらに置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよいことが理解されるであろう。任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、ポリフルオロアルキル、好ましくはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルであってもよい。
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価の飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキレン基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキレン基は、１～６個の炭素原子、すなわちＣ１～Ｃ６アルキレンを含む。Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、ｎ－プロピレン及びイソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、及びイソヘキシレンを含む。アルキレン基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。したがって、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンは、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキレン、すなわち少なくとも１個のハロゲンで置換された、且つ任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ又は複数で任意選択でさらに置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンであってもよいことが理解されるであろう。任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンは、任意選択で置換されたポリフルオロアルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキレンであってもよいことが理解されるであろう。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）及びヨード（－Ｉ）を含む。
「ポリフルオロアルキル」という用語は、２個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１～Ｃ３アルキル基を表してもよい。この用語は、ペルフルオロアルキル基、すなわち、すべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１～Ｃ３アルキル基を含んでもよい。したがって、用語Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、及び２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチルを含むがこれらに限定されない。
「アルコキシ」は、Ｒ２２が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである基Ｒ２２－Ｏ－を指す。例示的なＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ（１－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを含むがこれらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アリール」は、芳香族６～１２員炭化水素基を指す。用語は、環の一方が芳香族であり、他方が芳香族ではない二環式基を含む。Ｃ６～Ｃ１２アリール基の例は、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルを含むがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アリーレン」は、二価の芳香族６～１０員炭化水素基を指す。アリーレン基は、アリール基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
本明細書において使用される「二環」又は「二環式」という用語は、２個の縮合環を特徴とする分子を指し、縮合環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。１つの実施形態において、環は、２個の原子間の結合にわたって縮合されている。縮合により形成された二環式部分は、環間の結合を共有する。別の実施形態において、二環式部分は、環の一連の原子にわたって２個の環を縮合して橋頭を形成することにより形成される。同様に、「架橋」は、多環式化合物の２個の橋頭を接続する１個又は複数の原子の非分岐鎖である。別の実施形態において、二環式分子は、「スピロ」又は「スピロ環式」部分である。スピロ環式基は、スピロ環式部分の単一の炭素原子を介して炭素環式又は複素環式部分の単一の炭素原子に結合されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。１つの実施形態において、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、別のシクロアルキルに結合されている。別の実施形態において、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、ヘテロシクリルに結合されている。さらなる実施形態において、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、別のヘテロシクリルに結合されている。さらに別の実施形態において、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、シクロアルキルに結合されている。スピロ環式基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の３～６員環系を指す。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「シクロアルキレン」は、二価の非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の３～６員環系を指す。シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、シクロアルキル基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である単環式又は二環式の芳香族５～１０員環系を指す。用語は、環の一方が芳香族であり、他方が芳香族ではない二環式基を含む。このヘテロ原子又は各ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立的に選択されてもよい。５～１０員ヘテロアリール基の例は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ－メチルピロール、ピラゾール、Ｎ－メチルピラゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－トリアゾール、１－メチル－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－テトラゾール、１－メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ－メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンを含む。二環式の５～１０員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジン環が５又は６員単環式のヘテロアリール環に縮合されたものを含む。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である二価の単環式又は二環式の芳香族５～１０員環系を指す。ヘテロアリーレン基は、ヘテロアリール基に関して上記で定義された通りであってもよいが、ヘテロアリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である３～８員単環式、二環式又は架橋分子を指す。このヘテロ原子又は各ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立的に選択されてもよい。複素環は、飽和していても、又は部分飽和していてもよい。例示的な３～８員複素環基は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、テトラヒドロピラン、ピラン、モルホリン、ピペラジン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン及びオキサジンを含むがこれらに限定されない。複素環基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「ヘテロシクリレン」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である二価の３～８員単環式、二環式又は架橋分子を指す。ヘテロシクリレン基は、複素環基に関して上記で定義された通りであってもよいが、複素環基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「アルケニル」は、非分岐状又は分岐状であり得るオレフィン性不飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちアルケニル基はＣ２～Ｃ６アルケニルである。Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルを含む。アルケニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルキニル」は、非分岐状又は分岐状であり得るアセチレン性不飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちアルキニル基はＣ２～Ｃ６アルキニルである。Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、例えばプロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ２０及びＲ２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
「アルケニレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価のオレフィン性不飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。アルケニレン基は、アルケニル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「アルキニレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価のアセチレン性不飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。アルキニレン基は、アルキニル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、上記のように定義された通りである基アルキル－ＳＯ２－を指す。
「アルコキシカルボニル」は、アルキルが、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである基アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。アルコキシカルボニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。
「アリールオキシ」は、上記で定義された通り、Ａｒが、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール基である基Ａｒ－Ｏ－を指す。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、上記で定義された通りである基ヘテロアリール－Ｏ－を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」は、複素環が、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環であり、上記のように定義された通りである基複素環－Ｏ－を指す。
式（Ｉ）の化合物の複合体は、薬物及び少なくとも１種の他の成分が化学量論量又は非化学量論量で存在する多成分複合体であると理解することができる。複合体は、塩又は溶媒和物以外であってもよい。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物－ホスト包接複合体）及び共結晶を含む。後者は、非共有結合相互作用を通じて互いに結合されている中性分子構成成分の結晶複合体と典型的に定義されるが、塩との中性分子の複合体でもあり得る。溶融結晶化によるか、溶媒からの再結晶によるか、又は成分を一緒に物理的に摩砕することにより共結晶が調製されてもよい－参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）によるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれている、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８を参照されたい。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、その生物学的特性を保持し、毒性ではないか、又はさもなければ薬学的使用に望ましくないわけではない本明細書に記載の化合物の任意の塩を指すと理解することができる。こうした塩は、当技術分野において周知の様々な有機及び無機対イオンから誘導されてもよい。こうした塩は、以下を含むがこれらに限定されない：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸及び同様の酸などの有機酸又は無機酸により生成される酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアによって置き換えられるか、或いは（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミンなどの有機塩基により配位されると生成される塩基付加塩。
薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、並びに化合物が塩基性官能基を含むとき、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、安息香酸塩、イセチオン酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩、キシナホ酸塩などの非毒性の有機酸又は無機酸の塩を含んでもよい。
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩も生成されてもよい。前述の塩は、対イオンが光学活性である塩、例えばＤ－乳酸塩、又はラセミである塩、例えばＤＬ－酒石酸塩を含むことを当業者は理解するであろう。
適した塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法のうちの１つ又は複数により調製されてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸若しくは塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸若しくは塩基を使用して式（Ｉ）の化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基不安定性の保護基を除去することによる方法、或いは
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応によるか、又は適したイオン交換カラムにより式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
すべての３つの反応が溶液中で典型的に行われる。得られた塩は、析出して濾過により捕集することができるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってもよい。
「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の化合物又はその塩を指すと理解することができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換されてもよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン及びｄ６－ＤＭＳＯを含む。
有機水和物の現在受け入れられている分類体系は、隔離部位、チャネル、又は金属イオン配位水和物を定義するものである－参照により本明細書に組み込まれている、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子により互いとの直接接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子が他の水分子の隣にある格子チャネル内に水分子がある。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。
溶媒又は水が堅く結合されているとき、複合体は、湿度とは無関係の明確な化学量論を有することになる。しかし、溶媒又は水が弱く結合されているとき、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物でのように、水／溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存することになる。こうした場合、非化学量論が標準になることになる。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在してもよく、前記結晶材料の多形を含む。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。典型的には、こうした材料は、独特のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、状態の変化、典型的には二次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。「結晶質」という用語は、材料が、分子レベルで規則配列した内部構造を有し、明確なピークを有する独特のＸ線回折パターンを与える固相を指す。こうした材料も、十分に加熱されると、液体の特性を示すことになるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）によって特徴付けられる。
本発明の化合物は、適した条件に曝されると、中間状態（中間相又は液晶）で存在することがある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物又は溶液のいずれか）との間の中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と記載され、水又は別の溶媒などの第２の成分の添加の結果生じる液晶性は「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」と記載され、イオン性（－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、若しくは－ＳＯ３ －Ｎａ＋など）又は非イオン性（－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を持つ分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれている、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ及びＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの光学異性体として存在してもよい。すべてのこうした異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
上記の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体対として存在してもよいことが理解されるであろう。これらの異性体も、本発明のさらなる実施形態となる。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法は、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
代替的に、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適した光学活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体のうちの一方又は両方を、当業者に周知の手段により、（１種又は複数種の）対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％、典型的には２％～２０％のイソプロパノールと、０～５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を使用する不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得られてもよい。溶出液の濃縮は、濃縮混合物を与える。
立体異性体の混合物は、当業者に既知の従来の技法により分離することができ、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ１はＨである。
Ｘ２はＣＲ２であってもよい。
Ｘ３はＣＲ３であってもよい。
１つの実施形態においてＸ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３である。この実施形態において、Ｒ３は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５である。
代替の実施形態において、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである。この実施形態において、Ｒ２は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５である。
しかし、好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５である。代替の実施形態において、Ｒ３は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５である。したがって、化合物は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物であってもよい。
Figure 2023513241000002
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｒ２及びＲ３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル及び任意選択で置換されたＣ２～Ｃアルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている。より好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｒ２及びＲ３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであり、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル及びＣ２～Ｃアルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている。好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｒ２及びＲ３の他方は、Ｈ、臭素又はＣＯＮＨ２である。好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｒ２及びＲ３の他方はＨである。
好ましくはＬ１～Ｌ４のうちの少なくとも１つが存在する。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、又はＮＲ１７である。Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９又はＳＯ２であってもよい。Ｌ３は存在しなくてもよいか、又はＮＲ１８である。したがって、いくつかの実施形態において、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－は、
Figure 2023513241000003
であってもよく、ここで、アスタリスクは、Ｌ４又は、Ｌ４が存在しない実施形態において、Ｒ１５への結合点を示す。
Ｒ１７及びＲ１８は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ１７及びＲ１８は、独立的に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ又はメチルである。
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はＣＮであってもよい。Ｒ１９は、Ｈ、メチル又はＣＮであってもよい。好ましくは、Ｒ１９は、Ｈ又はＣＮである。
代替の実施形態において、Ｌ１は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン若しくは任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレンである。好ましくは、Ｌ１は存在しないか、又はＣ１～Ｃ３アルキレンである。Ｌ１は存在しなくてもよいか、又はＣＨ２であってもよい。Ｌ２は存在しなくてもよい。Ｌ３はＯであってもよい。したがって、いくつかの実施形態において、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－は、－Ｏ－＊又は－ＣＨ２Ｏ－＊であってもよく、ここで、アスタリスクは、Ｌ４又は、Ｌ４が存在しない実施形態において、Ｒ１５への結合点を示す。
さらなる代替の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであってもよい。Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６アリーレン、任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリレンであってもよい。Ｌ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ６アリーレン、５若しくは６員ヘテロアリーレン又は５～６員ヘテロシクリレンであってもよい。シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンであってもよい。Ｌ１は５員ヘテロアリーレンであってもよい。ヘテロアリーレンは、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、１，２，４－トリアゾリレン、１，２，３－トリアゾリレン、フラニレン、チオフェニレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン又はイソチアゾリレンであってもよい。Ｌ１は６員ヘテロシクリレンであってもよい。ヘテロシクリレンは、ピロリジニレン、ピラゾリジニレン、イミダゾリジニレン、テトラヒドロフラニレン、ａ，３－ジオキソラニレン、テトラヒドロチオフェニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、チアニレン、モルホリニレン又はチオモルホリニレンであってもよい。Ｌ２は存在しなくてもよい。Ｌ３は存在しなくてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－は、
Figure 2023513241000004
であってもよく、ここで、アスタリスクは、Ｌ４又は、Ｌ４が存在しない実施形態において、Ｒ１５への結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｌ４は存在しないか、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレンである。好ましくは、Ｌ４は存在しないか、又はＣ１～Ｃ３アルケニレンである。より好ましくは、Ｌ４は存在しないか、又はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
代替の実施形態において、Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６アリーレン、任意選択で置換された５～６員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリレンである。より好ましくは、Ｌ４は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ６アリーレン、５～６員ヘテロアリーレン又は５～６員ヘテロシクリレンである。シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンであってもよい。Ｌ４は５員ヘテロアリーレンであってもよい。ヘテロアリーレンは、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、１，２，４－トリアゾリレン、１，２，３－トリアゾリレン、フラニレン、チオフェニレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン又はイソチアゾリレンであってもよい。ヘテロシクリレンは、ピロリジニレン、ピラゾリジニレン、イミダゾリジニレン、テトラヒドロフラニレン、ａ，３－ジオキソラニレン、テトラヒドロチオフェニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、チアニレン、モルホリニレン又はチオモルホリニレンであってもよい。したがって、いくつかの実施形態において、Ｌ４は、
Figure 2023513241000005
であってもよく、ここで、アスタリスクは、Ｒ１５への結合点を示す。
したがって、いくつかの実施形態において、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、－ＯＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＯＣＨ２－＊、
Figure 2023513241000006
であってもよく、ここで、アスタリスクは、Ｒ１５への結合点を示す。好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８は、独立的にＨ又はＣＨ３である。
１つの実施形態において、Ｒ１５は、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリールである。任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリールは、任意選択で置換されたフェニル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレニル又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルであってもよい。アリールは、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＮＲ２０ＣＯＲ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。アリールが、任意選択で置換されたアルキルで置換されているとき、アルキルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＮ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、＝ＮＯＲ２０、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＳＯ２Ｒ２０及びＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ハロゲンはＦであってもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。したがって、アリールは、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＯＯＨからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
代替の実施形態において、Ｒ１５は、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された３～８員複素環である。任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で置換されたピロリル、任意選択で置換されたフラニル、任意選択で置換されたチオフェニル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたチアゾリル、任意選択で置換されたイソオキサゾリル、任意選択で置換されたイソチアゾリル、任意選択で置換されたイミダゾリル、任意選択で置換されたピラゾリル、任意選択で置換されたピリジニル、任意選択で置換されたピリダジニル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたピラジニル、任意選択で置換されたインドリニル、任意選択で置換されたインドリニル、任意選択で置換された１Ｈ－インドリル、任意選択で置換された７－アザインドリル、任意選択で置換された１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、任意選択で置換されたベンゾフラニル、任意選択で置換されたアザインドリル、任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリル、任意選択で置換されたアザベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたインダゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意選択で置換されたベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、任意選択で置換された１，４－ベンゾジオキサニル、任意選択で置換された１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、任意選択で置換されたキナゾリニル、任意選択で置換されたキノリニル、任意選択で置換されたイソキノリニル、任意選択で置換された１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、任意選択で置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジル又は任意選択で置換された７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニルであってもよい。任意選択で置換された３～８員複素環は、任意選択で置換されたテトラヒドロフラニル、任意選択で置換されたテトラヒドロチオフェニル、任意選択で置換されたピロリジニル、任意選択で置換されたピペリジニル、任意選択で置換されたピペラジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラニル、任意選択で置換されたチアニル、任意選択で置換されたモルホリニル、任意選択で置換されたチオモルホリニル、任意選択で置換された１，２－オキサジニル、任意選択で置換された１，３－オキサジニル、任意選択で置換された１，４－オキサジニル、任意選択で置換されたアゼパニル、任意選択で置換された１，２－ジアゼピニル、任意選択で置換された１，３－ジアゼピニル、任意選択で置換された１，４－ジアゼピニル又は任意選択で置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンであってもよい。ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＮＲ２０ＣＯＲ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、任意選択で置換されたアルキルで置換されているとき、アルキルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＮ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、＝ＮＯＲ２０、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＳＯ２Ｒ２０及びＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ハロゲンは、Ｆ又はＣｌであってもよい。好ましくは、ハロゲンはＦである。Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。したがって、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＯＯＨからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、メチル基、及び任意選択で１つ又は複数のさらなる置換基で任意選択で置換されていてもよい。したがって、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で置換された１－メチルインドリル、任意選択で置換された２－メチル－１Ｈ－インドリル、任意選択で置換された５－メチル－１Ｈ－インドリル、任意選択で置換されたＮ－メチルイミダゾリル、任意選択で置換されたＮ－メチルピラゾリル又は任意選択で置換されたＮ－メチルベンゾイミダゾリルであってもよい。
したがって、Ｒ１５は、フェニル、
Figure 2023513241000007
であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、ＮＲ２０Ｒ２１で置換された１Ｈ－インドリル又はフェニルである。好ましくは、Ｒ１５は、ＮＨ２で置換された１Ｈ－インドリル又はフェニルである。
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ４はＨである。
Ｒ５は－Ｌ５－Ｌ６－Ｒ１６であってもよい。
好ましくは、Ｌ５は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニレンである。アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１は、独立的にＨ、メチル又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｌ５は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、
Figure 2023513241000008
である。
或いは、Ｌ５は存在しなくてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｌ６は存在しない。
或いは、Ｌ６は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２又はＮＲ１９であってもよい。Ｒ１９は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｌ６は、Ｏ又はＳであり、最も好ましくはＯである。
Ｒ１６は、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ１６は、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環である。単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリールは、任意選択で置換されたフェニルであってもよい。任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよい。単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたチアゾリル、任意選択で置換されたイソオキサゾリル、任意選択で置換されたイソチアゾリル、任意選択で置換されたイミダゾリル、任意選択で置換されたピラゾリル、任意選択で置換された１，２，３－オキサジアゾリル、任意選択で置換された１，２，４－オキサジアゾリル、任意選択で置換された１，２，５－オキサジアゾリル、任意選択で置換された１，３，４－オキサジアゾリル、任意選択で置換されたピリジニル、任意選択で置換されたピリダジニル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたピラジニル、任意選択で置換された１Ｈ－インドリル、任意選択で置換されたアザインドリル、任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリル、任意選択で置換された４－アザベンゾイミダゾリル、任意選択で置換された５－ベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたインダゾリル、任意選択で置換されたベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたベンゾフラニル、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、任意選択で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、任意選択で置換されたキナゾリニル、任意選択で置換されたキノリニル、任意選択で置換されたイソキノリニル、任意選択で置換されたベンゾチアゾール、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソリル、任意選択で置換されたベンゾフラニル、任意選択で置換された２，１，３－ベンゾチアジアゾリル、任意選択で置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１，４－ベンゾオキサジニル、又は任意選択で置換されたベンゾ－１，４－ジオキサニルであってもよい。単環式又は二環式の３～８員複素環は、任意選択で置換されたピロリジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロフラニル、任意選択で置換されたテトラヒドロチオフェニル、任意選択で置換されたピペリジニル、任意選択で置換されたピペラジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラニル、任意選択で置換されたジオキサニル、任意選択で置換されたチアニル、任意選択で置換されたジチアニル又は任意選択で置換されたモルホリニルであってもよい。
Ｒ１６がアリールであるとき、アリールは、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ハロゲンは、Ｆ又はＣｌであってもよい。Ｒ１６が、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環であるとき、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環は、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ハロゲンは、Ｆ又はＣｌであってもよい。シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環が、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシで直接的又は間接的に置換されているとき、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＮ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、＝ＮＯＲ２０、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＳＯ２Ｒ２０及びＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環が、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシで直接的又は間接的に置換されているとき、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシは非置換であるか、又はハロゲン及びＯＨのうちの１つ若しくは複数で置換されている。シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環が、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換されたヘテロアリールで置換されているとき、それは、任意選択で置換されたフェニル又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１は、独立的にＨ及び任意選択で置換されたメチルであり、より好ましくはＨ、ＣＨ３又はＣＦ３である。したがって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は、非置換であっても、又はＦ、Ｃｌ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、ｔ－ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、１，２，４－トリアゾリル及びフェニルのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。例えば、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、メチル基、及び任意選択で１つ又は複数のさらなる置換基で任意選択で置換されていてもよい。したがって、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で置換された１－メチルインドリル、任意選択で置換されたＮ－メチルイミダゾリル、任意選択で置換されたＮ－メチルピラゾリル又は任意選択で置換されたＮ－メチルベンゾイミダゾリルであってもよい。アリール、ヘテロアリール又は複素環は、好ましくは非置換であるか、又は１個若しくは２個の置換基で置換されている。
したがって、Ｒ１６は、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、
Figure 2023513241000009
であってもよい。
代替の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＮであってもよい。
Ｘ６は、ＣＯ又はＣＲ７Ｒ８であってもよい。Ｒ７及びＲ８は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ７及びＲ８は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。Ｒ１３及びＲ１４は、好ましくはＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニル、最も好ましくはＨである。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１及びＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）のうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ７及びＲ８は、独立的にＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2023513241000010
である。
１つの実施形態において、Ｘ６はＣＯである。
代替の実施形態において、Ｘ６は、ＣＨ２、
Figure 2023513241000011
である。
１つの実施形態において、ｎは０である。Ｘ７はＣＲ１１Ｒ１２であってもよい。Ｒ１１及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、独立的にＨ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２はＨである。
代替の実施形態において、ｎは１である。
１つの実施形態において、ＺはＣＲ９Ｒ１０であり、Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮＲ１１である。Ｒ９及びＲ１０は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ９及びＲ１０は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。Ｒ１３及びＲ１４は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１及びＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）のうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、独立的にＨ、メチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ２又はＣＨ２ＣＮである。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０はＨである。Ｒ１１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ又はメチルである。より好ましくは、Ｘ７は、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＮＲ１１である。最も好ましくは、Ｘ７は、Ｓ又はＯである。
代替の実施形態において、ＺはＮＲ９であり、Ｘ７はＣＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ９はメチルである。Ｒ１１及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであってもよい。Ｒ１１及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ又はメチルである。Ｘ７がＣＲ１１Ｒ１２であり、且つＲ１１及びＲ１２が異なる実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２が結合されている炭素はキラル中心を定義する。キラル中心は、Ｓ又はＲキラル中心であってもよい。いくつかの実施形態において、キラル中心はＳキラル中心である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、ｎは１である。ＺはＣＲ９Ｒ１０であってもよく、Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮＲ１１であってもよい。或いは、ＺはＮＲ９であってもよく、Ｘ７はＣＲ１１Ｒ１２であってもよい。したがって、化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物であってもよい。
Figure 2023513241000012
代替の実施形態において、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、ｎは０である。Ｘ７はＣＲ１１Ｒ１２であってもよい。したがって、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であってもよい。
Figure 2023513241000013
いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５である。代替の実施形態において、Ｒ３は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５である。したがって、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物であってもよい。
Figure 2023513241000014
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物の１つの実施形態においてＲ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物の代替の実施形態において、Ｒ５は－Ｌ５－Ｌ６－Ｒ１６である。したがって、化合物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）の化合物であってもよい。
Figure 2023513241000015
いくつかの実施形態において、Ｌ６は存在しなくてもよく、Ｒ５は－Ｌ５－Ｒ１６であってもよい。したがって、化合物は、式（ＩＩｃｉ）、（ＩＩｄｉ）、（ＩＩＩｃｉ）、（ＩＩＩｄｉ）、（ＩＶｃｉ）又は（ＩＶｄｉ）の化合物であってもよい。
Figure 2023513241000016
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｄｉ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄｉ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）～（ＩＶｄｉ）の化合物中、Ｘ６は、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ７Ｒ８であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｘ６はＣ＝Ｏである。
式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物中、Ｘ７は、Ｓ又はＯであってもよい。好ましくは、Ｘ７はＳである。
「ＳＴＩＮＧ」という用語は、インターフェロン遺伝子刺激因子（インターフェロン及び炎症性サイトカインの産生につながる、環状ジヌクレオチドによって機能的に活性化されるアダプタータンパク質）を指す。
「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、これらがリガンド及びＳＴＩＮＧに関係するとき、ＳＴＩＮＧ活性を阻害、抑制、下方制御、及び／又は脱感作する分子、分子の組合せ、又は複合体を含むことが理解されるであろう。「アンタゴニスト」は、ＳＴＩＮＧの構成的活性を阻害する任意の試薬を包含する。構成的活性は、リガンド／ＳＴＩＮＧ相互作用の不在下で明らかであるものである。「アンタゴニスト」は、ＳＴＩＮＧの刺激された（又は制御された）活性を阻害又は防止する任意の試薬も包含する。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害剤である。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するために、及び／又は疾患を処置、寛解若しくは防止するために、単独療法（すなわち化合物単独の使用）において使用されてもよい医薬に使用されてもよいことが理解されるであろう。
代替的に、本化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するために、及び／又は疾患を処置、寛解若しくは防止するために既知の療法の補助剤として、或いは既知の療法と組み合わせて使用されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、組成物が使用されることになる方法に特に応じていくつかの異なる形態を有する組成物中で組み合わせられてもよい。したがって、例えば、組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液の形態、又は処置を必要とするヒト若しくは動物に投与され得る任意の他の適した形態であってもよい。本発明による医薬のビヒクルが、それが与えられる対象によって良好な忍容性が示されるものであるべきであることが理解されるであろう。
本明細書に記載の化合物を含む医薬は、いくつかの方法で使用されてもよい。適した投与モードは、経口、腫瘍内、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、及び眼／耳投与を含む。
前述の投与モードに適した製剤は、即時及び／又は調節放出のために製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。
本発明の化合物は、経口的に投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいか、又は化合物が口から直接的に血流に入る頬側若しくは舌下投与が使用されてもよい。経口投与に適した製剤は、錠剤などの固形製剤、微粒子、液体、又は粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを含む）、咀嚼剤、マルチ及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、液体製剤並びに頬側／粘膜付着性パッチを含む。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。こうした製剤は、軟又は硬カプセルの充填剤として使用されてもよく、キャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、並びに１種若しくは複数種の乳化剤及び／又は懸濁化剤を典型的に含む。液体製剤は、固体の再構成により、例えば、サシェから調製することもできる。
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６に記載のものなどの速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
錠剤剤形については、用量に応じて、薬物が、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的には剤形の５重量％～６０重量％を構成してもよい。薬物に加えて、錠剤は崩壊剤を一般に含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般には、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、好ましくは５重量％～２０重量％を構成することになる。
錠剤製剤に粘着質を与えるために結合剤が一般に使用される。適した結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含むこともできる。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を任意選択で含むこともできる。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％～５重量％を構成してもよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％～１重量％を構成してもよい。
錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとのステアリン酸マグネシウムの混合物などの滑沢剤も一般に含む。滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％～１０重量％、好ましくは０．５重量％～３重量％を一般に構成する。他の可能な原料は、抗酸化剤、着色料、香味剤、保存料及び矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％～約１０重量％の滑沢剤を含む。錠剤ブレンドを直接か、又はローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンド又はブレンドの一部が代替的に打錠前に湿式造粒、乾式造粒、若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押出しされてもよい。最終製剤は、１つ若しくは複数の層を含んでもよく、被覆されていても、又は被覆されていなくてもよく、最終製剤はカプセル化されることさえある。錠剤の製剤は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻で論じられている。
本発明の目的に適した調節放出製剤が米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透圧性及び被覆粒子などの他の適した放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら（２００１）による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ」、２５（２）、１～１４に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉内、又は内臓内に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与に適したデバイスは、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技法を含む。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝化剤（好ましくは３～９のｐＨまで）などの賦形剤を含んでもよい水性溶液であるが、いくつかの用途については、非経口製剤は、滅菌非水性溶液としてか、又は滅菌パイロジェンフリー水などの適したビヒクルと併せて使用されることになる乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による、非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性向上剤の取込みなどの適切な製剤技法の使用により増加させることができる。非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出のために製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。したがって本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を実現する移植デポーとしての投与のための固体、半固体、又は揺変性液体として製剤化されてもよい。こうした製剤の例は、薬物被覆ステント及びポリ（ｄｌ－乳酸－コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に、すなわち、皮膚にか、又は経皮的に、局所的に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルションを含む。リポソームも使用されてもよい。典型的なキャリアは、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が組み込まれてもよい－例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８を参照されたい。
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及びマイクロニードル又は無針（例えばパウダージェクト（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ）（商標）、バイオジェクト（Ｂｉｏｊｅｃｔ）（商標）など）注射による送達を含む。
本発明の化合物は、典型的にはドライパウダー吸入器からのドライパウダーの形態で（単独で、混合物、例えば、ラクトースとのドライブレンド中の混合物として、若しくは混合成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザ）、若しくはネブライザからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適した噴射剤の使用ありか、又はなしで、鼻腔内にか、又は吸入により投与することもできる。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又はネブライザは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性物質の分散、可溶化、若しくは放出延長に適した代替の薬剤と、溶媒としての（１種又は複数種の）噴射剤と、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性物質とを含む、本発明の（１種又は複数種の）化合物の溶液又は懸濁液を含む。
ドライパウダー又は懸濁製剤における使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、スパイラルジェットミル粉砕、流動層ジェットミル粉砕、及びナノ粒子を生成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕法により達成することができる。
カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスター、及び吸入器又は注入器における使用のためのカートリッジが、本発明の化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適した粉末基剤と、Ｌ－ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含むように製剤化されてもよい。ラクトースは、無水であっても、又は一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者であってもよい。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザにおける使用に適した溶液製剤は、作動あたり１μｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、作動体積は、１μｌ～１００μｌで様々であってもよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用されてもよい代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
吸入／鼻腔内投与が意図された本発明の製剤に、メンソール及びレボメントールなどの適した香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味料が加えられてもよい。
ドライパウダー吸入器及びエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、１μｇ～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む計量された用量又は「パフ」を投与するように典型的に準備される。全１日用量は、単一用量で、又はより一般には、１日を通して分割用量として投与されてもよい１μｇ～２００ｍｇの範囲内に典型的になる。
本発明の化合物は、直腸又は腟に、例えば、坐剤、ペッサリー、殺菌薬、膣リング又は浣腸の形態で投与されてもよい。カカオバターが従来の坐剤基剤であるが、様々な代替が適宜使用されてもよい。
本発明の化合物は、眼又は耳に、典型的には等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液又は溶液の液滴の形態で直接投与されてもよい。眼及び耳投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、オブラート、レンズ、並びにニオソーム又はリポソームなどの微粒子系又は小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーが、塩化ベンザルコニウムなどの保存料と一緒に組み込まれてもよい。こうした製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
本発明の化合物は、活性薬物物質を含む溶液又は懸濁液の注入により関心部位に直接投与されてもよい。関心部位は腫瘍であってもよく、化合物は、腫瘍内注入を介して投与されてもよい。典型的な注入溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムからなる。プロピレングリコールの代わりに使用されてもよい代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかにおける使用のためのその溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその適した誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子実体と組み合わせられてもよい。
薬物－シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形及び投与経路に一般に有用であることが見出される。包接複合体及び非包接複合体の両方が使用されてもよい。薬物との直接的な複合体形成の代替として、シクロデキストリンが補助的な添加剤として、すなわちキャリア、希釈剤、又は可溶化剤として使用されてもよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ－、ベータ－及びガンマ－シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願番号国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号及び国際公開第９８／５５１４８号に見出すことができる。
必要とされる化合物の量が、化合物の生物学的活性及びバイオアベイラビリティにより決定され、ひいては、これが、投与モード、化合物の生理化学的特性、及び化合物が単独療法として使用されているか、又は併用療法において使用されているかに依存することが理解されるであろう。投与頻度は、処置されている対象内の化合物の半減期にも影響されることになる。投与されるべき最適な投与量は、当業者により決定することができ、使用中の特定の化合物、医薬組成物の強度、投与モード、及び疾患の進行により変わることになる。対象の年齢、体重、性別、食餌、及び投与の時間を含め、処置されている特定の対象に応じた追加の因子は、投与量を調整する必要をもたらすことになる。
一般には、ヒトへの投与については、本発明の化合物の総１日用量は、典型的には、１ｍｇ～１ｇ、例えば１０ｍｇ～５００ｍｇなど、１００μｇ～１０ｇの範囲内である。例えば、経口投与は、２５ｍｇ～２５０ｍｇの総１日用量を必要とし得る。総１日用量は、単一用量又は分割用量で投与されてもよく、医師の裁量で、本明細書に記載の典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師は、乳児及び高齢者など、体重がこの範囲から外れる対象に対する用量を容易に決定することができるであろう。
本化合物は、処置されることになる疾患の発症前、発症中又は発症後に投与されてもよい。
医薬産業により従来使用される手順などの既知の手順（例えばｉｎ ｖｉｖｏ実験、臨床試験など）を使用して、本発明による化合物を含む特定の製剤を生成し、正確な治療レジメ（化合物の１日用量及び投与頻度など）を形成することができる。本発明者らは、本発明の化合物の使用に基づいた、疾患を処置するための医薬組成物を記載するのは本発明者らが最初であると考える。
したがって、本発明の第７の態様において、第１の態様による化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物が提供される。
本発明は、第８の態様において、第７の態様による組成物を製造するためのプロセスであって、治療的有効量の第１の態様の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形と、薬学的に許容できるビヒクルとを接触させるステップを含む、プロセスも提供する。
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、又は飼育動物であってもよい。したがって、本発明による化合物、組成物及び医薬は、任意の哺乳動物、例えば家畜（例えばウマ）、ペットを処置するために使用されてもよいか、又は他の獣医学的用途において使用されてもよい。しかし、最も好ましくは、対象はヒトである。
化合物の「治療有効量」は、対象に投与されたとき、標的疾患を処置するか、又は所望の効果を生じる、すなわちＳＴＩＮＧタンパク質を阻害するために必要とされる薬物の量である任意の量である。
例えば、使用される治療的有効量の化合物は、約０．０１ｍｇ～約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇであってもよい。化合物の量が約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ、最も好ましくは約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの量であることが好ましい。
本明細書において言及される「薬学的に許容できるビヒクル」は、医薬組成物の製剤化において有用であることが当業者に既知である任意の既知の化合物又は既知の化合物の組合せである。
１つの実施形態において、薬学的に許容できるビヒクルは固体であってもよく、組成物は、粉末又は錠剤の形態であってもよい。固体の薬学的に許容できるビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、色素、充填剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、保存料、色素、コーティング、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１種又は複数種の物質を含んでもよい。ビヒクルはまた、カプセル化材料であってもよい。粉末では、ビヒクルは、本発明による微細化活性剤（すなわち第１の態様による化合物）と混合している微細化固体である。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有するビヒクルと適した割合で混合され、望まれる形状及びサイズに圧縮されてもよい。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含む。適した固体ビヒクルは、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を含む。別の実施形態において、医薬ビヒクルはゲルであってもよく、組成物は、クリームなどの形態であってもよい。
しかし、医薬ビヒクルは液体であってもよく、医薬組成物は、溶液の形態である。液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル及び加圧組成物の調製において使用される。本発明による化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物又は薬学的に許容できる油若しくは脂肪などの薬学的に許容できる液体ビヒクルに溶解又は懸濁させてもよい。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤などの他の適した医薬添加剤を含むことができる。経口及び非経口投与のための液体ビヒクルの適した例は、水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体を部分的に含む水、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びその誘導体、並びに油（例えば分別ココナッツ油及び落花生油）を含む。非経口投与については、ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあり得る。滅菌液体ビヒクルは、非経口投与のための滅菌液体形態組成物において有用である。加圧組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容できる噴射剤であり得る。
滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、特に皮下の注射により利用することができる。本化合物は、滅菌水、生理食塩水、又は他の適切な滅菌注射用媒体を使用して、投与の時間に溶解又は懸濁させてもよい滅菌固体組成物として調製されてもよい。
本発明の化合物及び組成物は、他の溶質又は懸濁化剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合された、ソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）などを含む滅菌溶液又は懸濁液の形態で投与されてもよい。本発明にしたがって使用される化合物は、液体又は固体組成物形態のいずれかで経口的に投与することもできる。経口投与に適した組成物は、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル、及び懸濁液などの液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルション、及び懸濁液を含む。
活性薬物原料が、体内で活性薬物物質へと変換される代謝的に不安定な誘導体であるプロドラッグへと変換されてもよいことが当業者に既知であろう。本発明の範囲内に同じく含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の活性薬物へと変換される代謝的又は加水分解的に不安定な部分を含む式（Ｉ）の化合物であるプロドラッグである。プロドラッグが活性薬物物質へと変換されるプロセスは、Ｂｅａｕｍｏｎｔら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．、２００３、４、４６１～４８５及びＨｕｔｔｅｎｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．、２０１１、６３、７５０～７７１に記載されているようなエステル又はカーボネート又はカルバメート加水分解、リン酸エステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル及び代謝的酸化を含むがこれらに限定されない。こうしたプロドラッグ誘導体は、親薬物物質と比較して改善された溶解性、安定性若しくは透過性を与え得るか、又は薬物物質が代替の投与経路により、例えば静脈内溶液として投与されるのをよりよく可能にし得る。
本発明の範囲内に同じく含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで不活性誘導体へと変換される代謝的又は加水分解的に不安定な部分を含む式（Ｉ）の化合物であるソフトドラッグ又はアンテドラッグである。活性薬物物質が不活性誘導体へと変換されるプロセスは、例えばＰｅａｒｃｅら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、２００６、３４、１０３５～１０４０及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、第５巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｏｘｆｏｒｄ、２００７、１００９～１０４１ページのＢ．Ｔｅｓｔａ、Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｎｄ Ｓｏｆｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ及びＢｏｄｏｒ，Ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１９８４、１４、２８～３８に記載されているようなエステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル及び代謝的酸化を含むがこれらに限定されない。
本発明の範囲は、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個又は複数の原子が置き換えられている、本発明のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物中の含有に適した同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び／又は基質組織分布調査において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの取込みの容易さ及び迅速な検出手段に鑑みて、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きい代謝安定性の結果生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投与量要件の軽減をもたらすことがあり、したがって、ある状況においては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、従来使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技法又は添付の実施例及び調製に記載されるプロセスと類似のプロセスにより、一般に調製することができる。
本発明のさらなる態様において、式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。
Figure 2023513241000017
［式中、Ｘ１は、ＣＲ１又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ４又はＮであり、
Ｘ５は、ＮＲ５又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｘ６は、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり、
Ｚ又は各Ｚは、独立的にＣＲ９Ｒ１０又はＮＲ９であり、
Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｘ２がＣＲ２であり、且つＸ３がＣＲ３であるとき、Ｒ２及びＲ３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群から選択されており、
Ｒ５及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ及びＬ５－Ｒ１６からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、ここで、Ｒ５及びＲ７のうちの最大１つは－Ｌ５－Ｒ１６であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｌ１は存在しないか、又はＮＲ１７、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン若しくは任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
Ｌ２は存在しないか、又はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９若しくはＳＯ２であり、
Ｌ３は存在しないか、又はＮＲ１８、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン若しくは任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
Ｌ４は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン若しくは任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
Ｌ５は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２若しくはＮＲ１９であり、
Ｒ１５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ１６は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ１７～Ｒ１９は、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｘ２がＮであるとき、Ｘ３はＣＲ３であり、
Ｌ１が存在せず、且つＬ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｌ３はＮＲ１８ではない。］
Ｘ１はＣＲ１であってもよい。Ｘ４はＣＲ４であってもよい。
１つの実施形態において、Ｘ５は、ＮＲ５又はＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は－Ｌ５－Ｒ１６である。Ｘ５はＮＲ５であってもよく、Ｒ５は－Ｌ５－Ｒ１６であってもよい。
代替の実施形態において、Ｘ５は、ＮＲ５又はＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６は、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。Ｒ５及びＲ６は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくは、Ｘ５はＮＲ５である。Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｘ５はＮＲ５であり、ｎは１である。ＺはＣＲ９Ｒ１０であってもよく、Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮＲ１１であってもよい。或いは、ＺはＮＲ９であってもよく、Ｘ７はＣＲ１１Ｒ１２であってもよい。
本明細書に記載のすべての特徴（任意の添付の特許請求の範囲及び要約書を含む）、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスのステップのすべては、こうした特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが相互排他的である組合せを除いて、上記の態様のいずれかと任意の組合せで組み合わせられてもよい。
一般的なスキーム
一般的なスキーム１
式（ＩＶｅ）及び（ＩＶｆ）の化合物が、以下に示されるように、ウレア結合形成反応を使用して式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000018
式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）の化合物の芳香族アミンの活性化のための典型的な反応条件は、４－ニトロフェニルクロロホルメート又はトリホスゲンを使用して活性化中間体を生成し、活性化中間体は、アミン（Ｖａ）などの適した求核剤により攻撃されて、式（ＩＶｅ）又は（ＩＶｆ）のウレア化合物を与えることができる。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。
或いは、式（ＩＶｅ）又は（ＩＶｆ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＭｅＣＮなどの適した溶媒中のイソシアネートＲ１５ＮＣＯ（Ｖｂ）と、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの好ましい有機塩基とを用いて調製することもできる。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。
式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（ＶＩ）の化合物を合成する方法が、一般的なスキーム２～４に記載される。
一般的なスキーム２
式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の化合物が、以下に示されるように、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応を使用して式（ＶＩＩ）の化合物から合成されてもよい。
Figure 2023513241000019
典型的な反応条件は、式（ＶＩＩ）の化合物を試薬ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）及びＴＥＡなどの塩基で処理して、対応するアシルアジドを生成し、これをｔ－ブタノール中でさらに還流させて、ＢＯＣ保護アミンを中間体として与えることを含んでいた。対応する中間体は、酸性環境中で脱保護して、式（ＶＩａ）の遊離アミンを与えることができ、又は一般的な手順（ｉｖ）に記載される方法を使用してＲ１７－Ｘなどの適した薬剤でまず置換し、次いで、酸性環境中で脱保護して、式（ＶＩｂ）のＮ－置換アミンを与えることができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（ＶＩＩ）の化合物を合成する方法が、一般的なスキーム３～４に記載される。
一般的なスキーム３
式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］のエステルから加水分解反応により合成されてもよい。
Figure 2023513241000020
式（ＶＩＩＩ）の化合物を適したアルカリ又は塩基と反応させて、それに加水分解を受けさせ、式（ＶＩＩ）の化合物を与えてもよい。適したアルカリ又は塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＫ２ＣＯ３であってもよく、反応は、水性溶液中で実施されてもよい。
一般的なスキーム４
式（ＩＸ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物に対するアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を介して当業者により合成されてもよく、ここで、Ｘは、任意選択で置換されたアルキルアリール（ｈｅｔ）、アルキル、アリール（ｈｅｔ）、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルシクロアルキル、トリフレート又はトシレートなどの脱離基である。
Figure 2023513241000021
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＮａＨ、ＮａＨＣＯ３又はＴＥＡなどの適した塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を与えてもよい。適した反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＡ及びＤＭＦを含む。
一般的なスキーム５
或いは、式（ＸＩ）の化合物が、式（ＸＩＶ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から、以下に示されるように、２ステッププロセスで調製されてもよい。
Figure 2023513241000022
最初に、式（ＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＩＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物との求核置換反応を経て、式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。求核置換反応は、ＤＢＵ、ＮａＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫＨＣＯ３などの穏やかな塩基の存在下で実施されてもよい。使用される溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦであってもよい。
次いで、式（ＸＩＩ）の化合物のニトロ基が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの適した溶媒中のＦｅ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ、Ｚｎ／ＨＣＯＯＮＨ４、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ又はＰｄ／Ｃ／Ｈ２などの適した還元剤を使用してアミノ基に還元されてもよい。その後のアミノ化合物は、典型的には、ｉｎ－ｓｉｔｕ環化を経、式（ＸＩ）の化合物の生成につながる。
式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ５がＨであり、Ｘ６がＣ＝Ｏである式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム６
式（ＸＶ）の化合物が、式（ＸＩＸ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から、以下に示されるように、４ステッププロセスで調製されてもよい。
Figure 2023513241000023
最初に、式（ＸＩＸ）の化合物が、Ｂｒ２又はＮＢＳなど、臭素源のいずれかを使用してブロモ化されて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与えてもよい。次いで、この化合物を、Ｒ９ＮＨ２を使用してアミノ化して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を与えることができる。次いで、式（ＸＶＩＩ）の化合物のニトロ基を、適した還元剤、例えば一般的なスキーム５に記載されたものを使用して還元して、式（ＸＶＩ）の化合物を与えることができる。次いで、式（ＸＶＩ）の化合物を、適したカルボニル源と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を与えてもよい。カルボニル源は、１，１－カルボニル－ジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンであってもよい。
式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ５がＨであり、Ｘ６がＣ＝Ｏであり、ＺがＮＲ９であり、Ｘ７がＣＲ１１Ｒ１２であり、ｎが１である式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム７
式（ＸＸ）の化合物が、式（ＸＸＶ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から、以下に示されるように、５ステッププロセスで調製されてもよい。
Figure 2023513241000024
最初に、式（ＸＸＶ）の化合物が、ＴＦＡＡ、ＢＯＣ無水物又は無水酢酸などの試薬を使用して適したアセチル基で保護されて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を与えてもよい。この化合物が、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔＢｕＣＯＯＫ／Ｎａなどの適した塩基の存在下で、適したハロゲン化アルキル（Ｒ９－Ｘ）を使用してアルキル化されて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を与えてもよい。その後のニトロ化反応が、硝酸と硫酸の混合物など、ニトロ化混合物を用いて式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に対して実施されて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を与えてもよい。次いで、Ｐｄ触媒水素化法によるか、又は一般的な手順６ｂに記載されるように亜ジチオン酸ナトリウム及びＴＢＡＳＨ法を使用することにより式（ＸＸＩＩ）の化合物のニトロ基を還元して、対応するアミノ誘導体を与えることができる。ピリジン又はＫ２ＣＯ３などの適した有機又は無機塩基の存在下のクロロギ酸アルキルＲＯ（ＣＯ）Ｃｌとのこのアミンのさらなる反応は、式（ＸＸＩ）の化合物を与える。次いで、この化合物は、Ｋ２ＣＯ３とメタノールなど適した塩基と溶媒の組合せを使用することにより環化プロセスを経て、式（ＸＸ）の化合物を与えてもよい。
式（ＸＸ）の化合物は、Ｒ５がＨであり、Ｘ６がＣ＝Ｏであり、ＺがＮＲ９であり、Ｘ７がＣＨ（Ｓ）Ｒ１１であり、ｎが１である式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム８
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、式（ＸＸＩＸ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から、以下に示されるように、３ステッププロセスで調製されてもよい。
Figure 2023513241000025
最初に、一般的なスキーム５に記載された方法のいずれか、例えばＦｅ／Ｚｎ－ＡｃＯＨ／ＨＣｌを使用して式（ＸＸＩＸ）の化合物を還元して、ニトロ基をアミノ基へと変換し、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を与えることができる。次いで、この化合物は、ピリジン又はＫ２ＣＯ３などの適した有機又は無機塩基の存在下で、適したクロロホルメートを使用して対応するカルバメートを生成して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を与えてもよい。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下の適したアミンＲ９－ＮＨ２とのシッフ塩基生成とその後に続くメタノール中の穏やかな還元剤、例えばＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ４での得られたイミンの還元などの一連の反応において式（ＸＸＶＩ）の環化化合物へと変換することができる。得られたアミンは、典型的には、ｉｎ－ｓｉｔｕで自発的環化を経て、式（ＸＸＶＩ）の化合物を与える。
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、Ｒ５がＨであり、Ｘ６がＣ＝Ｏであり、ＺがＮＲ９であり、Ｘ７がＣＨＲ１１であり、ｎが１である式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム９
式（ＸＸＸ）の化合物が、式（ＸＸＸＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000026
式（ＸＸＸＩ）の化合物のラクタムカルボニル基を、典型的には低温で、ＴＨＦなどの適した溶媒中のボラン－ＴＨＦ溶液を使用して、式（ＸＸＸ）の化合物の対応するメチレン基に還元することができる。
式（ＸＸＸ）の化合物は、Ｘ６がＣＨ２である式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム１０
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＸＸＩＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000027
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物が、塩基性反応媒体中の１，２－ジブロモエタンとの環化を経て、式（ＸＸＸＩＩ）の縮合モルホリン誘導体化合物を与えてもよい。
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、Ｘ６及びＺがＣＨ２であり、Ｘ７がＯである式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム１１
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物が、Ｘがハロゲンである以下のスキームに記載される一連の反応において式（ＸＸＸＩＸ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000028
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物が、アセトン又はアルコール性溶媒中の適したアシル化剤によるアシル化を経て、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成してもよく、これを、アミンＲ１１ＮＨ２を導入した後にｉｎ ｓｉｔｕで環化して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を与えることができる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＮａＨ、ＮａＨＣＯ３又はＴＥＡなどの適した塩基の存在下で式（Ｘ）［ここで、Ｘは、ハロゲン化物、トシレート又はトリフレートなどの適した脱離基である。］の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を与えてもよい。適した反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＡ及びＤＭＦを含む。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物のラクタムカルボニル基を、典型的には低温で、ＴＨＦなどの適した溶媒中のボラン－ＴＨＦ溶液を使用して、式（ＸＸＸＶ）の化合物の対応するメチレン基に還元することができる。式（ＸＸＸＶ）の化合物のニトロ基を、メタノールなどの極性溶媒中のＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ及び水素化ホウ素ナトリウムを使用して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のその対応するアミノ基に還元することができる。
一般的なスキーム１２
式（ＸＬ）、（ＸＬＩ）及び（ＸＬＩＩ）の化合物が、以下のスキームに記載される一連の反応において式（ＸＬＶ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000029
式（ＸＬＶ）の化合物が、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いて対応するアルコールに還元され、次いで、続いてＴＭＳＯＴｆを用いて脱離基、例えばシリルエーテル（ＯＴＭＳ）へと変換されて、式（ＸＬＩＶ）の化合物を与えてもよい。脱離基を適した求核剤によって置き換えて、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を生成することができる。適した求核剤はＣＮ又はアリルであり得る。次いで、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を含むアリルは、ＯｓＯ４によるヒドロキシル化を経て、式（ＸＬ）の化合物を与えることができる。式（ＸＬ）の化合物は、ＮａＩＯ４を用いて対応するアルデヒドに酸化し、次いで、続いてＮａＢＨ４などの適した還元試薬を用いて対応する一級アルコール（ＸＬＩ）に還元することができる。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物のニトロ基は、Ｆｅ／ＡｃＯＨ又はＺｎ／ＡｃＯＨ又はＦｅ／ＮＨ４Ｃｌなどの適した還元試薬を用いて対応するアミン（ＸＬＩＩ）に還元することもできる。
一般的なスキーム１３
式（ＸＬＶＩ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される１ステップ反応で式（ＸＩ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000030
式（ＸＩ）の化合物が、適した触媒及び塩基の存在下で、適したボロン酸／ボロン酸エステルとのチャン－ラムカップリング反応を経て、式（ＸＬＶＩ）の化合物を与えてもよい。
式（ＸＬＶＩ）の化合物は、Ｘ６がＣ＝Ｏである式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム１４
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される１ステップ反応で式（ＸＬＩＸ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000031
式（ＸＬＩＸ）の化合物が、適したハロゲン化芳香族（Ｒ５－Ｘ）とのバックワルドカップリング反応を経て、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を与えてもよい。
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、Ｘ６がＣＲ７Ｒ８である式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム１５
式（Ｌ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される１ステップ反応で式（ＬＩ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000032
式（ＬＩ）の化合物が、ＬｉＨＭＤＳなどの適した塩基で処理されて、最も酸性のメチレン位においてアニオンを生成してもよく、次いで、これを、ＸＣＨ２ＣＮなどの適した求電子剤を用いてアルキル化して、式（Ｌ）の化合物を生成することができる。
式（Ｌ）の化合物は、Ｘ６がＣ＝Ｏであり、ＺがＣＨＲ９であり、ｎが１である式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。
一般的なスキーム１６
式（ＬＩＩ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される一連の反応において式（ＬＶＩ）の化合物から調製されてもよい。
Figure 2023513241000033
最初に、式（ＬＶＩ）の化合物が、ＡＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適した溶媒中の適した塩基の存在下で、適したアルキル化剤を用いてアルキル化されて、式（ＬＶ）の化合物を与えてもよく、これがエステル加水分解を経て、式（ＬＩＶ）の化合物を生成することができる。次いで、酸官能基は、典型的なアミドカップリング反応条件下、適したアミンを用いて対応するアミドへと変換して、式（ＬＩＩＩ）の化合物を与えることができる。最後に、式（ＬＩＩＩ）の化合物のニトロ基が、適した還元試薬を用いて式（ＬＩＩ）の化合物の対応するアミンに還元されてもよい。
ライブラリの一般的なスキーム１
式（ＬＶＩＩ）の化合物が、以下のスキームに記載される反応の順序で式（ＬＸ）の化合物からライブラリ又はアレイ技法を使用して並行して調製されてもよい。
Figure 2023513241000034
式（ＬＸ）の化合物が、一般的なスキーム４に記載されたように、しかし、典型的には０．１～０．２ｍｍｏｌのスケールで行われて、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はＴＥＡなどの適した塩基の存在下で、適した式（Ｘ）［式中、Ｘは脱離基である。］の化合物を用いてアルキル化されて、式（ＬＩＸ）の化合物を与えてもよい。適した反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＡ及びＤＭＦを含む。次いで、式（ＬＩＸ）のアルキル化化合物は、ＴＢＡＦ若しくはＨＦなどのフッ化物源で処理することにより、又はＴＦＡなどの適した酸を用いてそのＳＥＭ保護基が除去されて、式（ＬＶＩＩ）の最終生成物を与えてもよい。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物がｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製された。或いは、反応の順序は、ＳＥＭ基が式（ＬＸ）の化合物からまず除去されて、式（ＬＶＩＩＩ）のインドール誘導体を与え、次いで、アルキル化反応が行われて、生成物（ＬＶＩＩ）を与えてもよいという点で逆にされてもよい。
ライブラリの一般的なスキーム２
式（ＬＸ）の化合物が、以下のスキームに記載される反応の順序で式（ＬＸＩＩ）の化合物からライブラリ又はアレイ技法を使用して並行して調製されてもよい。
Figure 2023513241000035
式（ＬＸＩＩ）の化合物が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの適した溶媒中、Ｆｅ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ、Ｚｎ／ＨＣＯＯＮＨ４、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌなどの適した還元剤を使用して、或いはＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ２などの適した触媒、又は任意のＲｈ若しくはＲｕベースの触媒系の存在下の水素化により還元されて、式（ＬＸＩ）のアミンを与えてもよい。次いで、式（ＬＸＩ）の化合物を、一般的なスキーム１に記載されたように任意の適したアミン（Ｖａ）と反応させて、式（ＬＸ）のウレア化合物を与えてもよい。この反応に好ましい有機塩基は、０．１～０．２ｍｍｏｌのスケールの４－ニトロフェニルクロロホルメート又はトリホスゲンを使用して典型的に行われるアミン活性化に対してＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物がｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製された。
一般的な合成手順
一般的な精製法及び分析法
すべての最終化合物が、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製のいずれかにより精製され、以下の条件のうちの１つにしたがってＵＰＬＣ又はＬＣＭＳにより純度及び生成物同一性に関して分析された。
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、１６．０～２５．０ｍＬ／分の流量で周囲温度で動作するＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）を使用してＷａｔｅｒｓ自動精製装置で行われた。
移動相１：Ａ＝水中の０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ８０％ Ａ及び２０％ Ｂの初期組成、次いで、３分後に６０％ Ａ及び４０％ Ｂまで、次いで、２０分後に３０％ Ａ及び７０％ Ｂまで、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂまで、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。
移動相２：Ａ＝水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ９０％ Ａ及び１０％ Ｂの初期組成、次いで、２分後に７０％ Ａ及び３０％ Ｂまで、次いで、２０分後に２０％ Ａ及び８０％ Ｂまで、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂまで、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。
ＬＣＭＳ法
一般的な５分の方法：周囲温度及び１．２ｍＬ／分の流量で動作するＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：１．５分で９０％ Ａ及び１０％ Ｂから７０％ Ａ及び３０ Ｂまで、次いで、３．０分で１０％ Ａ及び９０％ Ｂまで、この組成で１．０分間保持され、最後に２．０分にわたって初期組成に戻される。
ＵＰＬＣ法
ＵＰＬＣは、周囲温度及び１．５ｍｌ／分の流量でＫｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を使用してＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣで行われた。
移動相１：Ａ＝水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝９０：１０ アセトニトリル／水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配プロファイル ２分で９５％ Ａ及び５％ Ｂから６５％ Ａ及び３５％ Ｂまで、次いで、３．０分で１０％ Ａ及び９０％ Ｂまで、この組成で２．０分間保持され、最後に６．０分にわたって初期組成に戻される。
移動相２：Ａ＝水中の０．０５％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル １分にわたって９５％ Ａ及び５％ Ｂから、次いで、１分にわたって９０％ Ａ及び１０％ Ｂ、次いで、４分にわたって２％ Ａ及び９８％ Ｂ、次いで、６分にわたって初期組成に戻る。
一般的な手順１（方法ａ）
Figure 2023513241000036
ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＤＣＭなどの適した溶媒（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩａ）の芳香族アミン（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１．２当量）が加えられ、全体が室温で１～３時間撹拌された。次いで、アミンＲ１５－ＮＨ－Ｒ１８（Ｖａ）（１．１当量）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（６当量）が０～５℃で順次滴加され、全体が室温で１～５時間さらに撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応塊が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がＮａＨＣＯ３又は１Ｎ ＮａＯＨなどの適した無機塩基の希薄溶液、続いて１Ｎ ＨＣｌで、最後にブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて残留物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＶｅ）の化合物（収率６～７０％）が固体として得られた。同様の手順にしたがって、式（ＩＶｅ）のすべてのウレアを合成することができる。
一般的な手順１（方法ｂ）
Figure 2023513241000037
ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＤＣＭなどの適した溶媒（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩａ）の芳香族アミン（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＲ１５ＮＣＯ（Ｖｂ）（１．０８当量）、続いてＴＥＡ（１．０８当量）が加えられ、全体が同じ温度で５～１０分間撹拌された。反応混合物がゆっくり室温にされ、１～２時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視された。完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発させて粗固体が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＶｅ）の化合物（収率１０～７０％）が固体として得られた。同様の手順にしたがって、式（ＩＶｅ）のすべてのウレア類を合成することができる。
一般的な手順１（方法ｃ）
Figure 2023513241000038
ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（Ｖａ）の化合物（６８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（０．５当量）が加えられた。合わせられた混合物が室温で１時間撹拌された。反応の第１の段階の完了がＴＬＣ又はＵＰＬＣ－ＭＳにより確認された後、式（ＶＩａ）の芳香族アミン化合物（０．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５当量）が反応混合物に加えられ、撹拌が室温で１～２時間続けられた。反応の進行がＴＬＣ及び／又はＵＰＬＣ－ＭＳにより監視された。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて粗材料が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＶｅ）の化合物（収率１２～５０％）が固体として得られた。
一般的な手順２
Figure 2023513241000039
不活性雰囲気下のＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はＤＣＭなどの適した溶媒（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（１．５当量）、続いてＤＰＰＡ（２．０当量）が加えられ、全体が同じ温度で５～１０分間撹拌された。次いで、反応混合物が室温にされ、４～６時間撹拌された。反応混合物のアリコートをメタノールでクエンチすることにより、対応するアシルアジドの生成がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより確認された。溶媒を真空中で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブタノール（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）が、得られた残留物に加えられた。次いで、この混合物を一晩還流させた。反応の完了がＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、式（ＶＩＩ）の出発材料の化合物の完全消費と共に式（ＶＩａ）のＢＯＣ保護アミン化合物の生成を示した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて粗油が得られ、これがシリカゲルに吸着され、Ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＶＩａ）の中間ＢＯＣ保護アミン化合物（収率４０～８０％）がオフホワイト色固体として得られた。
得られた化合物が１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液が０～５℃で加えられ、全体が５～１０分間撹拌された。次いで、反応混合物を室温まで一晩ゆっくり昇温させた。反応の完了がＵＰＬＣ－ＭＳにより確認され、完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。次いで、得られた粗製物がＮａＨＣＯ３溶液で洗浄され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機物がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＶＩａ）の化合物（収率５０～９０％）が濃黄色固体として得られた。
一般的な手順３
Figure 2023513241000040
ＭｅＯＨ又はＴＨＦ（６．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中のエステル（ＶＩＩＩ）（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ（２．０当量）が加えられ、得られた反応混合物が室温で２～１６時間撹拌された。ＴＬＣは、エステル（ＶＩＩＩ）の完全消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物がエーテルで洗浄された。次いで、残留物が１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６まで酸性化され、これが沈殿物の生成をもたらし、これが濾過され、水で洗浄され、次いで、共沸蒸留によるか、又は減圧下５０～６０℃で乾燥されて、式（ＶＩＩ）の所望のカルボン酸（収率７０～８５％）が固体として得られた。
一般的な手順４
Figure 2023513241000041
オプションＡ
ＤＭＦ又はＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＮａＨ（１．１当量）が加えられた。ＮａＯＨが使用された場合、ＴＢＡＢ（０．１当量）も相間移動触媒として加えられ、その後、式（Ｘ）の化合物（１．０５当量）の添加が続き、混合物を室温で０．５～１時間撹拌させた。反応がＴＬＣにより監視された。反応の完了後、反応混合物がＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチされ、氷冷水で希釈され、ＥｔＯＡｃ又はＭＴＢＥで抽出された。有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これが、溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの混合物を使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＩＸ）の化合物（収率６０～８０％）が無色油として得られた。
オプションＢ
或いは、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ又はＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物（１，０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（２．０当量）が加えられるか、又は塩基なしで、その後、式（Ｘ）の化合物（１．５当量）の添加が続き、全体を室温で０．５～１時間撹拌させた。反応の進行がＴＬＣにより監視された。反応の完了後、混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出され、合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。有機層を真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これが、溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの混合物を使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＩＸ）の化合物（収率６０～８０％）が無色油として得られた。
一般的な手順５
Figure 2023513241000042
１，４－ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの適した溶媒（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＶ）の化合物（１．０当量）及び適した求核剤（ＸＩＩＩ）（１．２５当量）の撹拌溶液に、氷浴で冷却しながらＴＥＡ、ＤＢＵ、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３などの適した塩基（１．５当量）が滴加されるか、又は分割して加えられ、合わせられた混合物を０～２５℃で１～１６時間撹拌させた。反応の進行がＴＬＣ又はＬＣＭＳにより監視され、反応が完了したら、混合物が、ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発乾固させた。固体として得られた式（ＸＩＩ）の粗化合物（収率６０～９５％）は、さらに精製されることなく次のステップで直接使用されるのに十分に純粋であった。
一般的な手順６
Figure 2023513241000043
オプションＡ（Ｆｅ／Ｚｎ－ＡｃＯＨ／ＨＣｌ／ＮＨ ４ Ｃｌによる還元）
ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＡｃＯＨ又は水性ＨＣｌ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）など、適した酸、続いて鉄粉又は亜鉛粉末（４．０当量）が加えられた。いくつかの場合においてＮＨ４Ｃｌも水素の源として使用された。反応混合物が７５～８５℃で１～５時間撹拌された。反応がＴＬＣ又はＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が氷冷水に注がれ、短いセライト床に通して濾過された。濾液がＥｔＯＡｃで抽出され、次いで、水性ＮａＨＣＯ３、次いで、ブラインで洗浄された。回収された有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＩ）の化合物（収率６０～８０％）が粗固体として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。
オプションＢ：（ジチオン酸ナトリウムによる還元）
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ、２：１）のいずれかの混合物中の式（ＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でハイドロサルファイトナトリウム（８．０当量）、テトラ－ブチルアンモニウムハイドロサルフェート（０．５当量）及びＫ２ＣＯ３（６．０当量）が加えられ、次いで、混合物が１時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより監視された。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて油状液体が得られ、これが１Ｎ ＨＣｌに溶解され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。有機物が濾過され、真空中で蒸発させて、式（ＸＩ）の化合物（収率８０～９０％）が固体として得られた。
オプションＣ：（Ｐｄ／Ｃ／Ｈ ２ による還元）
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（９．４ｍＬ／ｍｍｏｌ、１２０ｍＬ）中の式（ＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で１０％ Ｐｄ－Ｃ（水中５０％ ｗ／ｗ）（７７．８ｍｇ／ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が、バルーン圧を使用してＨ２ガスでパージされ、次いで、室温で３～５時間さらに撹拌させた。反応の過程がＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより監視された。反応の完了後、混合物がＥｔＯＡｃで希釈され、セライト床に通して注意深く濾過され、残留する化合物を母液がＴＬＣにより示さなくなるまでＥｔＯＡｃで４～５回洗浄された。次いで、回収された有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて、式（ＸＩ）の化合物（収率８０～８５％）が半固体として得られた。生成物は、さらに精製されることなく次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
オプションＤ：（ＮｉＣｌ ２ ．６Ｈ ２ Ｏ／ＮａＢＨ ４ による還元）
Figure 2023513241000044
ＭｅＯＨ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＶ）の化合物（１．０当量 ０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５～１０℃でＢｏｃ２Ｏ（１．５当量）、続いてＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．５当量）及びＮａＢＨ４（２．５当量）が加えられた。次いで、合わせられた混合物を３～５時間にわたって室温まで昇温させた。反応の進行がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、中間生成物の生成を示した。完了後、反応混合物が冷水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これがＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、Ｂｏｃ保護アミン化合物（収率９０～９６％、０．５１ｍｍｏｌ）が得られた。この材料がＤＣＭ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、全体が室温で４～６時間撹拌された。ＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これが水性炭酸ナトリウム溶液で中和され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた抽出物がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（収率８０～８５％）が半固体として得られた。
一般的な手順７
Figure 2023513241000045
四塩化炭素又はトリフルオロメチルベンゼンなどの適した溶媒（１００ｍＬ）中の式（ＸＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．２当量）及びＡＩＢＮ又は過酸化ベンゾイル（０．１当量）が加えられた。反応混合物が７０～１００℃で１２～１６時間加熱された。出発材料の完全消費後、反応混合物が、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。真空中での有機層の濃縮後に得られた粗生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が収率３０～４０％で得られた。
一般的な手順８
Figure 2023513241000046
ＴＨＦなどの適した溶媒（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＭｅＮＨ２、（３ｍＬ／ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）などの適したアミンが加えられ、合わせられた混合物が同じ温度又は高温（６０～９０℃）で１０～１６時間撹拌された。反応の完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層が飽和ブライン溶液で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＶＩＩ）の化合物（収率６０～７０％）がゴム状固体として得られた。
一般的な手順９
Figure 2023513241000047
ＤＣＭ又はＴＨＦなどの適した溶媒（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＶＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃で１，１－カルボニル－ジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンなど、適した脱離基を備えた適したカルボニル源（１．１当量）、続いてＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの適した塩基（３．０当量）が加えられ、反応混合物が不活性雰囲気下室温で２～４時間撹拌された。反応混合物が飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチされ、ＤＣＭで抽出された。合わせられた有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空中で濃縮されて粗残留物が得られ、これがシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨで溶離されて、式（ＸＶ）の化合物（収率２０～３０％）が固体として得られた。
一般的な手順１０
Figure 2023513241000048
トルエン（１．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、１０～１５℃でＴＦＡＡ（２．０当量）が２０～３０分にわたって滴加され、得られた反応混合物が２５～３０℃で１～５時間撹拌された。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視された。完了後、反応混合物が砕氷に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液、ブラインで順次洗浄され、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。濾過された有機物を減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物（収率８５～９０％）が固体として得られた。生成物は、さらに精製されることなく次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的な手順１１
Figure 2023513241000049
ＤＭＦ（１．６５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（１．２当量、油中６０％懸濁液）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＩＶ）の化合物（１．０当量）及びハロゲン化アルキル又はアリール（Ｒ９－Ｘ）（２．０当量）の混合物が１０～１５℃で２０～３０分にわたって滴下漏斗を使用して滴加され、次いで、得られた反応混合物が２０～２５℃で２時間撹拌された。反応の完了がＵＰＬＣ－ＭＳにより確認された。反応混合物が氷水混合物に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機物が、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いで、ブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（収率９０～９５％）が固体として得られた。生成物は、さらに精製されることなく次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的な手順１２
Figure 2023513241000050
内部温度を３０分間にわたって０～５℃の間に維持しながら、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（１．０当量）が、濃硫酸（２．１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び発煙硝酸（０．７３ｍＬ／ｍｍｏｌ）の事前に調製されたニトロ化混合物に分割して加えられた。生じる混合物が２０～２５℃で１～２時間撹拌された。反応の完了がＵＰＬＣ－ＭＳにより確認され、出発材料の消費後、反応混合物が氷水混合物に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機物がＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物（収率８５～９５％）が濃い油として得られた。生成物は、さらに精製されることなく次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的な手順１３
Figure 2023513241000051
オプションＡ
１，４－ジオキサン（３．３４ｍＬ／ｍｍｏｌ、窒素で脱気された）中の式（ＸＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％ Ｐｄ－Ｃ（０．１６７ｇ／ｍｍｏｌ、水中５０％ ｗ／ｗ）が加えられ、得られた反応混合物が、Ｈ２ガスバルーン圧下室温で一晩撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、ニトロ基のその対応するアミノ基への完全な変換を示した。バルーンが取り外され、固体Ｋ２ＣＯ３（１．６６当量）が反応容器に加えられ、その後、室温でクロロギ酸エチル（１．３４当量）の滴加が続いた。得られた反応混合物が一晩さらに撹拌された。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示し、反応混合物がセライト床に通して濾過され、床がＤＣＭで洗浄された。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これがＥｔＯＡｃに溶解され、水、続いてブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて、粗生成物が濃い油として得られ、これがｎ－ヘキサンとの研和により精製され、乾燥されて、式（ＸＸＩ）の化合物（収率８０～８５％）が固体として得られた。
オプションＢ
ＴＨＦ（６．６８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、１０～１５℃で水（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＫ２ＣＯ３（６．０当量）の溶液が加えられ、その後、亜ジチオン酸ナトリウム（８．０当量）、ＴＢＡＳＨ（０．５当量）及び水（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）の分割添加が続いた。得られた反応混合物が室温（２０～２５℃）でさらに２～３時間撹拌された。反応がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、完了後、反応混合物を沈降させて、有機層と水性層を分離させた。次いで、水性層がＴＨＦで抽出された。合わせられた有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、次いで、ピリジン（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）が加えられた。次いで、混合物を減圧下約４０℃で蒸発させて粗生成物が得られ、これがＤＣＭ（６．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、ピリジンの別の部分（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）が加えられ、その後、１０～１５℃でクロロギ酸エチル（５．０当量）の滴加が続いた。得られた反応混合物が室温で２～３時間さらに撹拌された。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示した。反応混合物が水で希釈され、これを沈降させて、層を分離させた。水性層がＤＣＭで洗浄され、合わせられた有機物が０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、最後にブラインで洗浄された。得られた有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて、粗生成物が黄色がかった濃い油として得られた。油がヘキサンとの研和により精製されて、式（ＸＸＩ）の化合物（収率８５～９０％）が固体として得られた。
一般的な手順１４
Figure 2023513241000052
メタノール（３．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２．０当量）が加えられ、得られた反応混合物が６０～６５℃まで２～３時間加熱された。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、完了後、反応塊が５～１０℃まで冷却され、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３～４まで酸性化された。溶媒を減圧下４０～４５℃で蒸発させて粗生成物が得られ、これがＥｔＯＡｃに溶解され、飽和ブライン溶液、２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液で、最後に再びブラインで順次洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸発させて、粗化合物が褐色がかった固体として得られた。これがｎ－ヘキサンとの研和により精製されて、式（ＸＸ）の化合物（収率８０～８５％）が固体として得られた。
一般的な手順１５
Figure 2023513241000053
ＤＣＥ（１．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でピリジン（２．２当量）及びアルキル（アリール）クロロホルメート（１．２当量）が加えられ、混合物が室温で１～２時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視された。完了したら、反応混合物が１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチされ、ＤＣＭで抽出され、その後、ブライン洗浄が続いた。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（収率７０～７５％）が固体として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。
一般的な手順１６
Figure 2023513241000054
ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミンＲ９－ＮＨ２．ＨＣｌ（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＴＥＡ（１．２当量）が加えられ、全体が３０分間撹拌された。次いで、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）が加えられ、撹拌が２０～２４時間続けられた。この期間中、溶液が懸濁液になった。ＮａＢＨ４（１．５当量）が加えられ、反応混合物がさらに２０～２４時間さらに撹拌された。反応の完了がＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出され、その後、ブライン洗浄が続いた。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＸＶＩ）の化合物が固体として得られた。
一般的な手順１７
Figure 2023513241000055
ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＩ）の化合物（１．０当量 ０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液が０～５℃まで冷却され、ボラン－ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ、１０当量）が分割して加えられた。添加が完了した後、混合物を室温まで昇温させ、次いで、１～２時間加熱還流した。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、式（ＸＸＸ）の化合物の生成を示した。完了後、反応混合物がメタノールで希釈され、これを５～１０分間還流させ、溶媒を蒸発させて粗材料が得られ、これがＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＸ）の化合物が無色油として得られた。
一般的な手順１８
Figure 2023513241000056
ＤＭＦ又はＴＨＦ（１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＮａＨ（４．０当量）が加えられ、次いで、１，２－ジブロモエタン（４．０当量）が加えられ、反応塊が８０～８５℃で１０～１６時間保持された。反応の進行がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、所望の生成物の生成を示した。反応の完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機物がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗材料が得られ、これがＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（収率５０～５５％）が固体として得られた。
一般的な手順１９
Figure 2023513241000057
アセトン（３．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温で適したハロゲン化ハロアセチル（１．３当量）が加えられ、合わせられた混合物が室温で１～２時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が氷冷水でクエンチされて固体沈殿物が得られ、これが濾過され、水で洗浄され、次いで、真空オーブンで乾燥されて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（収率８５～９０％）が褐色がかった固体として得られた。
一般的な手順２０
Figure 2023513241000058
ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＬＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．５当量）が加えられた。全体が同じ温度で１～２時間撹拌され、次いで、ピリジン（３．５当量）及びＴＭＳＯＴｆ（３．０当量）が反応混合物に加えられた。次いで、反応の温度を０～５℃までゆっくり上昇させた。反応の進行がＴＬＣにより監視され、反応の完了後、Ｅｔ２Ｏ（２８５ｍＬ／ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が濾過された。次いで、回収された有機層が真空中で濃縮されて、式（ＸＬＩＶ）の化合物が粗固体として得られた。
一般的な手順２１
Figure 2023513241000059
ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＬＩＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、窒素下－７８℃でアリル－ＴＭＳ（４．０当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４．０当量）が加えられた。次いで、温度を０～５℃までゆっくり上昇させた。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより確認され、反応の完了後、これが水でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層が回収され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、蒸発乾固された。粗生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＬＩＩＩ）の表題化合物（収率７０～７５％）が純粋な固体として得られた。
一般的な手順２２
Figure 2023513241000060
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ、１：１）中の式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（０．０９当量）及びＮＭＯ（１．４当量）が加えられた。得られた反応混合物が室温で１０～１２時間撹拌された。反応の進行がＬＣＭＳにより確認され、反応の完了後、これがＥｔＯＡｃでさらに希釈された。有機層が分離され、１０％ ＨＣｌ、水で、最後にブラインで洗浄された。次いで、これが乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＬ）の化合物が粗固体として得られた。
一般的な手順２３
Figure 2023513241000061
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ、１：１）中の式（ＸＬ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＩＯ４（４．０当量）が加えられた。得られた反応混合物が室温で１０～１２時間撹拌された。反応の進行がＬＣＭＳにより確認され、反応の完了後、これが水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。分離された有機層が乾燥され、真空中で濃縮されて、対応する粗製アルデヒドが得られ、これがメタノール（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、ＮａＢＨ４（２．０当量）が０～５℃で加えられた。反応混合物が室温で１～２時間さらに撹拌された。反応の完了後、これがＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。分離された有機層が乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＬＩ）の化合物が粗固体として得られた。
一般的な手順２４
Figure 2023513241000062
ＥＤＣ（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣ又はトルエン（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＲ５－Ｂ（ＯＨ）２／ボロネート（１．５当量）、ＤＢＵ（２．０当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）（２．０当量）の溶液が加えられた。得られた反応混合物が室温で２０～２４時間撹拌された。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗材料が得られ、これがＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＬＶＩ）の化合物（収率３４～４０％）が固体として得られた。
一般的な手順２５
Figure 2023513241000063
トルエン又はジオキサン又はＥＤＣ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＬＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＲ５－Ｘ［ここで、Ｘは、適した脱離基である。］（１．５当量）、炭酸セシウム（２．０当量）及びＢＩＮＡＰ（０．２当量）が加えられた。全体が窒素で２０分間脱気され、次いで、酢酸パラジウム（０．１当量）が反応混合物に加えられ、撹拌が１００～１１０℃で２０～２４時間続けられた。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が真空中で濃縮されて粗材料が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（収率３０～３５％）が固体として得られた。
一般的な手順２６
Figure 2023513241000064
乾燥Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＬＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．５当量）が加えられ、５～１０分間撹拌された。次いで、Ｒ９－Ｘ、例えばブロモアセトニトリル（１．２当量）が反応混合物に加えられ、撹拌が同じ温度で３０分間続けられた。この時間の後、反応混合物がゆっくり室温にされ、１～２時間撹拌された。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、反応の完了後、これがＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて粗生成物が得られ、これがｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（Ｌ）の化合物（収率４５～５０％）が固体として得られた。
一般的な手順２７
Figure 2023513241000065
ＤＭＦ（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＬＩＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＥＤＣ－ＨＣｌ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）などのアミドカップリング試薬が加えられ、反応混合物がこの温度で５～１０分間撹拌された。次いで、Ｒ－ＮＨ２（５．０当量）が加えられ、反応混合物が室温で１０～１６時間撹拌された。反応（ＴＬＣにより監視された）の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて残留物が得られ、これがＥｔＯＡｃで抽出され、合わせられた有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られた。この粗材料がカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＬＩＩＩ）の化合物（収率７０～７５％）が固体として得られた。
ライブラリの一般的な手順２８
Figure 2023513241000066
適量のＤＭＦ中の式（ＬＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で炭酸セシウム（２．０当量）が加えられ、その後、Ｘ－Ｌ５－Ｌ６－Ｒ１６（Ｘ）（１．５当量）の添加が続いた。次いで、反応混合物が室温で１５～２０時間撹拌された。反応の進行がＬＣ－ＭＳにより監視された。反応の完了後、反応塊がジエチルエーテルで希釈され、水で洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＬＩＸ）の化合物が固体として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。
ライブラリの一般的な手順２９
Figure 2023513241000067
適した量のＴＨＦ中の式（ＬＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でエチレンジアミン（６．０当量）が加えられた。その後、ＴＢＡＦ（１２．０当量）が同じ温度で滴加された。得られた反応混合物が７０～７５℃で４８～７２時間撹拌された。反応の進行がＬＣ－ＭＳにより監視された。反応の完了後、反応塊が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＬＶＩＩ）の化合物が固体として得られた。
［実施例］
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の従来の略記：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランからの百万分率低磁場（１Ｈ－ＮＭＲの場合）及びトリクロロ－フルオロ－メタンからの百万分率高磁場（１９Ｆ ＮＭＲの場合）で示される。一般的な溶媒については、以下の略記が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６－ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；及びＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）を記録した。関連性があり、特に記載のない限り、記載されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ及び１２７Ｉに関するものである。
すべての化学薬品、試薬及び溶媒を商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。特に記載のない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で実施した。
Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈプラットホームでプレパックシリカゲルカートリッジを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。上記の一般的な精製法及び分析法にしたがってｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製を行った。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。特に記載のない限り、上記の一般的な精製法及び分析法に記載されたＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ分析法で判断して、すべての最終化合物が純度９５％超であった。
例１：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000068
一般的な手順１～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１を調製した。
調製１：メチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000069
ステップ１：メチル４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）チオ）－３－ニトロベンゾエート
Figure 2023513241000070
メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．０Ｌ）に取り、ＴＥＡ（７．６１ｇ、７５．３８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を０～５℃まで冷却し、チオグリコール酸エチル（７．２５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を氷冷温度で３０分間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発乾固させて、表題化合物（１４．０ｇ、４６．８２ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得、これは、さらに精製することなく次のステップで使用されるのに十分に純粋であった。LCMS m/z: 300.06 [M+H].
ステップ２：メチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ－１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000071
酢酸（５０ｍＬ）中のメチル４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）チオ）－３－ニトロベンゾエート（ステップ１）（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（３．７３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら（ＴＬＣにより監視された）、反応を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、１時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾別し、水で洗浄した。得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５％ ＭｅＯＨに再溶解し、セライト床に通して濾過した。濾液を真空中で蒸発乾固させて、表題化合物（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z: 222.05 [M-H].
調製２：メチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000072
０～５℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ－１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１、ステップ２）（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．９８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を分割して加え、全体を同じ温度でさらに５～１０分間撹拌した。次いで、ベンジルブロミド（２．８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、氷冷水で希釈した。水性反応混合物をＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄した。次いで、分離された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９．０ｇ）を粗淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 314.16 [M+H].
調製３：４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸
Figure 2023513241000073
溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１６０ｍＬ、２：１：１）中のメチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製２）（９．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．８ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、出発材料の完全消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を回収し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６まで酸性化して沈殿物を得、これを濾過し、捕集し、ＭｅＣＮとの共沸蒸留により乾燥して、表題化合物（５．０ｇ）を粗白色固体として得た。LCMS m/z: 300.13 [M+H].
調製４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）カルバメート
Figure 2023513241000074
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製３）（４．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０～５℃でＴＥＡ（３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（６．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、撹拌を同じ温度で５分間続けた。反応混合物をゆっくり室温にし、４時間撹拌した。反応混合物のアリコートをメタノール中にクエンチすることにより、対応するアシルアジドの生成をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより確認した。溶媒を蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、全体を一晩還流させた。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、これは、出発材料の完全消費と共に所望の生成物の生成を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗油を得、これをシリカゲルに吸着させ、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率８０％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 317.15 [M+H].
調製５：６－アミノ－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000075
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）カルバメート（調製４）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＨＣｌ（１５ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液）を加え、合わせられた混合物を５分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＵＰＬＣは、出発材料の消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させた。次いで、得られた粗残留物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、これを真空中で蒸発させて、表題化合物（７５０ｍｇ、収率９０．５％）を濃黄色固体として得た。LCMS m/z: 271.23 [M+H].
調製６：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例１）
Figure 2023513241000076
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－アミノ－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製５）（０．６５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニル－クロロホルメート（０．５８０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を５分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温までゆっくり昇温させ、この時点でカルバメート生成をＴＬＣにより確認した。０～５℃で６－アミノインドール（０．３４９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＥＡ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）が続き、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ウレア生成をＵＰＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣにより検出し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。UPLCによる純度: 99.32%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H),6.32 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 10H), 7.75 (s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.92 (s, 1H); LCMS m/z: 429.35 [M+H].
例６９：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000077
一般的な手順１～６及び以下に記載される方法にしたがって例６９を調製した。
調製４４：メチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000078
ステップ１：メチル３－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－４－ニトロベンゾエート
Figure 2023513241000079
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）の撹拌溶液に、５～１０℃で市販のメチル２－ヒドロキシアセテート（３．３９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を３０分間撹拌した。１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（５．０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで６０℃で２．５時間乾燥して、表題化合物（５．０ｇ）を淡黄色の粗固体として得た。UPLC-MS m/z: 269.98 [M+H].
ステップ２：メチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000080
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル３－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－４－ニトロベンゾエート（調製４４、ステップ１）（５．０ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で鉄粉（４．１５ｇ、７４．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の化合物の生成を示し、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌することによりクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水で数回洗浄した。次いで、洗浄された固体材料を真空オーブンで６０℃で６時間乾燥して、表題化合物（３．８ｇ）を灰色の固体として得た。UPLC-MS m/z: 207.98 [M+H].
調製４５：７－アミノ－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000081
ステップ１：メチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000082
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製４４、ステップ２）（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～１０℃でＮａＨ（４２５ｍｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、続いてベンジルブロミド（１．２７ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。全体を１時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示し、反応の完了後、混合物を冷水で希釈して固体沈殿物を得、これを濾過し、真空オーブンで乾燥して、表題化合物（２．６ｇ、収率９０％）を灰色の固体として得た。UPLC-MS m/z: 298.88 [M+H].
ステップ２：４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸
Figure 2023513241000083
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中のメチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製４５、ステップ１）（２．６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８３ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１２４時間撹拌した。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化して沈殿物を得、これを濾過し、共溶媒としてのアセトニトリルと共にロータリーエバポレーターで乾燥して、表題化合物（２．２ｇ、収率８９％）をオフホワイト色の粗固体として得た。UPLC-MS m/z: 284.02 [M+H].
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）カルバメート
Figure 2023513241000084
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸（調製４５、ステップ２）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＤＭＦ（０．０５ｍＬ）及び塩化オキサリル（０．０９２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。合わせられた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、対応する酸塩化物の生成を示した。溶媒を真空中で蒸発させて橙色粗塊を得、これを水（５ｍＬ）中のＮａＮ３（９１．７８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の飽和溶液で処理し、室温で１時間さらに撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を水性重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、対応する粗製アシルアジド（２５０ｇ）中間体を得、これをｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。アジド中間体の完全消費（ＵＰＬＣ－ＭＳにより監視された）後、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２０ｇカラム）により精製して、表題化合物（１２０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。UPLC-MS m/z: 355.13 [M+H].
ステップ４：７－アミノ－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000085
ジオキサン（３．５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）カルバメート（調製４５、ステップ３）（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下室温で２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色の粘着性粗塊として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。UPLC-MS m/z: 254.98 [M+H].
調製４６：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例６９）
Figure 2023513241000086
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノインドール（６８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。合わせられた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の第１の段階の完了をＴＬＣにより確認し、その後、７－アミノ－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（調製４５、ステップ４）（１２０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．５５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応の進行をＴＬＣにより監視し、完了後、溶媒を真空中で蒸発させて粗材料を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率１２％）を淡い褐色がかった固体として得た。UPLCによる純度: 96.28%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 4.76 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),6.30 (t, J = 1.04 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.17-7.19 (m,1H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.79-7.83 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.88(s, 1H); UPLC-MS m/z: 413.11 [M+H].
例２～４、６、９、１２、１６～１９、２２～３３、５１～５３、５９～６０、８７～９６、９９、１１６、１２４～１４２、１４４～１６２、１６４～１６６及び１９３～１９５
適切なアミンを使用して一般的な手順１～６に記載されたように例１及び６９を製造するために使用された上記の方法にしたがって以下の表中の例を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった
Figure 2023513241000087
Figure 2023513241000088

Figure 2023513241000089

Figure 2023513241000090

Figure 2023513241000091

Figure 2023513241000092

Figure 2023513241000093

Figure 2023513241000094

Figure 2023513241000095

Figure 2023513241000096

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Figure 2023513241000133

Figure 2023513241000134
例９７～９８、１００～１１５、１１７～１２３、１４３及び１６３
適切なハロゲン化アリールを使用してライブラリの一般的な手順２８及び２９を使用して例９７～９８、１００～１１５、１１７～１２３、１４３及び１６３を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000135
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Figure 2023513241000137

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Figure 2023513241000139

Figure 2023513241000140

Figure 2023513241000141
例３８：（Ｓ）－１－（１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア
Figure 2023513241000142
一般的な手順１～４、１０～１４に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例３８を調製した
調製７：（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000143
特許国際公開第２０１８／２３４８０８号に記載された方法にしたがって５ステップで（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレートを調製した。
調製８：（Ｓ）－メチル１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000144
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製７）（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＮａＨ（１８７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、続いてベンジルブロミド（０．５３ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。合わせられた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発環状ウレアの完全消費を示した。次いで、反応混合物を氷水でクエンチして沈殿物を得、これを濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物（１．１ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 325 [M+H].
調製９：（Ｓ）－１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 2023513241000145
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製８）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５８ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、合わせられた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄し、水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。LCMS m/z: 311 [M+H].
調製１０：（Ｓ）－１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボニルアジド
Figure 2023513241000146
乾燥溶媒ＤＭＦ（５０ｕＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製９）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃で塩化オキサリル（１６４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。全体を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応塊を撹拌下でＮａＮ３（水１０ｍＬ中２０９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の水性溶液に注いだ。酸アジドの生成が完了した（ＬＣＭＳにより確認された）後、生成物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。LCMS m/z: 336.35 [M+H].
調製１１：（Ｓ）－１－（１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア（例３８）
Figure 2023513241000147
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボニルアジド（調製１０）（１９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４－フルオロアニリン（２５４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。全体を８３℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＳ／ＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１９６ｍｇ、収率８２％）をオフホワイト色固体として得た。UPLCによる純度: 99.05%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 1.27 (d, J = 6.35 Hz, 3H),2.98 (s, 3H), 4.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96-5.10 (m, 2H), 6.87 (s, 1H),7.04-7.12 (m, 4H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H),8.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); LCMS m/z: 419.12 [M+H].
例３９：１－（１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア
Figure 2023513241000148
一般的な手順１ｂ～４、１５、１６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例３９を調製した。
調製１２：メチル３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000149
ステップ１：メチル３－アミノ－４－ホルミルベンゾエート
Figure 2023513241000150
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の市販のメチル４－ホルミル－３－ニトロベンゾエート（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（２．１４ｇ、３８．２４ｍｍｏｌ）、続いて０．１２Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を３０分間還流させた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、その後、ブライン洗浄が続いた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 180.01 [M+H].
ステップ２：メチル３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－ホルミルベンゾエート
Figure 2023513241000151
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－ホルミルベンゾエート（調製１２、ステップ１）（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でピリジン（１．９８ｍＬ、２４．５６）及びクロロギ酸エチル（１．２７ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。全体を０～５℃で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより確認した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出し、その後、ブライン洗浄が続いた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 252.03 [M+H].
ステップ３：メチル３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000152
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチルアミン塩酸（０．２７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた透明な溶液を３０分間撹拌した。メチル３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－ホルミルベンゾエート（調製１２、ステップ２）（１．０ｇ、３．９８７ｍｍｏｌ）を分割して加え、合わせられた混合物を室温で２４時間撹拌した。この期間中、反応混合物が懸濁液になった。ＮａＢＨ４（２２７ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その後、ブライン洗浄が続いた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 221.04 [M+H].
調製１３：メチル１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000153
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製１２、ステップ３）（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下１０℃でＮａＨ（６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１８３μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、環状ウレア中間体の完全消費を示し、次いで、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（３９０ｍｇ、粗製物）を薄褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 311.28 [M+H].
調製１４：１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 2023513241000154
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製１３）（３９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２６４ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、合わせられた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄し、水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を生じた。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥して、表題化合物（３３０ｍｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 297.46 [M+H].
調製１５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）カルバメート
Figure 2023513241000155
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製１４）（０．３３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（０．２４１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（０．４８３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。全体を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、溶媒を蒸発させて、所望のカルバメートを薄い褐色がかった固体（３５０ｍｇ）として得、次いで、これをｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２４時間還流させた。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、収率５５％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 368.6 [M+H].
調製１６：７－アミノ－１－ベンジル－３－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023513241000156
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）カルバメート（調製１５）（２２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０～５℃でジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴加した。全体を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、所望の化合物の生成を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、真空中で蒸発させて、表題化合物（１９０ｍｇ、粗製物）を褐色がかった油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 268.4 [M+H].
調製１７：１－（１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア（例３９）
Figure 2023513241000157
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７－アミノ－１－ベンジル－３－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（調製１６）（８５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃で４－フルオロフェニルイソシアネート（４４μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１１％）を薄黄色固体として得た。UPLCによる純度: 96.6%; 1H NMR (500MHz; DMSO-d6): δ 2.96 (s, 3H), 4.41 (s, 2H),5.03 (bs, 2H), 6.86 (d, J = 1.2 H, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J =8.8 Hz, 3H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 8.68 (s,1H), 8.73 (s, 1H); LCMS m/z: 405.36 [M+H].
例４０
適切なアミン又はイソシアネートを使用して一般的な手順１ｂ～４、１５、１６に記載されたように例３９を製造するために使用された上記の方法にしたがって例４０を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000158
例４１：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（４－フルオロフェネトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000159
一般的な手順４～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４１を調製した。
調製１８：６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000160
調製１、ステップ１～２に記載されたものと同一の手順にしたがって２ステップで表題化合物６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オンを調製した。
調製１９：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000161
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製１８）（１．０ｇ、５．１０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．４０８ｇ、１０．２０４ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロ－６－フルオロベンジルブロミド（１．０５３ｍＬ、７．６５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、全体を９０～１２０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率３４．８１％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 338 [M+H].
調製２０：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000162
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製１９）（４００ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＢＢｒ３（０．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を滴加した。次いで、全体を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５２％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 324 [M+H].
調製２１：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（４－フルオロフェネトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例４１）
Figure 2023513241000163
乾燥アセトン（３ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製２０）（１１０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、続いてＫＩ（２．００２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１－（２－ブロモエチル）－４－フルオロベンゼン（１０３．７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を還流させながら１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、これにより所望の生成物生成を確認した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率１６．４６％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 96.99%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.97 (s, 2H), 3.48 (s, 2H),4.11 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.79 (s,1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H); LCMS m/z: 446.2[M+H].
例４２：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（（（４－フルオロベンジル）オキシ）メチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000164
一般的な手順３～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４２を調製した。
調製２２：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸
Figure 2023513241000165
調製１～３に記載されたものと同一の手順を使用して４ステップで表題化合物４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸を調製した。
調製２３：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000166
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製２２）（２５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（０．９８５ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をクロロギ酸イソブチル（９６．８６６ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、全体を０～５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。次いで、最初にＮａＢＨ４（５３．８８９ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）、次に水（３ｍＬ）を分割して加えながら濾液を０～５℃で撹拌した。得られた懸濁液を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、これにより所望の生成物生成を確認した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８３．１３％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 338 [M+H].
調製２４：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（（（４－フルオロベンジル）オキシ）メチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例４２）
Figure 2023513241000167
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６０％ ＮａＨ（２８．４８ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０～５℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製２３）（２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－フルオロベンジルブロミド（２２４．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を室温で２時間続けた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、所望の生成物の生成を示し、次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。HPLCによる純度: 98.89%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.55 (s, 2H), 4.40 (s, 4H),5.37 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 5H),7.33-7.35 (m, 3H); LCMS m/z: 446.0 [M+H].
例４３：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000168
一般的な手順３～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４３を調製した。
調製２５：２－オキソ－２－フェニルエチル４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000169
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製２２）（３００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２９．９３ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）、続いて２－ブロモ－１－フェニルエタノン（３２７．１８９ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を冷水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせられた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをペンタン及びジエチルエーテルとの研和により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率６４．７３％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 470 [M+H].
調製２６：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例４３）
Figure 2023513241000170
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の２－オキソ－２－フェニルエチル４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製２５）（７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＨ４ＯＡｃ（２８７．３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１２０℃で４８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率１４．８９％）を淡黄色固体として得た。HPLCによる純度: 95.41%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6, 100 oC): δ 3.55 (s,2H), 5.45 (s, 2H), 7.07 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.36-7.39 (m,2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.56 Hz, 2H),7.95 (s, 1H), 12.33 (s, 1H); LCMS m/z: 450.2 [M+H].
例４４：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（５－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000171
一般的な手順３～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４４を調製した。
調製２７：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート
Figure 2023513241000172
４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製２２）（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でゆっくりＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を加え、次いで、合わせられた反応混合物を２時間還流させた。混合物を減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをＴＨＦで希釈した。０～５℃でＴＥＡ、続いてｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（３００．８５ｍｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。合わせられた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７５．３３％、粗製物）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 466 [M+H].
調製２８：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボヒドラジド塩酸塩
Figure 2023513241000173
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（調製２７）（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら０～５℃でゆっくり４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液）を加え、次いで、混合物を４時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、次いで、ジエチルエーテルを加えて沈殿物を得、これを濾別し、不活性雰囲気下乾燥して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率８９．２２％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 366 [M+H].
調製２９：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（５－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例４４）
Figure 2023513241000174
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボヒドラジド塩酸塩（調製２８）（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びエチルベンズイミデート塩酸塩（４４．２３７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（１５．６３９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を滴加した。全体を１００℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１５．４７％）を白色固体として得た。HPLCによる純度: 99.77%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6, 100 oC): δ 3.58 (s,2H), 5.47 (s, 2H), 7.06 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.48-7.55 (m,4H), 7.68 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 14.21(s, 1H); LCMS m/z: 451 [M+H].
例４５：６－（５－ベンジル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000175
一般的な手順４～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４５を調製した。
調製３０：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボニトリル
Figure 2023513241000176
調製１８及び１９に記載されたものと同一の手順にしたがって３ステップで表題化合物４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボニトリルを調製した。
調製３１：６－（５－ベンジル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例４５）
Figure 2023513241000177
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボニトリル（調製３０）（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．５６６ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、続いて２－フェニルアセトヒドラジド（２２．６１７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。全体を１５０℃で１５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率２９％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 90.01%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.58 (s, 2H), 4.08 (s, 2H),5.40 (s, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 3H),7.41-7.45 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 13.95 (s, 1H); LCMS m/z:465.2 [M+H].
例４６：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（４－フェニルオキサゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000178
一般的な手順３～６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４６を調製した。
調製３２：２－オキソ－２－フェニルエチル４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000179
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製２２）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて２－ブロモ－１－フェニルエタノン（６８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより確認した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６３％）を淡黄白色固体として得た。LCMS m/z: 470 [M+H].
調製３３：４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（４－フェニルオキサゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例４６）
Figure 2023513241000180
キシレン（２ｍＬ）中の２－オキソ－２－フェニルエチル４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製３２）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．０２ｍＬ）、続いてＡｃＮＨ２（６２．９ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１５０℃で１５時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。得られた反応塊をＥｔＯＡｃで抽出し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率７３％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 97.23%; 1H NMR (400MHz; CDCl3): δ. 3.50 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.85-6.91(m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.67 (dd, J'= 1.24 Hz, J" = 7.96 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.12Hz, 1H), 7.94 (s, 1H); LCMS m/z: 451.2 [M+H].
例４７：Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセトアミド
Figure 2023513241000181
一般的な手順２～４、６に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４７を調製した。
調製３４：Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセトアミド（例４７）
Figure 2023513241000182
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－インドール－６－イル）酢酸（３０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４６μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を１５分間撹拌させた。次いで、６－アミノ－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製５）（５５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、全体を室温で一晩撹拌した。生成物生成をＴＬＣ及びＵＰＬＣにより確認した。反応混合物を少量まで真空中で蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄して過剰なアミンを除去し、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液、続いてブラインでさらに洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製してゴム状材料を生成した。この材料をヘキサン及びジエチルエーテルと研和して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。HPLCによる純度: 99.1%; 1H NMR (500MHz; DMSO-d6): δ. 3.64 (s, 4H), 5.14 (s,2H), 6.39 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 9H), 7.46 (d, J =7.05 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); LCMS m/z: 428.4[M+H].
例４８及び５５
適切な酸を使用して一般的な手順２～４、６に記載されたように例４７を製造するために使用された上記の方法にしたがって例４８及び５５を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000183
例４９：４－ベンゾイル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド
Figure 2023513241000184
一般的な手順１７及び以下に記載される方法にしたがって例４９を調製した。
調製３５：３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホニルクロリド
Figure 2023513241000185
市販の２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（１．０ｇ）を０～５℃で撹拌クロロスルホン酸（３ｍＬ）に分割して加えた。冷却浴を取り外し、合わせられた混合物を室温で２時間撹拌した。この時間中、反応混合物が濃青色に変わった。反応の進行がＵＰＬＣ及びＴＬＣにより監視された。反応の完了後、これを冷水に注ぎ、３０分間さらに撹拌して沈殿物を得、これを濾別し、水、続いてヘキサンで洗浄して、表題化合物（６００ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 262 [M-H].
調製３６：Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド
Figure 2023513241000186
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のフラン－２－イルメタンアミン（８０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（０．２８７ｍＬ）を加えた。その後、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホニルクロリド（調製３５）（２１６．６４ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、全体を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、高真空下で蒸発させて、表題化合物（２２０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 325 [M+H].
調製３７：Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド
Figure 2023513241000187
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（フラン－２－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド（調製３６）（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０～５℃でボラン－ＴＨＦ溶液（３１８ｍｇ、３．７ｍＬ、３．７０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応（ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物を０～５℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）の滴加によりクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させて残留物を得、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発乾固させて、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４２％）を黄色の粘着性固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
調製３８：４－ベンゾイル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド（例４９）
Figure 2023513241000188
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（フラン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド（調製３７）（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（５８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化ベンゾイル（４１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに５時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。HPLCによる純度: 98.32%; 1H NMR (500MHz; DMSO-d6): δ 3.04 (dd, J' = 3.0 Hz, J"= 4.85 Hz, 2H), 3.50 (dd, J' = 3.8 Hz, J" = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H),6.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.36-6.37 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H),6.99 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H);LCMS m/z: 415.07 [M+H].
例５０：１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000189
一般的な手順１～６、１７及び以下に記載される方法にしたがって例５０を調製した。
調製３９：４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－アミン
Figure 2023513241000190
ステップ１：メチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000191
ボラン－ＴＨＦ複合体（１０．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．９Ｍ溶液）中のメチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製２）（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃で２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示した。反応の完了後、過剰なボランを同じ温度でメタノールでクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、溶離液としてヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 300.23 [M+H].
ステップ２：４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸
Figure 2023513241000192
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製３９、ステップ１）（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間保持した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて粗材料を得、これを水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせられた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１００ｍｇ、粗製物）を薄い褐色がかった固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 286.22 [M+H].
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）カルバメート
Figure 2023513241000193
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製３９、ステップ２）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃まで冷却し、室温でＴＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（０．１５２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。合わせられた混合物を室温で３時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、出発材料の消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させて、中間生成物（１３０ｍｇ）を薄い褐色がかった固体として得た。固体をｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２４時間還流させた。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これを、溶離液としてヘキサン中５５％ ＥｔＯＡｃを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（１２ｇカラム）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８０％）をオフホワイト色の粘着性油として得た。LCMS m/z: 357.3 [M+H].
ステップ４：４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－アミン
Figure 2023513241000194
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）カルバメート（調製３９、ステップ３）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃まで冷却し、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを不活性雰囲気下で滴加した。全体を２４時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた粗材料を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水性層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（８０ｍｇ、粗製物）を褐色がかった油として得、これを次のステップでこうしたものとして使用した。LCMS m/z: 257.22 [M+H].
調製４０：１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例５０）
Figure 2023513241000195
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－アミン（調製３９、ステップ４）（８０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（６３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。ＴＬＣは、反応の最初の部分の完了を示した。６－アミノ－インドール（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を室温でさらに１時間保持した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳは、中間体の完全消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗材料を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率６％）を薄い褐色がかった固体として得た。UPLCによる純度: 97.3%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ. 3.04-3.07 (m, 2H),3.65-3.67 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.75 (t, J = 2.16 Hz, 1H),6.77-6.78 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.26-7.30 (m,3H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.74 (t, J = 0.86 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H),10.87 (s, 1H); LCMS m/z: 415.28 [M+H].
例６２：１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000196
一般的な手順１～６、１８及び以下に記載される方法にしたがって例６２を調製した。
調製４２：４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－アミン
Figure 2023513241000197
ステップ１：メチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000198
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の市販のメチル４－アミノ－３－ヒドロキシベンゾエート（０．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．０３５ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。全体を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示し、反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗材料を得、これを、溶離液としてヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２０ｇカラム）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、収率５２％）を淡黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 193.98 [M+H].
ステップ２：メチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000199
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製４２、ステップ１）（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＮａＨ（６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加が完了した後、ベンジルブロミド（０．２０４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、全体を１．５時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示し、出発材料の完全消費後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物（４２０ｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 284.3 [M+H].
ステップ３：４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－アミン
Figure 2023513241000200
メチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製４０、ステップ１）の代わりに、メチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製４２、ステップ２）から出発して、例５０の調製について記載された方法（調製４０、ステップ２～４）にしたがって表題化合物を調製した。UPLC-MS m/z: 241.4 [M+H].
調製４３：１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例６２）
Figure 2023513241000201
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノインドール（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（６１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１時間にわたって室温まで昇温させた。次いで、４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－アミン（調製４２、ステップ３）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１時間さらに撹拌した。ＴＬＣは、アミンの完全消費を示し、新しい極性材料が観察された。溶媒を真空中で蒸発させて粗製物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率２１％）を淡い褐色がかった固体として得た。UPLCによる純度: 98.94%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.27-3.34 (m, 2H),4.20-4.22 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.31-6.32 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.76 Hz, 1H),6.71 (dd, J' = 8.68 Hz, J" = 2.44 Hz, 1H), 6.80 (dd, J' = 8.44 Hz, J"= 1.84 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H),7.31-7.33 (m, 3H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.77-7.78 (m, 1H),8.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.89 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 399.1 [M+H].
例１７６：４－ベンジル－Ｎ－（１Ｈ－インドール－６－イルスルファモイル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－６－アミン
Figure 2023513241000202
一般的な手順１～６、１７及び以下に記載される方法にしたがって例１７６を調製した。
調製７７：Ｎ－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023513241000203
クロロスルホニルイソシアネート（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に取り、これを０～５℃まで冷却した。次いで、ブロモエタノール（４６．５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をこれに滴加し、混合物を０～５℃で３０分間撹拌した。この反応容器に、０～５℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－アミン（調製３９、ステップ４）（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物全体を０～５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、室温で１０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより確認し、反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製物）を粗固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
調製７８：４－ベンジル－Ｎ－（１Ｈ－インドール－６－イルスルファモイル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－６－アミン（例１７６）
Figure 2023513241000204
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルホンアミド（調製７７）（１５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で６－アミノ－インドール（６１．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより確認し、反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを逆相Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率８．９６％）を黒色の粘着性固体として得た。UPLCによる純度: 98.94%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.27 (m, 2H), 4.12 (s, 2H),4.30 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.16-7.36 (m, 8 H), 9.37 (s, 1H), 9.61 (s, 1H),10.96 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 435.07 [M+H].
例５６～５７、６３～６８、１６７～１７４及び１７７～１８０
適切なアミンを使用して一般的な手順１～６、１７及び１８に記載されたように例５０、６２及び１７６を製造するために使用された上記の方法にしたがって以下の表中の例を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000205
Figure 2023513241000206

Figure 2023513241000207

Figure 2023513241000208

Figure 2023513241000209

Figure 2023513241000210

Figure 2023513241000211

Figure 2023513241000212

Figure 2023513241000213

Figure 2023513241000214

Figure 2023513241000215

Figure 2023513241000216
例７２：１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000217
一般的な手順１～６、１７、２５及び以下に記載される方法にしたがって例７２を調製した。
調製４７：４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－アミン
Figure 2023513241000218
ステップ１：メチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000219
ＢＨ３－ＴＨＦ（３０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で撹拌しながら０～５℃でメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ－１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１、ステップ２）（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に加えた。添加が完了した後、混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより確認した。反応混合物を三角フラスコ内のメタノールに分割して加え、すべての発泡が止まるまで撹拌することによりクエンチした。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗材料を得、これを水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ）を淡黄色の粗固体として得た。UPLC-MS m/z: 209.9 [M+H].
ステップ２：メチル４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000220
トルエン（１５ｍＬ）中のメチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製４７、ステップ１）（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でヨウ化フェニル（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２９８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。全体を窒素で２０分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１１０℃で２４時間続けた。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、これは、所望の生成物の約４０％生成を示した。反応混合物を真空中で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収された未反応の出発材料と共に表題化合物（２４０ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 285.98 [M+H].
ステップ３：４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－アミン塩酸塩
Figure 2023513241000221
メチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製４０、ステップ１）の代わりに、メチル４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製５０、ステップ２）から出発して、例５０の調製について記載された方法（調製４０、ステップ２～４）にしたがって表題化合物を調製した。UPLC-MS m/z: 242.96 [M+H].
調製４８：－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア（例７２）
Figure 2023513241000222
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－アミノ－インドール（１４７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（１５７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、０～５℃で４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－アミン（調製４７、ステップ３）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。全体を再び室温で２時間撹拌した。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。UPLCによる純度: 96.74%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.10 (t, J = 3.16 Hz, 2H),3.85-3.88 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96-7.00 (m,2H), 7.09 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.71 (s,1H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.86 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 401.12 [M+H].
例７５：１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア
Figure 2023513241000223
一般的な手順１～６、２４及び以下に記載される方法にしたがって例７５を調製した。
調製５３：７－アミノ－４－フェニル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000224
ステップ１：メチル３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート
Figure 2023513241000225
ＥＤＣ（４ｍＬ）中のメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製４４、ステップ２）（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣ（４ｍＬ）中のフェニルボロン酸（７０６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．１７６ｍＬ ７．７２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）（１．．４０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、約５０％変換を示した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて粗材料を得、これを、溶離液としてヘキサン中３５％ ＥｔＯＡｃを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２０ｇカラム）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト色固体として得た。
ステップ２：３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボニルアジド
Figure 2023513241000226
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製５３、ステップ１）（４２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応を室温で２時間保持した。ＴＬＣが反応の完了を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗材料を得、これを水に溶解し、ＭＴＢＥで洗浄し、水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。中和された水性塊をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、対応する中間酸（４００ｍｇ）を得、次いで、これをＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８４５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６４１ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。全体を室温で２４時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳにより中間体ＨＡＴＵ付加物の生成を確認した。重炭酸ナトリウム溶液（１０％）を加え、層を分離した。有機層を蒸発させて粗塊を得、これにアジ化ナトリウムの飽和溶液を加え、全体を室温で３０分間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示し、次いで、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（２５０ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 194.98 [M+H].
ステップ３：７－アミノ－４－フェニル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000227
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボニルアジド（調製５３、ステップ２）（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃まで１時間加熱した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の中間体の生成を示した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、対応するＢｏｃ－ＮＨ２中間体（１３０ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ－ＮＨ２中間体（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０％ ＴＦＡに溶解し、次いで、室温で１時間さらに撹拌した。ＵＰＬＣは、所望の化合物の生成を示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ約８）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（９０ｍｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得た。UPLC-MS m/z: 241.3 [M+H].
調製５４：１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア（例７５）
Figure 2023513241000228
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノ－インドール（５４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃まで冷却し、その後、トリホスゲン（５５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の添加が続き、室温で１時間保持し、次いで、室温で７－アミノ－４－フェニル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン１（調製５３、ステップ３）（９０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて１Ｎ ＨＣｌで、最後にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて粗材料を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３８ｍｇ、収率２５．５％）をオフホワイト色固体として得た。UPLCによる純度: 99.18%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 4.80 (s, 2H), 6.22 (d, 1H,J = 8.64), 6.33 (s, 1H), 6.85 (t, 2H, J = 9.04 Hz) 7.21 (s, 1H), 7.60-7.33 (m,7H), 7.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); UPLC-MS m/z:398.99 [M+H].
例１７５、１８１～１８５
適切なアミンを使用して一般的な手順１～６、１７、１８及び２４～２５に記載されたように例７２及び７５を製造するために使用された上記の方法にしたがって以下の表中の例を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000229
Figure 2023513241000230

Figure 2023513241000231
例７３：１－（４－ベンジル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000232
一般的な手順４～５、６ｄ、８、１７及び以下に記載される方法にしたがって例７３を調製した。
調製４９：４－ベンジル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－アミン
Figure 2023513241000233
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2023513241000234
アセトン（３０ｍＬ）中の市販の２－フルオロ－５－ニトロアニリン（１．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で塩化クロロアセチル（０．９９４ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示した。その後、氷冷水を反応混合物に加えて固体沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、次いで、オーブンで乾燥して、表題化合物（２．０ｇ、粗製物）を褐色がかった固体として得た。UPLC-MS m/z: 231.3 [M-H].
ステップ２：４－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023513241000235
エタノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）アセトアミド（調製４９、ステップ１）（２．０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＨＦ（２５．７９ｍＬ、２Ｍ溶液）中のメチルアミンの溶液を加え、全体を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示した。その後、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてＥｔＯＡＣを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２０ｇカラム）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 206 [M-H].
ステップ３：１－ベンジル－４－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023513241000236
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（調製４９、ステップ２）（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～１０℃でＮａＨ（２１２ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、続いてベンジルブロミド（０．６４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳは、ジ－ベンジル化化合物と共に所望の生成物の生成を示した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２０ｇカラム）により精製した。表題化合物（４００ｍｇ、収率２８％）をヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで淡褐色固体として溶離し、望まれないジ－ベンジル化化合物（Ｃ及びＮ－ベンジル化生成物）をヘキサン中３５％ ＥｔＯＡｃで褐色がかった固体として溶離した。UPLC-MS m/z: 298.88 [M+H].
ステップ４：４－ベンジル－１－メチル－６－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン
Figure 2023513241000237
ボラン－ＴＨＦ複合体（２．０２ｍＬ、２．０２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、５～１０℃で撹拌しながら１－ベンジル－４－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（調製４９、ステップ３）（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に分割して加えた。添加が完了した後、合わせられた混合物を室温で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の化合物の生成を示した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間さらに撹拌して、すべての過剰なボランをクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（１２ｇカラム）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７９％）を橙色固体として得た。UPLC-MS m/z: 284.3 [M+H].
ステップ５：４－ベンジル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－アミン
Figure 2023513241000238
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－ベンジル－１－メチル－６－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（調製４９、ステップ４）（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５～１０℃でＢｏｃ２Ｏ（０．１７３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、続いてＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、合わせられた混合物を５時間にわたって室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、これは、中間生成物の生成を示した。完了後、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中３５％ ＥｔＯＡｃを使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（１２ｇカラム）により精製して、Ｂｏｃ保護アミン化合物（１８０ｍｇ、収率９６％）を得た。この材料をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、全体を室温で４時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の生成を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを水性炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製物）を褐色半固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。UPLC-MS m/z: 254.23 [M+H].
調製５０：１－（４－ベンジル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例７３）
Figure 2023513241000239
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノ－インドール（６３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリホスゲン（６４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、４－ベンジル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－アミン（調製４９、ステップ５）（１１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、全体を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、アミンの完全消費を示し、新しい極性スポットが観察された。溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率２２％）を緑色がかった固体として得た。UPLCによる純度: 97.7%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 3.16 (t, J =4.96 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.52 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.73-6.76 (m,1H), 7.17 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.19-7.37 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 10.84 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 410.21 [M-H].
例７４：１－（１－ベンジルインドリン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000240
一般的な手順１～６及び以下に記載される方法にしたがって例７４を調製した。
調製５１：１－ベンジルインドリン－６－アミン塩酸塩
Figure 2023513241000241
ステップ１：メチル１－ベンジルインドリン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000242
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の市販のメチルインドリン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０～５℃でＮａＨ（１２．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ベンジルブロミド（０．０３５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を室温で２時間続けた。反応の完了をＵＰＬＣ－ＭＳにより確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ）を粗黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。UPLC-MS m/z: 268 [M+H].
ステップ２：１－ベンジルインドリン－６－アミン塩酸塩
Figure 2023513241000243
メチル４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製４０、ステップ１）の代わりに、メチル１－ベンジルインドリン－６－カルボキシレート（調製５４、ステップ１）から出発して、例５０の調製について記載された方法（調製３９、ステップ２～４）にしたがって表題化合物を調製した。UPLC-MS m/z: 225 [M+H].
調製５２：１－（１－ベンジルインドリン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例７４）
Figure 2023513241000244
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－ベンジルインドリン－６－アミン塩酸塩（調製５１、ステップ２）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（０．０１６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリホスゲン（１３．６６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次いで、６－ＮＨ２－インドール（２２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。UPLCによる純度: 96.11%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.84 (t, J = 8.16 Hz, 2H),3.26-3.28 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.80-6.82 (m,2H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.20 (t, J = 2.64 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.78 (s,1H), 8.48 (s, 1H) 8.57 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 383.11 [M+H].
例７６：２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－２－イル）アセトアミド
Figure 2023513241000245
一般的な手順１～６、２６及び以下に記載される方法にしたがって例７６を調製した。
調製５５：４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸
Figure 2023513241000246
ステップ１：メチル４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート
Figure 2023513241000247
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製２）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（３．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次いで、ブロモアセトニトリル（２７０μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を同じ温度で３０分間続けた。この時間の後、反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視し、その後、反応塊を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その後、ブライン洗浄が続いた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗粘性油を得、これを、溶離液としての３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより２０ｇカラムのＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 353 [M+H].
ステップ２：４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸
Figure 2023513241000248
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（１２ｍＬ、２：１：１）中のメチル４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製５５、ステップ１）（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳが、所望の加水分解生成物の生成と共に出発材料の完全消費を示したとき、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した。水性層を回収し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。UPLC-MS m/z: 337 [M-H].
調製５６：１－（４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例７７）
Figure 2023513241000249
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製５５、ステップ２）（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０～５℃でＴＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（０．０９５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を同じ温度で５分間続けた。次いで、反応混合物をゆっくり室温にし、一晩撹拌した。中間体アシルアジドの生成をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより確認した。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエン（５ｍＬ）、続いて６－アミノ－インドール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、全体を３時間還流させた。反応の完了をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより確認し、その後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗材料を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率２８％）を黒色固体として得た。UPLCによる純度: 97.92%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 1.66-1.75 (m, 2H),3.47-3.57 (m, 3H),3.95-3.98 (dd, 1H, J1= 1.88 Hz, J2=10.68 Hz), 4.17-4.20 (dd,1H, J1= 1.28 Hz, J2=10.68 Hz), 4.42-4.51 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.60-6.65 (m,3H), 6.74-6.77 (dd, 1H, J1 = 1.68 Hz, J2 = 8.48 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 2.52 Hz),7.24-7.26 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),10.84 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 468.15 [M+H].
調製５７：２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－２－イル）アセトアミド（例７６）
Figure 2023513241000250
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例７７）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素溶液（１．５ｍＬ）を加え、合わせられた混合物を１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視した。反応の完了後、混合物を重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その後、ブライン洗浄が続いた。分離された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率８％）を淡黄色固体として得た。UPLCによる純度: 95.05%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.36-2.42 (m, 1H),2.73-2.78 (m, 1H), 3.91-3.95 (s, 1H), 4.51-4.23 (m, 1H), 6.31 (s, 1H),6.62-6.84 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.18-7.24 (m, 5H), 7.27-7.37 (m, 3H),7.39-7.43 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 2 H), 7.76 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (s,1H), 10.89 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 484.15 [M-H]
例７８：１－（３－アリル－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000251
一般的な手順１、４、６、２０～２１及び以下に記載される方法にしたがって例７８を調製した。
調製５８：３－アリル－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－アミン
Figure 2023513241000252
ステップ１：４－ベンジル－６－ニトロ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023513241000253
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－ベンジル－６－ニトロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（市販の６－ニトロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンから調製２に記載された方法にしたがって合成された）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。合わせられた混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで、ピリジン（０．３３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．３８ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次いで、反応の温度を０～５℃までゆっくり上昇させた。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応の完了後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。次いで、分離された有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：３－アリル－４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023513241000254
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－ベンジル－６－ニトロ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（調製５８、ステップ１）（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下－７８℃でアリル－ＴＭＳ（０．４２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．５５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、温度を０～５℃までゆっくり上昇させた。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより確認し、完了後、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 311 [M+H].
ステップ３：３－アリル－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－アミン
Figure 2023513241000255
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３－アリル－４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（調製５８、ステップ２）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＦｅ粉末（１９７．９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）を加えた。次いで、これを９０℃まで１時間加熱した。反応の進行をＵＰＬＣ－ＭＳにより監視した。反応の完了後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を回収し、シリカゲル床で濾過した。濾液を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製物）を得た。得られた粗製物を次のステップに供した。UPLC-MS m/z: 281 [M+H].
調製５９：１－（３－アリル－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例７８）
Figure 2023513241000256
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－アミノ－インドール（８４．８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下０～５℃でトリホスゲン（５５．５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１時間続け、次いで、３－アリル－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－アミン（調製５８、ステップ３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を室温で２時間さらに撹拌した。反応の完了をＵＰＬＣ－ＭＳにより確認し、完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮して粗材料を得、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、続いてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７．２ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。UPLCによる純度: 98.59%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.31-2.38 (m, 1H),2.36-2.39 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.15 (d, 1H, J =10.5 Hz), 4.52 (s, 2H), 5.09 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.65 (d, 3H),6.76 (d, 1H, J = 8.36 Hz), 7.19-7.37 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.41(s, 1H), 10.87 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 439 [M+H].
例７９：１－（４－ベンジル－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000257
一般的な手順１、４、６、２０～２２及び以下に記載される方法にしたがって例７９を調製した。
調製６０：３－（４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール
Figure 2023513241000258
ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１０ｍＬ、１：１）中の３－アリル－４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（調製５８、ステップ２）（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（２０．４８ｍｇ ０．０８ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１８８．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより確認し、反応の完了後、これをＥｔＯＡｃでさらに希釈した。有機層を１０％ ＨＣｌ、水で、最後にブラインで洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。UPLC-MS m/z: 445 [M+H].
例７９：１－（４－ベンジル－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000259
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－アミノ－インドール（１３３．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下０～５℃でトリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１時間続け、次いで、３－（６－アミノ－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（３－（４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（調製６０）から調製５８、ステップ３に記載された方法にしたがって調製された）（２１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４０．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を室温で２時間さらに撹拌した。反応の完了をＵＰＬＣ－ＭＳにより確認し、その後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率１９％）を灰色固体として得た。UPLCによる純度: 96.96%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 1.35-1.46 (m, 1H),1.73-1.80 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 2H), 4.0-4.01 (m, 1H),4.17-4.24 (m, 1H), 4.42-4.50 (m 1H), 4.54-4.67 (m, 2H), 6.30 (bs, 1H),6.59-6.65 (m, 3H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H),7.29-7.36 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.37-8.39 (m, 2H), (s, 1H),10.85 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 473 [M+H].
例８０：１－（４－ベンジル－３－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000260
一般的な手順１、４、６、２０～２３及び以下に記載される方法にしたがって例８０を調製した。
調製６１：２－（４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 2023513241000261
ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１０ｍＬ、１：１）中の３－アリル－４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（調製５８、ステップ２）（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（２０．４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１８８．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより確認し、完了後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌ、水で、最後にブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、対応する粗製ジオール中間体を得た。粗生成物をｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、ＮａＩＯ４（６８９．１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより確認し、反応の完了後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し、真空中で濃縮して、対応する粗製アルデヒド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得、これをメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（４８．６７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０～５℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間さらに撹拌した。反応の完了後、これをＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく次のステップに供した。UPLC-MS m/z: 315 [M+H].
例８０：１－（４－ベンジル－３－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000262
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－アミノインドール（８１．７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下０～５℃でトリホスゲン（６６．８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１時間続け、次いで、２－（６－アミノ－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－イル）エタン－１－オール（２－（４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－イル）エタン－１－オール（調製６１）から調製５８、ステップ３に記載された方法にしたがって調製された）（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１２時間さらに撹拌した。反応の完了をＵＰＬＣ－ＭＳにより確認し、完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１６％）を灰色固体として得た。UPLCによる純度: 99.5%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 1.66-1.75 (m, 2H),3.47-3.57 (m, 3H),3.95-3.98 (dd, 1H, J1 = 1.88 Hz, J2 = 10.68 Hz), 4.17-4.20(dd, 1H, J1 = 1.28 Hz, J2 = 10.68 Hz), 4.42-4.51 (m, 3H), 6.29 (s, 1H),6.60-6.65 (m, 3H), 6.74-6.77 (dd, 1H, J1 = 1.68 Hz, J2 = 8.48 Hz), 7.18 (t, 1H,J = 2.52 Hz), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),8.38 (s, 1H), 10.84 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 443 [M+H].
例８１：１－（４－ベンジル－３－シアノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000263
一般的な手順１、４、６、２０及び以下に記載される方法にしたがって例８１を調製した。
調製６２：６－アミノ－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボニトリル
Figure 2023513241000264
ステップ１：４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボニトリル
Figure 2023513241000265
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ベンジル－６－ニトロ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（調製５８、ステップ１）（３５５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下－７８℃でＴＭＳＣＮ（０．４９ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．８１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、温度を０～５℃までゆっくり上昇させた。反応の進行をＵＰＬＣにより確認し、２時間後、所望の生成物の生成を確認した。反応を水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。UPLC-MS m/z: 296 [M+H].
ステップ２：６－アミノ－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボニトリル
Figure 2023513241000266
エタノール（４ｍＬ）中の４－ベンジル－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボニトリル（調製６２、ステップ１）（０．１８０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（０．３３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び氷冷水中のＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）の飽和溶液を加えた。混合物を氷冷温度で５分間保ち、その時間の後、混合物を１時間還流させた。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより確認した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。エタノール混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、粗製物）を褐色の油状粗製物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。UPLC-MS m/z: 264.15 [M+H].
例８１：１－（４－ベンジル－３－シアノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000267
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－アミノインドール（０．１２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（０．１０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間、続いて室温で１時間撹拌した。反応の第１の段階の完了をＴＬＣにより確認し、次いで、６－アミノ－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボニトリル（調製６２、ステップ２）（０．１６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５００ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０～５℃で反応混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ及びＴＬＣは、所望の生成物の塊を示した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてＤＣＭ中２．５％ ＭｅＯＨを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率７２％）を黒色固体として得た。UPLCによる純度: 93.27%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.34 (d, 2H, J = 11.2 Hz),4.56 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.76-6.86 (m, 3H), 7.21-7.75 (m, 8 H),7.75 (s, 1 H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.89 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 424.19[M+H].
調製６３：１－（３－（アミノメチル）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例８２）
Figure 2023513241000268
メタノール（２ｍＬ）中の１－（４－ベンジル－３－シアノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例８１）（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、反応（ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより監視された）の完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。UPLCによる純度: 96.85%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.56-2.61 (m, 1H),2.68-2.72 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.86 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.41 (d, 1H, J= 10.56 Hz) 4.54 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.58-6.64 (m, 3H), 6.77 (d, 1H, J =8.28 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 6.56 Hz), 7.30-7.34 (m, 5H), 7.74 (s,1H), 8.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.83 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 428.32 [M+H].
調製６４：６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（例８３）
Figure 2023513241000269
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１－（４－ベンジル－３－シアノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例８１）（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＫ２ＣＯ３（１６３．１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、全体を５分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ２（０．６ｍＬ、３０％水性）を０～５℃で加え、撹拌を２時間続けた。反応をＬＣＭＳにより監視し、これは、所望の生成物の生成を示した。溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。UPLCによる純度: 96.11%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 4.00 (s, 2H), 4.32(d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.50 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 16.44 Hz), 6.30(s, 1H), 6.59-6.80 (m, 4H), 7.18-7.34 (m, 9H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 10.85 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 442.31 [M+H].
例１８６～１８８
適切なアミンを使用して一般的な手順１～６に記載されたように例７８～８３を製造するために使用された上記の方法にしたがって以下の表中の例を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000270
Figure 2023513241000271
例８４：２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド
Figure 2023513241000272
一般的な手順１、３～４、６、２７及び以下に記載される方法にしたがって例８４を調製した。
調製６５：２－（６－アミノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド
Figure 2023513241000273
ステップ１：メチル２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート
Figure 2023513241000274
ＡＣＮ（４０．０ｍＬ）中の市販の６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２－ブロモ－２－フェニルアセテート（５．２３ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管中１００℃で１６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で濃縮し、反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～１０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率４９％）を黄色の粘着性固体として得た。LCMS m/z: 329.1 [M+H].
ステップ２：２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニル酢酸
Figure 2023513241000275
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ、２：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）中のメチル２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート（調製６５、ステップ１）（０．２００ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１０２ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の完全消費（ＬＣＭＳにより確認された）後、水を加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１７２ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 315.2 [M+H].
ステップ３：２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド
Figure 2023513241000276
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニル酢酸（調製６５、ステップ２）（０．１７２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＥＤＣ－ＨＣｌ（０．１５７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、温度を０～５℃に保ちながら反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（０．１５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣにより監視された）の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率７０％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 314.1 [M+H].
ステップ４：２－（６－アミノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド
Figure 2023513241000277
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド（調製６５、ステップ３）（０．２００ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ－Ｃ（０．０５ｇ、１０％ ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を水素バルーン圧下３時間撹拌した。反応（ＴＬＣにより監視された）の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗材料を得、これを、溶離液としてヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、粗製物）をゴム状固体として得た。LCMS m/z: 284.2 [M+H].
調製６６：２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド（例８４）
Figure 2023513241000278
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－６－アミン（５１．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物に同じ温度でＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及び２－（６－アミノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド（調製６５、ステップ４）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。完了後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗製物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率９％）をオフホワイト色固体として得た。UPLCによる純度: 99.36%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.81-2.85 (m, 1H),3.33-3.38 (m, 1H),3.88 (t, 1H, J = 7.56 Hz), 4.12 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 6.80-6.71 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.32-7.41 (m, 7H), 7.76 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), , 10.85(s, 1H); LCMS m/z: 442.2 [M+H].
例８５：１－（４－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
Figure 2023513241000279
一般的な手順１、３～４、６及び以下に記載される方法にしたがって例８５を調製した。
調製６７：メチル２－（６－アミノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート
Figure 2023513241000280
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２－（６－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート（調製６５、ステップ１）（０．５３０ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気溶液にＰｄ－Ｃ（０．０５５ｇ、１０％ ｗ／ｗ）を加えた。次いで、反応混合物を水素ガスの存在下室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣにより監視された）の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで３回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４ｇ、収率９０％）を黄色のゴム状固体として得た。LCMS m/z: 299.25 [M+H].
調製６８：メチル２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート（例８６）
Figure 2023513241000281
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－６－アミン（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及びｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。反応混合物に０～５℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル２－（６－アミノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート（調製６７）（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣにより監視された、ＤＣＭ中５％アセトン）の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液としてＤＣＭ中２％アセトンを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、ペンタンとの研和が続いて、表題化合物（０．０５ｇ、収率３５％）をオフホワイト色固体として得た。UPLCによる純度: 97.85%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.83 (d, 1H, J = 12.44 Hz),3.41-3.48 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (t, 1H, J = 9.24 Hz), 4.13 (t, 1H, J = 94Hz ), 5.71 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.63(d, 1H, J = 8.68 Hz), 6.73-6.81 (m, 2H),6.97 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 6H), 7.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 10.87 (s, 1H); LCMS m/z: 457.36 [M+H].
調製６９：１－（４－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例８５）
Figure 2023513241000282
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート（例８６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加した。次いで、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温でのロッシェル塩の飽和溶液の滴加によりクエンチし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応塊をセライト床に通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗製物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。UPLCによる純度: 98.85%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.31 (s, 1H), 3.51 (s, 1H),3.91 (t, 2H, J = 5.35 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 6.24 Hz), 4.12 (d, 1H, J= 5.12 Hz), 4.84 (t, 1H, J = 6.74 Hz), 4.99 (t, 1H, J = 6.74 Hz) 6.31 (s, 1H),6.55(m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.19-7.38 (m, 6H), 7.77 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); LCMS m/z: 429.2 [M+H].
例１８９～１９０
適切なアミンを使用して一般的な手順１、３～４、６、２７に記載されたように例８４～８６を製造するために使用された上記の方法にしたがって以下の表中の例を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった。
Figure 2023513241000283
Figure 2023513241000284
例１９１：６－（４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－イル）－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000285
一般的な手順４、２５及び以下に記載される方法にしたがって例１９１を調製した。
調製７０：４－ベンジル－６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2023513241000286
Ｋ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中の市販の６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２～３分間撹拌後、ベンジルブロミド（０．３９５ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、全体を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応塊を氷水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率４４．５％）を白色固体として得た。
調製７１：６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール
Figure 2023513241000287
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023513241000288
ＬｉＨＭＤＳ（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を封管中室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の市販の６－ブロモ－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の脱気混合物に加えた。管をアルゴンで再びパージし、次いで、密封した。混合物を室温で１～２分間撹拌し、次いで、６５℃で２４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
ステップ２：６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール
Figure 2023513241000289
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０～５℃でジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（調製７１、ステップ１）（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、反応を室温で３時間撹拌した。反応塊を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５２．４％）を褐色固体として得た。LCMS m/z: 202 [M+H].
調製７２：６－（４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－イル）－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（例１９１）
Figure 2023513241000290
ジオキサン（４ｍＬ）中の６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール（調製７１、ステップ２）（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４－ベンジル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３－オン（調製７０）（１４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１１％）をオフホワイト色の粘着性固体として得た。HPLCによる純度 93.36%; 1H NMR (400 MHz;DMSO-d6): δ 2.85 (s, 4H), 2.88 (s, 4 H),3.77(s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 2.96 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.85 (d,1H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.43 (m, 9H), 7.61 (d, 1H, J = 8.32 Hz); LCMS m/z: 455.33[M+H].
例１９２：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）グアニジン
Figure 2023513241000291
一般的な手順２～４及び以下に記載される方法にしたがって例１９２を調製した。
調製７３：６－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール
Figure 2023513241000292
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－アミノインドール（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中のチオ－ＣＤＩ（２９７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で２時間撹拌した。反応の完了（ＬＣＭＳにより確認された）後、これを氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、収率２０％）を暗褐色固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
調製７４：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）チオウレア
Figure 2023513241000293
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の６－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール（調製７３）（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で６－アミノ－４－ベンジル－１，４－ベンゾチアジン－３－オン（調製５）（６２．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応塊を蒸発乾固させて、表題化合物（８０ｍｇ、収率７８％）を褐色固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 445.41 [M+H].
調製７５：メチル－Ｎ’－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－６－イル）カルバムイミドチオエート
Figure 2023513241000294
アセトン（２ｍＬ）中の１－（４－ベンジル－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）チオウレア（調製７４）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＫ２ＣＯ３（６２．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率６１％）を褐色固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 459.17 [M+H].
調製７６：１－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）グアニジン（例１９２）
Figure 2023513241000295
２－プロパノール（１ｍＬ）中の３－（４－ベンジル－３－オキソ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）－１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－２－メチル－イソチオウレア（調製７５）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をナトリウム水素シアナミド（８．７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中８０℃で１時間加熱した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率１２．２％）をオフホワイト色の粘着性固体として得た。HPLCによる純度 99.26%; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.63 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.19-7.47(m, 10H), 9.15 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); LCMS m/z: 453.29 [M+H].
生物学的アッセイ
ＴＨＰ－１細胞におけるレポーター遺伝子発現アッセイ
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）は、２つの誘導性レポーターコンストラクトの安定な組込みにより、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から誘導された。結果として、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞は、分泌型ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）の活性を評価することによるＩＲＦ経路の研究と、分泌型ＳＥＡＰの活性を監視することによるＮＦ－κＢ経路の研究とを同時に可能にする。５×１０４個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞を３８４ウェルプレートで成長培地に播種し、新規な化合物で１０分間プレインキュベートし、その後、５μＭ ２’，３’－ｃＧＡＭＰによる刺激が続いた。２０時間の刺激後、上清を取り出し、ＩＲＦ経路レポータータンパク質を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３ＸルミノメーターでＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）（ルシフェラーゼ検出試薬）を使用して細胞培養上清で容易に測定した。
以下の表に、例示的な化合物のＩＣ５０値範囲を記載する。ＩＣ５０範囲は、１μＭ以下の値については「Ａ」、１μＭ超１０μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ超の値については「Ｃ」と示される。
活性データ
Figure 2023513241000296
Figure 2023513241000297

Figure 2023513241000298

Figure 2023513241000299

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形。
    Figure 2023513241000300
    ［式中、Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり、
    Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり、
    Ｘ６は、Ｃ＝Ｏ、又はＣＲ７Ｒ８であり、
    Ｚ又は各Ｚは、独立的にＣＲ９Ｒ１０又はＮＲ９であり、
    Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、
    ｎは、０、１又は２であり、
    ｎが１であり、且つＺがＣＲ９Ｒ１０であるときは、Ｘ７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮＲ１１であり、
    ｎが１であり、且つＺがＮＲ９であるときは、Ｘ７はＣＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ１、Ｒ４、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル及び任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
    Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｘ２がＣＲ２であり、且つＸ３がＣＲ３であるとき、Ｒ２及びＲ３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群から選択されており、
    Ｒ５及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ及びＬ５－Ｌ６－Ｒ１６からなる群から選択されており、ここで、Ｒ５及びＲ７のうちの最大１つは－Ｌ５－Ｌ６－Ｒ１６であり、
    Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
    ａ）Ｌ１は、ＮＲ１７若しくはＯであり、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９若しくはＳＯ２であり、Ｌ３は存在しないか、ＮＲ１８若しくはＯであり、
    ｂ）Ｌ１は存在せず、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９若しくはＳＯ２であり、Ｌ３は、ＮＲ１８若しくはＯであり、Ｌ２がＣ＝Ｏであるとき、Ｌ３はＮＲ１８ではなく、
    ｃ）Ｌ１は存在しないか、若しくはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｌ２は存在せず、Ｌ３はＯであり、又は
    ｄ）Ｌ１は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ６アリーレン、５員ヘテロアリーレン若しくは５～６員ヘテロシクリレンであり、Ｌ２は存在せず、Ｌ３は存在せず、
    Ｌ４は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン若しくは任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンであり、
    Ｌ５は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２若しくはＮＲ１９であり、
    Ｌ６は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２若しくはＮＲ１９であり、
    Ｒ１５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、Ｒ１５が、任意選択で置換されたアリールであるとき当該アリールは非置換であるか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＮＲ２０ＣＯＲ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されており、Ｒ１５が、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択でシクロアルキル又は任意選択で置換された複素環であるとき当該ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは複素環は非置換であるか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＮＲ２０ＣＯＲ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されており、
    Ｒ１６は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
    Ｒ１７～Ｒ１９は、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル又はＣＮである。］
  2. Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ４が、独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ２及びＲ３の一方が－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１５であり、Ｒ２及びＲ３の他方が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｌ１がＮＲ１７であり、Ｌ２が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９若しくはＳＯ２であり、Ｌ３が存在しないか、若しくはＮＲ１８であり、又は
    Ｌ１が存在せず、Ｌ２が、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１９若しくはＳＯ２であり、Ｌ３がＮＲ１８である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ１が存在しないか、又はＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｌ２が存在せず、Ｌ３がＯである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌ１が、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６アリーレン、任意選択で置換された５員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロシクリレンであり、Ｌ２が存在せず、Ｌ３が存在しない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. －Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－が、
    Figure 2023513241000301
    であり、ここで、アスタリスクは、Ｌ４又は、Ｌ４が存在しないとき、Ｒ１５への結合点を示す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌ４が存在しないか、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ４が、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリーレン、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレン又は任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. －Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－が、－ＯＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＯＣＨ２－＊、
    Figure 2023513241000302
    であり、ここで、アスタリスクは、Ｒ１５への結合点を示す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１７及びＲ１８が、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１５が、単環式又は二環式のＣ６～Ｃ１２アリールであり、当該アリールが非置換であるか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＮＲ２０ＣＯＲ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１５が、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル又は任意選択で置換された３～８員複素環であり、当該ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは複素環が非置換であるか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０及びＮＲ２０ＣＯＲ２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１５が、フェニル、
    Figure 2023513241000303
    である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５が－Ｌ５－Ｌ６－Ｒ１６である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｌ５が存在しないか、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニレンである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｌ５が、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、
    Figure 2023513241000304
    であるか、又は存在しない、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｌ６が存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２又はＮＲ１９である、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１６が、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環が非置換であるか、又は任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、ＳＲ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１６が、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、
    Figure 2023513241000305
    である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
  23. Ｒ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ７及びＲ８が、独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ｎが１である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ＺがＣＲ９Ｒ１０であり、Ｘ７が、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮＲ１１である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１３及びＲ１４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ３アルキニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｘ７が、Ｓ又はＯである、請求項２６又は請求項２７に記載の化合物。
  29. ＺがＮＲ９であり、Ｘ７がＣＲ１１Ｒ１２である、請求項２５に記載の化合物。
  30. Ｒ９が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１１及びＲ１２が、独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. ｎが０である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023513241000306
  33. 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物である、請求項３２に記載の化合物。
    Figure 2023513241000307
  34. １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－フェニルウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（ピリジン－３－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（ピリジン－４－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（４－シアノベンジル）ウレア；
    １－（４－フルオロフェニル）－３－（３－オキソ－４－（ピリジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－フルオロフェニル）－３－（３－オキソ－４－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－７－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ウレア；
    １－（４－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（３－アミノフェニル）－３－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－３－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－メチルウレア；
    １－（４－ベンジル－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－フェニルウレア；
    ４－（３－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレイド）ベンズアミド；
    （Ｓ）－１－（１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア；
    １－（１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア；
    １－（１－ベンジル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア ex 40；
    ４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（４－フルオロフェネトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    ４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（（（４－フルオロベンジル）オキシ）メチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    ４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    ４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（５－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    ６－（５－ベンジル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    ４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－６－（４－フェニルオキサゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド；
    ４－ベンゾイル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－スルホンアミド；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア；
    １－（４－（３－アミノベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ３－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－メチルウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－２，２－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（２－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２，３－ジフルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２，６－ジフルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ３－（（７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）ベンズアミド；
    １－（４－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－（２－クロロフェノキシ）エチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（（６－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロフェネチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２，５－ジメトキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（３－シアノベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ６－（（７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）ニコチン酸；
    １－（４－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－５－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（４－シアノベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－５－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（フラン－２－イルメチル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア；
    １－（（１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）－３－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ウレア；
    １－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（４－フェニルシクロヘキシル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ウレア；
    １－（４－（４－ヒドロキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    メチル２－（（７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）ベンゾエート；
    Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（インドリン－６－イル）ウレア；
    ２－（（７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）安息香酸；
    ２－（（７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）ベンズアミド；
    １－（４－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（ピリジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（ピリジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（３－ヒドロキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    ３－（（７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）ベンズアミド；
    １－（４－（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（２－ヒドロキシベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－（ピリミジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    ７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキサミド；
    １－（４－ベンジル－６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－フルオロフェニル）－３－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    ２－アミノ－Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキサミド；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    Ｎ－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンゾイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ウレア；
    １－（４－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－（シクロペンチルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－１－オキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ウレア；
    １－（４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ４－ベンジル－Ｎ－（１Ｈ－インドール－６－イルスルファモイル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－６－アミン
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１－メチルウレア；
    ６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキサミド；
    １－（４－ベンジル－７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    Ｎ－１Ｈ－インドール－６－イル－Ｎ’－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）硫酸ジアミド；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（３－オキソ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ウレア；
    １－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（４－（オキサゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（１－ベンジルインドリン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－２－イル）アセトアミド；
    １－（３－アリル－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（４－ベンジル－３－シアノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（３－（アミノメチル）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド；
    １－（４－ベンジル－３－シアノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    １－（３－（アミノメチル）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    ７－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド；
    ２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセトアミド；
    １－（４－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア；
    メチル２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－フェニルアセテート；
    ２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド；
    ２－（６－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピル－２－フェニルアセトアミド；
    ６－（４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－イル）－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン；
    １－（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）グアニジン；又は
    １－（４－ベンジル－２－（シアノメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア
    である、請求項１に記載の化合物。
  35. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物。
  36. 医薬としての使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に定義された通りの化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項３５により定義された通りの医薬組成物。
  37. インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の調節における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に定義された通りの化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項３５により定義された通りの医薬組成物。
  38. 肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）から選択される疾患の処置、寛解又は防止における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に定義された通りの化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項３５により定義された通りの医薬組成物。
  39. 前記疾患が線維症であり、当該線維症が、肝線維症、肺線維症又は腎線維症からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用のための化合物又は組成物。
  40. 前記疾患が脂肪性肝疾患であり、当該脂肪性肝疾患が、非アルコール性（又は単純）脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３８に記載の使用のための化合物又は組成物。
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