RS56924B9 - Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori - Google Patents

Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori

Info

Publication number
RS56924B9
RS56924B9 RS20180225A RSP20180225A RS56924B9 RS 56924 B9 RS56924 B9 RS 56924B9 RS 20180225 A RS20180225 A RS 20180225A RS P20180225 A RSP20180225 A RS P20180225A RS 56924 B9 RS56924 B9 RS 56924B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
4alkyl
6alkyl
difluoro
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
RS20180225A
Other languages
English (en)
Inventor
Yaping Sun
Liang Lu
Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Liangxing Wu
Meizhong Xu
Ding-Quan Qian
Fenglei Zhang
Chunhong He
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS56924B1 publication Critical patent/RS56924B1/sr
Publication of RS56924B9 publication Critical patent/RS56924B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na biciklične heterocikle, i farmaceutske kompozicije istih, koji su inhibitori jednog ili više FGFR enzima i korisni su u lečenju bolesti u vezi sa FGFR kao što je kancer.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Receptori fibroblastnog faktora rasta (Fibroblast Growth Factor Receptors - FGFR) su receptorI tirozin kinaza koji vezuju ligande fibroblastnog faktora rasta (FGF). Postoje četiri FGFR proteina (FGFR1-4) koji su u stanju da vezuju ligande i uključeni su u regulaciju mnogo fizioloških postupaka koji uključuju razvijanje tkiva, angiogenezu, zaceljivanje rana i metaboličku regulaciju. Posle vezivanja liganada, receptori podležu dimerizaciji i fosforilaciji koja vodi do stimulisanja aktivnosti protein kinaze i angažovanja mnogo intracelularnih vezujućih (engl. docking) proteina. Ove interakcije olakšavaju aktivaciju niza intracelularnih signalnih puteva uključujući Ras-MAPK, AKT-PI3K, i fosfolipazu C koji su važni za ćelijski rast, proliferaciju i preživljavanje (Pregled u Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). Nenormalna aktivacija ovog puta ili preko prekomerne ekspresije FGF liganada ili FGFR ili aktiviranjem mutacija u FGFRs može voditi do razvoja tumora, napredovanja i otpornosti na konvencionalne terapije kancera. Kod humanog kancera, opisane su genetske promene uključuju pojačavanje gena, hromozomsku translokaciju i somatske mutacije koje vode do aktivacije receptora nezavisnim ligandom. DNK sekvencioniranje na velikoj skali hiljada uzoraka tumora je otkrilo da su komponente FGFR puta među najčešćim mutiranim humanim kancerima. Mnoge od ovih aktiviranih mutacija su identične mutacijama germinalne linije koje vode do sindroma skeletne displazije. Mehanizmi koji vode do nenormalnog signaliziranja zavisnog od liganda kod bolesti čoveka uzrokuju prekomernu ekspresiju FGFs i promene u FGFR iskrajanju introna (splajsovanju) koje vode do receptora sa sposobnošću slobodnijeg vezivanja liganada (Reviewed in Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Prema tome, razvoj inhibitora čija je meta FGFR može biti korisno u kliničkom lečenju bolesti koji imaju povećanu FGF ili FGFR aktivnost.
[0003] Tipovi kancera FGF/FGFRs koji su uključeni obuhvataju , ali bez ograničenja: karcinome (npr., bešike, grudi, cerviksa, kolorektalni, endometrijalni, gastrične, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, jajnika, prostate); hematopoetske malignosti (npr., multiple mijelom, hronični limfocitni limfom, leukemiju T-ćelija odraslih, akutnu mijeloičnu leukemija, ne-Hodžkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme, i Waldenstrom’s Makroglubulinemija); i druge neoplazme (npr., glioblastom, melanoma, i rhabdosarkoma). Pored uloge u onkogenim neoplazmama, FGFR aktivacija je takođe implicirana u skeletnim poremećajima i poremećajima hondrocita uključujući, ali bez ograničenja, ahrondroplaziju i kraniostenozne sindrome.
[0004] WO 99/61444 i US 2004/044012 opisuju neke biciklične heterocikle koji inhibiraju ciklin zavisnu kinazu i tirozin kinazne enzime, i kao takvi su korisni u lečenju ćelijskih proliferativnih poremećaja kao što su angiogeneze, ateroskleroze, restenoze i kancer .
[0005] Postoji kontinualna potreba za razvijanjem novih lekova za lečenje kancera i drugih bolesti, i inhibitora FGFR ovde opisanih koji pomažu u ovoj potrebi.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Prikazani pronalazak se odnosi na inhibitore FGFR koje imaju formulu IIIa:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde su strukturne promenjive definisane kao u zahtevima .
[0007] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0008] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije FGFR enzima koji se sastoje od dovođenja u kontakt enzima in vitro sa jedinjenjem Formule IIIa, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0009] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule IIIa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju bolesti u vezi sa abnormalnom aktivnošću ili ekspresijom FGFR enzima.
[0010] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule IIIa za upotrebu u lečenju bolesti u vezi sa abrnormalnom aktivnošću ili ekspresijom FGFR enzima.
[0011] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule IIIa u dobijanju leka za upotrebu u terapiji.
DETALJAN OPIS
[0012] Prikazani pronalazak se odnosi na inhibitore FGFR koji imaju Formulu IIIa:
ili njihovu farmaceutsko prihvatljivu so, gde :
R<2>i R<5>su svaki nezavisno izabran između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, ciklopropil, CN, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<6>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, ili S(O)2NR<c2>R<d2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>;
svaki R<6a>je nezavisno izabranih između Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C(O)R<A>, S(O)R<A>, S(O)2R<A>, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>;
svaki R<7a>je nezavisno izabran između Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani cikloalkil grupu ili 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituentam nezavisno izabranih između Cy<3>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaki R<A>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C1-6alkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil,C3-10cikloalkilC1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>;
Cy<1>, Cy<2>, i Cy<3>je svaki nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i ciklopropil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i ciklopropil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d>6, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c>6C(=NR<e6>)NR<c6>R<d>6, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NRc6S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
svaki R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>, R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>su nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil,C3-10cikloalkilC1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili svaki R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
svaki R<e>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>;
svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN.
[0013] Takođe su opisani inhibitori FGFR koji imaju formulu I:
ili njihova farmaceutski prihvtljiva so, gde:
W je NR<9>, O, ili CR<10>R<11>.
R<1>je C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C3-7cikloalkil;
R<2>, R<3>, i R<5>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, ciklopropil, CN, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)N<c>C<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<4>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<a1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<6>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e>2)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, ili S(O)2NR<c2>R<d2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>;
gde R<6>je drugačiji od H kada W je NR<9>;
svaki R<6a>je nezavisno izabran između Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C(O)R<A>, S(O)R<A>, S(O)2R<A>, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>;
svaki R<7a>je nezavisno izabran između Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<9>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<9a>;
svaki R<9a>je nezavisno izabran između Cy<3>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>C(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<10a>;
svaki R<10a>je nezavisno izabran između Cy<3>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu ili 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaki R<A>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani het-eroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>;
Cy<1>Cy<2>, i Cy<3>su svaki nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i ciklopropil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i ciklopropil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>;
svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>, R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d 386>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10
1
aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ilir 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>,
ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6,>OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6,>OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; each R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>;
svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN.
[0014] U nekim izvođenjima, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu ili 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>.
[0015] U nekim izvođenjima, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu.
[0016] U nekim izvođenjima, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju ciklopropil grupu.
[0017] U nekim izvođenjima, R<2>je halo.
[0018] U nekim izvođenjima, R<2>je fluoro.
[0019] U nekim izvođenjima, R<5>je halo.
[0020] U nekim izvođenjima, R<5>je fluoro.
[0021] U nekim izvođenjima, R<6>je H.
[0022] U nekim izvođenjima, R<6>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, ili OR<a2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>.
[0023] U nekim izvođenjima, R<6>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, ili OR<a2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>.
[0024] U nekim izvođenjima, R<6>je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, ili OR<a2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>.
[0025] U nekim izvođenjima, R<6>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril, 6-člani heterocikloalkil, CN, ili OR<a2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril, i 6-člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>.
[0026] U nekim izvođenjima, R<6>je C1-6alkil, C2-6alkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril, 6-člani heterocikloalkil, CN, ili OR<a2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril, i 6-člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>.
[0027] U nekim izvođenjima, R<6>je hloro, metil, etil, CN, etoksi, metoksietoksi, fenoksi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi, fenil, 4-fluorofenil, benzil, feniletil, 2-fenilvinil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3-piridil, 4-piridil, 1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-etil-1H-pirazol-4-il, 1-(2-hidroksietil)-1Hpirazol-4-il, ili 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il.
[0028] U nekim izvođenjima, R<6>je metil, etil, CN, etoksi, metoksietoksi, fenoksi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi, fenil, 4-fluorofenil, benzil, fenetil, 2-fenilvinil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3-piridil, 4-piridil, 1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-etil-1H-pirazol-4-il, 1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il, ili 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il.
[0029] U nekim izvođenjima, R<6>je metil.
[0030] U nekim izvođenjima, R<6>je pirazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>.
[0031] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabran između H, C1-6alkil, -C(O)R<A>, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>.
1
[0032] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani između H, 2-hidroksipropil, -C(O)OCH3, 3-fluorofenil, ciklopropil, ciklobutil, 3,3-difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-hidroksicikloheksil, metil, 1metil-1H-pirazol-4-il, piridin-3-il, N-metilpiperidin-4-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, tetrahidrofuran-3-il, 1-feniletil, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil, 2-morfolino-4-iletil, piridin-2-ilmetil, N-metilpiperazin-1-iletil, i tetrahidrofuran-2-ilmetil.
[0033] U nekim izvođenjima, jedan od R<7>i R<8>je H.
[0034] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>su svaki H.
[0035] Jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa:
[0036] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<2>je halo.
[0037] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<2>je fluoro.
[0038] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<5>je halo.
[0039] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<5>je fluoro.
[0040] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<6>je H.
[0041] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu ili 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupa, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>.
[0042] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu.
[0043] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju ciklopropil grupa.
[0044] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran između H, C1-6alkil, -C(O)R<A>, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>.
[0045] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani između H, 2-hidroksipropil, -C(O)OCH3, 3-fluorofenil, ciklopropil, ciklobutil, 3,3-difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-hidroksicikloheksil, metil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, piridin-3-il, N-metilpiperidin-4-il, tetrahidro-2Hpiran-4-il, tetrahidrofuran-3-il, 1-feniletil, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil, 2-morfolino-4-iletil, piridin-2-ilmetil, N-metilpiperazin-1-iletil, i tetrahidrofuran-2-ilmetil.
[0046] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, jedan od R<7>i R<8>je H.
[0047] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIa, R<7>i R<8>su svaki H.
[0048] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku imaju fomrulu IIIb:
[0049] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<6>je H.
[0050] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu ili 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupa, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>.
1
[0051] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu.
[0052] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju ciklopropil grupa.
[0053] Dalje se smatra da izvesne karakteristike prema pronalasku, koje su radi jasnoće, opisane u konteksu odvojenih izvođenja, mogu takože biti obezbeđena u kombinaciji u pojedinačnom izvođenju. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaka koje su, korisno, opisane u kontekstu pojedinačnog izvođenja, mogu takođe biti obezbeđena odvojeno ili u bilo kojoj podkombinaciji.
[0054] Na različitim mestima u prikazanom opisu, supstituenti jedinjenja prema pronalasku su opisani u grupama u opsezima. Naročito je namera da pronalazak obuhvati svaki i svaku ponaosob pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa u opsezima . Na primer, izraz "C1-6alkil" posebno ima nameru da pojedinačno opiše metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil, i C6alkil.
[0055] Na različitim mestima u prikazanom opisu opisani su različiti aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil prsteni. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, ovi prsteni mogu biti vezani za ostatak molekula preko bilo kog člana prstena kada to valenca dozvoljava. Na primer, izraz "piridinski prsten " ili "piridinil" može da se odnosi na piridin-2-il, piridin-3-il, ili piridin-4-il prsten.
[0056] Izraz "n-člani" gde n je celi broj tipično opisuje broj atoma koji obrazuju prsten u delu gde je broj atoma koji obrazuju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, i 1,2,3,4-tetrahidro-nafalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0057] Za jedinjenja prema pronalasku u kojima se promenjiva javlja više nego jednom, svaka promenjiva može biti različiti deo nezavisno izabran u grupi definisanih promenjivih. Na primer, gde je opisano da struktura ima dve R grupe koje su simultano prisutne na istom jedinjenju, dve R grupe mogu predstavljati različite delove nezavisno izabrane u grupi definisanoj za R.
[0058] Ovde korišćena fraza "opciono supstituisan" označava nesupstituisan ili supstituisan.
[0059] Ovde korišćen izraz "supstituisan" označva da je atom vodonika zamenjen sa grupom koja nije vodonik. Razume se da supstitucija na datom atomu je ograničena valencom.
[0060] Ovde korišćen izraz "Ci-j", gde i i j su celi brojevi, korišćeni u kombinaciji sa hemijskom grupom, označavaju opseg broja ugljenikovih atoma u hemijskoj grupi sa i-j koji definišu opseg. Na primer, C1-6alkil odnose se na alkil grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenikovih atoma.
[0061] Ovde korišćen izraz "alkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnog lanca ili razgranata . U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži 1 do 6, 1 do 4, ili1 do 3 ugljenikovih atoma. Primeri alkil delova obuhvataju , ali nisu ogranileni na, hemijske rgrupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metil-1-butil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil, i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa je metil, etil, ili propil.
[0062] Ovde korišćen, "alkenil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza. U nekim izvođenjima, alkenil deo
1
sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma. Primer alkenil grupa obuhvata, ali bez ograničenja, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil, i slično.
[0063] Ovde korišćen, "alkinil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik veza. Primer alkinil grupa obuhvata , ali bez ograničenja, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U nekim izvođenjima, alkinil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma.
[0064] Ovde korišćen izraz, "halo" ili "halogen", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, uključuje fluoro, hloro, bromo, i iodo. U nekim izvođenjima, halo je F ili Cl. U nekim izvođenjima, halo je F.
[0065] Ovde korišćen izraz "haloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na alkil grupu koja ima do pune valence halogene supstituente , koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim izvođenjima, atomi halogena su fluoro atomi. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primer haloalkil grupaa obuhvata CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, i slično.
[0066] Ovde korišćen izraz "alkoksi", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -O-alkil. Primer alkoksi grupaa uključuje metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi, i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0067] Ovde korišćen izraz, "haloalkoksi", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -O-(haloalkil). U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primer haloalkoksi grupe je -OCF3.
[0068] Ovde korišćen, "amino", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na NH2.
[0069] Ovde korišćen izraz "alkilamino", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -NH(alkil). U nekim izvođenjima, alkilamino grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikvoih atoma. Primer alkilamino grupa obuhvata metilamino, etilamino, propilamino (npr., npropilamino i izopropilamino), i slično.
[0070] Ovde korišćen izraz "dialkilamino", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2. Primer dialkilamino grupa obuhvata dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (npr., di(n-propil)amino i di(izopropil)amino), i slično. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0071] Ovde korišćen izraz "alkiltio", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -S-alkil. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovij atoma.
[0072] Ovde korišćen izraz "cikloalkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatični ciklični ugljovodonik koji obuhvata ciklični alkil i alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono-ili policiklične (npr., koje imaju 2, 3, ili 4 spojenih, premošćenih, ili spiro prstena) prstenaste sisteme. Takođe obuhvaćen u definiciju cikloalkil su delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr., aril ili heteroaril prstenova) spojenih (tj., imaju vezu uobičajene dužine) za cikloalkil prsten, na primer, benzo derivati ciklopentana, cikloheksena, cikloheksana, i slično, ili
1
pirido derivata ciklopentana ili cikloheksana. Atomi ugljenika koji obrazuju prsten cikloalkil grupu mogu biti opciono supstituisani sa okso. Cikloalkil grupe takođe obuhvataju cikloalkilidene. Izraz "cikloalkil" takođee obuhvata cikloalkil grupe u čvorovima (npr., nearomatične ciklične ugljovodonične delove koji sadrže bar jedan ugljenik u čvoru, kao što je admantan-1-il) i spirocikloalkil grupe (npr., nearomatične ugljovodonične grupe koje sadrže bar dva prstena spojena na pojedinačnom ugljenikovom atomu , kao što je spiro[2.5]oktan i slično). U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 10 članova prstena , ili 3 do 7 članova prstena, ili 3 do 6 članova prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je C3-7monociklična cikloalkil grupa. Primer cikloalkil grupa obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, tetrahidronaftalenil, oktahidronafthalenil, indanil, i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0073] Ovde korišćen izraz "cikloalkilalkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule cikloalkil-alkil-. U nekim izvođenjima, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 ugljenikov(ih) atom(a). U nekim izvođenjima, alkil deo je metilen. U nekim izvođenjima, cikloalkil deo ima 3 do 10 članova prstena ili 3 do 7 članova prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil deo je monociklični. U nekim izvođenjima, cikloalkil deo je C3-7monociklična cikloalkil grupa.
[0074] Ovde korišćen izraz "heterocikloalkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatični prsten ili sistem prstena, koji može opciono sadržati jedan ili više alkenilen ili alkinilen grupa kao deo prstenaste strukture, koja ima bar jedan heteroatomni član prstena nezavisno izabran između azota, sumpora, kiseonika i fosfora. Heterocikloalkil grupe mogu sadržati mono-ili policiklične (npr., koje imaju 2, 3 ili 4 spojena, premoštena, ili spiro prstena) sisteme prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. Takođe uključeno u definiciju heterocikloalkila su delovi koji imaju jedan ili više aromatičnim prstenova (npr., aril ili heteroaril prstenove) spojene (tj., koji imaju zajedničku vezu) sa nearomatičnim heterocikloalkil prstenom, naprimer, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinom i slično. Heterocikloalkil grupe mogu takođe obuhvatati heterocikloalkil grupe u čvoru (npr., a heterocikloalkil deo koji sadrži bar jeda atom u čvoru, kao što je azaadmantan-1-il i slično) i spiroheterocikloalkil grupe (npr., heterocikloalkil deo koji sadrži bar dva prstena spojena preko pojedinačnog atoma, kao što je [1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan-N-il] i slično). U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 3 do 10 atoma koji obarzuju prsten, 4 do 10 atoma koji obrazuju prsten, ili 3 do 8 atoma koji obrazuju prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, ili 1 do 2 heteroatoma. Ugljenikvoi atomi ili heteroatomi u prstenu(ima) heterocikloalkil grupe mogu biti oksidovane da obrazuju karbonil, N-oksid, ili sulfonil grupu (ili druge oksidovane veze) ili atom azota može biti kvaternizovan. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil deo je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je morfolinski prsten, pirolidin prsten, piperazin prsten, piperidin prsten, dihidropiranski prsten, tetrahidropiranski prsten, tetrahiropiridin, azetidinski prsten, ili tetrahidrofuranski prsten.
[0075] Ovde korišćen izraz "heterocikloalkilalkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule heterocikloalkil-alkil-. U nekim izvođenjima, alkil deo ima 1 do
1
4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 ugljenikov(ih) atom(a). U nekim izvođenjima, alkil deo je metilen. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilni deo ima 3 do 10 članova prstena, 4 do 10 članova prstena, ili 3 do 7 članova prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična . U nekim izvođenjima, heterocikloalkil deo je monociklični. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil deo je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa.
[0076] Ovde korišćen izraz "aril", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na monociklične ili policiklične (npr., koje imaju 2 spojena prstena) aromatične ugljovodonične delove, kao što su, ali bez ogrančenja, fenil, 1-naftil, 2naftil, i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do 10 ugljenikovih atoma ili 6 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil ili naftil.
[0077] Ovde korišćen izraz "arilalkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule aril-alkil-. U nekim izvođenjima, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 ugljenikov(ih) atom(a). U nekim izvođenjima, alkil deo je metilen. U nekim izvođenjima, aril deo je fenil. U nekim izvođenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim izvođenjima, arilalkil grupa je benzil.
[0078] Ovde korišćen izraz "heteroaril", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2 ili 3 spojena prstena) aromatični ugljovodonični deo, koji ima jedan ili više članova heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je monociklična ili biciklična koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. Primer heteroaril grupe uključuju, ali bez ograničenja, piridil, pirimidinyl, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirolil, azolil, hinolinil, izohinolinil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil ili slično. Ugljenikvoi atomi ili heteroatomi u prstenu(ima) heteroaril grupe mogu biti oksidovani da obrazuju karbonil, N-oksid, ili sulfonil grupu (ili druge oksidovane veze) ili atom azota može biti kvaternizovan, obezbeđujući očuvanu aromatičnu prirodu prstena. U jednom izvođenju heteroaril grupa je 3 do 10 člana heteroaril grupa. U još jednom izvođenju heteroaril grupa je 4 do 10 člana heteroaril grupa. U još jednom izvođenju heteroaril grupa je 3 do 7 člana heteroaril grupa. U još jednom izvođenju heteroaril grupa je 5 do 6 člana heteroaril grupa.
[0079] Ovde korišćen izraz "heteroarilalkil", korišćen jednom ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule heteroaril-alkil-. U nekim izvođenjima, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 ugljenikov atom(e). U nekim izvođenjima, alkil deo je metilen. U nekim izvođenjima, heteroaril deo je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika.
[0080] Jedinjenja ovde opisana mogu biti asimetrična (npr., imati jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diastereoizomeri, su uzeti u obzir osim ukoliko nije drugačije navedeno. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisane ugljenikove atome mogu biti izolovani u optički aktivne ili racemske oblike. Postupci kako pripremiti optički aktivne oblike iz optički inaktivnih polaznih materijala je poznato u ovoj oblasti, kao što je rezolucija racemskih smeša ili steroselaktivna sinteza. Mnogo geometriskih izomera olefina, C=N dvostrukih veza, i slično može takođe biti prisutno u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni
1
izomeri su uzeti u obzir u prikazanom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja prema prikazanom pronalasku su opisani i mogu biti izolovani smešom izomera ili kao odvojenim izomernim oblicima.
[0081] Razdvajanje racemskih smeša jedinejnja može biti izvedeno bilo kojim od brojnih postupaka poznatih u ovoj oblasti. Primer postupka obuhvata frakcionu rekristalizaciju pomoću hiralnih kiselina za razdvajanje koje su optički aktivne, organskih kiselina koje obrazuju soli. Pogodna sredstva za razdvajanje za frakcione postupke rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različitih optički aktivnih kamforsulfonskih kiselina. Druga sredstva za razdvajanje pogodna za postupke frakcione kristalizacije obuhvataju sterohemijski čiste metilbenzilamin (npr., S i R oblike, ili diasteroizomerno čiste oblike), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično. Razdvajanje racemskih smeša takođe može biti izvedeno eluiranjem kolona spakovanih sa optički aktivnim sredstvom za razdvanjanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Pogodni sastav elucionog rastvarača može biti određen od strane stručnjaka.
[0082] Jedinjenja prema pronalasku takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici dovode do zamene pojedinačne veza sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom dela. Tautomerni oblici uključuju prototropske tautomere koji su izomerna protonaciona mesta koja imaju istu empirisjku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropski tautomera obuhvata parove keton -enol, amid –imidinska kiselina, laktam -laktim, enamin -imin, i kružne oblike gde proton može zauzeti dva ili više položaja heterocikličnog sistema, na primer, 1H-i 3Himidazola, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazola, 1H-i 2H-izoindola, i 1H-i 2H-pirazola. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0083] Jedinjenja prema pronalasku takođe obuhvataju sve izotope atoma koji se javljaju kao intermedijeri ili krajnjih jedinjenja. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve . Na primer, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum .
[0084] Izraz, "jedinjenje," ovde korišćen ima nameru da obuhvati sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura.
[0085] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti nađeni zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr., u obliku hidrata i solvata) ili mogu biti izolovani.
[0086] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku, ili njihove soli, su pogodno izolovane. Pod "suštinski izolovane" se misli da jedinjenje je bar delimično ili suštinski odvojeno od okoline u kojoj je obrazovano ili detektovano. Delimično odvajanje može pbuhvatati, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjima prema pronalasku. Suštinsko odvajanje može obuhvatati kompozicije koje sadrže bar oko 50%, bar oko 60%, bar oko 70%, bar oko 80%, bar oko 90%, bar oko 95%, bar oko 97%, ili bar oko 99% u odnosu na masu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutina u stanju tehnike.
[0087] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi kada se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru obima dobre medicineske prakse, pogodni za upotrebu
2
u kontaktu sa tkvima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0088] Prikazani pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Ovde korišćen, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate opisanih jedinjenja u kojima osnovno jedinjenje je modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselog ili baznog dela u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali bez ograničenja, mineralne ili organske kiseline baznih ostataka kao što su amini; alkalnih ili organskih soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prikazanog pronalaska obuhvataju netoksične soli osnovnog jedinjenja obrazovanog, na primer, iz netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazne ili kisele delove konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodne baze ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stereohemsijkom količnom takvih soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselina ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baznih ili kiselinskih oblika ovih jedinjenja u vodi ili organskom rastvaraču, ili u smeši dva; generalno, poželjni su nevodeni mediji kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (ACN). Lista pogodnih soli je nađena u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
[0089] Sledeća skraćenice mogu ovde biti korišćene: AcOH (sirćetne kiselina); Ac2O (sirćetni anhidrid); aq. (vedeni); atm. (atmosfera(e)); Boc (t-butoksikarbonil); br (širok); Cbz (karboksibenzil); izrač. (izračunato); d (dublet); dd (dvostruki dubleti); DCM (dihlorometan); DEAD (dietil azodikarboksilat); DIAD (N,N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (visokoefikasna tečna hromatografija); Hz (herc); J (konstanta kuplovanja); LCMS (tečna hromatografija – masena spektrometrija); m (multiplet); M (molarni); mCPBA (3-hloroperoksibenzova kiselina); MgSO4(magnezijum sulfat); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (milligram(i)); min. (minut (i)); mL (millilitar(i)); mmol (millimol (i)); N (normalan); NaHCO3(natrijum bikarbonat); NaOH (natrijum hidroksid); Na2SO4(natrijum sulfat); NH4Cl (amonijum hlorid); NH4OH (amonijum hidrokside); nM (nanomolarni); NMR (nuklearna magnetno rezonantna spektroskopija); OTf(trifluorometansulfonat); Pd (paladijum); Ph (fenil); pM (pikomolar); PMB (para-metoksibenzil), POCl3(fosforil hlorid); RP-HPLC (visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom); s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tercijarni); tt (triplet tripleta); t-Bu (terc-butil); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); mg (mikrogram(i)); µL (mikrolitar(i)); µM (mikromolar); mas,% (maseni procenti).
Sinteza
[0090] Jedinjenja prema pronalasku, uključujući njihove soli, mogu biti pripremljene pomoću organskih sintetskih tehnika i mogu biti sintetizovane prema bilo kom od brojnih sintetskih puteva.
[0091] Reakcije za dobijanje jedinjenja prema pronalasku mogu biti izvedene na pogodne načine koji mogu biti lako odabrani od strane stručnjaka za organsku sintezu. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temepraturama na kojima su izvedene reakcije, npr., temperature koja može biti u opsegu temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog reakcionog korakta, pogodni rastvarači za određeni korak mogu biti izabrani od strane stručnjaka.
[0092] Preparati jedinjenja prema pronalasku mogu uključivati zaštitu i skidanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potrba za zaštitom i skidanjem zaštite, i odabirom odgovarajuče zaštitne grupe, može biti lako određena od strane stručnjaka. Hemija zaštitne grupe može biti nađena, na primer, u T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0093] Reakcije mogu biti praćene pomoću bilo kom pogodog postupka u ovoj oblasti. Na primer, obrazovanje proizvoda može biti praćeno spektroskopskim sredstvima, kao što je nuklearna magnetna rezonanca (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), ili masena spektrometrija, ili hromatografija kao što je visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC) ili hromatografija na tankom sloju.
[0094] Izrazi, "okolna temepratura," "sobna temperatura," i "s.t.", ovde korišćeni, se podrazumevaju u ovoj oblasti, i odnose generalno na temperaturu, npr. reakcionu temperaturu, koja je oko temeprature sobe na kojoj je reakcija izvođena, na primer, temeprature od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0095] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti izvedena prema brojnim načinima proizvodnje poznatim u literaturi. Primer sintetskih postupaka za dobijanje pronalaska su dobijeni dole u Šemama.
[0096] Serija bicikličnih derivata uree formule 10 može biti pripremljena navedenim postupcima prikazanim na Šemi 1. Amino estar 2 može biti pripremljen lečenjem pogodnih amina R<9>NH2sa estrom 1. Dobijeni estar 2 je podvrgnut redukciono-oksidavcionoj sekvenci da bi se dobio aldehid 3.
Primeri redukcionih sredstava obuhvataju DIBAL-H (diizobutilaluminijum hidrid), LAH (litijum aluminijum hidrid), super-H (litijum trietilborohidrid), itd.; i primer oksidanasa uključuju Dess-Martinov perjodinan, MnO2, Svernovu oksidaciju, itd.. Anilinsko jedinjenje 5 je sintetizovano kuplovanjem aldehida 3 i anilina 4 preko redukcione aminacije. Ciklizacija diamino jedinjenja 5 može biti izvedena sa trifosgenom ili ekvivalentom kao što je karbonildiimidazol (CDI), fozgen, difozgen, itd. dajući biciklične derivate uree formule 6. Zamenom hlorida sa 4-metoksibenzilaminom (PMB-NH2) sa jedinjenjem katalizatora paladijuma i zatim skidanja zaštite PMB (4-metoksibenzil) grupe sa trifluorosirćetnom kiselinom (TFA) može obezbediti aminopiridinsko jedinjenje 8. Halogenovanjem piridinskog prstena sa odgovarajućim sredstvom za halogenovanje kao što je, na primer, NBS (N-bromosukcinimid), NCS (N-hlorosukcinimid)NIS (N-jodosukcinimid), itd.., može uneti halogen za dalju elabroaciju. Različite grupe mogu biti vezane preko paladijum katalizovanog kuplovanja, koje uključuje, ali bez ograničenja, Suzuki kuplovanje, Stilovo kuplovanje, Neigišijevo kuplovanje, Sonogašira kuplovanje, itd. i bakrom katalizaovano Ulmanovo kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje 10.
Šema 1
uktivna
inacija
[0097] Serija derivata anilina formule 13 može biti pripremljena postupcima prikazanim u Šemi 2.
Zamenom hlorida 6 sa R<8>-NH2u prisustvu katalizatora paladijuma može se dobiti aminopiridinsko jedinjenje 11. Halogenovanje piridinskog prstena sa odgovarajućem halogenacionim reagensom kao što je NBS, NCS, NIS, itd. može obezbediti jedinjenje 12 za dalje razrađivanje. Paladijumom katalizovano kuplovanje jedinjenja 12 sa, na primer, Suzuki kuplovanjem, Stilovim kuplovanjem, Neigišijevim kuplovanjem, Sonogašira kuplovanjem, itd. ili bakrom katalizovanim Ulmanovim kuplovanjem može dati jedinjenje 13.
2
Šema 2
[0098] Serija derivata anilina 14 može biti pripremljena prema postupcima prikazanim u Šemi 3.
Zamenom fluora u jedinjenju 15 sa benzilaminom (BnNH2) dobijen je anilin 16 koji može biti pretvoren u bis-etar reagovanjem sa pogodnim natrijum alkoksidom (NaOR gde R je alkil) praćeno sa saponifikacijom da bi se dobila kiselina 17. Jedinjenje 18 može biti dobijeno dekarboksilacijom benzoeve kiseline 17, praćenom hidrogenizacijom da bi se uklonila zaštitna grupa da bi se dobio anilin 14.
Šema 3
[0099] Alternativna sinteza jedinjenja 8 je prikazana u Šemi 4. Estar 1 je redukovan i oksidovan do odgovarajućeg aldehida 19. Reduktivna aminacija na ovom aldehidu sa anilinom 4 daje anilin 20, koji može biti podvrgnut paladijumom katalizovanoj aminaciji da bi se dobio intermedijer anilin 5. Sinteza jedinjenja 8 iz anilina 5 sledi isti postupak dobijen u Šemi 1.
Šema 4
Reduktivna
aminacija
[0100] Jedinjenja formule 26 mogu biti pripremljena postupcima prikazanim u Šemi 5. Laktam 24 može biti dobijen iz jedinjenja 22 i 23 pomoću paladijum katalizovanog Bučvald-Hartvigovog-tipa reakcija ili bakrom posredovanog Ulmanovog tipa i Čan-Lamovog tipa N-arilacionih reakcija. αsupstitusiani laktam 25 može biti dobijen tretiranjem jedinjenja 24 sa bazom kao što je, na primer, K2CO3ili Cs2CO3u DMF ili acetonitrilu, i praćenim dodavanjem halogenida R<10>X i/ili R<11>X (X je halo kao što je Cl ili Br). Hlorid 25 može biti pretvoren u odgovarajuće aminopiridine 26 pod Bučvald-Hartvigovim uslovima aminacije pomoću reagenasa kao što su na primer , Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3ili Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu, itd.
2
Šema 5
i/i
Baza
[0101] Jedinjenja formule 34 mogu biti pripremljena postupcima prikazanim u Šemi 6. Estar 27 može biti pripremljen selektivnom zamenom hlorida sa natrijum aliloksidom. Dobijeni estar 27 je podvrgnut redukciono-oksidacionoj sekvenci da bi se dobio aldehid 28. Primer redukcionih sredstava obuhvata DIBAL-H (diizobutilaluminijum hidrid), LAH (litijum aluminijum hidrid), Super-H (litijum trietilborohidrid), itd.; i primer oksidanasa uljučuje Dess-Martinov perjodinan, MnO2, Svernovu oksidaciju, itd. Anilinsko jedinjenje 29 je sinstetizovana kuplovanjem aldehida 28 i anilina 4 preko redukcione aminacije. Posle uklanjanja alil grupa sa paladijum dihloridom, zatim ciklizacijim amino hidroksilnog intermedijer može biti izveden sa trifoszgenom ili ekvivalentima kao što su karbonildiimidazol (CDI), fozgen, difozgen, itd.. dajući biciklične bikarbamatne derivate formule 30.
Sinteza jedinjenja 34 iz karbamata 30 ide istim postupkom koji je opisan u Šemi 1.
2
Šema 6
uktivna inacija
[0102] Alternativna sinteza jedinjenja 26 je prikazana u Šemi 7. Estar 1 je redukovan do odgovarajućeg aledehida 19. Zatim reduktivna aminacija aldehida 19 sa anilinom 4 daje jedinjenje 20, koje može biti tretirano sa etil 3-hloro-3-oksopropanoatom u prisustvu NaH u THF da bi se dobio intermedijerni anilin 35. Laktam 24 može biti pripremljen tretiranjem jedinjenja 35 sa jakom bazom kao što je na primer, ali bez ograničenja, NaH ili Cs2CO3u DMF, zatim sa kiselinom, na primer, HCl posredovanom dekarboksilacijom. α-supstituisani laktam 25 može biti dobijen tretiranjem jedinjenja 24 sa pogodnom bazom kao što je, NaH ili Cs2CO3u DMF i praćen dodavanjem halogenida R<10>X i/ili R<11>X (X je halo kao što je Cl ili Br). Hlorid 25 može biti pretvoren u odgovarajući aminopiridin 26 u uslovima Bučvald-Hartvigove aminacije pomoću reagenasa kao što su, ali bez ograničenja, Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3ili Pd(OAc)2/BrettPhos/NaOtBu.
2
Šema 7
Postupci upotrebe
[0103] Jedinjenja prema pronalasku mogu inhibirati aktivnost jednog ili više FGFR enzima. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena da inhibiraju aktivnost FGFR enzima u ćelijama ili u pojedincima ili pacijentima kojima je potrebna inhibicija enzima davanjem inhibirajuće količine jedinjenja prema pronaslasku .
[0104] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su inihibiotori jednog ili više enzima FGFR1, FGFR2, FGFR3, i FGFR4. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku inhibiraju svaki od FGFR1, FGFR2, i FGFR3. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su selektivni za jedan ili više FGFR enzima. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su selektivna za jedan ili više FGFR enzima u odnosu na VEGFR2. U nekim izvođenjima, selektivnost je 2-struka ili viša, 3-struka ili viša, 5-struka ili viša, 10-struka ili viša, 50-struka ili viša, ili 100-struka ili više.
[0105] Kao FGFR inhibitori, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju različitih bolesti u vezi sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću FGFR enzima ili FGFR liganada.
2
[0106] Na primer, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju kancera. Primer kancera obuhvata kancer bešike, kancer grudi, kancer cerviksa, kolorektalni kancer, kancer tankog creva, kancer debelog creva, rektalni kancer, kancer anusa, kancer endometrijuma, gastrični kancer, kancer glave i vrata (npr., kancer larinksa, hipofarinksa, nazofarinksa, orofarinksa, usana, i usta), kancer bubrega, kance jetre (npr., hepatocelularni karcinom, holangiocelularni karcinom), kancer pluća (npr., adenokarcinom, sitnoćelijski kancer pluća, i nesitnoćeliski karcinom pluća, parvicelularni i neparvicelularni karcinom, bronhijalni karcinoma, bronhijalni adenom, pleuropulmonarni blastom), kancer jajnika, kancer prostate, kancer testisa, kancer materice, ezofagusni kancer, kancer žučne kese, kancer pankreasa (npr. egzokrini karcinom pankreasa), kancer želudca, kancer tiroidee, kancer paratiroidee, kancer kože (npr., karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom, kancer Merkelovih ćelija kože), i kancer mozga (npr., astrocitom, meduloblastom, ependimom, neuro-ektodermalni tumori, tumori epifize).
[0107] Dalji primeri kancera uključuju hematopoietske malignitete kao što su leukemija i limfom, višestruki mijelom, leukemija T-ćelija odraslih, limfom B-ćelija, kutanozni limfom T-ćelija, akutna mijeloična leukemija, Hodžkinov ili ne-Hodžkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme (npr., policitemija vera, esencijalna trombocitemija, i primarna mijelofibroza), Valdenstromova makroglubulinemija, limfom dlakastih ćelija, hronični mejeloični limfom, akutni limfoblastni limfom, limfomi u vezi sa AIDS-om, i Burkitov limfom.
[0108] Drugi kanceri koji se leče sa jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju tumore oka, glikoblastom, melanom, rhabdosarkom, limfosarkom, i osteosarkom.
[0109] Pored onkogenih neoplazmi, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju poremećaja kostiju i hondrocita uključujući, ali bez ograničenja, ahrondroplazija, hipohondroplazija, patuljasti rast, tanatofornu displaziju (TD) (klinički oblici TD I i TD II), Apertov sindrom, Cruzononov sindrom, Džekson-Vajsov sindrom, sindrom kružno izuvijane kože (engl. Bear-Stevenson cutis gyrate syndrome), Fajferov sindrom, i kraniostenozne sindrome.
[0110] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti koristna u lečenju poremećaja hipofosfatemije uključujući, na primer, hipofosfatemični rahitis u vezi sa X hromozomom, autozomalni recesivni hipofosfatemični rahitis, autozomalni dominantni hipofosfatemični rahitis, i osteromalaciju izazvanu tumorom.
[0111] Jedinjenja prema pronalasku mogu dalje biti korisna u lečenju fibroznih bolesti, kao što su simptomi bolesti ili poremećaja karakterisani fibrozom. Primer fibroznih bolesti obuhvata cirozu jetre, glomerulonefritis, plućnu fibrozu, sistemsku fibrozu, reumatoidni artritis, i lečenje rana.
[0112] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju psorijaze, keloida, bulozne bolesti kože, ateroskleroze, restenoza, proliferativnih poremećaja mezangijskih ćelija, glomerulopatija, dijabetične nefropatija, bolesti bubrega i početka hiperplazije prostate.
[0113] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korisna u lečenju različitih bolesti očiju, uključujući na primer, makularnu degeneraciju u vezi sa godninama, suvu makularnu degeneraciju, ishemijsku okluziju vena retine, dijabetički edem makule, dijabetičku retinopatiju i preveremena retinopatiju .
[0114] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korisna u inhibiciju metastaza tumora.
2
[0115] Ovde korišćen izraz "ćelija" se smatra da se odnosi na ćelije koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim izvođenjima, ex vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva uzet iz organizma kao što je sisar. U nekim izvođenjima, in vitro ćelija može biti ćelija ili ćelijska kultura. U nekim izvođenjima, in vivo ćelija je ćelija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0116] Ovde korišćen izraz "dovođenje u kontakt" odnosi se na dovođenje u kontakt navedenih delova u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" FGFR enzima sa jedinjenjem prema pronalasku obuhvata davanje jedinjenja prikazanog pronalaska pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek , koji ima FGFR, kao , na primer, uvođenje jedinejnja prema pronalasku u uzorak ćelijskog ili prečišćenog prepatata koji sadrži FGFR enzim.
[0117] Ovde korišćen izraz "pojedinac" ili "pacijent," koristi se zamenjivo, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovce, konje ili primate i najpoželjnije ljude.
[0118] Ovde korišćena fraza "terapeutski efikasna količina"odnosi se na količnu aktivnog jedinjenja koja izaziva biološki i medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koju vidi istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0119] Ovde korišćen izraz "lečenje" ili "tretiranje" odnosi se na 1) sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji ima predispoziciju za bolest, stanje ili poremećaj ali još uvek nije pokazao ili ispoljio patologiju ili simptomatologiju bolesti; 2) inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji je pokazao ili ispoljio patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simpromatologije), ili 3) iublažavanja bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji je pokazao ili ispoljio patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., preokretanje patologije i/ili simptomatologije).
Kombinovana terapija
[0120] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih sredstava ili postupaka lečenja, kao što su na primer, anti-viralna sredstva, hemoterapeutici ili druga sredstva protiv kancera, pojačivači imunog sistema, imunosupresivi, zračenje, vakcine protiv tumora i antivirusne vakcine, terapija citokinima (npr., IL2, GM-CSF, itd..), i/ili inhibitori tirozin kinaze mogu biti korišćeni u kombinacji jedinjenja prema prikazanom pronalasku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja u vezi sa FGFR. Sredstva koja mogu biti kombinovana sa prikazanim jedinjenjima u pojedinačnom doznom obliku, ili sredstva koja mogu biti davana simultano ili sekvencionalno kao odvojeni dozni oblici.
[0121] Pogodna ativirusna sredstva razmatrana za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjaima prema prikazanom pronalasku mogu sadražti nukleotide ili inhibitore nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTIs), inhibitore ne-nukleotidne reverzne transkriptaze (NNRTIs), proteazne inhibitore i druga antivirusna sredstva.
[0122] Primer pogodnih NRTIs uključuju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe nazvan beta-L-D4C i nazvan beta-L-2’, 3’-dicleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA). Tipični pognodni NNRTIs uključuju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B. Tipični pogodni proteazni inhibitori uključuju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lazinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1549. Druga antivirusna sredstva uključuju hidroksiureu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuzid i Yissum Project No.
11607.
[0123] Pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku za lečenje kancera uključuju hemoterapeutska sredstva, ciljane terapije za kancer, imunoterapije ili terapiju zračenja. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti efikasna u kombinaciji sa anti-hormonalnim sredstvuma za lečenje kancera grudi i drugih tumora. Pogodni primeri su anti-estrogenska sredstva koja uključuju ali bez ograničenja tamoksifen i toremifen, inhibitore aromataze uključujući ali bez ograničenja letrozol, anastrozol, i eksemestan, adrenokortikosteroide (npr. prednison), progestine (npr. megastrol acetat), i antagoniste receptora estrogena (npr. fulvestrant). Pogodna antihormonska sredstva korišćena za lečenje prostate i drugih kancera mogu takođe biti kombinovana sa jedinjenjaima prema prikazanom pronalasku. Ovo obuhvata anti-androgene uključujući ali bez ograničenja flutamid, bikalutamid, i nilutamid, analoge oslobađajućog hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH) uključujući leuprolid, goserelin, triptorelin, i histrelin, LHRH antagoniste (npr. degareliks), blokatore receptora androgena (npr. enzalutamid) i sredstva koja inhibiraju proizvodnju androgena (npr. abirateron).
[0124] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti kombinovana sa ili sekvencom ili drugim sredstvima protiv membranskih receptora kinaza naročito kod pacijnata kod kojih se razvila primarna ili stečena otpornost na ciljanu terpiju. Ova terapeutska sredstva uključuju inhibitore ili antitela protiv EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, ili Flt-3 i protiv fuzionih protein kinaza u vezi sa kancerom kao što su Bcr-Abl i EML4-Alk. Inhibitori protiv EGFR uključujue gefitinib i erlotinib, i inhibitore protiv EGFR/Her2 uključuju ali nisu ograničeni na dakomitinib, afatinib, lapitinib i neratinib. Antitela protiv EGFR uključuju ali bez ograničenja cetuksimab, panitumumab i necitumumab. Inhibitori c-Met mogu biti korišćeni u kombinaciji sa FGFR inhibitorima. Oni uključuju onartumzumab, tivantnib, i INC-280. Sredstva protiv Abl (ili Bcr-Abl) uključuju imatinib, dasatinib, nilotinib, i ponatinib i ona protiv Alk (ili EML4-ALK) uključuju crizotinib.
[0125] Inhibitori angiogeneze mogu biti efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa FGFR inhibitorima. Oni uključuju antitela protiv VEGF ili VEGFR ili inhibitore kinaza VEGFR. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv uključuju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaza i drugih inhibitora antiangiogenze uključuju ali bez ograničenja sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib, i vandetanib
[0126] Aktivacija intracelularnih puteva signalizacije je česta kod kancera, i sredstva koja ciljaju komponente ovog puta su kombinovana sa sredstvima koja ciljaju receptore da bi se poboljšala efikasnost i smanjila otpornost. Primeri sredstva koja mogu biti kombinovana sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku obuhvataju inhibitore PI3K-AKT-mTOR puta, inhibitore Raf-MAPK puta, inhibitore JAK-STAT puta, i inhibitore protein šaperona i progresije ćelijskog ciklusa.
[0127] Sredstva protiv PI3 kinaze uključuju, ali bez ograničenja topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inhibitori mTOR kao što je rapamicin, sirolimus, temsirolimus, i everolimus mogu biti kombinovani sa FGFR inhibitorima. Drugi pogodni primeri uključuju ali bez ograničenja vemurafenib i dabrafenib (Raf
1
inhibitore) i trametinib, selumetinib i GDC-0973 (MEK inhibitore). Inhibitore jednog ili više JAKs (npr., ruksolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (npr., tanespimicin), ciklin zavisne kinaze (npr., palbociclib), HDACs (npr., panobinostat), PARP (npr., olaparib), i proteazome (npr., bortezomib, karfilzomib) može takođe biti kombinovan sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku. U nekim izvođenjima, JAK inhibitor je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2 i JAK3.
[0128] Druga pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku uključju kombinaciju hemoterapije kao što su dubleti zasnovani na platini korišćeni pri kanceru pluća i drugih solidnih tumora (cisplatin ili karboplatin plus gemcitabin; cisplatin ili karboplatin plus docetaksel; cisplatin ili karboplatin plus paclitaksel; cisplatin ili karboplatin plus pemetreksed) ili čestice vezane sa gemcitabin plus paclitaksel (Abraxane®).
[0129] Pogodna hemoterapeutska ili druga sredstva protiv kancera obuhvataju, na primer, alkilaciona sredstva (uključujući, bez ograničenja, azotne iperite, derivat etilenimina, alkil sulfonat, nitrozouree i triazen) kao što je uracil mustard, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoksan™), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, i temozolomid.
[0130] Druga pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku obuhvataju : dakarbazin (DTIC), opciono, zajedno sa drugim hemoterapeutskim lekovima kao što su karmustin (BCNU) i cisplatin; "Dartmouthov režim," koji se sastoji od DTIC, BCNU, cisplatina i tamoksifena; kombinacije cisplatina, vinblastina, i DTIC; ili temozolomida. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti takođe kombinovana sa lekovima za imunoterapiju, uključujući citokine kao što je interferon alfa, interleukin 2, i faktori nekroze tumora (TNF).
[0131] Pogodni hemoterapeutici ili druga sredstva protiv kancera obuhvataju na primer, antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze) kao što je metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, fludarabin fosfat, pentostatin, i gemcitabin.
[0132] Pogodna heomterapeutska ili druga sredstva protiv kancera dalje uključuju, na primer, izvesne prirodne proizvode i njihove derivate (na primer, vinka alkaloide, antitumorske antibiotike, enzime, limfokine i epipodofilotoksine) kao što su vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaksel (TAXOL™), mitramicin, deoksicoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaze, interferona (naročito IFN-a), etopozida, i tenipozida.
[0133] Druga citotoksična sredstva obuhvataju navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid, i droloksafin.
[0134] Takođe su pogodna citotoksična sredstva kao što su epidofilotoksin; antineoplastični enzim; a inihibitor topoizomeraze; prokarbazin; mitoksantron; koordinacioni kompleksi platine kao šo su cisplatin karboplatin; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonska terapeutska sredstva; leukovorin; tegafur; i haematopoietski faktori rasta .
[0135] Druga sredstva protiv kancera obuhvataju terapeutska antitela kao što su trastuzumab (Herceptin), antitela za kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4, 4-1BB i PD-1, ili antitela za citokine (IL-10, TGF-β, itd..).
2
[0136] Druga anti-kancerogena sredstva takođe obuhvataju ona koja blokiraju migraciju imunskih ćelija kao što su antagonisti receptora hemokina, uključujući CCR2 i CCR4.
[0137] Druga antikancerovna sredstva takođe obuhvataju ona koja poboljšavaju imuni sistem kao što su adjuvanti ili transfer adoptivnih adoptive T ćelija.
[0138] Vakcine protiv kancera obuhvataju dendritske ćelije, sintetičke peptide, DNK vakcine i rekombinantne viruse.
[0139] Postupci za sigurno i efikasno davanje većine ovih hemoterapeutskih sredstava je poznato ljudima iz struke. Pored toga, njihovo davanje je opisano u standardnoj literaturi. Na primer, davanje mnogo homoterapeutskih sredstava je opisano u "Physicians’ Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0140] Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana u obliku farmaceutskih kompozicija koje se odnose na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač . Ove kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmacetskoj oblasti i može biti davan različitim putevima, u zavisnosti da li je potreban lokalni ili sistemski tretman i posle od oblasti koja se leči. Davanje može biti lokalno (uključujući ofamološke i do mukoznih memebrana uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno davanje ), pulmonarno (npr., inhalacijom ili insulfacijom prahova ili aerosola, uključujući pomoću nebulizatora; intratrahealno, intranazalno, epidermalno i transdermalno), okularno,oralno ili parenteralno. Postupci za okularno davanje mogu obuhvatati lokalno davanje (očne kapi), subkonjuktivno, periokularno ili intravitrealnom injekcijom ili unošenjem balonskog katetera ili oftalmičkog umetka hiruškim smeštanjem u konjuktivalnu kesu. Parenteralno davanje obuhvata intravensko, intraarterijsko, subkutanozno, intraperitonelano ili intramuskluarnu injekciju ili infuziju; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno davanje. Parenteralno davanje može biti u obliku pojedinačne bolus doze, ili može biti na primer, koninualnom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalno davanje mogu obuhvatati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalni farmacutski nosači, vodene, praškaste ili ulje baze, zgušćivači mogu biti neophodni ili poželjni.
[0141] Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadžre, kao aktivno sredstvo, jedan ili više gornjih jedinjenja prema pronalasku u kombinaciju sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U pripremanju kompozicija prema pronalasku, aktivno sredstvo je tipično pomešano sa ekscipijentom, razblaženo sa ekscipijentom ili priključeno takvom nosaču u obliku na primer , kapsule, kesice, papira, ili drugog suda. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, biće čvrsta supstanca, polu-čvrst ili tečan materijal, koji deluje kao sredstvo, nosač ili medijum aktivnog sredstva. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praha , lozengi, vrećica, tableta sa crtom, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže na primer do 10 % u odnosu na masu aktivnog jedinjenja, mekanih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injekcionih rastvora i sterilnih spakovanih prahova.
[0142] U pripremanju formulacije, aktivno jedinjenje može biti samleveno da bi se obezbedile odgovarajuće veličine čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštinini rastvorno, može biti samleveno do veličina čestica manjih od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini rastvorno u vodi, veličine čestice može biti prilagođena melvenjem da bi se dobila u suštini jednoobrazna raspodela u formulaciji, npr. oko 40 meša.
[0143] Neki primeri pogodnih ekscipijenata obuhvataju laktozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gama akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat , mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metilcelulozu. Formulacije mogu dodatno obuhvatati: lubrikans, kao što je talk, magnezijum stearat, i mineralna ulja; sredstva za kvašenje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; sredstva za konzervisanje kao što su metil-i propilhidroksibenzoati; sredstva za zaslađivanje; i sredstva za korekciju ukusa. Kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane tako da obezbeđuju brzo, održano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike.
[0144] Kompozicije mogu biti formulisane u dozni oblik, od kojih se svaki dozni oblik sadrži od oko 5 do oko 100 mg, najuobičajenije 10 do ok 30 mg, aktivne materije. Izraz "jedinični dozni oblici" odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedna doza za davanje sbjektu i drugim sisarima, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne materije izračunate da daje željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0145] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u toku širokog doznog opsega i generalno se daje u farmaceutski efikasnoj količini . Razume se da, međutim, količina jedinjenja koje se zapravo daje će uglavnom biti određena od strane lekara, prema relventnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izbarni put davanja, jedinjenje koje se daje, godine, masu i reagovanje pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta, i slično.
[0146] Za dobijanje čvrstih kompozcija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim eksipijentom da bi se obrzovala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema prikazanom pronalasku . Kada se poziva na ove preformulacione kompozicije kao homogene, aktivni sastojak je tipično dispergovan jedino kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljna u jednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacije je zatim podeljena u jedinične dozne oblike tipa gore opisanog koje sadrže od na primer, 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojaka prikazanog pronalaska.
[0147] Tablete ili pilule prema prikazanom pronalasku mogu biti obrazovne ili na drugi načn formulisane da se dobije dozni oblik koji daje pogodno produženo dejstvo . Na primer, tableta ili pilula može sadržati unutrašnju dozu i spoljašnju doznu komponentu, poslednja je u obliku koverte u odnosu na raniju. Dve komponente mogu biti odgovojene entero slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želudcu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da prođe nedirnuta u dvanaestopalačno crevo ili da se odloži njeno odvajanje. Različiti materijali mogu biti korišćeni za enteroslojeve ili obloge, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol, i acetat celuloze.
[0148] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti uključene za davanje oralno ili injekcijom uključuju vodene rastvore, pogodno aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aroamatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.
4
[0149] Kompozicije za inhalaciju ili insulfaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivm, vodenim ili organskim rastvaračima ili njegovim smešama i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljvie skcipijente kao je opisano supra. U nekim izvođenjima, kompozicije se daju oralno ili nazalno respiratornim putem za lokalani ili sistemski efekat. Kompozicije mogu biti nebuliziranje upotrebom inertnih gasova. Nebulizirani rastvori mogu biti udisani direktno iz uređaja za nebuliziranje ili uređaj za nebulizidanje može biti vezan za masku ili mašnu za disanje sa naizmenično pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzija ili praha mogu biti davana oralno ili nazalno iz uređaja kojim se daju formulacije na odgovarajući način .
[0150] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se dalje pacijentu će zavisisti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je terapija, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina davanja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu biti davane pacijentu koji pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči bar delom zaustavi simptome bolesti i njegovih komplikacija . Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se leči kao i mišljena kliničara koje zavisi od fakatora kao što su ozbiljnost bolesti, godine, masa i generalno stanja pacijenta, i slično.
[0151] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku ovde opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti sterilizovane konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili mogu biti sterilno ceđene. Vodeni rastvori mogu biti spakovani za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani preparat koji su kombinovani sa sterilnim vodenim nosačem pre davanja . pH preparta jedinjenja tipično če biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Razme se da upotreba izvesnih gore navedenh recipijenata, nosača ili stabilizatora će dovesti do obrazovanja farmaceutskih soli.
[0152] Terapeuska doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku može varirati prema, na primer, od posebne upotrebe za koje lečenje je napravljena, načina davanja jedinjenja, zdravstvenog stanju i pacijenta, i mišljenja njegovog lekara. Proporcije ili koncentracije jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskoj kompozicije mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način davanja. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferisanom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% m/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki dozni opsezi su oko 1 μg/kg do oko 1 g/kg telesne mase dnevno. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg po telesnoj masi dnevno. Doza verovatno zavisi od takvih promenjivh kao što je tip i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, celokupnog zdravstevenog stanja određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta, i načina davanja. Efikasne doze mogu biti ekstapolirane iz kriva doza-odgovor koje potiču od in vitro modela sistema testiranja na životinjama.
[0153] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana u kombinaciji sa jedim uili više dodatnih aktivnih sadtojaka koji mogu sa obuhvata bilo koje farmacetsko sredstvo kao što je antivirusno sredstvo, vakcine, antitela, imuni poboljšivači, imuni supresivi, antiinflamatorna sredstva i slično.
Obeležena jedinjenja i postupci testiranja
[0154] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na fluorescentu boju, spin obeleživač, teški metal ili radioaktivno obeležena jedinjenja prema pronalasku koja mogu biti korisna ne samo za snimanje nego takođe i za testove, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju FGFR enzima u uzorcima tkiva, uključujući čoveka, i za identifikovanje liganada FGFR enzima inhibicijom vezivanjem obeleženih jedinjenja. Prema tome, prikazani pronalazak obuhvata FGFR enzimski test koji sadrži tako obeleženja jedinjenja.
[0155] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na izotopski-obeležena jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedjinenje je jedinjenje prema pronalasku u kome jedan ili više atoma su zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili masni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se nalazi u prirodi (tj., koji se prirodno javlja). Pogodni radionuklidi koji mogu biti uključeni u jedinjenja prema prikazanom pronalasku obuhvataju ali bez ograničenja<2>H (takođe koji se označava kao D za deuterijum),<3>H (koji se takođe označava kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklidi koji su uključeni u trenutno radio-obležena jedinjenja će zavisisti od specifične primerne radio obeleženih jedinjenja. Na primer, za in vitro FGFR enzimsko obeležavanje i kompeticione testove, jedinjenja koja inkorporiraju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I, ili<35>S će biti generalno najkorisnije. Za primene radio-snimanja generalno će biti najkorisnije primene<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.
[0156] Razume se da "radio-obeležen " ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje koje je uključeno u bar jedan radionuklid. U nekim izvođenjima, radionuklidi su izabrani iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. Sintetski postupci za ugrađivanje radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su primenjivi za jedinjenja prema pronalasku i dobro su pozanti u ovoj oblasti.
[0157] Radio-obeležano jedinjenje prema pronalasku može biti korišćeno u skrining testovima za identifikovanje/procenjivanje jedinjenja. U opštim uslovima, novo sistetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj., testirano jedinjenje) može biti procenjeno u odnosu na njegovu spososbnost da smanji vezivanje radio-obeleženih jedinjneja prema pronalasku za FGFR enzim. Prema tome, sposobnost testiranog jedinjenja da se takmiči sa radio-obeleženim jedinjenjem za vezivanje za FGFR enzim je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja .
Kitovi
[0158] Prikazani pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kitove korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti u ili poremećaja u vezi sa FGFR-, gojaznošću, dijabeteom i ostalim bolestima na koje se ovde poziva koje obuhvataju jedan ili više sudova koji sadrže farmaceutsku kompoziciju i koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku . Takvi kitovi mogu dalje obuhvatati, ukoliko je potrebo jednu ili više konvencionallnih farmaceutskih komponenti kitova, kao što su na primer kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri itd., što će biti očigledno za ljude iz struke. Instrukcije, ili umetnute ili kao nalepnice, koje ukazuju na količine komponenti koje se daju, smernice za davanje, i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključeni u kit .
[0159] Pronalazak će biti opisan sa više detalja u specifičnim primerima. Sledeći primeri su ponuđeni za ilustrativne primere i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Osobe iz struke će lako prepoznati različine nekritične parametre koji treba da se izmene ili modifikuju da se dobiju u suštini isti rezultati. Jedinjenja prema primerima je ustanovljeno da su inhibitori jednog ili FGFR’s kako je dole navedeno.
PRIMERI
[0160] Dole su dati primeri postupaka za jedinjenja prema pronalasku. Preparativno LC-MS prečišćavanje nekih pripremljenih jedinjenja je izvedeno na Watersovom masom usmerenim frakcionim sistemima. Osnovno podešavanje opreme, protokola, i kontrole softvera za rad ovih sistema je opisano do detalja u literaturi. Videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Jedinjenja odvojena su tipično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji sa masenom spektrometrijim (LCMS) za proveru čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 series, LC/MSD, kolona: Waters Sunfire™ C185 mm, 2.1 x 5.0 mm, puferi: mobilna faza A: 0,025% TFA u vodi i mobilna faza B: 0,025% TFA u acetonitrilu; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa brzinom protoka 1,5 mL/minutu.
[0161] Neka od jedinjenja su takođe pripremljena na preparativnoj skali visokoefikasne tečne hromatografije sa reverznom fazom (RP-HPLC) sa MS detektorom ili flaš hromatografijom (silika gel) kao što je navedeno u primerima. Za tipičnu preparativnu visokoefikasnu tečnu hromatografiju sa reverznom fazom (RP-HPLC) uslovi za kolonu su sledeći:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ C185 μm, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i moblna faza B: 0,1% TFA u acetonitrilu; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent za odvajanje je optimirziran za svako jedinejnje pomoću protokola optimizacije postupaka za specifična jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videi "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišćena sa kolonom 30 x 100 mm je bila 60 mL/minuti.
[0162] pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge C185 Tm, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,15% NH4OH u vodi i mobilnom fazom B: 0.15% NH4OH u acetonitrilu; brzina protoka je bila 30 mL/minutu, gradijent za odvajanje je optimiziran za svako jedinjenje pomoću protokola optimizacije postupka za specifična jeidnjenja kako je opisano u literaturi [Videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, korišćena brzina protoka sa kolonom 30 x 100 mm je bila 60 mL/minutoi.
[0163] Jedinjenja iz primera 1 do 22, i 45 do 54, nisu u opsegu patentnih zahteva.
Primer 1
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0164]
Korak 1: etil 6-hloro-4-(metilamino)nikotinat
[0165]
[0166] U rastvor 2, 4-dihloro-5-karbetoksipiridina (10.0 g, 45.4 mmol, nabavljen kod Ark, kataloški br. AK25933) u acetonitrilu (40 mL) dodat je metilamin (8.52 mL, 8.0 M u EtOH, 68.2 mmol) u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 6 h pre nego što je koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prenet u sledeći korak direktno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C9H12ClN2O2[M+H]<+>m/z: 215.1; nađeno 215.1.
Korak 2: 6-hloro-4-(metilamino)nikotinaldehid
[0167]
[0168] U rastvor etil 6-hloro-4-(metilamino)nikotinata (11.0 g, 50.2 mmol) u metilen hloridu (400 mL) dodat je 1,0 M diizobutilaluminijum hidrid u THF (150 mL, 150 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h pre nego što je zaustavljen sa rastvorom Rošelove soli. Posle mešanja u toku 12 h, vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x150 mL) i organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi alkohol. LC-MS izračunato za C7H10ClN2O [M+H]<+>m/z: 173.0; nađeno 173.0. U rastvor sirovog alkohola u metilen hloridu (300 mL) dodat je natrijum bikarbonat (42 g, 500 mmol) i Des-Martinov perjodinan (42 g, 100 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 1 h pre nego što je zaustavljena sa Na2S2O3(zas. vod, 100 mL) i NaHCO3(zas. vod, 100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL) i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni dobijen je aldehid (6,2 g, 80% u dva koraka). LC-MS izračunato za C7H8ClN2O [M+H]<+>m/z: 171,0; nađeno 171,0.
Korak 3: 2-hloro-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metilpiridin-4-amin
[0169]
[0170] U smešu 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (CAS #651734-54-2, LakeStar Tech, LSP-210C, Lot: 132-110-05: 1.07 g, 5.68 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (7.9 mL, 0.1 mol) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (3.6 g, 17.0 mmol). Smeša je mešana na 0 °C u toku 2 minuta pre dodavanja u kapima rastvarača 6-hloro-4-(metilamino)-nikotinaldehida (0.97 g, 5.7 mmol) u metilen hloridu (8.0 mL). Reakcina smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći pre nego što je koncentrovana in vacuo da bi se uklonio višak trifluorosirćetne kiseline. Ostatak je neutralisan sa rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL) i organski sloje je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio anilin (1.36 g, 68%). LC-MS izračunato za C15H17ClF2N3O2[M+H]<+>m/z: 344.1; nađeno 344.1.
Korak 4: 7-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0171]
[0172] U smešu dianilina (206 mg, 0.60 mmol) u THF (6.0 mL) dodati su trietilamin (0.41 mL, 2.9 mmol) i trifozgen (70.0 mg, 0.23 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana u toku 1 h na 0 °C pre nego što je zaustavljena sa natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL) i organski sloje je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobila urea (190 mg, 90%). LC-MS izračunato za C16H15ClF2N3O3[M+H]<+>m/z: 370.1; nađeno 370.1.
Korak 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-[(4-metoksibenzil)amino]-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-on
[0173]
[0174] U smešu 4-metoksibenzilamina (2.65 mL, 20.3 mmol), 7-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (1.5 g, 4.0 mmol), paladijum acetata (90 mg, 0.4 mmol), (R)-(+)2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (200 mg, 0.4 mmol) i cezujum karbonata (2.6 g, 8.1 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL, 400 mmol) zagrejana je na 100 °C u toku 12 h. Smeša je proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromaotgrafijom i dobijen je anilin. LC-MS izračunato za C24H25F2N4O4[M+H]<+>m/z: 471.2; nađeno 471.2.
Korak 6: 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0175]
[0176] Rastvor 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-[(4-metoksibenzil)amino]-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on (1.1 g, 2.3 mmol) u TFA (10.0 mL) je zagrevan na 85 °C u toku 3 h pre koncentrovanja in vacuo i neutralisanja sa rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x20 mL) i organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio anilin (0.55 g, 67%). LC-MS izračunato za C16H17F2N4O3[M+H]<+>m/z: 351.1; nađeno 351.1.
Korak 7: 7-amino-8-bromo-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0177]
[0178] U rastvor 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-ona (37 mg, 0.106 mmol) u acetonitrilu (2.0 mL) dodat je NBS (23 mg, 0.13 mmol).
4
Dobijena smeša je mešana u toku 1 h pre nego što je koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio bromid. LC-MS izračunato za C16H16BrF2N4O3[M+H]<+>m/z: 429.1; nađeno 429.1.
Korak 8: 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0179] U rastvor 7-amino-8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (34.0 mg, 0.080 mmol) u 1,4-dioksanu (0.8 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(8.0 mg, 0.01 mmol) i ZnMe2(2.0 M rastvor u toluenu, 0.11 mL, 0.22 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 1 h na 110 °C pre nego što je razblažena sa MeOH (4 mL) i prečišćena sa RP-HPLC (pH 2) da bi se dobio proizvod kao njegova TFA so. LC-MS izračunato za C17H19F2N4O3[M+H]<+>m/z: 365.1; nađeno 365.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 3H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.80 ppm (s, 3H).
Primer 2
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-etil-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0180]
[0181] Ovo jedinjenje je sitetizovano istim postupkom opisanim u primeru 1 korišćenjem dietilcinka (nabavljenog kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 220809) umesto dimetilcinka. LC-MS izračunato za C18H21F2N4O3[M+H]<+>m/z: 379.1; nađeno 379.1.
Primer 3
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido-[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0182]
[0183] U rastvor 7-amino-8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10.0 mg, 0.0233 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(4.0 mg, 0.005 mmol) i cink cijanid (8.2 mg, 0.070 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 1 h na 180 °C pre nego što je razblažena sa MeOH (4 mL) i prečišćena sa RP-HPLC (pH 2) da bi se dobio proizvod. LC-MS izračunato za C17H16F2N5O3[M+H]<+>m/z: 376.1; nađeno 376.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.53 ppm (s, 3H).
Primer 4
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-etoksi-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0184]
[0185] U rastvor 7-amino-8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10.0 mg, 0.0233 mmol) u etanolu (1.0 mL) dodat je bakar (10.0 mg, 0.157 mmol) i kalijum hidroksid (10.0 mg, 0.178 mmol). Dobijena smeša je zagrejana na 150 °C u toku 3 h i zatim je razblažen sa MeOH (4 mL) i prečišćen sa RP-HPLC (pH 2). LC-MS izračunato za C18H21F2N4O4[M+H]<+>m/z: 395.1; nađeno 395.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.57 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.34 ppm (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Primer 5
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(2-metoksietoksi)-1-metil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0186]
[0187] Ovo jedinjenje je sintetizovano istim postupkom opisanim u primeru 4 korišćenjem 2-metoksietanola umesto etanola. LC-MS izračunato za C19H23F2N4O5[M+H]<+>m/z: 424.2; nađeno 424.1.
Primer 6
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0188]
[0189] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primeru 4 pomoću 2-(4-metilpiperazin1-il)etanola (nabavljenog od Oakwood, kataloški br. 021290) umesto etanola. LC-MS izračunato za C23H31F2N6O4[M+H]<+>m/z: 493.2; nađeno 493.2.
Primer 7
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-fenoksi-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0190]
[0191] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primeru 4 pomoću fenola umesto etanola. LC-MS izračunato za C22H21F2N4O4[M+H]<+>m/z: 443.1; nađeno 443.1.
Primer 8
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidropirido[4,3d]pirimidin-2(1H)-on
[0192]
4
[0193] U rastvor 7-amino-8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Primer 1, Korak 7: 9.0 mg, 0.021 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola (6.5 mg, 0.031 mmol, nabavljen kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 595314) u 1, 4-dioksanu (0.6 mL) /voda (0.15 mL) dodat je kalijum karbonat (8.6 mg, 0.062 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (3.6 mg, 0.0031 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 2 h na 110 °C pre nego što je razblažena sa MeOH (4 mL) i prečišćen sa RP-HPLC (pH 2) da bi se dobio proizvod kao njegova TFA so. LC-MS izračunato za C20H21F2N6O3[M+H]<+>m/z: 431.2; nađeno 431.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.67 ppm (s, 3H).
Primer 9
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0194]
[0195] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primeru 8 korišćenjem 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola (nabavljenog kod Combi-Blocks, kataloški br. BB-8817) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol. LC-MS izračunato za C21H23F2N6O3[M+H]<+>m/z: 443.2; nađeno 443.1.
Primer 10
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0196]
[0197] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primer 8 korišćenjem 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]etanol umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola (nabavljen kod Syntech Solution, kataloški br. BH-3012)_. LC-MS izračunato za C21H23F2N6O3[M+H]<+>m/z: 461.2; nađeno 461.2.
Primer 11
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0198]
[0199] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primeru 8 pomoću {1-[1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il]-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il}boronske kiseline (nabavljen kod Combi-Blocks, kataloški br. BB-6007) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola. Pošto je reakcija završena, razblažena je sa TFA (4 mL) i prečišćena sa RP-HPLC da bi se dobio proizvod.LC-MS izračunato za C24H28F2N7O3[M+H]<+>m/z: 500.2; nađeno 500.1.
Primer 12
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-on
[0200]
[0201] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primeru 8 korišćenjem 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (nabavljen kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 525057)
4
umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola.. LC-MS izračunato za C19H19F2N6O3[M+H]<+>m/z: 417.1; nađeno 417.1.
Primer 13
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidropirido[4,3d]pirimidin-2(1H)-on
[0202]
[0203] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primer 8 pomoću 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (nabavljen kod ChemBridge Corp., kataloški br.
4003213) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola.. LC-MS izračunato za C20H21F2N6O3[M+H]<+>m/z: 431.2; nađeno 431.1.
Primer 14 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-fenil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0204]
[0205] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u primeru 8 pomoću fenilboronske kiseline (nabavljena kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 20009) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)4,5-dihidro-1H-pirazole. LC-MS izračunato za C22H21F2N4O3[M+H]<+>m/z: 427.2; nađeno 427.1.
Primer 15
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(4-fluorofenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-on
[0206]
4
[0207] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u Primeru 8 pomoću 4-fluorofenilboronske kiselina (nabavljena kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 417556) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazola. LC-MS izračunato za C22H20F3N4O3[M+H]<+>m/z: 445.1; nađeno 445.1.
Primer 16
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-piridin-3-il-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0208]
[0209] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u Primer 8 pomoću 3-piridilboronske kiseline (nabavljene kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 512125) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)-4,5-dihidro-1H-pirazola.. LC-MS izračunato za C21H20F2N5O3[M+H]<+>m/z: 428.1; nađeno 428.1.
Primer 17
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-piridin-4-il-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on [0210]
[0211] Ovo jedinjenje je sintetisano istim postupkom opisanim u Primer 8 pomoću 4-piridilboronske kiseline (nabavljene kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 634492) umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)-4,5-dihidro-1H-pirazola. LC-MS izračunato za C21H20F2N5O3[M+H]<+>m/z: 428.1; nađeno 428.1.
4
Primer 18
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(E)-2-fenilvinil]-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0212]
[0213] Ovo jedinjenje je sintetizovano Suzukijevim kuplovanjem bromida (Primer 1, Korak 7) sa (E)-2-fenilvinil boronskom kiselinom (nabavljenom kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 473790) istim postupkom opisanim u primeru 2. LCMS izračunato za C24H23F2N4O3[M+H]<+>m/z: 453.2; nađeno 453.1.
Primer 19
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-feniletil-3,4-dihidropirido-[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0214]
[0215] U rastvor 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(E)-2-fenilvinil]-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10.0 mg) u MeOH (1 mL) dodat je paladijum na uglju (10.0 mg). Reakcija je održavana u atmosferi u toku 2 h pre nego što je proceđena, i prečišćena RP-HPLC (pH 2). LC-MS izračunato za C24H25F2N4O3[M+H]<+>m/z: 455.2; nađeno 455.1.
Primer 20 7-amino-8-benzil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0216]
4
[0217] Ovo jedinjenje je sintetizovano Suzukijevim kuplovanjem bromida (Primer 1, Korak 7) sa 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (nabavljen kod Ark, kataloški br. AK-23881) istim postupkom opisanim u primeru 2. LC-MS izračunato za C23H23F2N4O3[M+H]<+>m/z: 441.1; nađeno 441.1.
Primer 21
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3d]pirimidin-2(1H)-on
[0218]
[0219] Ovo jedinjenjeje sintetizovano Suzukijevim kuplovanjem bromida (Primer 1, Korak 7) sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piranom (nabavljen kod Sigma-Aldrich, kataloški br. 721352) istim postupkom opisanim u primeru 2. LC-MS izračunato za C21H23F2N4O4[M+H]<+>m/z: 433.2; nađeno 433.1.
Primer 226-amino-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-4,4-dimetil-1,2-dihidro-2,7-nafthiridin-3(4H)-on
[0220]
Korak 1.6-hloro-2-(3,5-dimetoksifenil)-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-on
[0221]
4
[0222] U suspenziju koja se meša 6-hloro-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (iz Anichem, kat # NC1485, 250.0 mg, 1.37 mmol) u 1,4-dioksanu (3.8 mL), dodati su kalijum karbonat (568 mg, 4.11 mmol), (1R,2R)-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (77.9 mg, 0.548 mmol), bakar (I) jodid (52.1 mg, 0.274 mmol), i 3,5-dimetoksibromobenzen (446 mg, 2.05 mmol) sekvencijalno na sobnoj temperaturi. Dobijena rezultujuća smeša je zatim zagrejana na 90 °C u atmosferi N2. Posle 15 h, reakcija je zaustavljena i zasićena sa vod. NH4Cl, i ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, i zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (eluiranjem sa 0 do 0-40% EtOAc u DCM) da bi se dobio željeni proizvod (120 mg). LC-MS izračunato za C16H16ClN2O3[M+H]<+>m/z: 319.1; nađeno 319.1.
Korak 2.6-hloro-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-on
[0223]
[0224] U rastvor koji se meša 6-hloro-2-(3,5-dimetoksifenil)-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-on (109.0 mg, 0.342 mmol) u N,N-dimetilformamid (3.6 mL), cezijum karbonat (330 mg, 1.0 mmol) i metil jodid (53 mL, 0.85 mmol) su dodati sekvencijalno na sobnoj temperaturi. Posle 5 sati, reakciona smeša je zaustavljena sa zas. vod. NH4Cl, i ekstrahovnjem sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su osušeni izand MgSO4, i zatim koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (110 mg), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja . LC-MS izračunato za C18H20ClN2O3[M+H]<+>m/z: 347.1; nađeno 347.1.
Korak 3. tert-butil [7-(3,5-dimetoksifenil)-5,5-dimetil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridin-3-il]karbamat
[0225]
[0226] Mešana smeša 6-hloro-2-(3,5-dimetoksifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (100.0 mg, 0.288 mmol), t-butil karbamata (40.5 mg, 0.346 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (33 mg, 0.058 mmol), paladijum acetata (6.5 mg, 0.029 mmol), i cezijum karbonata (93.9 mg, 0.288 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je zagrevana na 90 °C u atmosferi N2. Posle 12 h, reakcija je zaustavljena sa zasićenim vod. NH4Cl, i ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, i zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (eluiranjem sa 0 do 0-40% EtOAc u DCM) da bi se dobio željeni proizvod (22 mg). LC-MS izračunato za C23H30N3O5[M+H]<+>m/z: 428.2; nađeno 428.2.
Korak 4.6-amino-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-on
[0227] U rastvor koji se meša terc-butil [7-(3,5-dimetoksifenil)-5,5-dimetil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridin-3-il]karbamata (22.0 mg, 0.0515 mmol) u acetonitrilu (1.5 mL), dodat je 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (54.7 mg, 0.154 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature sa zasićenim vod. NaHCO3, i ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani do suvog, i zatim rastvoreni u trifluorosirćetnoj kiselini (1.0 mL) / metilen hloridu (1.0 mL, 16 mmol). Posle 1 sata, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na RP-HPLC (XBridge C18 kolona, eluirano sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0.05% TFA, pri brzini protoka 30 mL/min) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.0 mg) kao njegova TFA so. LC-MS izračunato za C18H20F2N3O3[M+H]<+>m/z: 364.1; nađeno 364.2.
Primer 23
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on
[0228]
Korak 1: 4, 6-dihloronikotinaldehid
[0229]
[0230] U rastvor koji se meša 2,4-dihloro-5-karbetoksipiridina (Ark Pharm, kat# AK-25933: 10.0 g, 45.4 mmol) u metilen hloridu (100.0 mL) na -78°C dodat je rastvor diizobutilaluminijum hidrida u
1
metilen hloridu je dodat u kapima (50.0 mL, 1.0 M, 50.0 mmol). Posle 2 sata, reakcija je zaustavljana sa zasićenim rastvorom Rošelove soli. Posle mešanja u toku 12 h, vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3x150 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi aldehid (7.51 g, 42.9 mmol), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C6H4Cl2NO [M+H]<+>m/z: 176.0; nađeno 176.0.
Korak 2: N-[(4,6-dihloropiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0231]
[0232] U rastvor koji se meša 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (CAS #651734-54-2, LakeStar Tech, LSP-210C, Lot: 132-110-05: 9.03 g, 47.7 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (38.0 g, 180 mmol) u metilen hloridu (60 mL) / trifluorosirćetnoj kiselini (30 mL) dodat je 4,6-dihloronikotinaldehid (8.00 g, 45.5 mmol) u malim porcijama na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, isparljive supstance su uklonjene in vacuo i dodat je zasićeni vodeni NaHCO3(200 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3x150 mL). Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (eluiranjem sa 0 do 40% EtOAc u heksanima) da se dobije željeni proizvod (15.0 g). LC-MS izračunato za C14H13Cl2F2N2O2[M+H]<+>m/z: 349.0; nađeno 349.1.
Korak 3: etil 3-[[(4,6-dihloropiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]-3-oksopropanoat
[0233]
[0234] U rastvor koji se meša N-[(4,6-dihloropiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (3.50 g, 10.0. mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je NaH (60% m/m u mineralnom ulju, 421 mg, 10.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, etil malonil hlorid (1.92 mL, 15.0 mmol) je dodat u kapima. Posle još 1 sata, reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl, i ekstrahovana sa DCM (3x100 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. ostatak je prečišćen na silikagelu (eluranjem sa 0 do 35% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (4.20 g, 9.1 mmol). LC-MS izračunato za C19H19Cl2F2N2O5[M+H]<+>m/z: 463.1; nađeno 463.1.
Korak 4: 6-hloro-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-okso-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin-4-karboksilat
[0235]
2
[0236] U rastvor koji se meša etil 3-[[(4,6-dihloropiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]-3-oksopropanoata (1.50 g, 3.24 mmol) u DMF (15. mL) dodat je NaH (60% mas/mas u mineralnom ulju, 337 mg, 8.42 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zatim zagrejana do 110°C. Posle 5 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i zatim zasićeni vodeni NH4Cl (50 mL) je dodat obrazujući talog. Posle ceđenja, čvrsta supstanca je osušena in vacuo da bi se dobio ciklizovan proizvod (0.95 g, 2.23 mmol) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja . LC-MS izračunato za C19H18ClF2N2O5[M+H]<+>m/z: 427.1; nađeno 427.0.
Korak 5: 6-hloro-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,2-dihidro-2,7-naftiridin-3(4H)-on
[0237]
[0238] U rastvor koji se meša 6-hloro-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-okso-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin-4-karboksilata(0.95 g, 2.23 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je vodonik hlorid (4.0 M u dioksanu, 2 mL, 8 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrejana do 100 °C. Posle mešanja na 100 °C u toku 4 sata, reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline, zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahova sa DCM (3x100 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni izanad Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu (eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u DCM) da bi se dobio željeni proizvod (0.75 g, 2.12 mmol). LC-MS izračunato za C16H14ClF2N2O3[M+H]<+>m/z: 355.1; nađeno 355.1.
Korak 6: 6’-hloro-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’on
[0239]
[0240] U rastvor koji se meša 6-hloro-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,4-dihidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (1.50 g, 4.23 mmol) u DMF (10 mL) dodat je sekvencionalno cezijum karbonat (3.03 g, 9.30 mmol) i 1-bromo-2-hloro-etan (701 μL, 8.46 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 5 sati, reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl, i ekstrahovana sa DCM (3x75 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silikagelu (eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo željeni proizvod (1.20 g, 3.15 mmol). LC-MS izračunato za C18H16ClF2N2O3[M+H]<+>m/z: 381.1; nađeno 381.1.
Korak 7: 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-[(2-morfolin-4-il-etil)amino]-1’-2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on
[0241] U rastvor koji se meša 6’-hloro-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-ona (250 mg, 0.657 mmol) i 2-morfolinoetanamina (214 mg, 1.64 mmol) u 1,4-dioksanu (6.0 mL) dodat je sekvencionalno dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-3,6-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (BrettPhos, Aldrich, cat# 718742: 70.5 mg, 0.131 mmol), natrijum tercbutoksid (126 mg, 1.31 mmol) i paladijum acetat (29.5 mg, 0.131 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša barbotirana sa N2i zatim zagrejana na 110 °C. Posle mešanja na 110 °C u toku 45 minuta, reakciona smeša je ohlađena na temperaturi okoline i prečišćena je na RP-HPLC (XBridge C18 kolona, eluiranje sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0.05% TFA, sa brzinom protoka 60 mL/min) da bi se dobilo željeno jedinjenje (150 mg) kao njegova TFA so. LC-MS izračunato za C24H29F2N4O4[M+H]<+>m/z: 475.2; nađeno 475.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.88 (s, 6 H), 3.82 (br, 4 H), 3.65 (br, 2 H), 3.27-3.33 (m, 6 H), 1.71 (dd, J = 7.0 Hz, 4.0 Hz, 2 H), 1.43 (dd, J = 7.0 Hz, 4.0 Hz, 2 H) ppm.
Primer 24
6’-amino-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0242]
[0243] U rastvor koji se meša 6’-hloro-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-ona (Primer 23, Korak 6: 248 mg, 0.651 mmol) i benzofenon imin (164 μL, 0.977 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je sekvencionalno (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (40.6 mg, 0.0651 mmol), natrijum terc-butoksid (125 mg, 1.30 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (23.9 mg, 0.0260 mmol) na sobnoj temepraturi. Dobijena smeša je barbotirana sa N2i zagrejana na 90 °C. Posle mešanja u toku 2 sata na 90 °C, reakciona smeša je ohlađena na temepraturu okoline i isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 mL) zatim je dodat rastvor vodonik hlorida u vodi (1.0 M, 650 μL, 0.65 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na RP-HPLC (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0.05% TFA, sa brzinom protoka 60 mL/min) da bi se dobio željeni proizvod (202 mg) kao njegova TFA so. LC-MS izračunato za C18H18F2N3O3[M+H]<+>m/z: 362.1; nađeno 362.1.<1>H NMR (500
4
MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1 H),7.77 (br, 2H), 7.07 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 1.82 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 2 H), 1.51 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 2 H) ppm.
Primer 25
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(metilamino)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on
[0244]
[0245] U rastvor koji se meša 6’-hloro-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-ona (Primer 23, Korak 6: 90.0 mg, 0.236 mmol) i terc-butil metilkarbamata (89.5 mg, 0.682 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) sekvencionalno su dodati dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-3,6-dimetoksibifenil-2il)fosfin (BrettPhos, Aldrich, cat# 718742: 24.4 mg, 0.0455 mmol), natrijum terc-butoksid (52.4 mg, 0.546 mmol), i paladijum acetat (10.2 mg, 0.0455 mmol) na sobnoj temperaturi . Dobijena smeša je barbotirana sa N2i zagrevana na 90 °C. Posle mešanja u toku 45 minuta na 90 °C, reakciona smeša je ohlađena na temepraturu okoline i isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL) i zatim je dodat TFA (1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana i sirovi ostatak je prečišćen na RP-HPLC (XBridge C18 koloni, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0.05% TFA, sa brzinom protoka od 60 mL/min) da bi se dobio željeni proizvod (32 mg) kao njegova TFA so. LC-MS izračunato za C19H20F2N3O3[M+H]<+>m/z: 376.1; nađeno 376.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H),), 2.90 (s, 3 H) 1.79 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 2 H), 1.56 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 2 H) ppm.
Primer 26
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on
[0246]
[0247] Ovo jedinjenej je dobijeno pomoću postupaka analognih onima opisanim u Primeru 23, Korak 7 sa tetrahidro-2H-piran-4-aminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C23H26F2N3O4(M+H)<+>: m/z = 446.2; Nađeno: 446.2.
Primer 27
(S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(2-hidroksipropilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0248]
[0249] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, Korak 7, sa (S)-1-aminopropan-2-olom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C21H24F2N3O4(M+H)<+>: m/z = 420.2; Nađeno: 420.2.
Primer 28
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(piridin-2-ilmetilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0250]
[0251] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima primeru 23, korak 7, sa piridin-2il-metanaminom koji je zamena za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C24H23F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 453.2; Nađeno: 453.2.
Primer 29
(S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0252]
[0253] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa (S)-tetrahidrofuran-3-aminom koji je zamena za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C22H24F2N3O4(M+H)<+>: m/z = 432.2; Nađeno: 432.2.
Primer 30
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0254]
[0255] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, Korak 7, sa 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanaminom koji je zamena za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C25H32F2N5O4(M+H)<+>: m/z = 488.2; Nađeno: 488.2.
Primer 31
metil 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3’-okso-2’,3’-dihidro-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-6’-il-karbamat
[0256]
[0257] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa metil karbamatom koji je zamena za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C20H20F2N3O5(M+H)<+>: m/z = 420.1; Nađeno: 420.1.
Primer 32
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(piridin-3-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]3’(2’H)-on
[0258]
[0259] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa piridin-3-aminom koji je zamana za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C23H21F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 439.2; Nađeno: 439.2.
Primer 33
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(3-fluorofenilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0260]
[0261] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa 3-fluoroanilinom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C24H21F3N3O3(M+H)<+>: m/z = 456.2; Nađeno: 456.2.
Primer 34
6’-(ciklopentilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]3’(2’H)-on
[0262]
[0263] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa ciklopentan aminom kao zamenom za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C23H26F2N3O3(M+H)<+>: m/z = 430.2; Nađeno: 430.2.
Primer 35
(S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0264]
[0265] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primer 23, korak 7, sa (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanaminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C23H26F2N3O4(M+H)<+>: m/z = 446.2; Nađeno: 446.2.
Primer 36
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0266]
[0267] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa 1-metil-1Hpirazol-4-aminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C22H22F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 442.2; Nađeno: 442.2.
Primer 37
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0268]
[0269] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa (1-metil1H-pirazol-4-il)metanaminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C23H24F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 456.2; Nađeno: 456.2.
Primer 38
(R)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(1-feniletilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0270]
[0271] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa (R)-1-feniletanaminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C26H26F2N3O3(M+H)<+>: m/z = 466.2; Nađeno: 466.2.
Primer 39
6’-(cikloheksilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]3’(2’H)-on
[0272]
[0273] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa cikloheksanaminom koji menja 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C24H28F2N3O3(M+H)<+>: m/z = 444.2; Nađeno: 444.2.
Primer 40
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0274]
[0275] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primeru 23, korak 7, sa trans-4-aminocikloheksanolom koji je zamena za 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C24H28F2N3O4(M+H)<+>: m/z = 460.2; Nađeno: 460.2.
Primer 41
6’-(ciklopropilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]3’(2’H)-on
[0276]
[0277] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primer 23, korak 7, sa ciklopropanaminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C21H22F2N3O3(M+H)<+>: m/z = 402.2; Nađeno: 402.2.
1
Primer 42
6’-(ciklobutilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0278]
[0279] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primer 23, korak 7, sa ciklobutilaminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C22H24F2N3O3(M+H)<+>: m/z = 416.2; Nađeno: 416.2.
Primer 43
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(3,3-difluorociklobutilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0280]
[0281] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primer 23, korak 7, sa 3,3-difluorociklobutanaminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C22H22F4N3O3(M+H)<+>: m/z = 452.2; Nađeno: 452.2.
Primer 44
2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on
[0282]
2
[0283] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka analognih onima u primer 23, korak 7, sa 1-metilpiperidin-4-aminom koji zamenjuje 2-morfolinoetanamin. LCMS izračunato za C24H29F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 459.2; Nađeno: 459.2.
Primer 45
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-on
[0284]
Korak 1: (4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metanol
[0285]
[0286] U rastvor koji se meša etil 4,6-dihloro-5-metilnikotinata (1.75 g, 7.48 mmol, Ark Pharm, cat# AK121795) u metilen hloridu (30 mL) na -78 °C dodat je u kapima diizobutilaluminijum hidrid (1.0 M u toluenu, 18.0 mL, 18.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C u toku 2 h zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom ma koloni od silikagela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-5%) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.80 g, 56 %). LCMS izračunato za C7H8Cl2NO (M+H)<+>: m/z = 192.0; Nađeno: 192.0.
Korak 2: N-[(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0287]
[0288] U rastvor koji se meša (4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metanola (0.80 g, 4.2 mmol) u metilen hloridu (20 mL) na 0 °C dodat je N,N-diizopropiletilamin (1.45 mL, 8.33 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (0.42 mL, 5.4 mmol). Dobijena smeša je zagrejana na sobnu temepraturu i mešana u 2 h zatim zaustavljena i zasićena vodenim NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u N,N-diizopropiletilaminu (3.5 mL) zatim je dodat 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilinu (0.79 g, 4.2 mmol). Smeša je mešana na 100 °C u toku noći. Zatim reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim zaustavljna sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0-25%) da bi se dobio željeni proizvod (1.5 g, 99%). LCMS izračunato za C15H15Cl2F2N2O2(M+H)<+>: m/z = 363.0; Nađeno: 363.0.
Korak 3: 4-hloro-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-(4-metoksibenzil) -3-metilpiridin-2-amin
[0289]
[0290] Smeša N-[(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (1.5 g, 4.1 mmol), benzenmetanamina, 4-metoksi-(1.1 mL, 8.3 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (0.26 g, 0.42 mmol), paladijum acetata (0.093 g, 0.41 mmol) i cezijum karbonata (2.7 g, 8.3 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je barbotirana sa azotom i zatim zagrejana na 150 °C i mešana u toku noći. Posle hlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0-25%) da bi se dobio željeni proizvod (1.0 g, 52 %). LCMS izračunato za C23H25ClF2N3O3(M+H)<+>: m/z = 464.2; Nađeno: 464.1.
Korak 4: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N4-(2-fluorofenil)-N2-(4-metoksibenzil)-3-metilpiridin-2,4-diamin
[0291]
4
[0292] U smešu 4-hloro-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-(4-metoksibenzil)-3-metilpiridin-2-amina (32 mg, 0.070 mmol), paladijum acetata (1.6 mg, 0.0070 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (4.4 mg, 0.0070 mmol), i cezijum karbonata (69 mg, 0.21 mmol) u 1,4-dioksanu (1.0 mL) je dodat 2-fluoroanilin (11 mg, 0.098 mmol). Dobijena smeša je barbotirana sa azotom i zatim je zagrejana na 150 °C i mešana u toku noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C29H30F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 539.2; Nađeno: 539.2.
Korak 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-7-[(4-metoksibenzil)amino]-8-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0293]
[0294] Trifozgen (21 mg, 0.070 mmol) je dodat u rastvor sirovog proizvoda iz koraka 4 i N,N-diizopropiletilamina (73 μL, 0.42 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 30 min zatim je dodat 2N NaOH (2 mL). Smeša je mešana na 30 °C u toku 1 h zatim ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isrpani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C30H28F3N4O4(M+H)<+>: m/z = 565.2; Nađeno: 565.2.
Korak 6: 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-on
[0295] Sirovi proizvod iz koraka 5 je rastvoren u 1 mL TFA i reakciona smeša je mešana na 85 °C u toku 3 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu zatim prečišćen na RP-HPLC (pH = 2) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C22H20F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 445.1; Nađeno: 445.2.
Primer 46
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidropirido[4,3d]pirimidin-2(1H)-on
[0296]
[0297] Ovo jedinjenje je dobijeno pomoću postupaka analognih onima opisanim u primeru 45 sa 2-metil-2H-tetrazol-5-aminom (Combi-Blocks, cat#OR-5103) zamenom 2-fluoroanilina u koraku 4. LCMS izračunato za C18H19F2N8O3(M+H)<+>: m/z = 433.2; Nađeno: 433.2.
Primer 47
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0298]
[0299] Ovo jedinjenje je dobijeno u postupcima analognim onima opisanim u primeru 45 sa 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin hidrohloridom (J&W PharmLab, Cat#68R0166) kao zamenom 2-fluoroanilin u koraku 4. LCMS izračunato za C21H23F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 445.2; Nađeno: 445.1.
Primer 48
metil [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-7-il]karbamat
[0300]
Korak 1: [(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil) karbaminski hlorid
[0301]
[0302] U rastvor N-[(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (Primer 45, Korak 2: 1.25 g, 3.44 mmol) u metilen hlorid (30 mL) na 0 °C dodat je trifozgen (0.61 g, 2.1 mmol), prađeno piridinom (840 μL, 10. mmol). Reakciona smeša je mešana na °C u toku 1 sata zatim je razblažen sa metilen hloridom i ispran sa 1N HCl rastvorom. Zatim vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hlorida. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, zatim koncentrovani i dobijen je željeni proizvod (1.45 g, 99 %) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C16H14Cl3F2N2O3(M+H)<+>: m/z = 425.0; Nađeno: 425.0.
Korak 2: N-[(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-N-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N’-metilurea
[0303]
[0304] U rastvor [(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)karbaminskog hlorida (1.45 g, 3.41 mmol) u metilen hloridu (6 mL) dodat je metilamin (2M u THF, 3.4 mL, 6.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (3.0 mL, 17 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela da bi se dobio željeni proizvod (1.35 g, 94 %). LCMS izračunato za C17H18ClF2N3O3(M+H)<+>: m/z = 420.1; Nađeno: 420.0.
Korak 3: 7-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-3,4-dihidropirido[4,3-d] pirimidin-2(1H)-on
[0305]
[0306] Smeša N-[(4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-N-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N’-metilurer (0.80 g, 1.9 mmol), cezijum karbonata (1.9 g, 5.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu(7 mL) u reakcionoj fioli je mešana na 110 °C u toku noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je zaustavljena sa zas. NH4Cl rastvorom, i ekstrahvoana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli i zatim osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela i dobijen je željeni proizvod (0.58 g, 79 %). LCMS izračunato za C17H17ClF2N3O3(M+H)<+>: m/z = 384.1; Nađeno: 384.1.
Korak 4: 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-3,4-dihidropirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0307]
[0308] Smeša 7-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-ona (200 mg, 0.5 mmol), benzofenon imina (110 μL, 0.68 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (32 mg, 0.052 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (20 mg, 0.02 mmol) u toluenu (4 mL) je barbotiran sa azotom u toku 5 min. Smeša je mešana na 90 °C u toku 2 sata i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela da bi se dobio intermedijer (210 mg). Intermedijer je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 mL) i zatim je dodat hidrogen hlorid (1 M u vodi, 0.3 mL, 0.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela i dobijen je željeni proizvod (150 mg). LCMS izračunato za C17H19F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 365.1; Nađeno: 365.1.
Korak 5: metil[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-7-il]karbamat
[0309] U rastvor 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-ona (120 mg, 0.33 mmol) u metilen hloridu (5 mL) dodat je metil hloroformijat (38 mL, 0.49 mmol) i trietilamin (230 μL, 1.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C19H21F2N4O5(M+H)<+>: m/z = 423.1; Nađeno: 423.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.02 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm.
Primer 49
7-amino-1-(ciklopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0310]
Korak 1: 2,4-dihloro-5-formilnikotinonitril
[0311]
[0312] Smeša malononitrila (2.0 g, 30. mmol) i trimetilortoacetata (4.0 g, 33 mmol) je zagrejana na refluksu u toku 3 sata i zatim je ohlađena na sobnu temperturu i koncentrovana da se dobije (1-metoksietiliden)malononitril (3.7 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez deljeg prečišćavanja. Rastvor (1-metoksietiliden)malononitril (2.0 g, 16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4.8 g, 66 mmol) je dodat u kapima u fosforil hlorid (10 g, 66 mmol) na 95 °C. Dobijena smeša je mešana na 95 °C u toku 3 dana zatim ohlađena na sobnu temepraturu i razblažena sa metilen hloridom (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodata voda (50 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku dodatnih 1 h. Smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli i zatim osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela i dobijen je željeni proizvod (1.46 g, 44 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H) ppm.
Korak 2: 2,4-dihloro-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}nikotinonitril
[0313]
[0314] U smešu natrijum triacetoksiborohidrida (1.0 g, 5.0 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL, 20 mmol) na sobnj temepraturi dodat je rastvor 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (0.52 g, 2.7 mmol) u metilen hloridu (20 mL). Dobijena smeša je mešana u toku 5 min na sobnoj temperaturi i zatim je dodat rastvor 2,4-dihloro-5-formilnikotinonitrila (0.50 g, 2.5 mmol) u metilen hloridu (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim neutralizovana sa zas. NaHCO3rastvorom i ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli i zatim osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela i dobijen je željeni proizvod (0.87 g, 93 %). LCMS izračunato za C15H12Cl2F2N3O2(M+H)<+>: m/z = 374.0; Nađeno: 373.9.
Korak 3: [(4,6-dihloro-5-cijanopiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)carbaminski hlorid
[0315]
[0316] U rastvor 2,4-dihloro-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-nikotinonitril (810 mg, 2.2 mmol) u metilen hloridu (30 mL) na 0 °C dodat je trifosgen (0.38 g, 1.3 mmol), a zatim piridin (520 μL, 6.5 mmol). Smeša je mešana na 0 °C u toku 1 sat zatim razblažena sa metilen hloridom i isprana sa 1 N HCl rastvorom. Smeša je zatim ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, zatim osušeni izanad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod (0.84 g, 89 %) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja . LCMS izračunato za C16H11Cl3F2N3O3(M+H)<+>: m/z = 436.0; Nađeno: 435.8.
Korak 4: N’-(ciklopropilmetil)-N-[(4,6-dihloro-5-cyanopiridin-3-il)metil]-N-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)urea
[0317]
[0318] U rastvor [(4,6-dihloro-5-cijanopiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)karbaminski hlorid (35 mg, 0.080 mmol) u metilen hloridu (1 mL) je dodat ciklopropilmetilamin (8.9 μL, 0.10 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (70 μL, 0.40 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 min zatim razblažen sa DCM i ispran sa 1 N HCl vodenim rastvorom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli osušen izand Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C20H19Cl2F2NaO3(M+H)<+>: m/z = 471.1; Nađeno: 471.1.
Korak 5: 7-hloro-1-(ciklopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0319]
[0320] Smeša sirovog proizvoda iz koraka 4 i kalijum karbonata (22 mg, 0.16 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je zagrejana do refluksa i mešan u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu zatim razblažena sa DCM i isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloje je osušen iznad Na2SO4zatim koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C20H18ClF2N4O3(M+H)<+>: m/z = 435.1; Nađeno: 434.7.
Korak 6: 1-(ciklopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimelhoksifenil)-7-[(difenilmetilen) -amino]-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0321]
[0322] Smeša sirovog proizvoda iz koraka 5, bis(dibenzilideneacetone)paladijuma(0) (5 mg, 0.008 mmol), (R)-(+)2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (5 mg, 0.008 mmol), natrijum terc-butoksid (15 mg, 0.16 mmol) i benzofenon imin (20. μL, 0.12 mmol) u toluenu (5 mL) je evakuisana i zatim napunjena sa azotom. Dobijena smeša je zagrejana na 90 °C i mešana u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnou temperaturu i razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela eluiranoj sa 0 do 100 % EtOAc/Heksani da bi se dobio željen proizvod (13 mg) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C33H28F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 580.2; Nađeno: 580.0.
Korak 7: 7-amino-1-(ciklopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0323] Proizvod iz koraka 6 je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 mL) zatim je dodat 1.0 M hlorovodonik u vodi (0.16 mL, 0.16 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim razblažena sa acetonitrilom i prečišćena sa prep HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C20H20F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 416.2; Nađeno: 416.2.
1
Primer 50
7-amino-1-ciklopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin8-karbonitril
[0324]
[0325] Ovo jedinjenje je dobijeno pomoću postupaka analognih onima opisanim u primeru 49 sa ciklopentanaminom koji zamenjuje ciklopropilmetilamin u koraku 4. LCMS izračunato za C21H22F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 430.2; Nađeno: 430.2.
Primer 51
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0326]
[0327] Ovo jedinjenje je dobijeno pomoću postupaka analognih onima opisanim u primeru 49 sa 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanaminom (AstaTech, cat#BL009313) kao zamenom za ciklopropilmetilamin u koraku 4. LCMS izračunato za C21H20F2N7O3(M+H)<+>: m/z = 456.2; Nađeno: 456.0.
Primer 52
7-amino-1-(3,5-difluorobenzil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0328]
2
[0329] Ovo jedinjenje je dobijeno pomoću postupaka analognih onima opisanim u primeru 49 sa 1-(3,5-difluorofenil)metanaminom kao zamenom za ciklopropilmetilamin u Koraku 4. LCMS izračunato za C23H18F4N5O3(M+H)<+>: m/z = 488.1; Nađeno: 488.1.
Primer 53
7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0330]
Korak 1: 7-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0331]
[0332] Smeša [(4,6-dihloro-5-cijanopiridin-3-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)karbaminskog hlorida (35 mg, 0.080 mmol), 2-fluoro-benzenamina (9.8 mg, 0.088 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (42 mL, 0.24 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0.4 mL) je mešana na 90 °C u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim su dodati kalijum karbonat (25 mg, 0.18 mmol) i acetonitril (1 mL). Smeša je mešana na 90 °C u toku 4 sata. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni od silikagela da bi se dobio željeni proizvod (30 mg, 80 %). LCMS izračunato za C22H15ClF3N4O3(M+H)<+>: m/z = 475.1; Nađeno: 474.9.
Korak 2: 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0333] Jedinjenje je prirpemljeno iz 7-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitrila u uslovima sličnim onim opisanim u primeru 49, Korak 6-7. LCMS izračunato za C22H17F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 456.1; Nađeno: 455.9.
Primer 54
7-amino-8-hloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0334]
[0335] U rastvor 7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin2(1H)-on (Primer 1, Korak 6: 15 mg, 0.043 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (17 mg, 0.13 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h je zatim prečišćena sa prep-HPLC (pH 2, acetonitril/vodar+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C16H16ClF2N4O3[M+H]<+>m/z: 385.1; nađeno 385.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.45 (s, 3H) ppm.
Primer A
FGFR enzimsko testiranje
[0336] Jačina inhibicije jedinjenja datih kao primer je merena u enzimskom testu koji meri fosforilaciju peptida pomoću FRET merenja da bi se detektovalo obrazovanje proizvoda. Inhibitori su bili serijski razblaženi u DMSO i zapremina od 0.5 μL je premeštena u bunarčiće ploče sa 384 bunarčića. Za FGFR3, 10 μL zapremine enzima FGFR3 (Millipore) razblaženog u puferu za test (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Tween-20, 5 mM DTT, pH 7.5) je dodato na ploču i preinkubirano u toku 5-10 minuta. Odgovarajuće kontrole (enzimska slepa i enzimska bez inhibitora ) su uključene na ploču. Test je iniciran dodavanjem 10 μL rastvora koji sadrži biotinilovani EQEDEPEGDYFEWLE peptidni supstrat (SEQ ID NO: 1) i ATP (krajnje koncentracije 500 nM i 140 μM respektivno) u puferu za testiranje u bunarčićima. Ploča je inkubirana na 25 °C u toku 1 hr. Reakcije su završene uz dodavanje 10 μL/bunarčiću rastvora za zaustavljenje (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, pH 7.8; 30 mM EDTA sa Perkin Elmer Lance reagensima na 3.75 nM Eu-antitela PY20 i 180 nM APC-Streptavidina). Omogućeno je da se ploča uravnoteži u toku ∼1 hr pre snimanja bunarčića na PheraStar čitaču ploča (BMG Labtech).
[0337] FGFR1 i FGFR2 su mereni pod ekvivalentnim uslovima sa sledećim promenama u koncentracijama enzima i ATP-a: FGFR1, 0.02 nM i 210 μM, respektivno i FGFR2, 0.01 nM i 100 μM, respektivno. Enzimi su nabavljeni kod Millipore ili Invitrogen-a.
4
[0338] GraphPad prism3 je korišćena za analiziranje podataka. IC50vrednosti su izvedene uklapanjem podataka u jednačinu sigmoidalne krive doza-odgovor sa promenjivim nagibom. Y=dno (vrhdno)/(1+10^((LogIC50-X)*VrhNagib)) gde X je logaritam koncentracije i Y je odgovor. Jedinjenja koja imaju IC501 μM ili manji se smatraju aktivnim.
[0339] Nađeno je da su jedinjenja prema pronalasku inhibitori jednog ili više FGFR1, FGFR2, i FGFR3 prema gore opisanom testu. IC50podaci du dole dati u tabeli 1. Simbol "+" ukazuje na IC50manji od 100 nM.
Tabela 1
Primer B
FGFR ćelijska proliferacija/Testovi preživljavanja
[0340] Sposobnost jedinjenja iz primera da inhibiraju rast ćelija zavisi od FGFR signalizacije preživljavanja i može se meriti pomoću testiva preživljavanja. Rekombinantna ćelijska linija koja prekomerno eksprimuje humani FGFR3 je razvijena stabilnom transfekcijom mišijih pro-B Ba/F3 ćelija (dobijenih iz Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) sa plazmidom koji kodira humani FGFR3 pune dužine. Ćelije su sekvencionalno odabirane na rezistenciju na puromicin i proliferaciju u prisustvu heparina i FGF1. Pojedinačni ćelijski klon je izolovan i karakterisan funkcionalnom ekspresijom FGFR3. Ovaj Ba/F3-FGFR3 klon je korišćen u testovima ćelijske poroliferacije i jedinjenja su odabrana na osnovu njihove sposobnosti da inhibiraju ćelijsku proliferaciju /preživljavanje. Ba/F3-FGFR3 ćelije su zasejane na crne ploče za ćelijske kulture sa 96 bunarčića pri 3500 ćelija/bunarčiću u RPMI1640 medijumu koji sadrži 2 % FBS, 20 ug/mL Heparina i 5 ng/mL FGF1. Ćelije su tretirane sa 10 μL 10X koncentracija serijskih razblaženih jedinjenja (rablaženih sa medijumom kome fali serum iz 5 mM DSMO tački) do krajnje zapremine od 100 μL/bunarčiću. Posle inkubacije od 72 sata, dodato je u svaki bunarčić 100 μL Cell Titer Glo® reagensa (Promega Corporation) koji meri ćelijske nivoe ATP-a. Posle 20 minuta inkubacije uz mućkanje, očitana je luminisencija na čitaču ploča. Luminiscentna očitavanja su pretvorena u procentnu inhibiciju u odnosu na bunarčiće kontrole tretirane sa DMSO, i IC50vrednosti su izračunate pomoću GraphPad Prism softvera uklapanjem podataka u jednačinu za sigmoidnu krivu doza-odgovor sa različitim nagibom. Jedinjenja koja imaju IC5010 μM ili manji se smatraju aktivnim. Ćelijske linije koje predstavljaju različite tipove tumora obuhvataju KMS-11 (multipli mijelom, FGFR3 translokaciju), RT112 (kancer bešike, FGFR3 prekomernu ekspresiju), KatoIII (kancer želudca, FGFR2 gensku amplifikaciju), i H-1581 (pluća, FGFR1 gensku amplifikaciju) su korišćeni u sličnim testovima proliferacije. U nekim eksperimentima, MTS reagens, Cell Titer 96® AQueous One Solution Reagens (Promega Corporation) je dodat u krajnjoj koncentraciji od 333 μg/mL na mesto Cell Titer Glo i očitavan je na 490/650 nm na čitaču ploća. Jedinjenja koja imaju IC505 μM ili manji se smatraju aktivnim.
Primer C
Fosforilacioni testovi zasnovani na FGFR ćelijama
[0341] Inhibitorsko dejstvo jedinjenja na FGFR fosforilaciju u odgovarajućim ćelijskim linijama (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, H-1581 ćelijskim linijama kancera i HUVEC ćelijskoj liniji) mogu biti procenjivani pomoću imuno testova specifičnih za FGFR fosforilaciju. Ćelije su izgladnjivane u medijumu sa smanjenim serumom (0.5%) i bez FGF1 u toku 4 do 18 h u zavisnosti od ćelijske linije i zatim tretirani sa različitim koncentracijama pojedinačnih inhibitora u toku 1-4 sata. Za neke ćelijske linije, kao što su Ba/F3FGFR3 i KMS-11, ćelije su stimulisane sa Heparinom (20 μg/mL) i FGF1 (10 ng/mL) u toku 10 min. Proteinski ekstrakti celih ćelija su pripremljeni inkubacijom u puferu za lizu sa proteaznim i fosfataznim inhibitorima [50 mM HEPES (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10% Glicerol, 1% Triton X-100, 1 mM natrijum ortovanadat, 1 mM natrijum fluorid, aprotinin (2 μg/mL), leupeptin (2 μg/mL), pepstatin A (2 μg/mL), i fenilmetilsulfonil fluorid (1 mM)] na 4°C. Proteinski ekstrakti su izbistreni od ćelijskih ostataka centrifugiranjem na 14,000 x g u toku 10 minuta i kvantifikovanjem pomoću BCA (bicinhoninske kiseline) reagensa na mikro pločama (Thermo Scientific).
[0342] Fosforilacija FGFR receptora u proteinskim ekstraktima je određena pomoću imunotestova koji obuhvataju western blotovanje, imuno testove sa vezanim enzimima (ELISA) ili imuno testove zasnovane na zrncima (Luminex). Za detekciju fosforilovanih FGFR2, može biti korišćen komercijalni ELISA kit DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA test (R&D Systems, Minneapolis, MN). Za test KatoIII ćelije su stavljene na ploču u 0.2% FBS obogaćenom Iscove-ovom medijumu (50,000 ćelija / bunarčiću/ po 100 μL) na pločama sa 96-bunarčića sa ravnim dnom za kulture (Corning, Corning, NY), u prisustvu ili nedostatku koncentracionog opsega testiranih jedinjenja i inkubiranih u toku 4 sata na 37 °C, 5% CO2. Testovi su zaustavljeni uz dodavanje 200 μL hladnog PBS i centrifugirani. Isprane ćelije su lizirane u puferu za ćelijsku lizu (Cell Signaling, #9803) sa proteaznim inhibitorom (Calbiochem, #535140) i PMSF (Sigma, #P7626) u toku 30 min na vlažnom ledu. Ćelijski lizati su zamrznuti na -80 °C pre testiranja alikvota sa DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA kitom za testiranje. GraphPad prism3 je korišćen za analiziranje podataka. IC50vrednosti su izvedene uklapanjem podataka u jednačinu sigmoidne krive doza-odgovor sa promenjivim nagibom.
[0343] Za detekciju fosforilovanih FGFR3, razvijen je imuno test sa zrncima. Anti-humani FGFR3 mišji mAb (R&D Systems, cat#MAB7661) je konjugovan sa mikrosferama Luminex MAGplex, regiona zrna 20 i korišćen je kao antitelo za hvatanje. RT-112 ćelije su zasejane na pločama za kulture tkiva sa više bunarčića i kultivisane do konfluence od 70%. Ćelije su isprane sa PBS i izgladnjivane u RPMI 0.5% FBS u toku 18 hr. Ćelije su tretirane sa 10 μL 10X koncentracija serijski razblaženih jedinjenja u toku 1 hr na 37 °C, 5% CO2pre stimulacije sa 10 ng/mL humanim FGF1 i 20 μg/mL heparina u toku 10 min. Ćelije su isprane sa hladnim PBS i lizirane sa ćelijskim ekstrakcionim puferom (Invitrogen) i centrifugirane. Izbistreni supernatanti su zamrznuti na -80 °C do analize.
[0344] Na primer, ćelijski lizati su razblaženi 1:10 u razblaživaču za test i inkubirani sa zrncima za koja su vezana antitela za hvatanje na filter pločama sa 96-bunarčića u toku 2 sata na sobnoj temperaturi na mućkalici za ploče. Ploče su isprane tri puta pomoću vakum cevi i inkubirane sa anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) zečijim poliklonalnim antitelom (R&D Systems cat# AF3285) u toku 1 sati ST uz mućkanje. Ploče su isprane tri puta. Razblaženo reporter antitelo, kozije anti-zečje-RPE konjugovano antitelo (Invitrogen Cat. # LHB0002) je dodato i inkubirano u toku 30 minuta uz mućkanje. Ploče su isprane tri puta. Zrnca su suspendovana u puferu za ispiranje uz mućkanje na sobnoj temepraturi u toku 5 minuta i zatim očitavana na Luminex 200 instrumentu podešenom da broji 50 slučaja po uzorku, podešavanja ulaza 7500-13500. Podaci su izraženi kao srednja vrednost intenziteta fluorescencije (MFI). MFI jedinjenja tretiranih uzoraka su podeljene sa MFI vrednostima iz DMSO kontrola da bi se odredila procentna inhibicija , i IC50kontrole su izračunate pomoću GraphPad Prism softvera. Jedinjenja koja imaju IC50od 1 μM ili manji se smatraju aktivnim.
Primer D
Testovi signalizacije zasnovani na FGFR ćelijama
[0345] Aktivacija FGFR vodi do fosforilacije Erk proteina. Detekcija pErk je praćena pomoću Cellu’Erk HTRF (Homogeneous Time Resolved Flurorescence) testa (CisBio) prema protokolu proizvođača. KMS11 ćelije su zasejane na ploče sa 40,000 ćelija/bunarčiću u RPMI medijumu sa 0.25% FBS i izgladnjivane u toku 2 dana. Medijum je aspiriran i ćelije su tretirane sa 30 μL 1X koncentracije serijski razblaženih jedinjenja (razblaženih sa medijumom kome nedostaje serum iz 5 mM DSMO ) do krajnje zapremine 30 μL/bunarčiću i inkubirane u toku 45 min na sobnoj temperaturi. Ćelije su stimulisane dodavanjem 10 μL heparina (100 μ/mL) i FGF1 (50 ng/mL) u svaki bunarčić i inkubirane u toku 10 min na sobnoj temperaturi. Posle lize, alikvot ćelijskog ekstrakta je premešten na ploče sa 384 bunarčića male zapremine, i 4 μL detekcionih reagenasa je dodato a zatim inkubirano u toku 3 hr na sobnoj temperaturi. Ploče su očitavane na PheraStar instrumentu sa podešavanjem za HTRF. Normalizovana očitavanja fluorescencije su pretvorena u procentnu inhibiciju u odnosu na DMSO tretirane kontrolne bunarčiće, i IC50vrednosti su izračunavane GraphPad Prism softverom. Jedinjenja koja imaju IC501 μM ili manju smatraju se aktivnim.
Primer E
VEGFR2 Kinazni testovi
[0346] Enzimske reakcije od 40 μL su izvođene u na crnim polistirenskim pločama sa 384 bunarčića u toku 1 sata na 25 °C. U bunarčiće je kapnuto 0.8 μL jedinjenja za testiranje u DMSO. Pufer za testiranje sadrži 50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 0.5 μM Biotin-obeleženog EQEDEPEGDYFEWLE peptidnog supstrata (SEQ ID NO: 1), 1 mM ATP, i 0.1 nM enzima (Millipore kataloški broj 14-630). Reakcije su zaustavljene dodavanjem 20 μL pufera za zaustavljanje (50 mM Tris, pH= 7.8, 150 mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, 45 mM EDTA) sa 225 nM LANCE Streptavidin Surelight® APC (PerkinElmer kataloški broj CR130-100) i 4.5 nM LANCE Eu-W1024 anti fosfotirozinskim (PY20) antitelom (PerkinElmer kataloški broj AD0067). Posle 20 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, ploče su očitavane na PheraStar FS čitaču ploča (BMG Labtech). IC50vrednosti mogu biti izračunate pomoću GraphPad Prism uklapanja podataka u jednačinu sigmoidne krive dozaodgovor sa promenjivim nagibom. Jedinjenja koja imaju IC501 μM ili manji se smatraju aktivnim.

Claims (23)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule IIIa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , gde: R<2>i R<5>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, ciklopropil, CN, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; R<6>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, ili S(O)2NR<c2>R<d2>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<6a>; svaki R<6a>je nezavisno izabran između Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C(O)R<A>, S(O)R<A>, S(O)2R<A>, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>; svaki R<7a>je nezavisno izabran između Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d>3, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu ili 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između Cy<3>, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<A>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C1-6alkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>; Cy<1>, Cy<2>, i Cy<3>su svaki nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, svaki od kojih je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<cS>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; each R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i ciklopropil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i ciklopropil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>, R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih 1 između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki od R<e>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>; svaki od R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilthio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; ili svaki R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkilthio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; 2 i svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmacuetski prihvatljiva so, gde je R<2>halo.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmacuetski prihvatljiva so, gde je R<2>fluoro.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<5>halo.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<5>fluoro.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<6>H.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju ciklopropil grupu.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, -C(O)R<A>, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između R<7a>.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno izabrani između H, 2-hidroksipropil, -C(O)OCH3, 3-fluorofenil, ciklopropil, ciklobutil, 3,3-difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-hidroksicikloheksil, metil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, piridin-3-il, N-metilpiperidin-4-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, tetrahidrofuran-3-il, 1-feniletil, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil, 2morfolino-4-iletil, piridin-2-ilmetil, N-metilpiperazin-1-iletil, i tetrahidrofuran-2-ilmetil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jedan od R<7>i R<8>je H.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<7>i R<8>svaki H.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrani između: 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on; 6’-amino-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(metilamino)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on; (S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(2-hidroksipropilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(piridin-2-ilmetilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; (S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)-1’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; metil 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3’-okso-2’,3’-dihidro-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridine]-6’-ilkarbamat; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(piridin-3-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(3-fluorofenilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 6’-(ciklopentilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; (S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)-1’H-spiro[ciklopropan1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; (R)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(1-feniletilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 6’-(cikloheksilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 6’-(ciklopropilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 6’-(ciklobutilamino)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; 4 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(3,3-difluorociklobutilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; i 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on; ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od prethodnih.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1’,2’-dihidro-3’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-(2-(4-metilpiperazin1-il)etilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje (S)-2’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’-((tetrahidrofuran2-il)metilamino)-1’H-spiro[ciklopropan-1,4’-[2,7]naftiridin]-3’(2’H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 14-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  18. 18. Farmaceutska kompozcija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  19. 19. Postupak inhibiranja FGFR enzima koji obuhvata dovođenje u kontakt pomenutog enzima in vitro sa jedinjenjem prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 tdo 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u: a) postupku lečenja kancera kod pacijenta; ili b) postupku lečenja kancera kod pacijenta pri čemu je pomenuti kancer izabran između kancera bešike, kancera grudi, kancera cerviksa, kolorektalnog kancera, kancera endometrijuma, kancera želudca, kancera glave i vrata, kancera bubrega, kancera jetre, kancera pluća, kancera jajnika, kancera prostate, kancera ezofagusa, kancera žučne kese, kancera pankreasa, kancera tiroidee, kancera kože, leukemije, multiple mijeloma, hroničnog limfoma limfocita, leukemije T-ćelija odraslih, limfoma B-ćelija, akutne mijeloične leukemije, Hodžkinovog ili ne-Hodžkinovog limfoma, Valdenstromove makroglubulinemije, limfoma dlakastih ćelija, Burketovog limfoma, glioblastoma, melanoma, i rhabdosarkoma.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 to 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u: a) postupku lečenja mijeloproliferativnog poremećaja kod pacijenta; ili b) postupku lečenja mijeloproliferativnog poremećaja kod pacijenta gde pomenuti mijeloproliferativni poremećaj je izabran između policitemija vera, esencijalne trombocitemije, i primarne mijelofibroze.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u: a) postupku lečenje poremećaja skeleta ili hondrocita kod pacijenata; ili b) postupku za lečenje poremećaja skeleta ili hondorocita kod pacijenta gde pomenuti poremećaj skeleta ili hondrocita je izabran između ahrondroplazije, hipohondroplazije, patuljastog rasta, tanatoforne displazije (TD), Apertovog sindroma, Crouzonovog sindroma, Džekson-Vajsovog sindroma, sindrom kružno izuvijane kože (engl, Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), Feferovog sindroma, i kranistenoznog sindroma.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u: a) postupku za lečenje poremećaja hipofosfatemije kod pacijenta; ili b) postupku za lečenje poremećaja hipofosfatemije kod pacijenta gde pomenuti poremećaj hipofosfatemije je poremećaj hipofosfatemični rahitis u vezi sa X hromozomom, autozomalni recesivni hipofosfatemični rahitis, autozomalni dominantni hipofosfatemični rahitis, i osteromalacija izazvana tumorom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180225A 2013-04-19 2014-04-18 Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori RS56924B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361813782P 2013-04-19 2013-04-19
PCT/US2014/034662 WO2014172644A2 (en) 2013-04-19 2014-04-18 Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP14732662.3A EP2986610B9 (en) 2013-04-19 2014-04-18 Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS56924B1 RS56924B1 (sr) 2018-05-31
RS56924B9 true RS56924B9 (sr) 2019-09-30

Family

ID=50983108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180225A RS56924B9 (sr) 2013-04-19 2014-04-18 Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori

Country Status (35)

Country Link
US (5) US9533984B2 (sr)
EP (2) EP3318564B1 (sr)
JP (3) JP6449244B2 (sr)
KR (2) KR102469849B1 (sr)
CN (3) CN105263931B (sr)
AR (1) AR096097A1 (sr)
AU (3) AU2014253798C1 (sr)
BR (1) BR112015026307B1 (sr)
CA (2) CA2909207C (sr)
CL (1) CL2015003089A1 (sr)
CR (1) CR20150578A (sr)
CY (1) CY1120556T1 (sr)
DK (1) DK2986610T5 (sr)
EA (2) EA202090516A3 (sr)
EC (1) ECSP15048555A (sr)
ES (2) ES2657451T3 (sr)
HR (1) HRP20180365T2 (sr)
HU (1) HUE036571T2 (sr)
IL (2) IL241982B (sr)
LT (1) LT2986610T (sr)
ME (1) ME03015B (sr)
MX (2) MX393494B (sr)
MY (2) MY181497A (sr)
NO (1) NO3087075T3 (sr)
PE (1) PE20152033A1 (sr)
PH (2) PH12015502383B1 (sr)
PL (1) PL2986610T4 (sr)
PT (1) PT2986610T (sr)
RS (1) RS56924B9 (sr)
SG (2) SG10201708520YA (sr)
SI (1) SI2986610T1 (sr)
SM (1) SMT201800127T1 (sr)
TW (2) TWI649318B (sr)
UA (1) UA120087C2 (sr)
WO (1) WO2014172644A2 (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
HUE042374T2 (hu) 2012-06-13 2019-06-28 Incyte Holdings Corp Szubsztituált triciklusos vegyületek mint FGFR inhibitorok
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102469849B1 (ko) 2013-04-19 2022-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
ES2819398T3 (es) 2013-07-18 2021-04-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente terapéutico para el cáncer resistente al inhibidor de FGFR
PT3023100T (pt) 2013-07-18 2019-05-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fármaco antitumoral para administração intermitente de inibidor de fgfr
AU2014338549B2 (en) 2013-10-25 2017-05-25 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
EP3200786B1 (en) 2014-10-03 2019-08-28 Novartis AG Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) * 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
AU2016240841C1 (en) 2015-03-31 2018-05-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
AU2017226389B2 (en) * 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR102499780B1 (ko) * 2016-05-27 2023-02-16 항저우 인노게이트 파마 컴퍼니 리미티드 Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물
CN107459519A (zh) * 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
AU2018229148B2 (en) * 2017-03-03 2022-08-04 Auckland Uniservices Limited FGFR kinase inhibitors and pharmaceutical uses
US10421765B2 (en) 2017-05-26 2019-09-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase
AR111960A1 (es) * 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10377591B2 (en) 2017-07-07 2019-08-13 Zebra Technologies Corporation Input handling for media processing devices
EP3651768B1 (en) 2017-07-13 2023-12-20 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
US10894052B2 (en) 2018-03-16 2021-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
PL3769765T3 (pl) 2018-03-19 2024-06-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alkilosiarczan sodu
EP3788046B1 (en) 2018-05-04 2025-12-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
EP4309737A3 (en) 2018-05-04 2024-03-27 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GB201915828D0 (en) * 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021178437A1 (en) * 2020-03-02 2021-09-10 The Johns Hopkins University Glucose triptolide conjugates and uses thereof
CN111960932B (zh) * 2020-09-16 2022-11-08 沈阳药科大学 二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113527311B (zh) * 2021-08-23 2022-05-06 中南大学湘雅医院 Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途
WO2023039828A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Fused ring compounds as inhibitors of fgfr4 tyrosine kinases
CA3239205A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (811)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (sr)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (sr) 1974-06-19 1976-06-25
JPS5120580A (en) 1974-08-08 1976-02-18 Nitto Electric Ind Co 4 futsukaechirenjugotaihifukudensenno seizohoho
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
JPS5857170A (ja) 1981-09-30 1983-04-05 シャープ株式会社 学習機
JPS5873576U (ja) 1981-11-12 1983-05-18 沖電気工業株式会社 コネクタのロツク構造
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
JPS5926040U (ja) 1982-08-12 1984-02-17 井出　正一 ロ−プ掛締付け器
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPH029895Y2 (sr) 1984-11-08 1990-03-12
JPH0348656Y2 (sr) 1985-05-10 1991-10-17
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
DE59009701D1 (de) 1989-12-28 1995-10-26 Hoechst Ag Biskationische säureamid- und -imidderivate als ladungssteuermittel.
CA2072597C (en) 1989-12-28 1998-09-22 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
NZ240089A (en) 1990-10-03 1993-04-28 Commw Scient Ind Res Org Diaminobisimide compounds and compositions comprising such compounds for curing epoxy resins
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
KR100207360B1 (ko) 1991-06-14 1999-07-15 돈 더블유. 슈미츠 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
NZ252064A (en) 1992-05-28 1995-09-26 Commw Scient Ind Res Org Bismaleimide compounds; preparation thereof, curable compositions and impregnated fibre reinforced material containing them
EP0672044A4 (en) 1992-12-07 1997-08-20 Commw Scient Ind Res Org BISNADIMIDE.
EP0678106A4 (en) 1993-01-11 1995-12-27 Univ Pennsylvania POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS WITH NON-LINEAR OPTICAL PROPERTIES.
AU4293193A (en) 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
DK0746320T3 (da) 1994-02-02 2001-02-19 Lilly Co Eli HIV-proteaseinhibitorer og mellemprodukter
AU711426B2 (en) 1994-11-14 1999-10-14 Warner-Lambert Company 6-aryl pyrido(2,3-d)pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
WO1997047601A1 (en) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
EA003188B1 (ru) 1996-08-06 2003-02-27 Пфайзер Инк Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
EP0973777A1 (en) 1997-04-11 2000-01-26 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
EP0991628B1 (en) 1997-05-28 2005-01-12 Aventis Pharmaceuticals Inc QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
WO1999007732A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
KR20010023089A (ko) 1997-08-20 2001-03-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 단백질 티로신 키나제 및 세포주기 키나제 매개의 세포증식 억제용 나프티리디논
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
US6350749B1 (en) 1998-02-20 2002-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
JP2002515490A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐａｒｐ活性を抑制する縮合三環化合物
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
ES2310039T3 (es) * 1998-05-26 2008-12-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular.
EP1086085A1 (en) 1998-06-12 2001-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
CN1152031C (zh) 1998-08-11 2004-06-02 诺瓦提斯公司 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
NZ510760A (en) 1998-10-23 2003-08-29 F Bicyclic nitrogen heterocycles
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
WO2001029041A1 (en) 1999-10-21 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
KR100523120B1 (ko) 1999-10-21 2005-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
ATE353320T1 (de) 1999-12-29 2007-02-15 Wyeth Corp Tricyclische proteinkinasehemmer
SK10572002A3 (sk) 2000-01-24 2003-10-07 Warner-Lambert Company 3-Aminochinazolín-2,4-diónové antibakteriálne činidlá
KR20020070520A (ko) 2000-01-27 2002-09-09 워너-램버트 캄파니 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 피리도피리미디논 유도체
ATE372337T1 (de) 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
ATE309999T1 (de) 2000-02-04 2005-12-15 Portola Pharm Inc Blutplättchen-adp-rezeptor-inhibitoren
JP4837864B2 (ja) 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7498335B2 (en) 2000-03-06 2009-03-03 Astrazeneca Ab Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
CN1814596A (zh) 2000-04-28 2006-08-09 阿卡蒂亚药品公司 毒蕈碱性激动剂
HK1050008A1 (zh) 2000-05-05 2003-06-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. 杂双环磺胺剂及以其作为血小板腺苷二磷酸(adp)受体抑制剂
AU2001268712A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor Xa inhibitors
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
CA2420967A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
ES2261463T3 (es) 2000-08-14 2006-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
EP1315490B1 (en) 2000-09-06 2008-11-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
DE60227794D1 (de) 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
IL158062A0 (en) 2001-04-30 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiropiperidine derivative
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2002102793A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL160139A0 (en) 2001-08-07 2004-06-20 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
TWI302836B (en) 2001-10-30 2008-11-11 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
MXPA04004166A (es) 2001-11-07 2004-07-08 Hoffmann La Roche Aminopirimidinas y piridinas.
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
HRP20040800B1 (en) 2002-03-05 2012-11-30 Merck Frosst Canada & Co Axys Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
BR0308937A (pt) 2002-04-03 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos imidazo fundidos
UA80820C2 (en) 2002-05-15 2007-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
MXPA04011557A (es) 2002-05-23 2005-07-05 Chiron Corp Compuestos de quinazolinona sustituida.
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
WO2004014907A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
WO2004043367A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
DE60327097D1 (de) * 2002-11-18 2009-05-20 Hoffmann La Roche Diazinopyrimidine und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
CN1717396A (zh) 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
WO2004052291A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
MXPA05006828A (es) 2002-12-23 2005-09-08 Wyeth Corp Anticuerpos contra pd-1, y sus usos.
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100864393B1 (ko) * 2003-04-10 2008-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미도 화합물
CA2523261C (en) 2003-05-05 2009-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrimidine derivatives with crf activity
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
US7625909B2 (en) 2003-05-23 2009-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
DK1631295T3 (da) 2003-06-06 2010-06-21 Arexis Ab Anvendelse af kondenserede heterocykliske forbindelser som SCCE-inhibitorer ved behandling af hudsygdomme
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
WO2004113307A1 (ja) 2003-06-18 2004-12-29 Ube Industries, Ltd. ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
CA2533774A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005028480A2 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
EP2145888A1 (en) 2003-09-18 2010-01-20 Conforma Therapeutics Corporation Deazapurine derivatives as HSP90-Inhibitors
EP1664046B1 (en) 2003-09-19 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
DE602004032276D1 (de) 2003-10-01 2011-05-26 Xention Ltd Tetrahydro-Naphthalen und Harnstoffderivate
CN1863774B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
MXPA06005578A (es) 2003-11-17 2006-08-11 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolopirimidina utiles en el tratamiento del cancer.
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
US7902225B2 (en) 2004-01-23 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Mycobacterial inhibitors
EP1713807A1 (en) 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007529422A (ja) 2004-01-29 2007-10-25 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
BRPI0507852A (pt) 2004-02-18 2007-07-10 Warner Lambert Co 2-(piridin-3-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
JP2007523938A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾールの縮合誘導体
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
WO2005087765A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof
EP1724264A1 (en) 2004-03-10 2006-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
WO2005092901A1 (ja) 2004-03-29 2005-10-06 Mitsui Chemicals, Inc. 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
CA2566160C (en) 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
BRPI0511978A (pt) 2004-06-10 2008-01-22 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìnas quinases
WO2005121142A1 (en) 2004-06-11 2005-12-22 Japan Tobacco Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
MX2007002434A (es) 2004-08-31 2007-05-04 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
EP1789417A1 (en) 2004-08-31 2007-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
MX2007002096A (es) 2004-08-31 2007-03-29 Hoffmann La Roche Derivados de amida de 3-fenil-dihidropirimido[4,5-d] pirimidinonas, su fabricacion y su uso como agentes farmaceuticos.
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
WO2006028289A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Ube Industries, Ltd. Modified polyimide resin and curable resin composition
US20080064680A1 (en) 2004-09-14 2008-03-13 Bamdad Cynthia C Methods for Diagnosis and Treatment of Cancer
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
BRPI0517652A (pt) 2004-11-08 2008-10-14 Baxter Healthcare Sa composições farmacêuticas nanoparticuladas de inibidores de tubulina, métodos para as suas preparações e respectivos usos
BRPI0518281A2 (pt) 2004-11-18 2008-11-18 Incyte Corp inibidores de 11-beta hidroxilesteràide desidrogenase do tipo i e mÉtodos uso dos mesmos
US20060122185A1 (en) 2004-11-22 2006-06-08 Jeremy Green Bicyclic inhibitors of Rho kinase
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
US7767687B2 (en) 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
WO2006074293A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
KR20070107099A (ko) 2005-03-01 2007-11-06 화이자 리미티드 신경병증성 통증의 치료를 위한 ｐｄｅ7 억제제의 용도
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2527365A3 (en) 2005-03-30 2013-02-20 Minerva Biotechnologies Corporation Proliferation of MUC1 expressing cells
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
EP1885369B1 (en) 2005-05-04 2015-09-23 Evotec AG Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
JP4361545B2 (ja) 2005-05-09 2009-11-11 小野薬品工業株式会社 ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR20080025039A (ko) 2005-05-13 2008-03-19 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20060279115A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ash Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
HRP20151102T1 (xx) 2005-07-01 2015-11-20 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska antitijela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1)
JP2009502801A (ja) 2005-07-22 2009-01-29 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｕｒｏｒａキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロピリミジン
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
CN101282975A (zh) 2005-08-09 2008-10-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
MX2008002165A (es) 2005-08-16 2008-04-29 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
MX2008002383A (es) 2005-08-25 2008-03-18 Hoffmann La Roche Pirazol fusionado como inhibidores de proteinas cinasas activadas por mitogenos p38.
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
ES2338590T3 (es) 2005-09-06 2010-05-10 Glaxosmithkline Llc Procedimiento regioselectivo de preparacion de benzoimidazoltiofenos.
CN101268073B (zh) 2005-09-15 2011-10-19 Aska制药株式会社 杂环化合物、制备方法及其用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
WO2007038209A2 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
CN102746298A (zh) 2005-10-07 2012-10-24 埃克塞里艾克西斯公司 PI3Kα的吡啶并嘧啶酮抑制剂
RS53627B1 (sr) 2005-10-07 2015-04-30 Exelixis Inc. Derivati n-(3-amino-hinoksalin-2-il)-sulfonamida i njihova upotreba kao inhibitora fosfatidilinozitol3-kinaze
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
RU2008120619A (ru) 2005-10-26 2009-12-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) (гетеро)арилы, обладающие антагонистической активностью по отношению к меланинконцентрирующему гормону
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
DK1951684T3 (en) 2005-11-01 2016-10-24 Targegen Inc BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056023A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
ATE486875T1 (de) 2005-11-10 2010-11-15 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP1953147A1 (en) 2005-11-21 2008-08-06 Japan Tobacco, Inc. Heterocyclic compound and medicinal application thereof
BRPI0619146A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
CN101365682A (zh) 2005-12-08 2009-02-11 千禧药品公司 具有激酶抑制活性的双环化合物
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
ME00011A (me) 2005-12-21 2009-02-10 Novartis Ag Derivati pirimidinilaril uree kao fgf inhibitori
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7427625B2 (en) 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2914168C (en) 2006-03-28 2018-05-08 Atir Holding S.A. Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
EP2046737B1 (en) 2006-04-06 2011-09-07 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1 alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
CN101472926A (zh) 2006-04-13 2009-07-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
ES2361782T3 (es) 2006-05-11 2011-06-22 Irm Llc Compuesto y composiciones como inhibidores de proteína quinasa.
BRPI0711628A2 (pt) * 2006-05-15 2011-12-06 Irm Llc composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
TW200808179A (en) 2006-06-16 2008-02-16 Albemarle Corp Methods of reducing or eliminating salmonella in reptiles and/or their eggs
JP5415942B2 (ja) 2006-06-22 2014-02-12 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
UY30444A1 (es) 2006-06-30 2008-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, procesos para su preparacinn, composiciones farmaccuticos y usos de los mismos.
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
WO2008021389A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
PT2061765E (pt) 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences Inc Moduladores de serina-treonina-proteína-quinase e de parp
WO2008079460A2 (en) 2006-09-05 2008-07-03 Emory University Tyrosine kinase inhibitors for prevention or treatment of infection
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
EP2074130A1 (en) 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20100035917A1 (en) 2006-09-22 2010-02-11 Paul Bamborough Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as 1kk2 inhibitors
RU2009115784A (ru) 2006-09-28 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Производные пиразоло[1,5-а]пиримидина и их применение в медицине
US8202876B2 (en) 2006-10-02 2012-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PE20081471A1 (es) 2006-10-30 2008-12-31 Glaxo Group Ltd Derivados de heteroarilnitrilo como inhibidores de cisteina proteasa
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
CN101600714B (zh) 2006-11-10 2013-08-21 百时美施贵宝公司 吡咯并吡啶激酶抑制剂
JP5380296B2 (ja) 2006-11-17 2014-01-08 ポリエラ コーポレイション ジイミド系半導体材料ならびにジイミド系半導体材料を調製および使用する方法
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
CA2672828A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Schering Corporation Methods of treatment
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EA200900799A1 (ru) 2006-12-22 2009-12-30 Новартис Аг Гетероарилгетероарильные соединения как ингибиторы cdk, предназначенные для лечения рака, воспаления и борьбы с вирусными инфекциями
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
CA2672213C (en) 2006-12-22 2016-02-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2008085942A2 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Polyera Corporation Methods for preparing arene-bis(dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
EP2123651A4 (en) 2007-01-12 2011-05-04 Astellas Pharma Inc CONDENSED PYRIDINE COMPOUND
EP2114980B1 (en) 2007-01-12 2012-06-27 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
KR20090115953A (ko) 2007-03-06 2009-11-10 노파르티스 아게 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 적합한 바이시클릭 유기 화합물
US20080221093A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Christian Gege Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
HUE029188T2 (en) 2007-03-12 2017-03-28 Ym Biosciences Australia Pty Phenylamino-pyrimidine compounds and their use
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
JP5191497B2 (ja) 2007-03-21 2013-05-08 エピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
US20100112211A1 (en) 2007-04-12 2010-05-06 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnium, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
EP2148870A1 (en) 2007-04-20 2010-02-03 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
EP1990342A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
US7592342B2 (en) 2007-05-10 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
EP2162136A4 (en) 2007-06-03 2012-02-15 Univ Vanderbilt GLUTAMATE METABOTROPIC POSITIVE RECEPTOR-BASED ALLOSTERIC-MODULATOR BENZAMIDE DERIVATIVES (MGLUR5) AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
US8163752B2 (en) 2007-06-07 2012-04-24 Merck, Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
HRP20161536T1 (hr) 2007-06-15 2016-12-30 Msd K.K. Derivat bicikloanilina
NZ582150A (en) 2007-06-18 2012-08-31 Msd Oss Bv Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EA201000123A1 (ru) 2007-07-26 2010-08-30 Новартис Аг Органические соединения
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
EP2173354A4 (en) 2007-08-09 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009032861A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
US8486904B2 (en) 2007-10-01 2013-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
JP5470043B2 (ja) 2007-10-05 2014-04-16 Ｍｓｄ株式会社 ベンゾオキサジノン誘導体
EP2209775A1 (en) 2007-10-09 2010-07-28 UCB Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101821243B (zh) 2007-10-11 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
JP5273052B2 (ja) 2007-10-13 2013-08-28 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP2011500702A (ja) 2007-10-16 2011-01-06 ワイス・エルエルシー チエノピリミジンおよびピラゾロピリミジン化合物ならびにｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのその使用
PL2212323T3 (pl) 2007-10-17 2013-01-31 Novartis Ag Pochodne imidazo[1,2-a]pirydyny użyteczne jako inhibitory ALK
MX2010004491A (es) 2007-10-25 2010-06-21 Astrazeneca Ab Derivados de piridina y pirazina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
ES2610190T3 (es) 2007-11-28 2017-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
EP2231620A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
CA2709202C (en) 2007-12-19 2013-04-23 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
BRPI0822240A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-30 Wyeth Llc Composto imidazo [1,2-b] piridazina como moduladores de receptores x hepáticos
US8153827B2 (en) 2007-12-27 2012-04-10 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
KR20100119776A (ko) 2008-01-24 2010-11-10 알라 캠, 엘엘씨 2-알킬아미노-3-아릴설포닐-사이클로알카노[ｅ 또는 ｄ]피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘/세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
CA2710474A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
WO2009093210A2 (ru) 2008-01-24 2009-07-30 Alla Chem, Llc ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP5406215B2 (ja) 2008-01-25 2014-02-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ＴＮＦ−α合成の調節因子及びＰＤＥ４阻害剤としての三環系化合物
CN101981037B (zh) 2008-01-30 2013-09-04 吉宁特有限公司 吡唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
KR20100115378A (ko) 2008-02-22 2010-10-27 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
ES2428716T3 (es) 2008-02-22 2013-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores de beta-amiloide
US8383629B2 (en) 2008-02-27 2013-02-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009126584A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2271943A1 (en) 2008-04-29 2011-01-12 Novartis AG Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods
JP5302389B2 (ja) 2008-04-29 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋのピリミジニルピリドンインヒビター
AR071523A1 (es) 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
NZ588511A (en) 2008-05-23 2012-04-27 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
AU2009255358A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Msd K.K. Inhibitors of Akt activity
CN102089403A (zh) 2008-06-10 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 新型过渡金属配合物及其在有机发光二极管中的用途-ⅲ
ES2430053T3 (es) 2008-06-12 2013-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
BRPI0914233A2 (pt) 2008-06-19 2015-11-03 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito inibidor de fgfr e para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença
JPWO2009157423A1 (ja) 2008-06-24 2011-12-15 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009271019A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
CA2730593A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
AU2009270983A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as GPCR modulators
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
WO2010017047A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
CA2737219C (en) 2008-08-11 2017-02-28 Tracy Keller Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010030027A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
AU2009296392B2 (en) 2008-09-26 2016-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
TW201016676A (en) 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US20100267748A1 (en) 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US20100105655A1 (en) 2008-10-29 2010-04-29 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
WO2010064621A1 (ja) 2008-12-03 2010-06-10 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP2376495A4 (en) 2008-12-08 2012-10-31 Vm Pharma Llc COMPOSITIONS OF PROTEIN RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
KR20250091300A (ko) 2008-12-09 2025-06-20 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
WO2010067886A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
EP2376494A4 (en) 2008-12-12 2012-07-11 Msd Kk DIHYDROPYRIMIDOPYRIMIDINDERIVATE
JP5770102B2 (ja) 2008-12-19 2015-08-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環化合物と使用方法
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
US8263610B2 (en) 2008-12-30 2012-09-11 Arqule, Inc. Substituted imidazolyl-5,6-dihydrobenzo[N]isoquinoline compounds
WO2010078421A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f] isoquinolin-2-amine compounds
EP2379559B1 (en) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010083145A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
JP5615261B2 (ja) 2009-03-11 2014-10-29 学校法人関西学院 多環芳香族化合物
US8637507B2 (en) 2009-03-18 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US8491869B2 (en) 2009-03-23 2013-07-23 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
US8288428B2 (en) 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
AU2010235236B2 (en) 2009-04-07 2013-10-24 Emeriti Pharma Ab Isoxazol-3(2H)-one analogs as therapeutic agents
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
US9616244B2 (en) 2009-05-01 2017-04-11 Heartsine Technologies Limited External defibrillator
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP2435472A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
EP2450348B1 (en) 2009-06-30 2016-12-14 Zeon Corporation Novel diarylamine compound, and anti-aging agent, polymer composition, crosslinked rubber product and molded article thereof, and method for producing diarylamine compound
JPWO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2012-12-27 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
RU2012104214A (ru) 2009-08-05 2013-09-10 Верситек Лимитед Противовирусные соединения и способы их получения и применения
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
SI2471786T1 (sl) 2009-08-07 2016-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopirazolni derivat
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
NZ598294A (en) 2009-09-03 2013-07-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
EP2473498A1 (en) 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
WO2011041143A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
WO2011049988A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Indazoles to treat flaviviridae virus infection
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
US8507507B2 (en) 2009-10-22 2013-08-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2013508456A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 シグナル ファーマシューティカルズ， エルエルシー ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法
EP2493864B1 (en) 2009-10-30 2014-10-01 Novartis AG N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
AU2010315126B2 (en) 2009-11-06 2015-06-25 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2498607B1 (en) 2009-11-13 2016-02-17 Genosco Kinase inhibitors
KR20120097512A (ko) 2009-11-18 2012-09-04 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
EP2332939A1 (en) * 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
KR20120102724A (ko) 2009-12-01 2012-09-18 아보트 러보러터리즈 신규한 트리사이클릭 화합물
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
MX2012007154A (es) 2009-12-17 2012-08-01 Merck Sharp & Dohme Aminopirimidinas como inhibidores de syk.
WO2011075620A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Novartis Ag Method for treating haematological cancers
RU2573569C2 (ru) 2009-12-22 2016-01-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы на основе изоиндолинона
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011090666A2 (en) 2009-12-28 2011-07-28 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
US8440828B2 (en) 2009-12-29 2013-05-14 Polyera Corporation Organic semiconductors and devices incorporating same
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
WO2011082273A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011097717A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2789711C (en) 2010-02-17 2014-08-05 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011102441A1 (ja) 2010-02-18 2011-08-25 Ntn株式会社 増ちょう剤、グリース、およびそれらの製造方法、ならびにグリース封入軸受
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
JP5662994B2 (ja) 2010-02-26 2015-02-04 新日鉄住金化学株式会社 有機電界発光素子
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
MX2012010617A (es) 2010-03-16 2012-10-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Compuestos de imidazol y sus usos.
KR101844088B1 (ko) 2010-03-24 2018-03-30 아미텍 테러퓨틱 솔루션즈 인크 인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물
EP2552922A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
WO2011130390A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
TR201819653T4 (tr) 2010-04-16 2019-01-21 Novartis Ag Karaciğer kanserinin tedavisinde kullanılmaya yönelik organik bileşik.
JP2013525370A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ケトヘキソキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
US8927561B2 (en) 2010-04-23 2015-01-06 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011137313A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CA2798831A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
MX2012013068A (es) 2010-05-11 2013-03-05 Aveo Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti - fgfr2.
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JP5993368B2 (ja) 2010-05-12 2016-09-14 スペクトラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法
WO2011143430A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
MX2012014158A (es) 2010-06-04 2013-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2).
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012005744A1 (en) 2010-06-27 2012-01-12 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
US8933070B2 (en) 2010-07-02 2015-01-13 University Health Network Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
CA2804648C (en) 2010-07-09 2019-01-22 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
EP2595996A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
CN103384670B (zh) 2010-07-28 2016-05-25 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
KR20120012431A (ko) 2010-07-30 2012-02-09 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 유기발광화합물을 발광재료로서 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
CN106220614B (zh) 2010-09-01 2019-07-16 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
KR101864908B1 (ko) 2010-09-01 2018-06-05 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
ES2548036T3 (es) 2010-09-08 2015-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfos y sales de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
EP2618219A4 (en) 2010-09-14 2015-03-18 Hodogaya Chemical Co Ltd LOAD CONTROLLER AND TONER THEREOF
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
MX379532B (es) 2010-10-25 2025-03-10 G1 Therapeutics Inc Inhibidores de cdk.
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
CA2816022C (en) 2010-10-29 2019-09-10 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
CN103201261A (zh) 2010-11-10 2013-07-10 埃科特莱茵药品有限公司 用作为食欲素受体拮抗剂的内酰胺衍生物
AR083817A1 (es) 2010-11-10 2013-03-27 Gruenenthal Gmbh Derivados de carboxamida y urea heteroaromaticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
JP2013543000A (ja) 2010-11-17 2013-11-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
CN103221048A (zh) 2010-11-18 2013-07-24 卡斯纳莱拉创新药物私人有限公司 取代的4-(硒吩-2(或3)-基氨基)嘧啶化合物及其使用方法
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011338389A1 (en) 2010-12-09 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
WO2012084704A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
BR112013015855A2 (pt) 2010-12-22 2018-06-05 Leo Laboratories Ltd composto, uso de um composto, métodos de prevenção, tratamento, melhora ou profilaxia de distúrbios fisiológicos ou doenças, e de tratamento ou melhora de indicações cosméticas, e, composição farmacêutica.
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN103402969A (zh) 2010-12-22 2013-11-20 利奥实验室有限公司 3-酰基-巨大戟二萜醇ii
CN102603628B (zh) 2010-12-22 2016-08-17 香港理工大学 作为抗癌试剂的喹啉衍生物
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
JP2014501261A (ja) 2010-12-23 2014-01-20 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれらの使用
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
WO2012093731A1 (ja) 2011-01-06 2012-07-12 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 イミド化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US20140303144A1 (en) 2011-02-18 2014-10-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating hypertension
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
MX2013010581A (es) 2011-03-17 2013-10-03 Novartis Ag Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y ligandos del mismo como biomarcadores para cancer de mama en sujetos hr positivos.
KR20160035613A (ko) 2011-03-23 2016-03-31 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
CN103635458B (zh) 2011-03-25 2016-10-19 艾伯维公司 Trpv1拮抗剂
KR20140021589A (ko) 2011-04-07 2014-02-20 제넨테크, 인크. 항-fgfr4 항체 및 사용 방법
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
DK2710035T3 (en) 2011-05-16 2017-06-19 Hoffmann La Roche FGFR1 agonists and methods of use
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2836203A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
KR20140023358A (ko) 2011-05-19 2014-02-26 노파르티스 아게 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온
US9730929B2 (en) 2011-06-01 2017-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
UY34114A (es) 2011-06-03 2013-01-03 Millennium Pharm Inc Combinación de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quiinasa aurora a
US9972784B2 (en) 2011-06-13 2018-05-15 Lg Chem, Ltd. Compounds and organic electronic device using same
HK1197063A1 (en) 2011-06-22 2015-01-02 拜耳知识产权有限责任公司 Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
TWI601727B (zh) 2011-08-12 2017-10-11 日產化學工業股份有限公司 三環雜環化合物及ｊａｋ（傑納斯激酶）抑制劑
WO2013024002A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
JP6174586B2 (ja) 2011-09-23 2017-08-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾピリダジン
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
WO2013049352A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CA2850394C (en) 2011-10-12 2019-05-21 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
CA2853095A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
JP5355825B1 (ja) 2012-01-19 2013-11-27 大鵬薬品工業株式会社 ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
EP2817311B1 (en) 2012-02-23 2016-04-06 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
UA114906C2 (uk) 2012-03-14 2017-08-28 Люпін Лімітед Гетероциклільні сполуки як інгібітори мек
CN109718239B (zh) 2012-03-30 2024-09-10 诺华股份有限公司 用于治疗低磷血性疾病的fgfr抑制剂
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
SI2852354T1 (sl) 2012-05-20 2020-09-30 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Protetična mitralna zaklopka
HUE042374T2 (hu) 2012-06-13 2019-06-28 Incyte Holdings Corp Szubsztituált triciklusos vegyületek mint FGFR inhibitorok
IN2014DN10801A (sr) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
EP2925888B1 (en) 2012-11-28 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN103588771B (zh) 2013-01-15 2016-01-27 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
US9695178B2 (en) 2013-01-15 2017-07-04 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. 6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-D]pyrimidine analogs as hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
US9771327B2 (en) 2013-03-13 2017-09-26 Flatley Discovery Lab, Llc Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
BR112015021701A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Abbvie Deutschland novos compostos inibidores da fosfoestearase tipo 10a
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
SG11201508231UA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Covagen Ag Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
KR102469849B1 (ko) 2013-04-19 2022-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014182829A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
PL3007694T3 (pl) 2013-06-14 2018-12-31 Sanofi Pochodne pirazolopirydynowe do zastosowania w leczeniu nowotworu pęcherza moczowego
ES2686821T3 (es) 2013-06-28 2018-10-22 Beigene, Ltd. Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa
EP3013797B1 (en) 2013-06-28 2018-01-03 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
MX2015017821A (es) 2013-07-02 2016-04-15 Syngenta Participations Ag Heterociclos bi-o triciclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre.
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
EP3019491A4 (en) 2013-07-09 2016-12-21 Dana Farber Cancer Inst Inc KINASEHEMMER FOR THE TREATMENT OF DISEASES
ES2761572T3 (es) 2013-07-11 2020-05-20 Acea Therapeutics Inc Derivados de pirimidina como inhibidores de quinasa
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
SG11201602069WA (en) 2013-10-18 2016-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
DK3395814T3 (da) 2013-10-25 2022-07-04 Blueprint Medicines Corp Hæmmere af fibroblastvækstfaktorreceptoren
AU2014338549B2 (en) 2013-10-25 2017-05-25 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
ES2904544T3 (es) 2014-08-19 2022-04-05 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PE20180021A1 (es) 2015-02-20 2018-01-09 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
CA3254279A1 (en) 2015-06-03 2025-03-18 Triastek Inc Dosage forms and use thereof
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
DK3322701T3 (da) 2015-07-15 2019-07-08 H Hoffmann La Roche Ag Ethynylderivater som metabotropiske glutamatreceptormodulatorer
PE20180571A1 (es) 2015-07-15 2018-04-04 Protagonist Therapeutics Inc Inhibidores peptidicos del receptor de interleucina 23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias
US11312824B2 (en) 2015-07-15 2022-04-26 Cabot Corporation Elastomer compounds reinforced with silica and products containing same
IL287916B2 (en) 2015-07-30 2023-09-01 Macrogenics Inc Molecules that bind pd-1 and methods of using them
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
EP3337787B1 (en) 2015-08-20 2021-03-03 JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine, 1h-thieno[2,3-c]pyrazole and 1h-indazole carboxamide derivatives and related compounds as extracellular signal-regulated kinases (erk) inhibitors for treating cancer
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
PT3377488T (pt) 2015-11-19 2022-11-21 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3472167T3 (pl) 2016-06-20 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CA3037064A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Zeno Royalties & Milestones, LLC Spirocyclic compounds
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
MY197501A (en) 2016-12-22 2023-06-19 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
KR102696516B1 (ko) 2016-12-22 2024-08-22 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 벤조옥사졸 유도체
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH Novel substituted 3-indole and 3-indazole compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2019037640A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Js Innopharm (Shanghai) Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USING THE SAME
EP3697777A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 eFFECTOR Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of mnk1 and mnk2
MA51200A (fr) 2017-12-02 2020-10-07 Galapagos Nv Nouveaux composés et compositions pharmaceutiques associées pour le traitement de maladies
EP4212529B1 (en) 2018-03-30 2025-01-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4309737A3 (en) 2018-05-04 2024-03-27 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
EP3788046B1 (en) 2018-05-04 2025-12-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
FI4219492T3 (fi) 2018-05-11 2025-02-17 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
AU2019321434B2 (en) 2018-08-14 2025-05-08 Ossifi Therapeutics Llc Pyrrolo - dipyridine compounds
IL281212B2 (en) 2018-09-07 2023-12-01 Merck Patent Gmbh 5-Morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-B]pyridine derivatives and their use
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
JP7148802B2 (ja) 2019-01-25 2022-10-06 富士通株式会社 解析プログラム、解析方法および解析装置
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2986610A2 (en) 2016-02-24
ES2893725T3 (es) 2022-02-09
PH12019502810A1 (en) 2021-01-11
US10040790B2 (en) 2018-08-07
CA2909207A1 (en) 2014-10-23
US20190062327A1 (en) 2019-02-28
CN105263931A (zh) 2016-01-20
EP2986610B1 (en) 2017-12-27
IL262038B (en) 2022-06-01
TW201920173A (zh) 2019-06-01
US10450313B2 (en) 2019-10-22
MY181497A (en) 2020-12-23
US20200095244A1 (en) 2020-03-26
KR20210079398A (ko) 2021-06-29
EP3318564B1 (en) 2021-07-28
US20140315902A1 (en) 2014-10-23
JP6698799B2 (ja) 2020-05-27
IL262038A (en) 2018-11-29
EA202090516A2 (ru) 2020-06-30
DK2986610T3 (en) 2018-02-12
CN109912594A (zh) 2019-06-21
HK1221462A1 (en) 2017-06-02
EP3318564A2 (en) 2018-05-09
TWI649318B (zh) 2019-02-01
EA202090516A3 (ru) 2020-10-30
UA120087C2 (uk) 2019-10-10
WO2014172644A3 (en) 2014-12-18
PH12015502383B1 (en) 2023-02-03
US9533984B2 (en) 2017-01-03
HRP20180365T2 (hr) 2019-06-28
AU2014253798B2 (en) 2018-08-09
SG10201708520YA (en) 2017-12-28
JP2016518372A (ja) 2016-06-23
BR112015026307B1 (pt) 2022-03-22
HUE036571T2 (hu) 2018-07-30
AU2020250201A1 (en) 2020-11-05
JP2020128396A (ja) 2020-08-27
MX367878B (es) 2019-09-10
MY199711A (en) 2023-11-20
US20210395246A1 (en) 2021-12-23
NZ713074A (en) 2020-09-25
NZ752422A (en) 2020-09-25
AU2014253798A1 (en) 2015-10-29
EA201592005A1 (ru) 2016-02-29
US10947230B2 (en) 2021-03-16
PH12015502383A1 (en) 2016-02-22
CA2909207C (en) 2021-11-02
CL2015003089A1 (es) 2016-04-22
CY1120556T1 (el) 2019-07-10
JP6449244B2 (ja) 2019-01-09
MX393494B (es) 2025-03-24
MX2019010709A (es) 2019-10-21
RS56924B1 (sr) 2018-05-31
PL2986610T4 (pl) 2019-06-28
AU2014253798C1 (en) 2019-02-07
AR096097A1 (es) 2015-12-09
SG11201508328PA (en) 2015-11-27
ECSP15048555A (es) 2017-07-31
HK1255159A1 (en) 2019-08-09
PE20152033A1 (es) 2016-01-21
NO3087075T3 (sr) 2018-07-14
US11530214B2 (en) 2022-12-20
WO2014172644A2 (en) 2014-10-23
CA3130452C (en) 2023-10-31
CN105263931B (zh) 2019-01-25
HRP20180365T1 (hr) 2018-04-20
ES2657451T3 (es) 2018-03-05
TWI715901B (zh) 2021-01-11
US20170166564A1 (en) 2017-06-15
AU2020250201B2 (en) 2022-07-07
JP2019069953A (ja) 2019-05-09
AU2018208772A1 (en) 2018-08-16
JP6903790B2 (ja) 2021-07-14
TW201512195A (zh) 2015-04-01
CA3130452A1 (en) 2014-10-23
EP2986610B9 (en) 2018-10-17
MX2015014683A (es) 2016-07-05
PL2986610T3 (pl) 2018-05-30
ME03015B (me) 2018-10-20
EA035095B1 (ru) 2020-04-27
CN109776525B (zh) 2022-01-21
KR102469849B1 (ko) 2022-11-23
CR20150578A (es) 2016-02-29
LT2986610T (lt) 2018-04-10
AU2018208772B2 (en) 2020-07-09
ES2657451T9 (es) 2018-12-11
CN109776525A (zh) 2019-05-21
KR20150143707A (ko) 2015-12-23
PT2986610T (pt) 2018-03-09
DK2986610T5 (en) 2018-12-10
IL241982B (en) 2021-02-28
EP3318564A3 (en) 2018-08-15
BR112015026307A2 (pt) 2017-10-10
SI2986610T1 (en) 2018-04-30
SMT201800127T1 (it) 2018-05-02
KR102269032B1 (ko) 2021-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11530214B2 (en) Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
NZ752422B2 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
HK1255159B (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EA050669B1 (ru) Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
HK1221462B (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors