ES2686821T3 - Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa - Google Patents

Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2686821T3
ES2686821T3 ES14818636.4T ES14818636T ES2686821T3 ES 2686821 T3 ES2686821 T3 ES 2686821T3 ES 14818636 T ES14818636 T ES 14818636T ES 2686821 T3 ES2686821 T3 ES 2686821T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14818636.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Changyou Zhou
Guoliang Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beigene Ltd
Original Assignee
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene Ltd filed Critical Beigene Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2686821T3 publication Critical patent/ES2686821T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Q se selecciona de C y N; R1, R2, R3 y R4, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, - C(>=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 y -NR6SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo son sustituidos independientemente de forma opcional con al menos un sustituyente R9, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4), junto con el anillo al cual están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado de anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R9; con la condición que R1 esté ausente cuando Q es N; R5 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, anillos heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9; R6, R7 y R8, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R6 y R7) y/o (R7 y R8), junto con el o los átomos a los que están unidos, cada uno forma un anillo seleccionado de anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R9; R9 se selecciona de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -alquilo-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(>=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', - NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'' y -NR'SO2arilo, en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterociclilo cada uno está sustituido opcionalmente de manera independiente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, en donde R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R' y R'') y /o (R'' y R'''), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclilo sustituido opcionalmente con halógeno y alquilo, y anillos heteroarilo sustituidos opcionalmente con halógeno y alquilo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El término "anillo fusionado" en el presente documento se refiere a un sistema de anillo policíclico, por ejemplo, un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, en el cual dos anillos comparten solo dos átomos de anillo y un enlace en común. Los ejemplos de anillos fusionados pueden comprender un anillo cicloalquilo bicíclico fusionado tal como aquellos que tienen de 7 a 12 átomos del anillo dispuestos como un anillo bicíclico de sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6] como se mencionó anteriormente; un anillo arilo bicíclico fusionado tal como sistemas de anillo arilo bicíclico de 7 a 12 miembros como se mencionó anteriormente, un anillo arilo tricíclico fusionado tal como sistemas de anillo arilo tricíclico de 10 a 15 miembros mencionados anteriormente; un anillo heteroarilo bicíclico fusionado tal como anillos heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros como se mencionó anteriormente, un anillo heteroarilo tricíclico fusionado tal como anillos heteroarilo tricíclico de 11 a 14 miembros como se mencionó anteriormente; y un anillo heterocíclico bicíclico o tricíclico fusionado como se mencionó anteriormente.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener un centro asimétrico y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. Donde los compuestos descritos en el presente documento poseen dos o más centros asimétricos, además puede existir como diastereoisómeros. Los enantiómeros y diastereómeros caen dentro de la clase más amplia de estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos substancialmente puros, sus mezclas racémicas, así como mezclas de diastereómeros se pretenden incluir. Los estereoisómeros de los compuestos en el presente documento descritos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pretender ser incluidos. A menos que se indique específicamente lo contrario, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los isómeros posibles. Cuando la composición isomérica es no específica, se incluyen todos los isómeros posibles.
El término "sustancialmente puro" como se usa en el presente documento significa que el estereoisómero objetivo contiene no más del 35 %, tal como no más de 30 %, además como no más de 25 %, incluso además tal como no más de 20 %, en peso de cualquier otro estereoisómero. En algunas realizaciones, el término "substancialmente puro" significa que el estereoisómero objetivo contiene no más del 10 %, por ejemplo, no más del 5 %, tal como no más del 1 % en peso de cualquier otro estereoisómero.
Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles de olefina, a menos que se especifique lo contrario, estos dobles enlaces pretenden incluir los isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Por ejemplo, los compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)(formas ceto) pueden experimentar tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)-(formas enol). Las formas ceto y enol, individualmente así como sus mezclas, también pretenden ser incluidas donde sea aplicable.
Puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o de materiales de inicio. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas son separados y/o purificados (en adelante separados) al deseado grado de homogeneidad por las técnicas comunes en la técnica. Normalmente dichas separaciones involucran extracción multifase, cristalización de un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: métodos y aparatos de cromatografía de fase inversa y de fase normal; de exclusión de tamaño, de intercambio iónico; líquida de alta, media y baja presión; analítica de escala pequeña; de lecho de movimiento simulado ("SMB") y cromatografía en capa fina o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía de capa fina de pequeña escala e instantánea. Una persona con experiencia en la técnica aplicará técnicas más probables para lograr la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicos químicas por métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tal como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, el auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), al separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros pueden separarse también por el uso de una columna HPLC quiral.
Un solo estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero puro sustancialmente, puede obtenerse por la resolución de la mezcla racémica usando un método tal como formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compuestos. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden ser separados y aislados por cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas, iónicas con compuestos quirales y la separación por cristalización fraccionada o por otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de diastereómeros y conversión de los estereoisómeros puros y (3) separación de los estereoisómeros substancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
7
imagen6
imagen7
imagen8
En algunas realizaciones de Fórmula (I), los compuestos de Fórmula (I) se representan por la Fórmula (II)
imagen9
5 estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
Q se selecciona de C y N; R1, y R2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo,
10 alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7, y -NR6SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo son sustituidos independientemente de forma opcional con al menos un sustituyente R9, o (R1 y R2) junto con el anillo al cual están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado de anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente
15 sustituidos con al menos un sustituyente R9; con la condición que R1 esté ausente cuando Q es N; X se selecciona de -O-, -NR'-y -CR'R'', en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, o alquilo; R5 cada uno está seleccionado de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, anillos heteroarilo, cada uno está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9;
20 R6, R7 y R8, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R6 y R7), y /o (R7 y R8) junto con el o los átomos a los que están unidos, cada uno forma un anillo seleccionado del heterociclilo y anillos heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R9; R9 se selecciona de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo,
25 oxo, -alquilo-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'', y -NR'SO2arilo, en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o grupo heterociclilo cada uno está sustituido opcionalmente de manera independiente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, en donde R', R'', y R''' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo,
30 arilo, y heteroarilo, o (R' y R''), y /o (R'' y R''') junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclilo sustituido opcionalmente con halógeno y alquilo, y anillos heteroarilo sustituido opcionalmente con halógeno y alquilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), Q es C. 35 En algunas realizaciones de Fórmula (II), Q es N y R1 está ausente.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R1 y R2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, y alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9 (tal como alquilo no 40 sustituido o haloalquilo).
En algunas realizaciones de Fórmula (II), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), X es -O-.
45 En algunas realizaciones de Fórmula (II), X es -CR'R'', en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, o alquilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), X es -N'R'-, en donde R' se selecciona independientemente de H, 50 haloalquilo, o alquilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R5 es alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9 como se define en la Fórmula (II), por ejemplo, sustituido opcionalmente con uno o dos o tres halógeno.
55 En algunas realizaciones de Fórmula (II), R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, octilo, nonilo o decilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos o tres halógenos.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R5 es arilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9 como se define en la Fórmula (II), por ejemplo sustituido opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R9 como se 60 define en la Fórmula (II).
11
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
15
imagen14
16
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
Tabla 1: IC50s y EC50s
N.º de Compuesto
IC50 (nM) IC50 (nM) Proliferación celular EC50 (nM)
B-RafV600E
C-Raf B-RafWTKm ATP B-RafWT2,5 mM ATP p61-A375 pERK A375 p61-A375
1.1
8,3 1,6 13 43 109
1.2
4 0,77 6,3 18 122
1.3
40 0,54 56 % en 100 mM
1.4
1,8 99 % en 100 mM
1.5
2,2 102 % en 100 mM
1.6
1,9 0,33 4,5 11 229
1.7
1,1 0,35 2,6
1.8
8,7 95 % en 100 mM
1.9
9,5 1,6 21
1.10
6,3 95 % en 100 mM
1.11
5,5 1,8 30 110 147
1.12
4,7 1,1 23 86 106
1.13
1,8 102 % en 100nM
1.14
1,9 2,8 8,5 127
1.15
2,3 98 % en 100 mM
1.16
2,6 100 % en 100 mM
1.17
1,5 100 % en 100 mM
1.18
16 77 % en 100 mM
1.19
5,1 99 % en 100 mM 503
1.20
13 2,7 23
1.21
1,1 0,066 0,87 2,5 128
1.22
1,3 0,18 1,7 4,2 87
1.23
1,8 0,3 3,7 12 253 109 479
1.24
1,5 0,37 2,7 7,7 25
1.25
27 2,3 33 25
1.26
2675 7 % en 100 mM
1.27
11 85 % en 100 mM
1.28
5,5 0,77 16 49 40
1.29
6,9 101 % en 100 mM 222
1.30
3 101 % en 100 mM 583
1.31
17 1,4 26
1.32
7,7 1,2 17 58 433 55 527
1.33
9,5 19 75 137
1.34
12,6 87 % en 100nM
1.35
0,59 0,25 1 4,1 314 143 1134
1.36
1,3 93 % en 100 mM
80 81
1.37
0,85 100 % en 100 mM
1.38
4 95 % en 100 mM
1.39
2,6 99 % en 100 nM
1.40
1,6 0,2 2
1.41
0,8 0,15 0,57 65
1.42
0,94 0,24 1,5 178
1.43
1,2 0,26 2,1 5,9 96
1.44
1,3 0,21 1,9 702
1.45
1,1 0,30 2,7 6,7 325 32 645
1.46
0,78 0,22 1,7 6 109
1.47
4,1 0,53 6,4 23 140
1.48
0,74 2,5 7,9 686
1.49
1,2 0,19 2,5 7,9 153 17 639
1.50
0,8 97 % en 100 mM
1.51
0,59 273
1.52
1,4 0,25 1,7 173 47,7
1.53
2,9 96 % en 100 mM 77 1315
1.54
1,9 91 % en 100 nM 2700
1.55
1,7 0,34 2,2 178
1.56
158
1.57
0,71 840
1.58
0,77 96 % en 100 mM 534
1.59
0,84 101 % en 100 mM 891
1.60
8,6 193
1.61
7,4 975
1.62
6,3 302
1.63
>5000
1.64
27
1.65
116
1.66
2,3 0,25 2,3 101
1.67
4,2 4174
1.68
20
1.69
30
1.70
7,4 0,81 15
1.71
3 0,34 91 % en 100 mM
1.72
1,9 83 % en 100 mM
1.73
13 0,84 13 1331
1.74
821
1.75
2,2 0,27 2,4 405
1.76
3,4 1310
1.77
4,5 4535
1.78
0,72 1897
1.79
3,2 0,39 222
imagen78

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    89
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
ES14818636.4T 2013-06-28 2014-06-27 Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa Active ES2686821T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2013/078338 2013-06-28
CN2013078338 2013-06-28
PCT/CN2014/080983 WO2014206343A1 (en) 2013-06-28 2014-06-27 Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2686821T3 true ES2686821T3 (es) 2018-10-22

Family

ID=52141106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14818636.4T Active ES2686821T3 (es) 2013-06-28 2014-06-27 Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9670203B2 (es)
EP (1) EP3013798B1 (es)
JP (4) JP6380861B2 (es)
KR (1) KR102272606B1 (es)
CN (2) CN109369671B (es)
AU (1) AU2014301816B2 (es)
BR (1) BR112015032539B1 (es)
CA (1) CA2916543C (es)
DK (1) DK3013798T3 (es)
EA (1) EA029412B1 (es)
ES (1) ES2686821T3 (es)
HK (1) HK1217485A1 (es)
IL (1) IL242973A0 (es)
MX (1) MX362582B (es)
NZ (1) NZ716392A (es)
PT (1) PT3013798T (es)
SG (1) SG11201600147TA (es)
WO (1) WO2014206343A1 (es)
ZA (1) ZA201600513B (es)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN109776525B (zh) 2013-04-19 2022-01-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MX362582B (es) * 2013-06-28 2019-01-24 Beigene Ltd Compuestos triciclicos fusionados de urea como inhibidores de raf quinasa y/o dimero de raf quinasa.
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
HUE051395T2 (hu) 2015-12-09 2021-03-01 Cadent Therapeutics Inc Heteroaromás NMDA receptor modulátorok és alkalmazásaik
EP3386990B1 (en) 2015-12-09 2023-04-19 Novartis AG Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
ES2975336T3 (es) 2016-12-22 2024-07-04 Novartis Ag Moduladores del receptor NMDA y usos de los mismos
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
PE20210948A1 (es) 2018-08-03 2021-05-24 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del receptor nmda heteroaromatico y usos de los mismos
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
TWI849043B (zh) * 2019-01-25 2024-07-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
CN111484490B (zh) * 2019-01-25 2024-07-09 百济神州有限公司 适合大规模生产b-raf激酶二聚体抑制剂的方法
CN111484488A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 百济神州(北京)生物科技有限公司 一种b-raf激酶二聚体抑制剂的稳定结晶形式a
CN116715662A (zh) * 2019-01-25 2023-09-08 百济神州(北京)生物科技有限公司 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20240076272A1 (en) * 2019-10-08 2024-03-07 The Brigham And Women`S Hospital, Inc. Activators of Heme Regulated Inhibitor Kinase (HRI)
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023524597A (ja) 2020-05-08 2023-06-12 ハリア・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｎｅｋ７キナーゼの阻害剤
MX2022015410A (es) 2020-06-05 2023-03-13 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento de fibroblastos.
JP2024513227A (ja) 2021-04-05 2024-03-22 ハリア・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｎｅｋ７阻害剤
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022226182A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023240178A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Mapkure, Llc Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
TW202421133A (zh) * 2022-09-26 2024-06-01 美商馬布可爾公司 用於治療癌症的ｂ－ｒａｆ抑制劑和抗ｅｇｆｒ抗體之組合
WO2024081948A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Springworks Therapeutics, Inc. Combination for use in treating cancers

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100733D0 (sv) * 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ATE413174T1 (de) * 2002-09-05 2008-11-15 Medivir Ab Nicht-nucleoside revers-transcriptase inhibitoren
US7504509B2 (en) 2003-12-19 2009-03-17 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
EP1833829A2 (en) 2004-12-23 2007-09-19 F. Hoffmann-Roche AG Benzamide substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
CN101365682A (zh) * 2005-12-08 2009-02-11 千禧药品公司 具有激酶抑制活性的双环化合物
CA2651153C (en) * 2006-05-15 2014-04-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
JP2010502660A (ja) 2006-09-06 2010-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー プロテインキナーゼインヒビターとしてのヘテロアリール誘導体
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
GB0807609D0 (en) * 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
US20100197924A1 (en) 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds
CA2786509C (en) 2010-01-27 2016-01-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
DK2797888T3 (en) * 2011-12-31 2016-09-19 Beigene Ltd Fused tricyclic compounds as RAF kinase inhibitors
MX362582B (es) 2013-06-28 2019-01-24 Beigene Ltd Compuestos triciclicos fusionados de urea como inhibidores de raf quinasa y/o dimero de raf quinasa.
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6889311B2 (ja) 2021-06-18
JP2016523269A (ja) 2016-08-08
EP3013798A4 (en) 2017-02-08
JP7207629B2 (ja) 2023-01-18
US10208038B2 (en) 2019-02-19
EP3013798B1 (en) 2018-06-27
US20180282326A1 (en) 2018-10-04
ZA201600513B (en) 2018-07-25
PT3013798T (pt) 2018-11-12
MX2016000143A (es) 2016-06-15
AU2014301816A1 (en) 2016-02-18
WO2014206343A1 (en) 2014-12-31
US20160368914A1 (en) 2016-12-22
CN105452223A (zh) 2016-03-30
NZ716392A (en) 2017-03-31
US9920055B2 (en) 2018-03-20
JP2020143120A (ja) 2020-09-10
JP6707584B2 (ja) 2020-06-10
CN105452223B (zh) 2018-10-02
US10562899B2 (en) 2020-02-18
EA201690098A1 (ru) 2016-06-30
EA029412B1 (ru) 2018-03-30
DK3013798T3 (en) 2018-10-15
CA2916543C (en) 2023-03-14
EP3013798A1 (en) 2016-05-04
JP6380861B2 (ja) 2018-08-29
US20170233391A1 (en) 2017-08-17
IL242973A0 (en) 2016-02-29
AU2014301816B2 (en) 2017-06-01
HK1217485A1 (zh) 2017-01-13
BR112015032539A2 (pt) 2017-07-25
CN109369671A (zh) 2019-02-22
BR112015032539B1 (pt) 2022-07-12
MX362582B (es) 2019-01-24
CN109369671B (zh) 2021-07-27
US9670203B2 (en) 2017-06-06
JP2018184438A (ja) 2018-11-22
JP2021120411A (ja) 2021-08-19
KR20160039187A (ko) 2016-04-08
KR102272606B1 (ko) 2021-07-05
CA2916543A1 (en) 2014-12-31
SG11201600147TA (en) 2016-02-26
US20190144446A1 (en) 2019-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2686821T3 (es) Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa
ES2638319T3 (es) Imidazopiridazinas sustituidas con amino
AR073551A1 (es) Pirimidinas macrociclicas como inhibidores de proteina cinasa
RU2018147430A (ru) Новые пиперидинильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
CO2017011093A2 (es) Derivados de 6,7-dihidropirido [2,1-a]isoquinolin-2-ona como antagonistas del receptor gpr84, y composiciones que los contienen
PE20190395A1 (es) Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
TW202136275A (zh) 嗒𠯤基─噻唑甲醯胺化合物
AU2016208906A1 (en) JAK inhibitor
EA201400701A1 (ru) Замещенные соединения пиразоло[1,5-a]пиридина в качестве ингибиторов тропомиозинрецепторной киназы (trk)
RU2014130125A (ru) Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP6980751B2 (ja) 縮合ピリミジン誘導体
RU2015100280A (ru) Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи
NI201300072A (es) Derivados de heteroarilo como moduladores nachr alfa 7
AU2016217507B2 (en) 4 -substituted benzoxaborole compounds and uses thereof
JP7148709B2 (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
EA201990455A1 (ru) КОНДЕНСИРОВАННОЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ γ-АМИНОКИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
BR112014001642B1 (pt) Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas, seu uso, composição farmacêutica ou medicamento e combinação
CA3198300A1 (en) Methods of synthesizing substituted pyridinone-pyridinyl compounds
AR077534A1 (es) Derivados de isoxazol, un proceso para su obtencion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor gaba aalfa5
AR096119A1 (es) Derivados 2-fenil- o 2- hetaril-imidazol[1,2-a]piridina
JP7432704B2 (ja) スピロ（３，３’－イソプロピルピロリジンオキシインドール）系肝臓ｘ受容体モジュレーター及びその調製方法と応用
RU2021102393A (ru) Твердые формы пладиенолидпиридиновых соединений и способы их применения
KR20150056550A (ko) 키나제 억제제로서의 디히드로피롤리디노-피리미딘
RU2016106003A (ru) Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
Kumari et al. Modified benzoxazolone derivative as 18‐kD a TSPO ligand