CZ303572B6 - Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303572B6 CZ303572B6 CZ20024263A CZ20024263A CZ303572B6 CZ 303572 B6 CZ303572 B6 CZ 303572B6 CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 303572 B6 CZ303572 B6 CZ 303572B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- grinding
- drug substance
- mill
- chamber
- ppm
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 69
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 229910002076 stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- -1 4-fluorobenzoylamino Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000010296 bead milling Methods 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- VSZWPYCFIRKVQL-UHFFFAOYSA-N selanylidenegallium;selenium Chemical compound [Se].[Se]=[Ga].[Se]=[Ga] VSZWPYCFIRKVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-ol Chemical compound OC1=CC=COC1 WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZYYYGYCRFPBU-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxyflavone Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 GPZYYYGYCRFPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002449 FKM Polymers 0.000 description 1
- JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N Laurolactam Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCN1 JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000571 Nylon 11 Polymers 0.000 description 1
- 229920000299 Nylon 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001233 yttria-stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
- B02C17/163—Stirring means
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/18—Details
- B02C17/22—Lining for containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Grinding-Machine Dressing And Accessory Apparatuses (AREA)
Abstract
Je popsán zpusob mletí prostredku z lékové látky, který zahrnuje mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespon povrchy komory nebo komor a míchací prostredky, které pricházejí do styku s mlecím prostredím behem mletí, zhotovené z vnitrne lubrikovaného nylonu. Zpusobem se získává výsledný mletý prostredek, který má úroven kontaminace mlecím prostredím rovnou nebo menší než 20 ppm. Jako léková látka je s výhodou obsažen nabumeton nebo trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká oblasti mletí. Přesněji uvedeno, tento vynález se týká nového způsobu přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové hmoty a jemně rozmělněného prostředku z lékové hmoty jako takového.
Dosavadní stav techniky
Důležitým kriterium pro lékovou látku je dosažení dobré biologické dostupnosti, to znamená stupeň, do kterého je léková látka absorbována v krevním proudu po podání lékové látky, která je is obvykle orální cestou. Je známa rozmanitost faktorů, která ovlivňuje orální biologickou dostupnost lékových látek. Například nízká biologická dostupnost je často výsledkem nízké rozpustnosti ve vodě. Tak lékové látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě, mají po podání sklon být vyloučeny gastrointestinálním traktem před tím, než jsou absorbovány do krevního oběhu.
Jedním způsobem pro odstranění nízké rozpustnosti ve vodě je použití alternativních silnějších rozpouštědel, jako je dimethylsulfoxid (DMSO). Taková rozpouštědla, ačkoliv jsou vhodná pro farmakologická studia, jsou vzácně vhodná pro všeobecné klinické použití. Je dobře známé, že míra rozpustnosti léčiva v částicích může být nepřímo úměrná velikosti částic léčiva, tj. míra rozpustnosti se zvyšuje se zvětšováním povrchové plochy. Následně alternativní strategie ke zvýšení biologické dostupnosti špatně rozpustných léčiv je připravit je jako jemně rozmělněné kompozice. V oboru je známo množství způsobů pro zmenšení velikosti částic léčiva.
Dvěma takovými způsoby plynutého rázného mletí (mikronizace) jsou protikladná tryska (typ lože ve vznosu) nebo spirální tryska (typ slisovací). Tyto způsoby mají výhody vzhledem ke sní30 zenému riziku zavlečení nepříznivé kontaminace do léčiva z materiálů mlecího zařízení, přičemž snížení velikosti je zapříčiněno vzájemným narážením částic. Nicméně nejmenší velikost částic dosažitelná kterýmkoliv z těchto způsobuje v rozpětí od 2 do 5 mikrometrů v průměru. Způsoby suchého mletí (jako kladivové mletí) byly také použity ke snížení velikosti částic léčiva a z toho důvodu vzrůstá rozpustnost léčiva. Avšak nejmenší získatelná velikost částic je přibližně
30 mikrometrů v průměru. Třebaže jsou tyto velikosti částic vhodné pro tvarování tablet a jiných typů prostředku, stupeň rozmělnění není dost jemný na to, aby významně vzrůstala míra rozpustnosti špatně rozpustných léčiv.
Jiná technika pro jemně rozmělněné prostředky je mletí za vlhka. Běžné techniky mletí za vlhka zahrnují podrobení kapalné suspenze hrubé lékové látky mechanickým prostředkům, jako je disperzní mlýn, pro snížení velikosti lékové látky. Jedním příkladem disperzního mlýnu je mediální mlýn, jako je kuličkový mlýn. Kuličkové mletí za vlhka zahrnuje přípravu suspenze nemleté hrubé lékové látky. Tato disperze je pak tažena skrz mlecí komoru obsahující motorem poháněné lopatky a množství mlecích kuliček, k výrobě jemně mleté suspenze. K zachycení kuliček v ko45 moře mlýnu je použito síto, zatímco je umožněn průchod produktu ven z každé komory mlýnu. Ve zpracovatelské lince mohou být v řadě za sebou použity mixery k rozbití mletých/nemletých aglomerátů.
Většina kuličkového mletí za vlhka je prováděná za použití recírkulačního způsobu skrz jednu komoru mlýnu s použitím jedné velikosti kuliček, přičemž se dosáhne nezbytné redukce velikosti. Toto je způsob ustanovený pro zpracování barviv, tiskových barev a keramických materiálů, kde je pevné množství energie (v kW/h) zavedené do produktu během procesu mletí za vlhka, aby dosáhlo cílové velikosti částeček. Mlýny použité pro mletí za vlhka běžně používají tvrzenou keramickou hmotu nebo nerezovou ocel, např. karbid wolframu k vytvoření komor mlýnu a po55 hyblivých lopatek, a běžně používané mlecí prostředí zahrnují nově vyvinuté kuličky zyttriem
-1 CZ 303572 B6 stabilizovaného oxidu zirkoničitého, které mají tvrdost dosahující tvrdosti diamantů nebo značně měkčí mlecí prostředí založená na polystyrenu a jiných podobných polymerech.
Kontaminace produktu mlecími prostředími a komor mlýnu je problém, s kterým se mletí za vlhka běžně setkává. Ve velkých dávkách (>10 kg) k dosažení velikosti částeček menší než 1 mikrometr, úrovně kontaminace mlecími prostředími (zirkonium a yttrium, plus prvky, které tvoří nerezová ocel, např. železo, vanad atd.) mohou vzrůst za 250 ppm. Takové úrovně kontaminace jsou jasně nepřijatelné při výrobě léčiv. Jeden způsob, jak se vyhnout tomuto problému, je použití mlecích kuliček založených na polystyrenu. Nicméně to má nevýhodu, že časy zpracování pro velké dávky (např. >20 kg) mohou trvat několik dní. Alternativním přístupem je povlakovém mlecích povrchů kuličkového mlýna pro mletí za vlhka polyurethanem (Netzsch Feinmahltechnik GmbH). Nicméně v praxí bylo shledáno, že komponenty mletí povlečené polyurethanem mají velmi krátkou životnost, neboť jsou snadno poškoditelné mlecím prostředím používaným při způsobu mletí za vlhka.
Patent US 5 145 684 a evropský patent EP-A 0 499 299 objasňuje postup mletí za vlhka k výrobě částic krystalické lékové látky mající na povrchu povrchový modifikátorový adsorbent v množství dostatečném k udržení účinné průměrné velikosti částic (D95 - D99) menší než asi 400 nm. Tato ěásticová kompozice jako stabilní suspenze prý poskytuje zlepšenou biologickou dostupnost pro špatně ve vodě rozpustitelné sloučeniny. Nicméně způsob sám je velmi dlouhý, často přesahující 24 hodin a jsou zjištěny vysoké úrovně kontaminace z mlecího prostředí a mlecích komponentů. Tak v evropském patentu EP-A 0 499 299 úrovně kontaminace silikonu ze skleněných mlecích kuliček jsou měřeny při 10, 36 a 71 ppm ve vodné suspenzi mletého danazolu za vlhka (příklady 3, 4 a 5). To se rovná úrovním 38, 102 a 182 ppm v ekvivalentu suchého prostředku.
WO 99/30 687 (SmithKline Beecham) objasňuje mezi jiným kompozice obsahující benzopyranové sloučeniny (takové jako /r<3M.s-6-acetyMk$,-(4-fluorbenzoylamino)-3,4—dihydro-2,2dimethy 1-2/7-1 -benzopyran-37?-oI a cw-6-acety 1^15'-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4dihydro-2,2-dimethyl-2//-l-benzopyran-35-ol) ve formě částic mající rozdělení velikosti částic takové, že střední hodnota objemu středního průměru je v rozmezí od 350 do 700 nm. Jedna metoda popsaná v WO 99/30 687 vhodná pro přípravu těchto kompozic zahrnuje mletí za vlhka vodné disperze v kuličkovém mlýnu, ve kterém komory mlýnu jsou vyloženy nebo konstruovány z polymemího materiálu odolného obrušování, jako je nylon. O takové metodě se uvádí, že má výhodu ve snížení kontaminace materiály z mlýnu. Příklady z WO 99/30 687 popisují mleté prostředky mající úrovně kontaminace zyttriem stabilizovaného zirkoniového prášku mlecích kuliček <200 ppm v případě zirkonia a <20 ppm v případě yttria.
Je proto úkolem tohoto vynálezu poskytnout zdokonalený způsob mletí za vlhka, vhodný pro přípravu jemně rozmělněných farmaceutických kompozic, ve kterých kontaminace produktu je snížena, bez učinění ústupku v rychlosti procesu.
Překvapivě bylo zjištěno, že procedura mletí za vlhka používající mlýn, ve které alespoň některé povrchy pro mletí jsou vyrobeny z nylonu (polyamidu) obsahujícího jeden nebo více vnitřních lubrikantů nemá za výsledek jenom umletý produkt s výrazně sníženými úrovněmi kontaminace z mlecích prostředí ve mlýnu, ale také stejně dobře eliminuje kontaminaci ze všech složkových materiálů mlecí komory, bez snížení účinnosti procesu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob mletí prostředku z lékové látky, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň povrchy komory nebo komor a míchací prostředky, které přicházejí do styku s mlecím prostředím během mletí, zhotovené z vnitřně lubrikovaného nylonu.
. 7.
Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu je komora a míchací prostředky, které obsahují vnitřně lubrikovaný nylon. Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu také je, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více pevných lubrikantů nebo lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více kapalných lubrikantů, účelně lubrikovaný nylon obsahuje více než jeden lubrikant.
Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu dále je, že lubrikovaný nylon má koeficient tření rovný nebo menší než 0,35.
io Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu také je, že dále zahrnuje krok sušení lékové látky.
Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu rovněž je, že umletý prostředek má úroveň kontaminace mlecím prostředím, která je rovna nebo menší než 20 ppm.
Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu též je úroveň kontaminace mlecím prostředím, která je rovna nebo menší než 10 ppm, účelně úroveň kontaminace mlecím prostředkem, která je rovna nebo menší než 5 ppm.
Předmětem výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu také je celková úroveň kontaminace ze zpracování, která je rovna nebo menší než 20 ppm, účelně celková úroveň kontaminace ze zpracování, která je rovna nebo menší než 10 ppm, zvláště účelně celková úroveň kontaminace ze zpracování, která je rovna nebo menší než 5 ppm.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které souvisejí s předmětným řešením.
Způsobem podle předmětného vynálezu je způsob mletí prostředku, který zahrnuje „mletí“ neboli Jemné rozmělnění“. V další části popisu se oba výrazy používají navzájem zaměnitelně.
Způsob mletí prostředku z lékové látky nachází použití zvláště u lékové látky, kterou je nabumeton nebo zrans-6-acetyM5L{4-fluorbenzoylamÍno)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2//-l-benzopyran-3Á-ol.
Předmětné řešení může nacházet použití ve farmaceutické kompozici, která obsahuje mletý prostředek lékové látky, připravený způsobem popsaným výše, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Z prvního hlediska tento vynález poskytuje způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky zahrnující mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a pohyblivé prostředky, přičemž zmíněná(-é) komora(-y) a/nebo zmíněné pohyblivé prostředky zahrnují lubrikovaný nylon.
Způsob podle tohoto vynálezu používá krok mletí za vlhka uskutečňovaný v mlýnu, jako je disperzní mlýn, aby vyráběl jemně rozmělněnou suspenzi částic lékové látky. Tento vynález může být realizován v praxi za použití běžných technik mletí za vlhka, jako jsou popsány v publikaci
Lachman a kol. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy“, kapitola 2, „Mletí“, str. 45 (1986), Suspenzí lékové látky pro použití při mletí za vlhka je obvykle kapalná suspenze hrubé lékové látky v kapalném prostředí. „Suspenzí“ se rozumí, že léková látka je v podstatě nerozpustná v tekutém prostředí. Vhodně může být použito vodné prostředí. Hrubá léková látka může být obchodně získatelná nebo připravena v oboru známými technikami. Při použití způsobu podle tohoto vynálezu může být průměrná velikost částic hrubého lékového prostředku do 1 mm v průměru. Takto se výhodně vyhne potřebě přípravného procesu lékové látky.
Vodné prostředí vhodně obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nosičů, které jsou vhodné pro sterickou stabilizaci a další zpracování lékové látky po mletí na farmaceutickou kompozici, např. sušení rozprašováním. Farmaceuticky přijatelné exci-3 CZ 303572 B6 pienty nejvhodnější pro sterickou stabilizaci a sušení rozprašováním jsou povrchově aktivní látky, jako jsou poloxamery, laurylsulfát sodný a polysorbáty atd.; stabilizátory, jako jsou celulózy, např. hydroxypropylmethylcelulóza; a nosiče, jako jsou uhlohydráty, např. mannitol.
Ve vodném prostředku, který se má mlít, se může léková látka vyskytovat od asi 1 do asi 40 % (hmotnost/objem).
Množství primárně stabilizující látky, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), se může pohybovat od asi 0,1 do asi 5 % (hmotnost/objem) kompozice, která má být mleta. Množství nosiče se může pohybovat od 1 do 10 % (hmotnost/objem).
Mlýny vhodné pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují disperzní mlýny, jako jsou kulové mlýny, třecí mlýny, vibrační mlýny a mlýny s prostředím, jako jsou pískové mlýny a kuličkové mlýny. Disperzní mlýny jako takové jsou v oboru známy. Disperzní mlýn vhodný pro použití podle tohoto vynálezu by mohl obsahovat alespoň jednu komorovou jednotku mlýnu, určenou vnitřní komorou a mající uvnitř vnitřní komorové prostředky pro míchání látky, která má být mleta, a mlecí prostředí. Disperzní mlýn může obsahovat jednu komorovou jednotku mlýnu nebo alternativně více komorových jednotek mlýnu. V posledně jmenovaném případě komory mlýnu by mohly být uspořádány následně tak, že během mletí kapalná suspenze lékové látky prochází spoji v tekutém stavu skrz jednu, některé nebo všechny komory následným způsobem. V každém případě léková látka může být zpracovávána v disperzním mlýnu při jednoduchém průchodu nebo recirkulací lékové látky přes mlýn tolikrát, kolikrát je požadováno, tj. vícenásobně opakovaný způsob. Způsob s jediným průchodem je preferován. Odkazy níže uvedené na „komoru“ a „komory“ zahrnují odkazy na jednu komoru nebo více než jednu komoru vybranou z celkového počtu komor v mlýnu.
V případě mlýnů s prostředím může být míchání dosaženo lopatkami, sponkami, disky atd., pohyblivě namontovanými do komory mlýnu, například na rotační hřídel poháněný externím motorem, Mlecí prostředky vhodné pro použití v mlýnu s prostředím ve způsobu podle tohoto vynálezu mohou být prostředí, jako je písek nebo kuličky, ale pro přípravu jemně mleté lékové látky jsou doporučovány kuličky.
„Nylon“ znamená polyamid a zahrnuje nylon 6, nylon 6,6, nylon 4,6, nylon 11 a nylon 12. Je preferován nylon s vysokou molekulární hmotností. Vhodné nylony s vysokou molekulární hmotností pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují nylony mající hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost vyšší než asi 30 000. Výhodněji nylon s vysokou molekulární hmotností má hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost vyšší než asi 100 000.
„Lubrikovaným nylonem“ se rozumí nylon obsahující lubrikant, jako je plastifikující lubrikant, jenž je distribuován v nylonu. Vhodné lubrikanty zahrnují uhlovodíkové lubrikanty s nízkou molekulární hmotností, jako jsou ftaláty, například dihexyl-ftalát, diísooktyl-ftalát, diisononylftalát a diisononyl-adipát; a plastikátory s vyšší molekulární hmotností, jako je ropný vosk. Lubrikanty mohou být v tekuté nebo pevné formě, např. oleje nebo vosky, nebo jejich kombinace.
K dosažení výhod podle tohoto vynálezu se uvažovalo, že alespoň povrchy komory a/nebo povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu. Tak komora a/nebo míchací prostředky mohou být odlévány vcelku z lubrikovaného nylonu nebo mohou být z běžných materiálů se zapracovaným nebo potaženým lubrikovaným nylonem s úplnou nebo částečnou vrstvou lubrikovaného nylonu.
V preferovaném ztělesnění z toho hlediska vynálezu komora(-y) a míchací prostředky disperzního mlýnu obsahují lubrikovaný nylon. Tak alespoň povrchy komor a povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí, jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu.
-4CZ 303572 B6
Změkčený nylon může výhodně zahrnovat jeden nebo více tekutých nebo pevných lubrikantů nebo kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Zvláště dobrých výsledků je dosaženo, když nylon zahrnuje kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Výhodně, nylon může obsahovat 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 různých lubrikantů.
Přednostně tubrikovaný nylon (jako je lubrikovaný nylon s vysokou molekulární hmotností) bude mít alespoň jednu z následujících vlastností a nejraději všechny z nich:
io · tvrdost D podle Shorea při 23 °C 70 až 90 °C, výhodněji 80 až 85, • pevnost v tlaku při 23 °C 650 až 810 kg/cm2, neboli 80 až 120N/mm2, výhodněji 85 až 100 N/mm2, • pevnost v ohybu při 23 °C 700 až 1270 kg/cm2, • koeficient tření (vzorek na oceli) <0,5, výhodněji <0,3, ještě výhodněji <0,2, nejvýhodněji <0,1 (koeficient tření bude obvykle v rozmezí od 0,08 do 0,4), • pevnost v tahu pri 23 °C 710 až 920 kg/cm2; neboli >35 N/mm2, výhodněji 40 až 100 N/mm2, nejvýhodněji 60 až 90 N/mm2, • tah rázem 650 až 1100 Joule/cm2, • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)~l. MPa, výhodně <0,7 mg/km, výhodněji <0,4 mg/km a nejvýhodněji <0,1 mg/km.
Zvláštní průmyslové produkty, které mají tyto vlastnosti, zahrnují nylony s vysokou molekulární hmotností Nylube™, Oilon™ a Natural 6™, všechny dosažitelné u firmy Nylacast Ltd., viz výše. Zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Nylube™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje pevný lubrikant a má následující vlastnosti:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 80 až 84 (ASTM D638), • pevnost v tlaku pri 23 °C 650 až 800 kg/cm2 (BS03), • pevnost v ohybu pri 23 °C 700 až 1200 kg/cm2 (BS303), · koeficient tření 0,08 až 0,10 (nylon na oceli), • pevnost v tahu pri 23 °C 710 až 890 kg/cm2 (ASTM D638), • tah rázem 650 až 1050 Joule/cm2 (ASTM D676), • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)’1. MPa.
Zvláště preferovaný typ Nylube™ je Nylube CF016 , který má pri testovacích podmínkách 55 m (min)“1. MPa typicky ztrátu opotřebením 0,02 mg/km.
Jiný zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Oilon™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje kapalný lubrikant a má následující vlastnosti:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 80 až 85 (ASTM D638), • pevnost v tlaku při 23 °C 670 až 810 kg/cm2 (BS03), • pevnost v ohybu při 23 °C 770 až 1270 kg/cm2 (BS303), • koeficient tření 0,13 až 0,14 (nylon na oceli), · pevnost v tahu při 23 °C 720 až 900 kg/cm2 (ASTM D638),
-5CZ 303572 B6 • tah rázem 660 až 1100 Joule/cm3 (ASTM D676), • ztráta opotřebením <0,1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(mm)'1. MPa.
Jiný preferovaný lubrikovaný nylon je Nyloil-FG dosažitelný od firmy Cast Nylons, USA.
Použití Nylube CF016™ firmy Nylacast je zvláště preferováno ve způsobu podle tohoto vynálezu vzhledem k téměř nepatrnému opotřebení při vysoké zátěži.
Výhodně disperzní mlýn použitý při způsobu podle tohoto vynálezu je kuličkový mlýn. Vhodný ío kuličkový mlýn je mlýn AP0010 od firmy Nylacast Ltd., Leicester, Spojené království. Kuličkové mlýny vyráběné dalšími firmami, jako jsou Děna Systems BK Ltd., Bamsley, Spojené království, nebo Drais, GmbH, Mannheim, Německo, by mohly být také použity pro mletí lékových látek za vlhka.
V tomto ztělesnění míchací prostředí vhodně obsahují lopatky, sponky nebo disky nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Výhodné jsou míchací prostředí s jednou nebo více rotačními lopatkami. Kuličky mohou být vyrobeny z polystyrenu, skla, oxidu zirkoničitého stabilizovaného hořčíkem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného hořčíkem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného cerem, křemičitanů zirkoničitého, zirconía-alumma, nerezové oce20 ti, titanu nebo hliníku. Zvláště vhodné jsou pro použití v tomto vynálezu kuličky vyrobené z oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem. Kuličky vhodné pro použití v tomto ztělesnění vynálezu, jak byly shora vyjmenovány, jsou vhodné v různých velikostech. Obecně mohou být použity kulovité kuličky mající střední průměr od asi 5 mm, ale dobrých výsledků je dosaženo, jestliže mají kuličky střední průměr menší než 2 mm, výhodně asi 0,1 až asi 1,25 mm.
Z tohoto hlediska vynálezu je výhodné použít mlýn obsahující více mlecích komor. Tyto komoiy by mohly být ve spojení v tekutém stavu jedna s druhou, tak, jak bylo shora popsáno. Například kuličkový mlýn může obsahovat 2 až 10 mlecích komor, přesný počet mlecích komor je zvolen tak, aby byl optimalizován čas zpracování a v závislosti na velikosti částic léčiva jak hrubé sus30 penze lékové látky, tak požadovaného výsledného mletého prostředku. K optimalizaci mlecího procesu jsou vybrány různé náplně kuliček a/nebo rychlosti motoru.
Ve ztělesněních podle vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s více mlecími komorami, je dosaženo dalších výhod, jestliže průměrný průměr mlecích kuliček jev první mlecí komoře menší než průměrný průměr mlecích kuliček v druhé mlecí komoře, přičemž druhá mlecí komora je v protisměru k první mlecí komoře. Například průměrný průměr mlecích kuliček v první mlecí komoře může být větší než průměrný průměr mlecích kuliček v následné mlecí komoře. Ve zvlášť preferovaném ztělesnění je průměrný průměr mlecích kuliček redukován v následných mlecích komorách, tj. každá mlecí komora obsahuje kuličky průměrně stejné veli40 kosti nebo menší kuličky než předchozí mlecí komora. To umožňuje lékové látce dosáhnout menší velikosti částic bez zvýšení úrovně kontaminace z mlecího prostředí nebo komory.
Ve ztělesněních vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s větším počtem mlecích komor, může léková látka cirkulovat skrz všechny komory. Alternativně isolací jedné nebo více mlecích komor počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může být redukován na jednu nebo několik z celkového počtu komor v kuličkovém mlýnu. Bez ohledu na počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může léková látka procházet skrz kuličkový mlýn jen jednou před dalším zpracováním nebo vícekrát. Jinými slovy léková látka může být mleta za vlhka při jednom průchodu nebo při procesu s více průchody. V procesu s více průchody se počet a/nebo poradí mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může různit od cyklu k cyklu. Výhodně léková látka cirkuluje skrz všechny komoiy následně jen jednou. Tento proces s jedním průchodem nabízí výhody sníženého Času zpracování a minimalizovaného styku lékové látky s mlecími kuličkami a povrchy komory, čímž se snižuje kontaminace.
-6CZ 303572 B6
Způsob podle tohoto vynálezu může obsahovat další krok sušení lékové látky. „Sušením^ se rozumí odstranění jakékoliv vody nebo jiného kapalného prostředku použitého během procesu k udržení lékové látky v kapalné suspenzi nebo roztoku. Tento krok sušení může být jakýkoliv způsob sušení známý v oboru, včetně sušení vymrazováním, granulace rozprašováním nebo suše5 ní rozprašováním. Z uvedených metod je sušení rozprašováním zvlášť výhodné. Všechny tyto techniky jsou dobře známy v oboru. Sušení rozprašováním/granule v loži ve vznosu mletých kompozicí je prováděno vhodněji za použití rozprašovacího sušiče, jako je Mobile Minor Spray Dryer (firmy Niro, Dánsko) nebo sušič s ložem ve vznosu, jako vyrábí firma Glatt, Německo.
io Podle druhého hlediska tento vynález poskytuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky získatelný způsobem podle prvního hlediska tohoto vynálezu. Z tohoto hlediska vynálezu účinná průměrná velikost částic (D95 - D99) prostředkuje obvykle menší než asi 3000 nm, například v rozmezí od 400 nm do asi 2500 nm. Často je účinná průměrná velikost částic prostředku v rozmezí od 450 do 1200 nm. Rozdělení velikostí částic v suspenzních prostředcích může být určeno řadou ís analytických technik, jako je laserová difrakce nebo fotonová koretakční spektroskopie. Například Malvemova laserová diťrakční jednotka, Master Sizer S Model S4700 od firmy Malvem Instruments Ltd., Malvem, Anglie, může být použita k určení jemně rozmělněných suspenzí, nebo fotonový korelační spektroskopický přístroj, jako je Malvem Zetasizer 5000 také od firmy Malvem Instruments Ltd., Malvem, Anglie, může být použit k určení jemně rozmělněných suspenzí. Navíc může být použita jakákoliv další technika pro velikost částic s dostatečnou citlivostí a rozlišovací schopností pro Částice ve velikosti v nanometrech.
Z tohoto hlediska vynálezu úroveň kontaminace z mlecího prostředí v pevném (sušeném) lékovém prostředku, například rozprašovaný sušený prášek, je obvykle <20 ppm, běžněji <10 ppm, a nejtypičtěji <5 ppm. Pro lékový prostředek mletý za vlhka představuje v koncentracích mezi l a 30 % hmotnostními ve vodné suspenzi s 0,1 až 10 % hmotnostními stabilizátoru ve vodné suspenzi s 0,1 až 10 % hmotnostními stabilizátoru ve vodné suspenzi, tyto úrovně kontaminace obvykle odpovídají úrovni mezi 8 a 0,2 ppm, typičtěji mezi 4 a 0,1 ppm a nejběžněji mezi 2 a 0,05 ppm.
Neočekávanou výhodou tohoto vynálezu je, že lékové prostředky připravené za použití způsobu mletí podle tohoto vynálezu neobsahují zjistitelné úrovně kontaminace z komponentů z mlýnu (při úrovni kvantifikace 0,1 ppm). Byla zkoumána celková úroveň kontaminace z procesu mletí a překvapivě podíly polymerických komponentů z mlýnu jsou podstatně menší než 0,1 ppm, tu35 díž celkový průběh znečištění je obvykle <20 ppm, výhodně <10 ppm, výhodněji <5 ppm.
Z tohoto hlediska vynálezu může lékovou látkou být například nabumeton nebo írans-ó-acetyl4S-(fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2//-l-benzopyran-3/ř-ol.
Podle třetího hlediska tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující jemně rozmělněný prostředek z lékové látky připravený podle způsobu podle tohoto vynálezu. Kompozice jsou připraveny smícháváním a tak jsou vhodně přizpůsobené pro orální nebo parenterální podávání. Kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, rekonstituovatelných prášků nebo čípků. Kompozice podávatelné orálně jsou preferovány.
Tablety a kapsle pro orální dávkování jsou obvykle uváděny v oddělených dávkách a obsahují běžné excipíenty, jako jsou pojivové látky, plniva a ředidla (tabletovací nebo lisovací pomocné látky), lubrikanty, desintegrační činidla, barviva, příchutě a vlhčící látky. Tablety mohou být povlečeny podle technik známých v oboru.
Pevné orální kompozice mohou být připraveny běžnými metodami smíchávání, plnění, tabletování nebo podobně, K distribuci aktivní látky uvnitř těchto kompozic mohou být použity opakované míchací procesy používající velké množství plniv. Takové operace jsou samozřejmě v oboru velmi známé.
Orální prostředky také zahrnují běžné prostředky s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo pelety, kuličky nebo granule, mající trvalé uvolňování nebo enterícký povlak nebojsou jinak modifikované k řízení uvolňování aktivní sloučeniny, například zahrnutím polymerů tvořících gel nebo vosků tvořících matrici.
Výhodně zvlhčující látka je zahrnuta do kompozice, aby umožnila rovnoměrnou distribuci sloučenin podle vynálezu.
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně přizpůsobeny pro orální podávání. Kompozice ío jsou výhodně přítomny jako jednotková dávka. Taková kompozice je používána výhodně 1nebo 2-krát denně. Preferované jednotkové dávkovači formy zahrnují tablety nebo kapsle. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány běžnými způsoby spojování, jako je míchání, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití pri tomto vynálezu zahrnují ředidla, plniva, pojivá a desintegrační činidla.
Přehled obrázků na výkresech
Pro lepší pochopení tohoto vynálezu a k ilustraci, jak totéž může být přivedeno k účinku, nyní bude uveden formou příkladů odkaz k doprovodným obrázkům, ve kterých:
Obrázek 1 je disperzní mlýn, který může být použit v souladu s preferovaným ztělesněním podle tohoto vynálezu.
Obrázek 2 je alternativní uspořádání mlýnu.
S odkazem na obrázek 1, mlýn podle tohoto vynálezu zahrnuje dvě komory i, 2 mlýnu, každá mající lopatku 3 poháněnou motorem 5. Komory 1, 2 a lopatky 3, 4 jsou tvarovány z Nylube CF016. První komora je v tekutém spojení se zásobníkem 7 a druhou komorou 2 prostřednictvím trubek 9, TT Každá trubka 9, 11 je opatřena liniovým mixérem 13, 15. Trubka 9 spojující zásobník 7 a první komoru i je také opatřena vhodným čerpadlem, jako je vzduchové čerpadlo 16, které je dost silné, aby čerpalo kapalné prostředí přes celý mlýn. Zásobník obsahuje mixovací zařízení 17, které udržuje v použití kapalnou suspenzi surové lékové látky J_8. Každá komora 1, 2 mlýnu obsahuje množství yttriem stabilizovaných kuliček oxidu zirkoničitého (nejsou znázomě35 ny), které jsou zadrženy síty J9, 21. Výstupní trubka 23 spojuje druhou komoru 2 mlýnu s recirkulační trubkou 24 připojenou k zásobníku 7. Recirkulační trubka 24 obsahuje výpusť 25. Sběrný zásobník 27 je vybavený pro sbírání lékové suspenze 29 rozemleté na velikost v nanometrech.
Při použití je do zásobníku 7 nadávkována surová léková látka v kapalném prostředí 18 a udržuje se v suspenzi mísícím zařízením J_7. Suspenze surové lékové látky je čerpána vzduchovým čerpadlem 16 trubkou 9 skrz první liniový mixér 13, který odstraňuje aglomeráty ze suspenze. Superjemná disperze pak vstupuje do první komory 1 mlýnu. V první komoře mlýnu kombinovaný pohyb lopatky 3, jak je poháněna motorem 5, a kuličky (nejsou znázorněny) melou suspenzi surového léku po předem určenou dobu, která je řízena provozem čerpadla 16. Částečně umletá suspenze je pak čerpána skrz další liniový mixér 15 a druhou komoru 2 mlýnu před výstupem do druhé komory mlýnu skrz výstupní trubku 23. Tato suspenze lékové látky 29 umletá do velikosti v nanometrech může pak být buď recirkulována do prvního zásobníku 7 recirkulační trubkou 24, nebo, pokud je otevřená výpusť 25, odteče do sběrného zásobníku 27.
V alternativním uspořádání mlýnu stejný počet komor 31 mlýnu a vzduchových čerpadle 16 je uspořádán v sérii (viz obrázek 2).
Následující příklady ilustrují tento vynález. Není záměrem, aby tyto příklady limitovaly rámec tohoto vynálezu, jakje definován shora a jak je nárokován dále.
-8CZ 303572 Β6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 20 % hmotnostních 6-acetyi-3,4-dihydro-2,2Aimethyl-/ra«s(+)A-(4-fl uorbenzoy lam ino)~2//-benzo[ó]pyran-3-ol (pro přípravu viz příklad 20 z WO 92/22 293), 1,5 % hmotnostního hydroxy propy Imethy Iceluíózy, 0,2 % hmotnostního laurylsulfátu sodného a 5,0 % hmotnostních mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS1P5. Pět 8-litrových komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije vjednopásovém uspořádání, v němž každá komora obsahuje 85 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (od firmy Tosoh, Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0, 0,8, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 2,9 litrech za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 5 minut a dobou zpracování dávky 70 minut. Tlaky v komoře během zpracování se měnily mezi 200 až 300 kPa [28 až 42 psi]. Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v rozprašováním sušeném prášku byly <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost částic nezpracovaného léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,5 mikrometrů, jak bylo měřeno indexem lomu korigovaným laserovou difrakcí.
Příklad 2
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 30 % hmotnostních 4-(6'-methoxy-2' naftyl)butan-2onu (nabumeton, pro přípravu viz patent US 4 420 639), hmotnost/hmotnost laurylsulfátu sodného, 3 % hmotnostní hydroxypropylmethylcelulozy a 4 % hmotnostní mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových mlýnských komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání s každou komorou obsahující 70 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (od firmy Tosoh, Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0, 0,8, 0,6 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 1,5 litru za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 10 minut a dobou zpracování dávky 2 Ά hodiny. Tlaky v komoře se během zpracovávání měnily mezi 200 a 300 kPa [28 až 42 psi]. Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v prášku sušeném rozprašováním jsou <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost nezpracovaných částic léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl středí hodnotu velikosti částic 0,9 mikrometrů, jak bylo měřeno laserovou difrakcí.
Šetření na potencionální kontaminaci produktu komponentami z mlýnu založenými na polymerech od společnosti Rubber and Plastic Research Association (Shawbury, Spojené království) bylo provedeno přísnými extrakčními postupy a analýzami plynovou chromatografií, vysokotlako vou kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií. Části komponent zahrnovaly komory mlýnu a lopatky z nylonu; PTFE, Viton a EPDM1 O-kruhy a PEEK plněný PTFE mezerovým separátorem. Ačkoliv mohlo být identifikováno několik extraktovatelných druhů, analýzy prášku sušeného rozprašováním ukázaly, že žádný produkt neobsahoval jakýkoliv druh komponentu mlýnu. Kvantifikační limit pro každý extraktovatelný druh byl 40 ppb a limit detekce byl 20 ppb. Celkové množství extraktovaných druhů a v produktu sušeném rozprašováním bylo menší než 0,1 ppm.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob mletí prostředku z lékové látky, vyznačující se tím, že zahrnuje mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň povrchy komory nebo komor a míchací prostředky, které přicházejí do styku s mlecím prostředím během mletí, zhotovené z vnitřně lubrikovaného nylonu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komora a míchací prostředky obsahují vnitřně lubrikovaný nylon.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více pevných lubrikantů.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více kapalných lubrikantů.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje více než jeden lubrikant.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon má koeficient tření rovný nebo menší než 0,35.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující zahrnuje krok sušení lékové látky.se tím, že dále
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že výsledný mletý prostředek má úroveň kontaminace mlecím prostředím, která je rovna nebo menší než 20 ppm.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se středím je rovna nebo menší než 10 ppm.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se středkem je rovna nebo menší než 5 ppm.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se zpracování je rovna nebo menší než 20 ppm.
- 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se zpracování je rovna nebo menší než 10 ppm.
- 13. Způsob podle nároku 8, vyznačující se zpracování je rovna nebo menší než 5 ppm.tím, že úroveň kontaminace mlecím prot í m , že úroveň kontaminace mlecím pro tím, že celková úroveň kontaminace ze tím, že celková úroveň kontaminace ze tím, že celková úroveň kontaminace ze
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0015856A GB0015856D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Wet milling process |
| GB0112496A GB0112496D0 (en) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Wet milling process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024263A3 CZ20024263A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ303572B6 true CZ303572B6 (cs) | 2012-12-12 |
Family
ID=26244560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024263A CZ303572B6 (cs) | 2000-06-28 | 2001-06-22 | Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040089753A1 (cs) |
| EP (1) | EP1294358B1 (cs) |
| JP (1) | JP4188078B2 (cs) |
| KR (1) | KR100786927B1 (cs) |
| CN (1) | CN1321628C (cs) |
| AR (1) | AR029284A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273695T1 (cs) |
| AU (2) | AU1560802A (cs) |
| BR (1) | BR0111747A (cs) |
| CA (1) | CA2413330A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303572B6 (cs) |
| DE (1) | DE60105023T2 (cs) |
| ES (1) | ES2225624T3 (cs) |
| HU (1) | HU230396B1 (cs) |
| IL (2) | IL153231A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000051A (cs) |
| MY (1) | MY128806A (cs) |
| NO (1) | NO333747B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522783A (cs) |
| PL (1) | PL202623B1 (cs) |
| PT (1) | PT1294358E (cs) |
| SI (1) | SI1294358T1 (cs) |
| TW (1) | TWI290836B (cs) |
| WO (1) | WO2002000196A2 (cs) |
Families Citing this family (356)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ524675A (en) * | 2000-10-20 | 2004-09-24 | Biovitrum Ab | 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl) indoles and their use in therapy |
| GB0112497D0 (en) * | 2001-05-22 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| GB0206200D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0209022D0 (en) | 2002-04-19 | 2002-05-29 | Imp College Innovations Ltd | Compounds |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| US7140567B1 (en) * | 2003-03-11 | 2006-11-28 | Primet Precision Materials, Inc. | Multi-carbide material manufacture and use as grinding media |
| DK1651401T3 (da) | 2003-06-17 | 2009-09-14 | Phibrowood Llc | Partikelformigt trækonserveringsmiddel og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| GB0320522D0 (en) | 2003-09-02 | 2003-10-01 | Glaxo Group Ltd | Formulation |
| WO2005023257A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Novel process, salts, compositions and use |
| US20050252408A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Richardson H W | Particulate wood preservative and method for producing same |
| US7578455B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-08-25 | General Motors Corporation | Method of grinding particulate material |
| BRPI0518154A (pt) | 2004-10-14 | 2008-11-04 | Osmose Inc | composição conservante de madeira, e, método para conservar um produto de madeira |
| JPWO2006062238A1 (ja) * | 2004-12-07 | 2008-06-12 | 味の素株式会社 | アミノ酸の微粉末及びその懸濁液 |
| WO2006091885A2 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Dr Pharma Nova, Llc | A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines |
| EP1879903A1 (en) | 2005-05-10 | 2008-01-23 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| PT2559690T (pt) | 2005-05-10 | 2016-07-07 | Incyte Holdings Corp | Moduladores de indolamina-2,3-dioxigenase e métodos de utilização dos mesmos |
| US20070149506A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-06-28 | Arvanitis Argyrios G | Azepine inhibitors of Janus kinases |
| ME01312B (me) | 2005-12-13 | 2013-12-20 | Incyte Corp | Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze |
| WO2007075598A2 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
| DE102006028590A1 (de) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung keramischer Granulate |
| CN101466714B (zh) | 2006-06-23 | 2013-02-06 | 英赛特股份有限公司 | 作为hm74a激动剂的嘌呤酮衍生物 |
| AR061626A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-09-10 | Incyte Corp | Derivados de purinona como agonistas de hm74a |
| US7828543B2 (en) * | 2006-07-27 | 2010-11-09 | Casa Herrera, Inc. | Dough sheeter cutter roller |
| JP2010500365A (ja) | 2006-08-07 | 2010-01-07 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン |
| US20080207731A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-08-28 | Intellect Neurosciences, Inc. | 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom |
| EP2064207B1 (en) | 2006-09-19 | 2013-11-06 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| WO2008079965A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| US7883039B2 (en) * | 2007-02-27 | 2011-02-08 | Collette Nv | Continuous granulating and drying apparatus including measurement units |
| JP2008235481A (ja) * | 2007-03-19 | 2008-10-02 | Nippon Chem Ind Co Ltd | 半導体ウエハ研磨用組成物、その製造方法、及び研磨加工方法 |
| PL2173752T5 (pl) | 2007-06-13 | 2022-12-05 | Incyte Holdings Corporation | Sole (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirymidyn-4-ylo)-1h-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu inhibitora kinazy janusowej |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
| GB0714029D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| GB0714030D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| AU2008282032B2 (en) | 2007-08-02 | 2014-08-07 | Recordati Ireland Limited | Novel heterocyclic compounds as mGlu5 antagonists |
| UA104849C2 (uk) | 2007-11-16 | 2014-03-25 | Інсайт Корпорейшн | 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus |
| JP5275371B2 (ja) | 2008-03-11 | 2013-08-28 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
| CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| MY187131A (en) | 2008-05-21 | 2021-09-02 | Incyte Corp | Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
| BRPI0915692B8 (pt) | 2008-07-08 | 2021-05-25 | Incyte Corp | compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, sua forma sólida, sua composição, bem como seus usos |
| WO2010090680A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-08-12 | Wyeth Llc | Substituted oxindole cb2 agonists |
| WO2010077839A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-07-08 | Wyeth Llc (Formerly Known As Wyeth) | Substituted oxindol cb2 agonists for pain treatment |
| EP2379523A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-10-26 | Incyte Corporation | 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators |
| EA021683B1 (ru) | 2009-01-14 | 2015-08-31 | Новакта Биосистемс Лимитед | Производные деоксиактагардина в |
| GB0900599D0 (en) | 2009-01-14 | 2009-02-18 | Novacta Biosystems Ltd | Treatment |
| US8765727B2 (en) | 2009-01-23 | 2014-07-01 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| SG173158A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-08-29 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Finely pulverized pharmaceutical composition |
| JP5731407B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-06-10 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | アクタガルジン誘導体 |
| EP2393780A1 (en) | 2009-02-04 | 2011-12-14 | Recordati Ireland Limited | Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists |
| US8592415B2 (en) | 2009-02-11 | 2013-11-26 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| US20100227921A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-09 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
| US8481732B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-07-09 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic compounds |
| US20100286186A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-11-11 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
| SMT201900698T1 (it) | 2009-05-22 | 2020-01-14 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]ottano- o eptano-nitrile come inibitori di jak |
| EP2432555B1 (en) | 2009-05-22 | 2014-04-30 | Incyte Corporation | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| JP2012530764A (ja) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | シャイア エルエルシー | メキシレチンのアミノ酸およびペプチドプロドラッグ並びにその使用 |
| RS53494B9 (sr) | 2009-06-29 | 2020-11-30 | Incyte Holdings Corp | Pirimidinoni kao inhibitori pi3k |
| EP2453900A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-05-23 | Shire LLC | Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
| EP2456434A1 (en) | 2009-07-23 | 2012-05-30 | Shire LLC | Galantamine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof |
| WO2011022393A2 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors |
| US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP2477981A1 (en) | 2009-09-14 | 2012-07-25 | Recordati Ireland Limited | Heterocyclic mglu5 antagonists |
| GB0916163D0 (en) | 2009-09-15 | 2009-10-28 | Shire Llc | Prodrugs of guanfacine |
| PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
| TW201130842A (en) | 2009-12-18 | 2011-09-16 | Incyte Corp | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
| US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
| US20110190267A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-08-04 | Shire Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of opioids and uses thereof |
| US20120309676A1 (en) | 2010-02-02 | 2012-12-06 | Sjoerd Nicolaas Wadman | Lantibiotic Salts |
| GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| JP5858434B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-02-10 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体 |
| KR101857680B1 (ko) | 2010-03-10 | 2018-05-14 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘４일 아제티딘 유도체 |
| AR081823A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-10-24 | Incyte Corp | DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd |
| CA2799928C (en) | 2010-05-21 | 2020-03-31 | Incyte Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
| US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
| EP2590985B1 (en) | 2010-07-09 | 2014-05-14 | Recordati Ireland Limited | Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists |
| GB201013508D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013507D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013509D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
| WO2012025744A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Imperial Innovations Limited | Glycodendrimers of polypropyletherimine |
| EP2611772B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-09-24 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | 2-(benzyloxy)benzamides as lrrk2 kinase inhibitors |
| WO2012035346A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Shire, Llc | Prodrugs of guanfacine |
| WO2012046062A1 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Shire, Llc | Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events |
| JP2014504260A (ja) * | 2010-10-15 | 2014-02-20 | グラクソ グループ リミテッド | 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用 |
| AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| CA2822070C (en) | 2010-12-20 | 2019-09-17 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
| WO2012085586A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Shire, Llc | Mexiletine prodrugs |
| ES2555927T3 (es) | 2011-01-20 | 2016-01-11 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas |
| RU2013140467A (ru) | 2011-02-02 | 2015-03-10 | Когнишн Терапьютикс, Инк. | Выделенные соединения из масла куркумы и способы применения |
| WO2012112440A2 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Fluorescent potassium ion sensors |
| KR20140007431A (ko) | 2011-02-18 | 2014-01-17 | 알렉시온 파마 인터내셔널 에스에이알엘 | 몰리브도프테린 전구체 z 유도체들의 합성 방법 |
| EP2675451B9 (en) | 2011-02-18 | 2017-07-26 | Novartis Pharma AG | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
| CN103797010B (zh) | 2011-06-20 | 2016-02-24 | 因塞特控股公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物 |
| BR112013033807A2 (pt) | 2011-07-07 | 2017-02-14 | Arqule Inc | formulações pirroloquinolinil-pirrolidin-2,5-diona e métodos para sua preparação |
| US9358229B2 (en) | 2011-08-10 | 2016-06-07 | Novartis Pharma Ag | JAK PI3K/mTOR combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| BR122019020716B1 (pt) | 2011-09-02 | 2021-02-17 | Incyte Holdings Corporation | heterociclilaminas como inibidores de pi3k e composição farmacêutica que as compreende |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| JP6073545B2 (ja) * | 2011-10-04 | 2017-02-01 | 横浜油脂工業株式会社 | リグナン類含有微粒子及び組成物 |
| AR088320A1 (es) | 2011-10-14 | 2014-05-28 | Incyte Corp | Derivados de isoindolinona y pirrolopiridinona como inhibidores de akt |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| CA2869849A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate |
| WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| NZ730134A (en) | 2012-06-13 | 2018-07-27 | Incyte Holdings Corp | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
| WO2014036242A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Mount Sinai School Of Medicine | Benzothiazole or benzoxazole compounds as sumo activators |
| US9464093B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-10-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Substituted imidazo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines and oxazolo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines for treating brain cancer |
| PE20151141A1 (es) | 2012-11-01 | 2015-08-06 | Incyte Corp | Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak |
| PE20200175A1 (es) | 2012-11-15 | 2020-01-24 | Incyte Holdings Corp | Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida |
| US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
| CA2897200C (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| SG10201705662WA (en) | 2013-01-15 | 2017-08-30 | Incyte Corp | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| CN105121023B (zh) * | 2013-02-28 | 2017-08-25 | 太阳化学公司 | 用于在液体分散液中制造研磨的固体的装置和连续方法 |
| TW202214254A (zh) | 2013-03-01 | 2022-04-16 | 美商英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途 |
| WO2014138168A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Incyte Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
| ES2817448T3 (es) | 2013-03-14 | 2021-04-07 | Icahn School Med Mount Sinai | Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas |
| PE20151990A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | Incyte Corp | Heterociclos triciclicos como inhibidores de la proteina bet |
| RS56924B9 (sr) | 2013-04-19 | 2019-09-30 | Incyte Holdings Corp | Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori |
| HUE033587T2 (hu) | 2013-05-17 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok |
| US9290514B2 (en) | 2013-07-08 | 2016-03-22 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| TWI730935B (zh) | 2013-08-07 | 2021-06-21 | 美商英塞特公司 | Ｊａｋ１抑制劑之持續釋放劑型 |
| SG11201601259YA (en) | 2013-08-23 | 2016-03-30 | Incyte Corp | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| EA033667B1 (ru) | 2013-11-08 | 2019-11-14 | Incyte Holdings Corp | Способ синтеза ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2015081246A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9399640B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-07-26 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors |
| WO2015081189A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| EP3094619B1 (en) | 2014-01-13 | 2019-07-31 | The General Hospital Corporation | Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin |
| WO2015116923A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| WO2015123424A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CA2939082C (en) | 2014-02-13 | 2022-06-07 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| EP3105219B9 (en) | 2014-02-13 | 2018-10-03 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CN112494652A (zh) | 2014-02-28 | 2021-03-16 | 因赛特公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂 |
| EP3795152A1 (en) | 2014-04-08 | 2021-03-24 | Incyte Corporation | Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor |
| ES2784846T3 (es) | 2014-04-23 | 2020-10-01 | Incyte Corp | 1H-pirrolo[2,3-C]piridin-7(6H)-onas y pirazolo[3,4-C]piridin-7(6H)-onas como inhibidores de proteínas BET |
| PE20170300A1 (es) | 2014-04-30 | 2017-04-19 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de jak 1 y nuevas formas de este |
| TW201625641A (zh) | 2014-05-22 | 2016-07-16 | 健臻公司 | Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法 |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| EP3152190B1 (en) | 2014-06-04 | 2024-07-31 | Haro Pharmaceutical Inc. | 18-20 member bi-polycyclic compounds |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| RU2562219C1 (ru) * | 2014-06-30 | 2015-09-10 | Закрытое акционерное общество "Путь 910" | Способ получения активированной суспензии |
| WO2016007727A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| WO2016007736A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
| US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| JP6599979B2 (ja) | 2014-09-15 | 2019-10-30 | インサイト・コーポレイション | Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物 |
| US11324746B2 (en) | 2014-12-22 | 2022-05-10 | Arovella Therapeutics Limited | Use of anagrelide for treating cancer |
| KR20170100656A (ko) | 2014-12-29 | 2017-09-04 | 레코르다티 아일랜드 리미티드 | mGLuR5 수용체의 조절자로서의 헤테로사이클릴알카인 유도체 및 이들의 용도 |
| US9586949B2 (en) | 2015-02-09 | 2017-03-07 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| SG11201706287PA (en) | 2015-02-20 | 2017-09-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| EP3262046B1 (en) | 2015-02-27 | 2020-11-04 | Incyte Corporation | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
| JP6995623B2 (ja) | 2015-04-03 | 2022-01-14 | インサイト・コーポレイション | Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物 |
| WO2016183062A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
| US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US20180153835A1 (en) * | 2015-06-05 | 2018-06-07 | Lupin Limited | Compositions of diclofenac acid |
| UA126277C2 (uk) | 2015-08-12 | 2022-09-14 | Інсайт Корпорейшн | Солі інгібітору lsd1 |
| WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
| TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽 |
| JP6887996B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-06-16 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤 |
| WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
| WO2017070089A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2017075377A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| EP3371190B1 (en) | 2015-11-06 | 2022-03-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| LT3377488T (lt) | 2015-11-19 | 2023-01-10 | Incyte Corporation | Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| EP3390361B1 (en) | 2015-12-17 | 2022-03-16 | Incyte Corporation | N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators |
| PE20230731A1 (es) | 2015-12-22 | 2023-05-03 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores |
| AR107293A1 (es) | 2016-01-05 | 2018-04-18 | Incyte Corp | COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| EP3939570A1 (en) | 2016-02-18 | 2022-01-19 | Immune Therapeutics, Inc. | Naltrexone for treating or preventing autoimmune and inflammatory diseases |
| JP7034084B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-11 | インサイト・コーポレイション | Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物 |
| WO2017184934A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Incyte Corporation | Formulations of an lsd1 inhibitor |
| GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
| US20170320875A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| TW201808902A (zh) | 2016-05-26 | 2018-03-16 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| WO2017222976A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US10189832B2 (en) | 2016-06-20 | 2019-01-29 | Incyte Corporation | Crystalline solid forms of a BET inhibitor |
| AR108875A1 (es) | 2016-06-24 | 2018-10-03 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| MA45669A (fr) | 2016-07-14 | 2019-05-22 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| US20180055835A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Immune Therapeutics Inc. | Method for Treating And Preventing Protozoal Infections |
| US20180057486A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-01 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| EA201990665A1 (ru) | 2016-09-09 | 2019-08-30 | Инсайт Корпорейшн | Регуляторы hpk1 на основе производных пиразолопиридина и их применение для лечения рака |
| WO2018049152A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
| US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
| US10280164B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-05-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridone compounds and uses thereof |
| CA3047986A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| WO2018119236A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
| SMT202200415T1 (it) | 2016-12-22 | 2022-11-18 | Incyte Corp | Derivati di tetraidro imidazo[4,5-c]piridina come induttori di internalizzazione di pd-l1 |
| TW201835049A (zh) | 2016-12-22 | 2018-10-01 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| WO2018119263A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers |
| WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
| CN110869011B (zh) | 2017-05-15 | 2024-01-05 | 考格尼申治疗股份有限公司 | 用于治疗神经退行性疾病的组合物 |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| WO2019002571A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica Spa | HETEROCYCLYLMETHYLIDENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS |
| US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
| JP7447002B2 (ja) | 2017-09-11 | 2024-03-11 | クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤 |
| PL3687996T3 (pl) | 2017-09-27 | 2022-02-21 | Incyte Corporation | Sole pochodnych pirolotriazyny użyteczne jako inhibitory tam |
| BR112020007593A2 (pt) | 2017-10-18 | 2020-09-24 | Incyte Corporation | derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama |
| CN111818924B (zh) | 2017-10-26 | 2023-08-15 | 徐诺药业公司 | B-raf激酶抑制剂的结晶盐 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| BR112020011614A2 (pt) * | 2017-12-14 | 2020-12-08 | SpecGx LLC | Processo de moagem de uma etapa para preparar ésteres de paliperidona micronizada |
| WO2019126505A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Incyte Corporation | 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer |
| JP7447020B2 (ja) | 2018-01-26 | 2024-03-11 | レコルダーティ インドゥストリア キミカ エ ファルマチェウチカ ソシエタ・ペル・アチオニ | トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用 |
| MA51771B1 (fr) | 2018-01-30 | 2022-03-31 | Incyte Corp | Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one) |
| KR20240158365A (ko) | 2018-02-16 | 2024-11-04 | 인사이트 코포레이션 | 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 |
| US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
| MD3755703T2 (ro) | 2018-02-20 | 2022-10-31 | Incyte Corp | Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului |
| WO2019164847A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
| CN117903140A (zh) | 2018-02-27 | 2024-04-19 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶 |
| PE20251292A1 (es) | 2018-03-08 | 2025-05-14 | Incyte Corp | Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de pi3k-gamma |
| HUE067471T2 (hu) | 2018-03-30 | 2024-10-28 | Incyte Corp | Gennyes verejtékmirigy-gyulladás kezelése jak inhibitorok alkalmazásával |
| RS64055B1 (sr) | 2018-03-30 | 2023-04-28 | Incyte Corp | Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori |
| US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
| US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
| CR20240498A (es) | 2018-05-04 | 2025-01-08 | Incyte Corp | FORMAS SÓLIDAS DE UN INHIBIDOR DE FGFR Y PROCESOS PARA PREPARARLAS (Divisional EXP. 2020-0590) |
| SG11202010882XA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
| MA64509B1 (fr) | 2018-05-11 | 2025-02-28 | Incyte Corporation | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| EP3810610A1 (en) | 2018-05-18 | 2021-04-28 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
| EP3802534B1 (en) | 2018-05-25 | 2022-07-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators |
| MX2020012826A (es) | 2018-06-01 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k). |
| ES3031110T3 (en) | 2018-06-29 | 2025-07-04 | Incyte Corp | Formulations of an axl/mer inhibitor |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
| US11161850B2 (en) | 2018-07-05 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors |
| GB2575490A (en) | 2018-07-12 | 2020-01-15 | Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa | P2X3 receptor antagonists |
| WO2020028566A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
| US11008344B2 (en) | 2018-07-31 | 2021-05-18 | Incyte Corporation | Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators |
| US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
| US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
| CR20250050A (es) | 2018-09-05 | 2025-03-19 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165) |
| WO2020068729A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Incyte Corporation | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| CN113490484B (zh) | 2018-10-31 | 2024-08-23 | 因赛特公司 | 治疗血液疾病的组合疗法 |
| US11161838B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
| US11396502B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-07-26 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2020102198A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
| MA54544A (fr) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Incyte Corp | Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'une maladie gastro-intestinale |
| CR20210336A (es) | 2018-12-20 | 2021-12-06 | Incyte Corp | Compuestos de imidazopiridazina e imidazopiridina como inhibidores de quinasa-2 de tipo receptor de activina |
| US12129267B2 (en) | 2019-01-07 | 2024-10-29 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| PH12021552130A1 (en) | 2019-03-05 | 2022-08-31 | Incyte Corp | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
| WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
| WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
| US12187722B2 (en) | 2019-03-15 | 2025-01-07 | The General Hospital Corporation | Small molecule inhibitors of TEAD transcription factors |
| WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
| WO2020223235A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Mini-tablet dosage forms of ponatinib |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020223558A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors |
| US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| CA3147918A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an hpk1 inhibitor |
| WO2021026454A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Laekna Limited | Method of treating cancer |
| AR119624A1 (es) | 2019-08-09 | 2021-12-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pd-1 / pd-l1 |
| AU2020328025A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| MX2022002219A (es) | 2019-08-26 | 2022-06-14 | Incyte Corp | Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a/a2b. |
| CR20220190A (es) | 2019-09-30 | 2022-06-15 | Incyte Corp | Compuestos de pirido [3,2-d] primidina como inmunomoduladores |
| US12122767B2 (en) | 2019-10-01 | 2024-10-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| US11851426B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-12-26 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| PE20221085A1 (es) | 2019-10-14 | 2022-07-05 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr |
| US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
| WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021076124A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp) |
| CR20220237A (es) | 2019-11-11 | 2022-08-05 | Incyte Corp | Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1 |
| WO2021113479A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
| CN115279766B (zh) | 2020-01-03 | 2025-05-02 | 因赛特公司 | 包含a2a/a2b和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法 |
| KR20220125287A (ko) | 2020-01-10 | 2022-09-14 | 인사이트 코포레이션 | Kras 억제제로서 트리사이클릭 화합물 |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| US11530218B2 (en) | 2020-01-20 | 2022-12-20 | Incyte Corporation | Spiro compounds as inhibitors of KRAS |
| TW202140487A (zh) | 2020-02-06 | 2021-11-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法 |
| WO2021178779A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2021198962A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Cytocom Inc. | Method for treating viral diseases |
| CA3179692A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Incyte Corporation | Fused tricyclic kras inhibitors |
| WO2021231526A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors |
| GB202008135D0 (en) | 2020-05-29 | 2020-07-15 | Neolife Int Llc | Dietary supplements |
| WO2021247668A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Incyte Corporation | Processes of preparing a jak1 inhibitor |
| CA3184633A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| PE20230491A1 (es) | 2020-06-12 | 2023-03-23 | Incyte Corp | Compuestos de imidazopiridazina con actividad como inhibidores de alk2 |
| WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
| MD4175719T2 (ro) | 2020-07-02 | 2025-10-31 | Incyte Corp | Compuși de uree triciclică ca inhibitori de JAK2 V617F |
| US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
| WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
| KR102271247B1 (ko) * | 2020-11-04 | 2021-06-30 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 현탁액 조성물의 제조방법 |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| JP2023548859A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-21 | インサイト・コーポレイション | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス |
| US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| EP4251138A1 (en) | 2020-11-30 | 2023-10-04 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib |
| WO2022115120A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib |
| CA3204374A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
| TW202241420A (zh) | 2020-12-18 | 2022-11-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物 |
| US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022147092A1 (en) | 2020-12-29 | 2022-07-07 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies |
| KR20230157307A (ko) | 2021-01-11 | 2023-11-16 | 인사이트 코포레이션 | Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법 |
| US11958861B2 (en) | 2021-02-25 | 2024-04-16 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors |
| GB202103100D0 (en) | 2021-03-05 | 2021-04-21 | Suda Pharmaceuticals Ltd | Mitigating the off-target pharmacology of anagrelide in the treatment of thrombocytosis in various diseases |
| US12077539B2 (en) | 2021-03-22 | 2024-09-03 | Incyte Corporation | Imidazole and triazole KRAS inhibitors |
| CA3215903A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
| TW202308639A (zh) | 2021-05-03 | 2023-03-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療結節性癢疹之鲁索替尼 |
| DK4333840T3 (da) | 2021-05-03 | 2025-11-24 | Incyte Corp | Jak1-vejinhibitorer til behandling af prurigo nodularis |
| CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US12428420B2 (en) | 2021-06-09 | 2025-09-30 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| WO2023272720A1 (en) | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Ascletis BioScience Co., Ltd | Heterocyclic compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions |
| US12441727B2 (en) | 2021-07-07 | 2025-10-14 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS |
| WO2023287896A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| EP4387974A1 (en) | 2021-08-17 | 2024-06-26 | Ascletics Bioscience Co., Ltd. | Compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions |
| CA3229855A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
| US12030883B2 (en) | 2021-09-21 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS |
| CN113908932A (zh) * | 2021-09-22 | 2022-01-11 | 浙江工业大学 | 一种磁性粉体连续细化及级分的方法与装置 |
| US12030884B2 (en) | 2021-10-01 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors |
| CA3235146A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of kras |
| TW202329937A (zh) | 2021-12-03 | 2023-08-01 | 美商英塞特公司 | 雙環胺ｃｋ１２抑制劑 |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| US12084453B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-09-10 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK12 inhibitors |
| EP4452982A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
| CN114289159B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-06-06 | 湖北华世通生物医药科技有限公司 | 碳酸司维拉姆的后处理方法及其制备方法 |
| EP4479169A4 (en) * | 2022-01-06 | 2025-11-12 | Athem Llc | SINGLE-USE SYSTEM AND METHOD FOR CONTINUOUS LYSIS OR HOMOGENIZATION |
| WO2023172921A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Incyte Corporation | Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor |
| CN119013022A (zh) | 2022-03-14 | 2024-11-22 | 来凯有限公司 | 癌症的组合治疗 |
| EP4493558A1 (en) | 2022-03-17 | 2025-01-22 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| KR20250037461A (ko) | 2022-06-08 | 2025-03-17 | 인사이트 코포레이션 | Dgk 억제제로서의 트리사이클릭 트리아졸로 화합물 |
| AR129675A1 (es) | 2022-06-22 | 2024-09-18 | Incyte Corp | Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas |
| US20240101557A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-03-28 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
| TW202419088A (zh) | 2022-08-05 | 2024-05-16 | 美商英塞特公司 | 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療 |
| WO2024086273A1 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| AR131099A1 (es) | 2022-11-18 | 2025-02-19 | Incyte Corp | Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk |
| EP4389746A3 (en) | 2022-12-21 | 2024-07-03 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA | P2x3 receptor antagonists |
| WO2024151346A1 (en) | 2023-01-12 | 2024-07-18 | Incyte Corporation | Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors |
| AU2024237095A1 (en) | 2023-03-13 | 2025-09-25 | Incyte Corporation | Bicyclic ureas as kinase inhibitors |
| US20240307353A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-19 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of asthma |
| WO2024220532A1 (en) | 2023-04-18 | 2024-10-24 | Incyte Corporation | Pyrrolidine kras inhibitors |
| WO2024220645A1 (en) | 2023-04-18 | 2024-10-24 | Incyte Corporation | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors |
| WO2024254245A1 (en) | 2023-06-09 | 2024-12-12 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
| WO2025042736A1 (en) | 2023-08-18 | 2025-02-27 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists |
| US20250066363A1 (en) | 2023-08-24 | 2025-02-27 | Incyte Corporation | Bicyclic DGK Inhibitors |
| WO2025096738A1 (en) | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Incyte Corporation | Kras inhibitors |
| WO2025096373A1 (en) | 2023-11-02 | 2025-05-08 | Incyte Corporation | Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis |
| US20250179083A1 (en) | 2023-12-05 | 2025-06-05 | Incyte Corporation | Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors |
| TW202523304A (zh) | 2023-12-06 | 2025-06-16 | 美商英塞特公司 | 包含ｄｇｋ抑制劑及ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合療法 |
| US20250195536A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Incyte Corporation | Bicyclooctane kras inhibitors |
| WO2025160430A1 (en) | 2024-01-25 | 2025-07-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4076347A (en) * | 1976-07-21 | 1978-02-28 | Dayco Corporation | Antifriction nylon member |
| US4547534A (en) * | 1983-03-18 | 1985-10-15 | Memorex Corporation | Method to disperse fine solids without size reduction |
| US4768366A (en) * | 1987-04-30 | 1988-09-06 | Tadeusz Sendzimir | Wide strip mill using pressure elements |
| EP0600528A1 (en) * | 1992-11-25 | 1994-06-08 | NanoSystems L.L.C. | Method of grinding pharmaceutical substances |
| WO1999030687A1 (en) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs |
| WO2001013889A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising nabumetone |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1185371B2 (en) * | 1999-06-01 | 2008-11-12 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
-
2001
- 2001-06-22 CZ CZ20024263A patent/CZ303572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 AU AU1560802A patent/AU1560802A/xx not_active Withdrawn
- 2001-06-22 PT PT01984051T patent/PT1294358E/pt unknown
- 2001-06-22 WO PCT/EP2001/007085 patent/WO2002000196A2/en not_active Ceased
- 2001-06-22 ES ES01984051T patent/ES2225624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 BR BR0111747-5A patent/BR0111747A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 KR KR1020027017942A patent/KR100786927B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 EP EP01984051A patent/EP1294358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 AU AU2002215608A patent/AU2002215608B2/en not_active Ceased
- 2001-06-22 SI SI200130212T patent/SI1294358T1/xx unknown
- 2001-06-22 HU HU0301583A patent/HU230396B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 CN CNB018119328A patent/CN1321628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 PL PL359065A patent/PL202623B1/pl unknown
- 2001-06-22 NZ NZ522783A patent/NZ522783A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 CA CA002413330A patent/CA2413330A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 MX MXPA03000051A patent/MXPA03000051A/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 AT AT01984051T patent/ATE273695T1/de active
- 2001-06-22 IL IL15323101A patent/IL153231A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-22 DE DE60105023T patent/DE60105023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 US US10/311,918 patent/US20040089753A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 JP JP2002504978A patent/JP4188078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 AR ARP010103036A patent/AR029284A1/es unknown
- 2001-06-26 MY MYPI20013005A patent/MY128806A/en unknown
- 2001-06-26 TW TW090115341A patent/TWI290836B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153231A patent/IL153231A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 NO NO20026120A patent/NO333747B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-01 US US11/444,801 patent/US20060214037A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4076347A (en) * | 1976-07-21 | 1978-02-28 | Dayco Corporation | Antifriction nylon member |
| US4547534A (en) * | 1983-03-18 | 1985-10-15 | Memorex Corporation | Method to disperse fine solids without size reduction |
| US4768366A (en) * | 1987-04-30 | 1988-09-06 | Tadeusz Sendzimir | Wide strip mill using pressure elements |
| EP0600528A1 (en) * | 1992-11-25 | 1994-06-08 | NanoSystems L.L.C. | Method of grinding pharmaceutical substances |
| WO1999030687A1 (en) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs |
| WO2001013889A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising nabumetone |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303572B6 (cs) | Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy | |
| AU2002215608A1 (en) | Wet milling process | |
| Paredes et al. | Ricobendazole nanocrystals obtained by media milling and spray drying: pharmacokinetic comparison with the micronized form of the drug | |
| CN100457090C (zh) | 磨制颗粒 | |
| CA2212803C (en) | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats | |
| KR20120101439A (ko) | 프로페인-1-설폰산 ｛3-〔5-(4-클로로-페닐)-1ｈ-피롤로〔2,3-ｂ〕피리딘-3-카보닐〕-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드 조성물 및 그의 용도 | |
| JP2010047579A (ja) | セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法 | |
| KR20080110807A (ko) | 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도 | |
| KR20190141270A (ko) | 아비라테론 아세테이트 제제 | |
| JP2010090132A (ja) | 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法 | |
| WO2014074808A1 (en) | Pharmaceutical core-shell composite powder and processes for making the same | |
| CN1299235A (zh) | 依普沙坦的新组合物 | |
| CN115624528B (zh) | 一种藤黄酸冻干乳液及其制备方法和应用 | |
| SA07280548B1 (ar) | جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة | |
| US20090203789A1 (en) | Fast Dissolution Amino Acid Composition | |
| HK1055242B (en) | Wet milling process | |
| Scheler | Micro‐and Nanosizing of Poorly Soluble Drugs by Grinding Techniques | |
| WO2002094223A2 (en) | Formulation containing halofantrine hydrochloride | |
| Adeleke | Development and Enhancement of Liquisolid Compact Containing Rifampicin and Quercetin: An In-Vitro and In-Vivo Investigation | |
| EP4069202A1 (en) | Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers | |
| JPWO2017209216A1 (ja) | 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法 | |
| HK1222570A1 (zh) | 美他沙酮制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190622 |