JP2016523269A - Rafキナ−ゼおよび/またはRafキナ−ゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)NR7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7および−NR6SO2アリ−ルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ル環から選択され;それぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し;
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’およびNR’SO2アリ−ルから選択され,そのうち前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルはそれぞれ独立に1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し;前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよく,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていても良い。
及び
であり、そのうち波線は結合点を示している。環は飽和であってもよく、または少なくとも1つの二重結合を有していてもよいが(すなわち、部分不飽和)、完全に共役ではなく、かつ芳香族はではなく、芳香族は本明細書において定義される。
5および6員の芳香族炭素環、例えば、フェニル;
二環式の環系で、例えば7−12員の二環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環は炭素環及び芳香族環であり、例えばナフタレン、インダン及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから選択され、及び
三環式の環系で、例えば10−15員の三環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環が炭素環及び芳香族環、例えばフルオレンである。
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族単環式環;
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、8から12員の二環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環;および
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、11から14員の三環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環。
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)NR7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7および−NR6SO2アリ−ルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ル環から選択され;それぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し;
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’および−NR’SO2アリ−ルから選択され,そのうち前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルはそれぞれ独立に1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)は それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し;前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよく,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていても良い。
で示され、そのうちR1、R2およびR9は式(I)に定義される通りであり、且つXは−O−、−NR’ −および−CR’R’’から選択され、R’およびR’’は独立にH、ハロアルキルまたはアルキルから選択される。
で示され、そのうちR1およびR2は式(I)に定義される通りであり、且つXは−O−、−NR’−および−CR’R’’から選択され、そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルまたはアルキルから選択される。
で示されるものである。
及び
)、それぞれ1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されても良く、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’およびニトロから選択され,そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され,または(R’およびR’’)はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1およびR2は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)NR7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7および−NR6SO2アリ−ルから選択され,前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよく、または(R1およびR2)はそれらが結合している環と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい、ただし、QがNである場合、R1は存在せず、
Xは−O−、−NR’−およびCR’R’’から選択され,そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルまたはアルキルから選択され;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい;
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記環は少なくとも1つ置換基R9で置換されてもよい、
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’および−NR’SO2アリ−ルから選択され,前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルは独立に1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されてもよく,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)与それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記ヘテロシクリルシクロはハロゲンおよびアルキルで置換されてもよく,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい。
I)で定義される置換基R9で置換されてもよく、例えばそれぞれ1つまたは2つまたは3つの式(II)で定義されるR9で置換されてもよい。
及び
)、それぞれ1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されても良く、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’およびニトロから選択され,そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され,または(R’およびR’’)はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。
式中、
R1およびR2はは同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)NR7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7および−NR6SO2アリ−ルから選択され,前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよく、または(R1およびR2)はそれらが結合している環と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し,前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい、ただし、QがNである場合、R1は存在せず、
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ル環から選択され,それぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されてもく、
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい;
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’および−NR’SO2アリ−ルから選択され,そのうち前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルはそれぞれ1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる置換基で置換されても良く,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルであり,または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されても良く,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい。
及び
)、それぞれ1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されても良く、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’およびニトロから選択され,そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され,または(R’およびR’’)はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成する。
以下の実施例において、以下の略語を用いる。
AcOH 酢酸
Aq 水溶液
食塩水 塩化ナトリウム飽和水溶液
Bn ベンジル
BnBr 臭化ベンジル
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1’’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIEAまたはDIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノ−ル
Et2Oまたはエ−テル ジエチルエ−テル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト
HCl 塩酸
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
IPA 2−プロパノ−ル
i−PrOH イソプロピルアルコ−ル
mg ミリグラム
mL ミリリットル
Mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノ−ル
Min 分
msまたはMS マススペクトル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PE 石油エ−テル
PPA ポリリン酸
Rt 保持時間
Rtまたはrt 室温
TBAF フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
TBSCl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
μL マイクロリットル
化合物1.1:1−((1S,1aS,6bS)−5−((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)オキシ)−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
室温下において4−メトキシフェノ−ル(500g,4mol)のDMSO(500mL)中における攪拌された溶液中にKOH(400g,7.1mol,1.78当量)を添加する。20 min攪拌した後,得られた混合物を120℃になるまで昇温する。該温度下において2時間以内に2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(850g,4.3mol)を添加してさらに2時間攪拌する。混合物を水(1000mL)及びPE(1000mL)で処理し,セライトパッドでろ過する。液相に対してPE(500mL×2)を用いて抽出する。混合された有機物をNaOH水溶液(2N,300mL×2)、食塩水(500mL×3)で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥及び減圧濃縮し,標記の化合物を得る(850g,88%),それは明るい黄色の油状物であり、直接以下のステップに用いられる。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.98−6.78(m,4H),4.76(t,J =5.2Hz,1H),3.88(d,J= 5.2Hz,2H),3.71−3.68(m,3H),3.69−3.61(m,2H),3.60−3.50(m,2H),1.17−1.10(m,6H)ppm。
ステップAの生成物(420g,1.87mmol)とAmberlyst15(42g)のトルエン(2L)中における混合物を6時間還流しながら攪拌すると共に,共沸により反応中で生成されるEtOH(溶媒が1.5Lより多いように維持する)を除去する。得られた反応混合物をろ過してさらに過量のトルエンで樹脂を洗浄する。混合されたとろ液を乾燥するまで減圧濃縮する。粗生成物を100℃下において実験室で用いるオイルポンプを用いて減圧蒸留して(105g,74℃画分)を得る。固体を希釈してさらにNaOH(3M,200mL×2)、食塩水(500mL×3)で洗浄し,さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに減圧濃縮し,標記の化合物を得る(85g,33%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.73−6.68(m,1H),3.84(s,3H)ppm。
−20℃でN2下においてステップBの生成物(50g,0.34mol)のCH2Cl2(1200mL)における溶液中にBBr3(32.5mL,0.34mol)を滴下する。滴下した後に,混合物20℃に加熱してさらに2時間攪拌する。反応混合物を0℃に冷却してさらに15minをかけて−20℃においてカニュ−レを用いて注意深くNH3/MeOH溶液(3mol/L,500mL)中に添加する。混合物を濃縮してさらに残留物中にEA(500mL)を添加する。固体をシリカパッドでろ過してさらにろ液を減圧濃縮し,粗生成物を得る(粗生成物,48g),それは油状物であり,直接次のステップに供される。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.14(s,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J= 2.0,0.9Hz,1H),6.74(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)ppm。MS:M/e135(M+1)+。
0℃においてステップCの生成物(350g,2.6mol)およびEt3N(400g,3.9mol)のDCM(2000mL)中における攪拌された溶液中にTMSCl(290g,2.6mol)のDCM(300mL)における溶液を添加する。混合物を環境温度下において3時間攪拌する。大量の白色固体が析出されさらにシリカパッドでそれをろ過してさらにPEでろ過ケ−キを洗浄する。混合されたろ液を混合してさらに得られた油状物を高温真空下で蒸留して生成物を得る(290g,収率:2ステップで62%)、それは無色油状物である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=2.5Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),0.00(s,9H)ppm。
トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)(トルエンとの2:1錯体,600mg,0.5%)および(S,S)−2,2’−イソプロピリデン−ビス(4−フェニル−2−オキサゾリン)(760mg,1%)をジクロロメタン(10mL)中において環境温度下でN2雰囲気中において1時間攪拌する。ステップDの生成物(47.2g,0.23mol)を加え,それから注射用ポンプを使用して12時間かけてゆっくりエチルジアゾエタノエイト(78g,0.69mol)のDCM(400mL)における溶液を添加する。EDTAジナトリウム溶液(0.05mol/L,100mL×2)を反応混合物中に添加してさらに室温下において1時間攪拌する。有機相を濃縮して残留物を減圧蒸留する(実験室用のオイルポンプで)。125〜140℃下において標記の化合物の画分を収集する(43.5g,65%,明るい黄色の油状物である)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.95(dd,J=5.4,1.0Hz,1H),3.08(dd,J=5.4,3.2Hz,1H),1.02(dd,J =3.1,1.2Hz,1H),0.00(s,9H)ppm。
環境温度下においてステップEの生成物(35g,0.12mol)のMeOH(100mL)における溶液中にHCl/EtOH溶液(1M,0.1mL)を添加してさらに1時間攪拌する。混合物を濃縮して得られた油状物を100mLのPE/EA(3:1)で希釈してから再濃縮し,標記の化合物を得る(26.3g,収率:>99%,ee%:85%)、それは明るい黄色の固体である。
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),6.89(d,J=2.6Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.63(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.02(dd,J=5.6,1.2Hz,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.19(dd,J=5.4,3.0Hz,1H),1.26(dd,J=3.0,1.2Hz,1H),1.26−1.23(m,3H)ppm。
ステップFの生成物フェノ−ル(46.0g,純度:100%;ee:85.1%)のn−ヘキサン/酢酸エチル(12/1,全部で1400mL)における溶液を攪拌しながら還流する。すべての固体を溶解させ且つ均質の溶液を得た後、溶液を再還流して0.5h攪拌する。それから溶液を室温になるまで冷却し,2時間かけてフェノ−ル化合物を針状形式の結晶で結晶化させる。混合物をろ過してから結晶を収集する(26.5g,ee:98.0%)。26gの98.0% ee化合物に対して第二回の再結晶を行う(n−ヘキサン/酢酸エチル 11/1,合計で1000mL),得られた18.3gの結晶(標記の化合物)をろ過して乾燥した後に99.9%eeを有する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(s,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),6.55(dd,J= 8.8,2.4Hz,1H),5.12(d,J=5.6Hz,1H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.27(dd,J=5.6,2.8Hz,1H),1.25−1.15(m,4H)。MS:M/e221(M+1)+。
ステップGの生成物(66.3g,0.3mol)および5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(50g,0.3mol)のDMF(850mL)における混合物中にカリウム t−ブトキシド(35.4g,0.32mol)を添加してさらに混合物を120℃下において窒素中において2時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却してからセライトパッドでろ過してさらにろ液から半分の溶媒を除去する。残留物を攪拌されている2Lの水中に添加する。固体が液体中から析出する。固体をろ過して、水で洗浄してから乾燥させる。灰色固体の標記の化合物を得る(108.2g,98%)それを直接次のステップに供される。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.43(s,1H),7.92(d,J=5.8Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.94(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.21(d,J=5.8Hz,1H),5.26(dd,J=5.4,1.0Hz,1H),4.08(q,J=7.0Hz,2H),3.34(dd,J=5.4,3.2Hz,1H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.51(t,J=7.8Hz,2H),1.34(dd,J=3.2,1.0Hz,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)ppm。MS:M/e367(M+1)+。
室温下において水酸化ナトリウム水溶液(450mL,2M,0.9mol)をステップHの生成物(216.4g,0.59mol)のエタノ−ル(1L)における溶液中に攪拌しながら添加する。混合物を室温下で2時間攪拌してからさらに60℃下で2時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去してから残留物を水(1.2L)中に溶解させる。溶液をHCl(1mol/L)中でpH=7に中和し,溶液中から白色固体を析出させる。ろ過して白色固体を収集してから乾燥させ,標記の化合物を得る(164g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ12.59(s,1H),10.43(s,1H),7.92(d,J=5.8Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.21(d,J=5.8Hz,1H),5.21(dd,J=5.4,1.0Hz,1H),3.27−3.25(m,1H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.51(d,J=8.8Hz,2H),1.19(dd,J=3.0,1.0Hz,1H)ppm。MS:M/e 339(M+1)+。
ステップIの生成物(6.0g,17.7mmol)のDMF(40mL)中における0℃溶液中に順にEt3N(4.5g,45mmol)およびDPPA(5.9,21.5mmol)を添加する。得られた混合物を環境温度に加熱してから5時間攪拌する。150mL H2Oを添加してさらに混合物に対してEA(100mL×3)を用いて抽出する。混合された抽出物を食塩水(100mL×3)で洗浄し,Na2SO4で乾燥させ,約30mLのEAが残るまで真空濃縮する。150mLのPEを添加してさらに混合物を30分間攪拌する。白色固体をろ過してさらにPE/EA(5:1,100mL)を用いて洗浄し,高真空下で乾燥させ,標記の化合物を得る(6.17g,収率:95%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.85(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.22(d,J=5.2Hz,1H),3.43(dd,J=5.2,2.8Hz,1H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),1.36(d,J=2.0Hz,1H)。MS:M/e 364(M+1)+。
ステップJの生成物(1g,2.75mmol)および3−(トリフルオロメチル)アニリン(500mg,3.11mmol)の15mL無水1,4−ジオキサン中における混合物を2時間加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮してさらに得られた残留物をシリカクロマトグラフィ−−で精製して粗化合物を得る。固体をヘキサン/EA(1:1,50mL)溶液中で析出させてさらにろ過し,標記の化合物を得る(1.00g,収率:73%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J=6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.28−7.21(m,2H),6.94−6.82(m,2H),6.40(d,J=6.4Hz,1H),4.90(d,J=6.0Hz,1H),3.09(t,J=7.6Hz,2H),2.96(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.26(d,J=2.0Hz,1H)。MS:M/e 497(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J=5.6Hz,1H),7.92(d,J=6.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.14(d,J=4.4Hz,1H),6.89−6.80(m,2H),6.44(d,J=6.4Hz,1H),4.92(d,J=5.6Hz,1H),3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.96(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.65(t,J=7.6Hz,2H),2.27(d,J=2.0Hz,1H)。MS:M/e 498(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.24−7.14(m,3H),6.94−6.81(m,4H),6.55−6.35(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.89(d,J=5.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.72(s,3H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.86(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.58−2.52(m,2H),2.18(s,1H)。MS:M/e 473(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),7.96(d,J=6.4Hz,1H),7.89−7.84(m,2H),7.24−7.22(m,1H),7.15−7.12(m,1H),7.02(d,J=2.8Hz,1H),6.93−6.85(m,3H),6.25(d,J=6.4Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.98−2.90(m,3H),2.56−2.50(m,2H),2.27−2.25(m,1H)。MS:M/e 493(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),8.08−7.92(m,2H),7.87(d,J=2.8Hz,1H),7.49−7.45(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.24−7.22(m,1H),6.94−6.91(m,2H),6.57(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.00− 2.88(m,3H),2.63−2.50(m,2H),2.29−2.26(m,1H)。MS:M/e 493(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.07−7.90(m,2H),7.81−7.77(m,1H),7.45−7.41(m,1H),7.26−7.17(m,2H),6.94−6.91(m,2H),6.79−6.74(m,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.99−2.91(m,3H),2.57−2.52(m,2H),2.29−2.27(m,1H)。MS:M/e 493(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.83(d,J=5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.24−7.21(m,2H),7.18−7.13(m,1H),7.00−6.98(m,1H),6.93−6.90(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),2.98−2.90(m,3H),2.56−2.51(m,2H),2.28−2.26(m,1H),2.18(s,3H)。MS:M/e 477(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.54−7.50(m,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.26−7.23(m,1H),7.17(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.93−6.91(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),3.02−2.86(m,3H),2.58−2.52(m,2H),2.29−2.26(m,1H)。MS:M/e 543(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.04−8.00(m,1H),7.97−7.84(m,2H),7.71−7.66(m,2H),7.46−7.42(m,1H),7.24−7.21(m,1H),6.93−6.91(m,2H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.04−2.84(m,3H),2.59−2.51(m,2H),2.30−2.27(m,1H)。MS:M/e 531(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),8.15−8.10(m,2H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.49−7.40(m,2H),7.25−7.22(m,1H),6.93−6.91(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.03−2.87(m,3H),2.58−2.52(m,2H),2.29−2.26(m,1H)。MS:M/e 543(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.20(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J=11.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.99−6.88(m,3H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),3.03−2.89(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.27(s,1H)ppm。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),8.65(s,1H),8.46−8.32(m,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.37−7.28(m,2H),7.24(s,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),6.98−6.88(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),3.02−2.89(m,3H),2.55(d,J=7.6Hz,2H),2.28(s,1H)ppm。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),9.19(s,1H),8.53(t,J=2.0Hz,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.71(d,J=9.6Hz,1H),7.52(t,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=1.6Hz,1H),6.97−6.86(m,3H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),2.99(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.29(s,1H)ppm。MS:M/e 474(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.69(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.18(m,2H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.92(s,2H),6.70(s,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.00−2.87(m,3H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.26(s,1H)ppm。MS:M/e 453(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.25−7.15(m,2H),6.92(s,2H),6.82(s,2H),6.51(s,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),4.96(d,J=5.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.00−2.88(m,3H),2.60−2.50(m,2H),2.24(s,1H)。MS:M/e 489(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.56(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),7.14−7.02(m,2H),6.97−6.85(m,2H),6.55(s,1H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),4.96(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.90(m,3H),2.84−2.71(m,4H),2.60−2.51(m,2H),2.24(s,1H),2.06−1.89(m,2H)。MS:M/e 469(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H),8.56(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.23(s,1H),6.96−6.87(m,2H),6.65(d,J=2.0Hz,2H),6.58(s,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),6.09(t,J=2.0Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),3.68(s,6H),3.01−2.88(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.24(s,1H)。
MS: M/e 489(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.56(s,1H),8.46(s,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.36−7.28(m,2H),7.27−7.20(m,3H),6.96−6.86(s,2H),6.56(s,1H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),4.96(d,J=5.6Hz,1H),2.98−2.90(m,3H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),2.25(s,1H),1.24(s,9H)。MS:M/e 485(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.23−7.12(m,3H),6.95−6.87(m,2H),6.76(s,1H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),2.97− 2.87(m,3H),2.58−2.52(m,2H),2.26(s,1H),2.21(s,3H)。MS:M/e 477(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.54(s,1H),8.75(s,1H),8.39(t,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.66(d,J=10.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),6.97−6.89(m,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),2.99(d,J=5.6Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.29(s,1H)。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.34(s,1H),8.12−8.06(m,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.25−7.06(m,3H),6.99−6.91(m,4H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=6.0Hz,1H),2.99−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),2.28−2.25(m,1H)。MS:M/e 447(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.81(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.48−7.43(m,1H),7.28−7.22(m,2H),7.10−7.06(m,1H),6.95−6.90(m,2H),6.76−6.69(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),2.97−2.90(m,3H),2.57−2.51 m,2H),2.27−2.24(m,1H)。MS:M/e 447(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),9.01(s,1H),7.96(d,J =6.0Hz,1H),7.24−7.22(m,1H),7.18−7.14(m,2H),6.93−6.91(m,2H),6.86−6.82(m,1H),6.77−6.70(m,1H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J =6.0Hz,1H),2.98−2.90(m,3H),2.57−2.52(m,2H),2.27−2.24(m,1H)。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.31(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),7.25−7.17(m,2H),6.99(t,J=9.2Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,2H),6.60(s,1H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.96(d,J=5.6Hz,1H),2.98−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.8Hz,2H),2.24(s,1H),2.18(s,3H)ppm。MS:M/e 461(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),9.10(s,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),6.94−6.85(m,3H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.02−2.88(m,3H),2.55(d,J=7.8Hz,2H),2.27(s,1H)ppm。MS:M/e 531(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.88(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.00−6.79(m,3H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),4.17(d,J=5.2Hz,2H),3.00−2.85(m,3H),2.71(s,3H),2.69(s,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.27(s,1H) ppm。MS:M/e 486(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),8.12(d,J=2.4Hz,2H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.61−7.45(m,2H),7.25(s,1H),6.93(d,J=1.6Hz,2H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.98(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),2.93(t,J=8.0Hz,2H),2.53(t,J=8.0Hz,2H),2.28(s,1H) ppm。MS:M/e 527(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),8.93(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.22(d,J=1.6Hz,1H),6.95−6.89(m,2H),6.83(s,1H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.89(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H)ppm。MS:M/e 497(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),9.02(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.66−7.55(m,4H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),6.95−6.89(m,2H),6.80(s,1H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.89(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.28(s,1H)ppm。MS:M/e 497(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.67−7.55(m,2H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.29−7.17(m,2H),6.97−6.88(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=6.0Hz,1H),3.00−2.89(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.29(s,1H)ppm。MS:M/e 497(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),8.84(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.51−7.45(m,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=1.2Hz,1H),6.97−6.87(m,2H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),2.99−2.90(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.34(d,J=1.6Hz,3H),2.26(s,1H)ppm。MS:M/e 511(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.97(s,1H),8.02−7.94(m,2H),7.67−7.57(m,1H),7.39(t,J=9.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.92(s,2H),6.82(s,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.89(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H)ppm。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.72(s,1H),8.58(d,J=5.6Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.51−7.39(m,1H),7.35(s,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.97−6.89(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.04−2.89(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.27(s,1H)ppm。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.56(s,1H),8.70(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.17(d,J=9.2Hz,1H),6.92(s,2H),6.70(s,1H),6.28(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.99−2.90(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H)。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H),8.32(s,1H),8.07−7.90(m,2H),7.33−7.16(m,2H),7.01(t,J=8.8Hz,1H),6.96−6.89(m,3H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),2.97−2.90(m,3H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),2.26(s,1H) ppm。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),9.70(s,1H),8.73(s,1H),8.50(d,J=6.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.05(d,J=5.6Hz,1H),3.04(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.32(s,1H) ppm。MS:M/e 431(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),9.47(s,1H),8.19(d,J=5.6Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.25(s,1H),7.09(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),6.97−6.87(m,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),3.02(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.30(s,1H)。MS:M/e 464(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),9.72(s,1H),8.58(s,1H),8.12−8.04(m,1H),7.98−7.93(m,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.95−6.88(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.05(d,J=6.0Hz,1H),3.05−3.01(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.33(s,1H)ppm。MS:M/e 498(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),9.34(s,1H),8.62(s,1H),8.44(d,J=6.0Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=5.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),7.00−6.88(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.03(d,J=5.6Hz,1H),3.02(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.94(t,J=8.0Hz,2H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.32(s,1H)ppm。MS:M/e 444(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.23−7.20(m,3H),6.94−6.91(m,3H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),2.95−2.90(m,3H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.25−2.24(m,1H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.59(s,1H),8.71(s,1H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.47−7.37(m,2H),7.24(s,1H),7.11−7.02(m,2H),6.97−6.87(m,2H),6.70(s,1H),6.29(d,J=6.0Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),3.01−2.89(m,3H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.25(s,1H)ppm。MS:M/e 447(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),8.55(s,1H),7.97(s,1H),7.95−7.85(m,1H),7.24(s,1H),7.15−6.90(m,5H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),2.99− 2.90(m,3H),2.57−2.51(m,2H),2.28−2.25(m,1H)。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),8.58(s,1H),8.05−7.93(m,2H),7.30−7.20(m,2H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.93(s,2H),6.84−6.72(m,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.01−2.89(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.27(s,1H) ppm。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.31−7.19(m,2H),7.14−7.07(m,2H),6.95−6.87(m,3H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.96(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H)ppm。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.81(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.67−7.60(m,1H),7.35−7.20(m,2H),7.11−7.06(m,1H),6.95−6.86(m,2H),6.75−6.71(s,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),2.97−2.90(m,3H),2.57−2.51(m,2H),2.26−2.24(m,1H)。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.53(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.85−7.75(m,1H),7.31−7.15(m,2H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),6.96−6.86(m,2H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),8.98(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.40−7.30(m,2H),7.23(s,1H),7.05−6.83(m,3H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.10−2.84(m,3H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),2.25(s,1H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.40−7.30(m,1H),7.21(s,1H),7.19−7.11(m,1H),6.99(s,1H),6.97−6.85(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.97(d,J=6.0Hz,1H),3.01−2.87(m,3H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),2.27(s,1H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.55(s,1H),8.24−8.12(m,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.64−7.52(m,1H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),6.98−6.86(m,2H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.02−2.86(m,3H),2.55(d,J=8.0Hz,2H),2.26(s,1H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.32−7.28(m,2H),7.23− 7.21(m,1H),6.93−6.90(m,2H),6.84−6.80(m,2H),6.51−6.48(m,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),3.67(s,3H),2.96−2.90(m,3H),2.62−2.51(m,2H),2.25−2.22(m,1H)。MS:M/e 459(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.95−6.84(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),3.96−3.76(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.82(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.19−2.12(m,1H),1.84−1.70(m,2H),1.66−1.54(m,2H),1.53−1.41(m,2H),1.37−1.22(m,2H) ppm。MS:M/e 421(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.97−6.82(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),6.15(s,1H),5.90(s,1H),4.86(d,J=5.6Hz,1H),3.68−3.47(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.82(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.17−2.11(m,1H),1.81−1.68(m,2H),1.60−1.43(m,6H),1.43−1.30(m,4H) ppm。MS:M/e 449(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.81(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.91−7.78(m,1H),7.24(s,1H),7.12(s,1H),7.10−6.99(m,1H),6.98−6.87(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.00(d,J=6.0Hz,1H),3.02−2.87(m,3H),2.55(d,J=7.6Hz,2H),2.28−2.25(m,1H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.64−7.52(m,4H),7.20(s,1H),6.90(s,2H),6.84−6.72(m,1H),6.60(s,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.90(d,J=5.6Hz,1H),4.31(d,J=5.6Hz,2H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.88(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.21(s,1H)ppm。MS:M/e 511(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.73−7.61(m,2H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.00−6.82(m,2H),6.73−6.58(m,2H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.92(d,J=5.6Hz,1H),4.42(d,J=5.6Hz,2H),3.00−2.82(m,3H),2.54(d,J=8.0Hz,2H),2.28−2.13(m,1H)ppm。MS:M/e 511(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.16(s,1H),6.90−6.82(m,2H),6.69(s,1H),6.52(s,1H),6.21(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),4.27(d,J=5.2Hz,2H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.85(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),2.20−2.13(m,1H) ppm。MS:M/e 511(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.45(s,1H),7.92(d,J=5.6Hz,1H),7.33−7.20(m,2H),7.18−7.05(m,3H),6.89−6.82(m,2H),6.54(s,1H),6.47(s,1H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=5.6Hz,1H),4.23(d,J=5.2Hz,2H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.83(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),2.18−2.13(m,1H) ppm。MS:M/e 461(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.38−7.31(m,1H),7.20−7.18(m,1H),7.13−7.00(m,3H),6.90−6.88(m,2H),6.68−6.63(m,1H),6.54−6.50(m,1H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.90(d,J=5.6Hz,1H),4.23(d,J=5.6Hz,2H),3.95−2.85(m,3H),2.56−2.52(m,2H),2.21−2.19(m,1H)。MS:M/e 461(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.32−7.26(m,2H),7.20−7.18(m,1H),7.16−7.09(m,2H),6.91−6.88(m,2H),6.64−6.56(m,1H),6.49−6.45(m,1H),6.26−6.22(m,1H),4.89(d,J=5.6Hz,1H),4.19(d,J=5.6Hz,2H),2.96−2.90(m,2H),2.88−2.85(m,1H),2.56−2.52(m,2H),2.20−2.17(m,1H)。MS:M/e 461(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),8.92(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.28−7.20(m,2H),6.95−6.85(m,3H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.01−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.27−2.25(m,1H) ppm。MS:M/e 513(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.79(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),7.24−7.22(m,3H),7.00−6.83(m,2H),6.70(s,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.85(m,3H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.27−2.26(m,1H) ppm。MS:M/e 513(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.26−8.19(m,2H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.37−7.21(m,4H),7.09−6.99(m,1H),6.97−6.89(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.02−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.30−2.25(m,1H)ppm。MS:M/e 513(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),8.94(s,1H),7.93(d,J=5.6Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),6.92−6.81(m,2H),6.23(d,J=5.6Hz,1H),4.92(d,J=5.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.65−2.85(m,11H),2.80(s,3H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),2.26−2.19(m,1H) ppm。MS:M/e 541(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H),9.29(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.74−7.64(m,1H),7.64(t,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.24−7.21(m,1H),7.00−6.91(m,3H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),2.98(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.30−2.25(m,1H)ppm。MS:M/e 515(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.36(s,1H),8.14(s,2H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.25−7.23(m,1H),7.07(s,1H),7.01−6.85(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.00(d,J=4.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(d,J=7.6Hz,2H),2.28(s,1H)ppm。MS:M/e 565(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.86(s,2H),6.21(d,J=6.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.83(s,1H),4.83(d,J=5.6Hz,1H),3.32(s,1H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.79(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.52(t,J=7.6Hz,2H),2.11(s,1H),1.70−1.68(m,2H),1.61−1.58(m,2H),1.50−1.47(m,1H),1.25−1.76(m,2H),1.15−0.97(m,3H) ppm。MS:M/e 435(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.54(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.96−6.82(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,2H),6.04(s,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),3.79(d,J=11.2Hz,2H),3.57(s,1H),3.38−3.27(m,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.84(dd,J=5.6,16.8Hz,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.24−2.11(m,1H),1.70(d,J=12.0Hz,2H),1.42−1.22(m,2H) ppm。MS:M/e 437(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),7.91(d,J=5.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.00−6.72(m,2H),6.20(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,1H),4.83(d,J=5.2Hz,1H),3.42−3.33(m,1H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.84−2.66(m,3H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.18−2.05(m,3H),1.81−1.62(m,2H),1.45−1.24(m,2H) ppm。MS:M/e 450(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(d,J=19.2Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.96−6.81(m,2H),6.32−6.23(m,3H),4.89(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.85(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.45−2.36(m,1H),2.21−2.10(m,1H),0.62−0.50(m,2H),0.40−0.29(m,2H) ppm。MS:M/e 393(M+1)+。
中間体I(アジド化合物)(50mg,0.14mmol)およびtert−ブチル(2−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメ−ト(43.8mg,0.14mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)における混合物を2時間攪拌還流する。反応混合物を減圧濃縮してさらに残留物を)分取HPLC(prep−HPLC)で精製して標記の化合物を得る(42.31mg,収率:46.2%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),8.96(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.81(br.s,1H),7.52(s,1H),7.36(br.s,1H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.97−6.88(m,2H),6.74(s,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),3.00−2.89(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H),1.48(s,6H),1.40−1.21(m,9H).ppm。MS:M/e 654(M+1)+。
室温中においてステップAの生成物(20mg,0.04mmol)をHCl/EA(6M,2mL)中に溶解させる。混合物を室温下において2時間攪拌する。減圧して溶媒を除去してさらに残留物を分取HPLC(prep−HPLC)により精製して標記の化合物を得る(17.01mg,収率:83.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),9.22(br.s,1H),8.48(s,3H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.46(s,1H),7.23(s,1H),7.04(br.s,1H),6.97−6.88(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),2.97(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.28(s,1H),1.62(s,6H)ppm。MS:M/e 554(M+1)+。
(1R,1aR,6bS)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレ−ト(2.2g,0.01mol)(キラルSFC(カラム:Chiralpak AD−H)を用いて化合物1.1を合成するステップFから分離した生成物)、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(1.67g,0.01mol)およびt−BuOK(1.45g,0.013mol)のDMF(10mL)における混合物を100℃下で5時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却してからセライトパッドでろ過する。濃縮液を元の体積の半分までに濃縮する。水(30mL)を滴下し,固体が溶媒中から析出する。固体をろ過してさらに乾燥させる。標記の化合物を得る(3.5g,crude)、それは黒色固体である。MS:M/e 367(M+1)+。
室温下において水酸化ナトリウム水溶液(10mL,2mol/L,20mmol)をステップA(2.8g,7.7mmol)の粗生成物のメタノ−ル(20mL)における溶液中に攪拌しながら添加する。混合物を60℃で3時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去してからさらに残留物を水(20mL)中に溶解させ,ジクロロメタン(2x20mL)で抽出する。水相を収集してからHCl(2mol/L)中でpHを約3にして,溶液中から白色固体が析出する。ろ過して白色固体を収集してから乾燥させ,標記の化合物を得る(2.1g,2ステップでの収率66%)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.60(brs1H),10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.02−6.95(m,2H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),5.27−5.23(m,1H),3.34−3.29(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),1.24−1.21(m,1H) ppm。MS:M/e 339(M+1)+。
ステップBの生成物(0.5g,1.48mmol)のDMF(1mL)における0℃の溶液中に順にEt3N(0.3mL)およびDPPA(0.5g,1.82mmol)を添加する。得られた混合物を環境温度下に加熱してさらに5時間攪拌する。10mLのH2Oを添加してさらに混合物に対してEA(10mL×3)を用いて抽出する。混合された抽出物を食塩水(10mL×3)で洗浄して,Na2SO4で乾燥させ,約2mLのEAになるまで真空乾燥する。10mL PEを添加してさらに混合物を30分間攪拌する。白色固体をろ過してさらにPE/EA(5:1,100mL)で洗浄し,高真空下で乾燥させ、標記の化合物を得る(0.5g,収率:93.1%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.10−6.96(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.42(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),3.56(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),2.92(t,J=8.0Hz,2H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),1.51(dd,J=3.2,0.8Hz,1H)ppm。MS:M/e 364(M+1)+。
ステップCの生成物(40mg,0.11mmol)および3−(トリフルオロメチル)アニリン(18.6mg,0.12mmol)のトルエン(1mL)における混合物を100℃下にて2時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮してさらに得られた残留物を分取HPLC(prep−HPLC)で精製して標記の化合物を得る(24.7mg,収率:45.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.97(s,1H),8.05−7.91(m,2H),7.60−7.41(m,2H),7.29−7.20(m,2H),6.99−6.87(m,2H),6.80(s,1H),6.26(s,1H),5.00(s,1H),3.02−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.27(s,1H)ppm。MS:M/e 497(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.63(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.03−7.92(m,2H),7.72(s,1H),7.31(d,J=6.0Hz,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),6.98−6.88(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.05(d,J=6.0Hz,1H),3.06−3.00(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.30(s,1H).ppm。MS:M/e 498(M+1)+。
室温下において1−メチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg,2.44mmol)および過酸化ベンゾイル(58mg,0.24mmol)のCCl4(15mL)における溶液中にN−ブロモ琥珀酸イミド(434mg,2.44mmol)を添加する。溶液を80℃下で4時間攪拌する。TLC(PE/EA=5/1)は反応が完了したことを示している。得られた溶液を濃縮してさらに残留物に対してDCM(20mL×2)で抽出してさらに水(20mL)で洗浄する。混合された有機層をNa2SO4で乾燥且つ濃縮させ,粗生成物を得る(690mg,収率:99%)、それは黄色油状物であり,直接次のステップに供される。
ステップAの化合物(690mg,2.44mmol)のDCM(10mL)における溶液中に順に1−エチルピぺラジン(279mg,2.44mmol)およびEt3N(247mg,2.44mmol)を添加する。溶液を室温下において4時間攪拌する。TLC(PE/EA=5/1)は反応が完了したことを示す。得られた溶液を濃縮してさらに残留物(770mg,収率:99%)を直接次のステップに供する。MS:M/e 318(M+1)+。
ステップBの生成物(770mg,2.43mmol)のメタノ−ル(10mL)における溶液中にPd/C(70mg)を添加する。溶液を室温下で水蒸気(4atm)中において2時間攪拌する。TLC(DCM/MeOH=20/1)は反応が完了したことを示す。得られた溶液をセライトパッドでろ過した後,ろ液を濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィ−(シリカゲル重量:10g,溶出:DCM/MeOH = 20/1)で精製して、標記の化合物を得る(500mg,収率:71%)、それは黄色油状物である。MS:M/e 288(M+1)+。
ステップCの生成物(49mg,0.17mmol)および中間体I(50mg,0.14mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)における混合物を100℃下でN2下において2時間攪拌する(LCMSによってモニタリングする)。得られた溶液を減圧濃縮してさらに分取HPLC(prep−HPLC)で精製して標記の化合物を得る(20mg,23%),それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),8.86(s,1H),7.92(d,J=5.6Hz,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.59−7.44(m,2H),7.20(s,1H),6.97−6.82(m,2H),6.70(s,1H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),3.47(s,2H),2.99−2.82(m,3H),2.54−2.48(m,4H),2.43−2.20(m,9H),0.94(t,J=7.2Hz,3H) ppm。MS:M/e 623(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.80(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.42(dd,J=12.8,1.6Hz,1H),7.27−7.14(m,2H),7.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.97−6.86(m,2H),6.71(s,1H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),3.42(s,2H),2.99−2.88(m,3H),2.56−2.50(m,4H),2.48−2.26(m,8H),2.27−2.21(m,1H),0.98(t,J=7.2Hz,3H) ppm。MS:M/e 573(M+1)+。
中間体I(アジド化合物)(50mg,0.14mmol)のトルエン(1mL)における混合物を30min加熱還流する。還流しながら攪拌されている混合物中に2−メトキシピリジン−4−アミン(17mg,0.14mmol)を添加する。反応混合物をさらに30min加熱還流する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物を分取HPLC(prep−HPLC)により精製して標記の化合物を得る(25mg,収率:39.7%),それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.63(s,1H),10.14(s,1H),8.07(d,J=6.4Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(s,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J=6.0Hz,1H),6.98−6.90(m,2H),6.29(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.01(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.31(s,1H)ppm。MS:M/e 460(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.65−7.48(m,3H),7.20(s,1H),6.95−6.85(m,2H),6.70(m,1H),6.66(s,1H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.91(d,J=5.6Hz,1H),4.38(d,J=5.2Hz,2H),2.97−2.85(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.24−2.17(m,1H) ppm。MS:M/e 529(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.97−6.83(m,2H),6.23(d,J=5.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.69(s,1H),4.84(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.80(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.14−2.08(m,1H),1.22(s,9H) ppm。MS:M/e 409(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.92−6.86(m,2H),6.27(s,1H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.87(d,J=6.0Hz,1H),3.02−2.88(m,4H),2.82(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.17−2.11(m,1H),1.41−1.31(m,2H),1.31−1.18(m,6H),0.86(t,J=7.2Hz,3H) ppm。MS:M/e 437(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),8.31(s,1H,HCOOH),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.25−7.20(m,1H),7.19(s,1H),7.17−7.10(m,2H),7.10−7.03(m,1H),6.93−6.85(m,2H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),6.27−6.22(m,2H),4.91(d,J=5.6Hz,1H),4.83−4.73(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.88(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.80−2.62(m,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26−2.19(m,1H),1.93−1.62(m,4H)ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.30(s,1H−HCOOH),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.30−7.21(m,1H),7.15(s,1H),7.13−7.09(m,2H),7.08−7.03(m,1H),6.94−6.85(m,2H),6.39(d,J=8.8Hz,1H),6.26(s,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),4.92(d,J=5.6Hz,1H),4.83−4.72(m,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.87(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.81−2.61(m,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.25−2.20(m,1H),1.92−1.61(m,4H) ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.29−7.13(m,5H),6.97−6.84(m,2H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),6.31(s,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.18−5.05(m,1H),4.92(d,J=5.6Hz,1H),2.97−2.83(m,4H),2.83−2.70(m,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.44−2.31(m,1H),2.26−2.19(m,1H),1.80−1.66(m,1H) ppm。MS:M/e 469(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.23 −7.12(m,5H),6.94−6.86(m,2H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),6.31(s,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.10(q,J=8.0Hz,1H),4.93(d,J=5.6Hz,1H),2.96−2.83(m,4H),2.82−2.71(m,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.44−2.31(m,1H),2.25−2.20(m,1H),1.79−1.64(m,1H) ppm。MS:M/e 469(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.95−6.84(m,2H),6.25−6.23(m,2H),5.97(t,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.87−2.77(m,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.22−2.13(m,1H),0.82(s,9H) ppm。MS:M/e 423(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.94−6.84(m,2H),6.27(s,1H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.86(d,J=5.6Hz,1H),3.03−2.88(m,4H),2.82(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.18−2.11(m,1H),1.41−1.31(m,2H),1.30−1.18(m,10H),0.85(t,J=6.8Hz,3H) ppm。MS:M/e 465(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.94−6.84(m,2H),6.27(s,1H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.85(d,J=5.6Hz,1H),3.01−2.88(m,4H),2.82(d,J=5.6Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.16−2.12(m,1H),1.41−1.31(m,2H),1.30−1.15(m,14H),0.85(t,J=6.4Hz,3H) ppm。MS:M/e 493(M+1)+。
1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg,2.39mmol)、1−メチルピペラジン(286mg,2.86mmol)およびCs2CO3(1.16g,3.58mmol)のDMF(10mL)における溶液を60℃で1時間攪拌する。得られた溶液を濃縮し,残留物を酢酸エチル(10mL)で希釈させ,溶液をろ過してCs2CO3を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物の標記の化合物を得る(670mg,収率:97%)、それは黄色油状物で,直接次のステップに供される。
Pd/C(67mg)をステップAの生成物(670mg,2.32mmol)のMeOH(10mL)における溶液中に添加する。溶液を4atm H2下にて室温下にて終夜攪拌する。得られた溶液をろ過して、ろ液を濃縮して標記の化合物の粗生成物を得る(600mg,収率:100%)、それは黄色固体で、直接次のステップに供される。MS:M/e 260(M+1)+。
中間体I(60mg,0.16mmol)およびステップBの生成物(51mg,0.20mmol)のジオキサン(3mL)における混合物を100℃下にてN2下にて2時間攪拌する。得られた溶液を濃縮してさらに分取HPLC(prep−HPLC)で精製して標記の化合物を得る(26mg,収率:30%),それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.67(s,1H−CF3COOH),9.03(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.62(d,J=10.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.96−6.79(m,3H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.49(d,J=11.6Hz,2H),3.17−2.98(m,6H),2.96(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.89(d,J=4.0Hz,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.30−2.23(m,1H) ppm。MS:M/e 595(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.46(s,1H−CF3COOH),9.02(s,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.98−6.81(m,3H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.56−3.55(m,2H),3.30−3.18(m,2H),3.13−2.99(m,6H),2.96(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.33−2.20(m,1H),1.24(t,J=7.2Hz,3H) ppm。MS:M/e 609(M+1)+
化合物2.1:1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1S,1aS,6bS)−5−(ピリミジン−4−イルオキシ)−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−イル)ウレア
(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレ−ト(化合物1.1を合成する際のステップGの生成物、4.4g,20mmol)のNaOH(2N,20mL)の溶液のTHF(40mL)中における混合物を60℃下で2時間攪拌する。減圧により溶媒を除去してさらに残留物を水中に溶解させる。HCl(2mol/L)で水相をpH=3−4に調整する。白色固体を収集してさらに乾燥させ,標記の化合物を得る(3.8g,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.51(s,1H),9.03(s,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.07(dd,J=5.6,1.2Hz,1H),3.21(dd,J=5.6,3.2Hz,1H),1.06(dd,J=3.2,1.2Hz,1H)ppm。
ステップAの生成物(576mg,3mmol)、4−クロロピリミジン塩酸塩(344mg,3mmol)および炭酸セシウム(2.9g,9mmol)のDMF(10mL)における混合物を100℃にて2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物とH2O(20mL)を懸濁させる。HCl(2mol/L)で水相をpH約5−6に調整する。混合物をろ過してさらにろ液を凍結乾燥しさらにDCM:MeOH(5:1,100mL)で混合して懸濁させる。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮してさらに分取HPLC(prep−HPLC)で精製して標記の化合物を得る(100mg,収率:12%)、それは黄色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.76(s,1H),8.66(d,J=6.0Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.11(dd,J=6.0,1.0Hz,1H),7.02−6.99(m,2H),5.25(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),3.32(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),1.22(dd,J=3.2,0.8Hz,1H)ppm。
ステップBの生成物(50mg,0.19mmol)およびEt3N(48mg,0.48mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)における溶液中にDPPA(63mg,0.23mmol)を添加する。反応混合物を室温下において2時間攪拌する。2,4−ジフルオロアニリン(25mg,0.19mmol)を添加してさらに得られた混合物を100℃下にて2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮する。残留物をEA(40mL)で希釈して,食塩水(15mL)で洗浄してさらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。それから混合物をろ過してさらに減圧濃縮する。残留物を分取HPLC(prep−HPLC)により精製して、精製された標記の化合物を得る(30mg,40%)、それは黄色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.66(d,J=6.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.05−7.97(m,1H),7.33−7.20(m,2H),7.12−7.09(m,1H),7.04−6.90(m,4H),4.99(d,J=6.0Hz,1H),2.96(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),2.27−2.25(m,1H)ppm。MS:M/e 397(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.83(s,1H),8.77(s,1H),8.66(d,J=6.0Hz,1H),7.68−7.60(m,1H),7.35−7.25(m,2H),7.15−7.06(m,2H),6.99−6.89(m,2H),6.77−6.73(m,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),2.95(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.28−2.23(m,1H)ppm。MS:M/e 397(M+1)+。
0℃においてtert−ブチル(4−フルオロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメ−ト(480mg,2mmol)のMeOH(3mL)中における溶液中にNaBH4(76mg,2mmol)を添加する。反応混合物を0℃で30min攪拌する。反応混合物を飽和NH4Cl(1mL)および水(5mL)でクエンチングし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出する。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから減圧濃縮し、標記の化合物を得る(460mg,95 %)、それは白色固体であり、直接次のステップに供される。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.31−8.28(m,1H),7.11−7.09(m,1H),5.26(t,J=6.0Hz,1H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),1.45(s,9H) ppm。MS:M/e 243(M+1)+。
CBr4(531mg,1.6mmol)をステップAの生成物(242mg,1mmol)のTHF(3mL)における溶液中に添加する。それからトリフェニルホスフィンのTHFにおける溶液(1mL)を滴下してさらに混合物を室温下において3時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムにかける。(EtOAc:PE=1:3)で溶出させて標記の化合物を得る(160mg,52%),それは白色固体である。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38−8.35(m,1H),7.09(s,1H),6.90−6.86(m,1H),4.61(s,2H),1.54(s,9H)ppm MS: M/e 305(M+1)+。
ステップBの生成物(120mg,0.4mmol)のDMSO(1mL)中における溶液を60℃下でN2下において4時間攪拌する。それから水(10mL)を添加してさらに酢酸エチル(3×15mL)で抽出する。混合された有機相を食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに減圧濃縮する。残留物を分取TLC(EtOAc:PE=1:1)により精製して標記の化合物を得る(20mg,30%),それは固体である。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H),8.21−8.18(m,1H),6.97−6.94(m,1H),5.37(s,2H) ppm。MS:M/e 169(M+1)+。
化合物2.1を合成する際のステップAの生成物(103mg,0.536mmol)、ステップCの生成物(90mg,0.536mmol)およびCs2CO3(528mg,1.61mmol)のDMF(3mL)における混合物を100℃にて2時間攪拌する。大部分のDMFを除去して残留物を得て、それに対してH2O(10mL)で処理を行い、HCl水溶液(2.0 M)でpH=3〜4に酸化して,EtOAc(30mLx4)で抽出する。混合された有機相を食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してさらに分取HPLC(prep−HPLC)で精製して、目標化合物を得る(30mg,16.5%)、それは白色固体である。MS:M/e 341(M+1)+。
ステップDの生成物(30mg,0.088mmol)およびEt3N(8.9mg,0.088mmol)をDMF(2mL)中に溶解させ、さらに室温下においてDPPA(24mg,0.088mmol)を添加する。添加した後に、反応混合物を室温下において4時間攪拌する。反応混合物をH2O(20mL)で処理してからさらにEtOAc(15mLx3)で抽出する。混合された有機層を食塩水で洗浄して、さらにNa2SO4で乾燥且つ濃縮して、粗生成物を得て(100%)、直接次のステップに供される。MS:M/e 366(M+1)+。
ステップEの生成物(crude,0.088mmol)および2,4,5−トリフルオロアニリン(13mg,0.088mmol)のジオキサン(1mL)における混合物を80℃下で1時間攪拌させる。反応混合物を濃縮して残留物を得て、さらに分取HPLC(prep−HPLC)を用いて精製することで目標化合物を得る(12mg,28%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.73(s,1H),8.56(s,1H),8.15−8.12(m,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.59−7.56(m,1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.04(d,J=0.8Hz,1H),6.95(s,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),2.99−2.97(m,1H),2.25 −2.27(m,1H)ppm。MS:M/e 485(M+1)+。
−78℃においてN2下でtert−ブチル(4−フルオロピリジン−2−イル)カルバメ−ト(20.0g,94.24mmol)の200mLテトラヒドロフランにおける溶液中に98mLのn−ブチルリチウム(2.4M,235.60mmol)を添加する。混合物を−78℃で1時間攪拌する。それから−78℃下で0.5時間かけてDMF(13.7g,188.48mmol)を滴下する。混合物を−70℃下で1時間攪拌する(TLCによってモニタリングする)さらに−60℃下においてHOAc(25.44g,424.08mmol)を使用してクエンチングを行う。混合物溶液のpHを6以下に制御する。それから溶液を室温になるまで温め、水(200mL)で洗浄し、EtOAc(100mL×3)で抽出する。混合された有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィ−(PE:EA=1:1で溶出させる)で精製して、標記の化合物を得る(3.2,収率:14%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54(s,1H),10.37(s,1H),8.62(dd,J=8.4,5.6Hz,1H),6.80(dd,J=10.0,5.6Hz,1H),1.55(s,9H)。
ステップAの生成物(2.67g,11.11mmol)および(4−メトキシフェニル)メタンアミン(1.83g,13.33mmol)の1,2−ジクロロエタン(30mL)中における溶液中に酢酸を添加する(666mg,11.11mmol)。溶液を室温下10min攪拌する。溶液中にNaBH(OAc)3(11.77g,55.55mmol)を添加する。溶液を室温下で5時間攪拌する。TLC(PE/EA=1/1)は反応が完了したことを示す。得られた溶液をNaHCO3水溶液でクエンチングし、EA(100mL×3)で抽出する。混合された有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィ−(PE:EA = 1:1で溶出させる)で精製して、標記の化合物を得る(2g,収率:50%)、それは黄色油状物である。MS:M/e 362(M+1)+。
ステップBの生成物(2g,5.53mmol)のDCM(2mL)における溶液中TFA(5mL)を添加する。溶液を室温下で5時間攪拌する。TLC(DCM/MeOH=20/1)は反応が完了したことを示している。得られた溶液を減圧濃縮させ、残留物をNaHCO3水溶液で中和させ、pH=7〜8となるようにし、それからDCM(50mL×3)で抽出する。混合された有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィ−(シリカゲル重量:10g,DCM/MeOH=20:1で溶出させる)で精製し、標記の化合物を得る(900mg,収率=64%)、それは黄色油状物である。MS:M/e 262(M+1)+。
ステップCの生成物(880mg,3.36mmol)、CDI(1.64g,10.10mmol)のCH3CN(10mL)における混合物を50℃下においてN2下で2時間攪拌する。TLC(PE/EA=1/1)は反応が完了したことを示している。得られた溶液をろ過し、固体を順に水(10mL)およびメタノ−ル(10mL)で洗浄し、標記の化合物を得る(300mg,収率:31%)、それは白色固体である。MS:M/e 288(M+1)+。
密封チュ−ブ中でステップDの生成物(300mg,1.04mmol)をTFA(3mL)中に溶解する。溶液を85℃で終夜攪拌する。得られた溶液を冷却し、減圧濃縮することで残留物を得て(170mg,収率:98%)、それが直接次のステップに供される。MS:M/e 168(M+1)+。
ステップEの生成物(100mg,0.60mmol)、(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレ−ト(化合物1.1を合成する際のステップGの生成物、131mg,0.60mmol)およびカリウム t−ブトキシド(71mg,0.63mmol)のDMF(2mL)中における混合物120℃下で2時間攪拌する(LC_MSでモニタリングする)。得られた溶液を減圧濃縮してから過量の溶媒を除去し、残留物を水(2mL)で洗浄し、黒色固体を形成し、ろ過により粗生成物を得て(120mg,収率:55%)、それが直接次のステップに供される。MS:M/e 368(M+1)+。
ステップFの生成物(120mg,0.33mmol)をエタノ−ル(3mL)中で希釈させ、NaOH(26mg,0.66mmol)のH2O(2mL)中における溶液を滴下する。溶液を室温下で2時間反応させ、それからHCl(2mol/L)水溶液を添加してpH=5〜6となるようにする。得られた溶液を濃縮してさらに残留物を水(5mL)で洗浄する。固体を形成し、ろ過して標記の化合物を得る(88mg,収率:79%)、それは黒色固体で、それが直接次のステップに供される。MS:M/e 340(M+1)+。
ステップGの生成物(60mg,0.18mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)における0℃の溶液中に順にEt3N(45mg,0.44mmol)およびDPPA(59mg,0.22mmol)を添加する。得られた混合物を環境温度下に温めてさらに5時間攪拌する。得られた溶液は直接次のステップに供される。
ステップHの生成物の1,4−ジオキサン(2mL)における溶液中に4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(35mg,0.2mmol)を添加する。溶液を100℃下でN2下において2時間攪拌する(LC_MSでモニタリングする)。得られた溶液を減圧濃縮してさらに分取HPLC(prep−HPLC)で精製して標記の化合物を得る(4.5mg,5%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),9.03(s,1H),7.95(d,J=4.4Hz,1H),7.88(d,J=5.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(t,J=10.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.97(s,1H),6.93−6.82(m,3H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),4.36(s,2H),2.93(d,J=5.6Hz,1H),2.27−2.17(m,1H)ppm。MS:M/e 516(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),8.52(s,1H),8.17−8.04(m,1H),7.87(d,J=6.0Hz,1H),7.55−7.51(m,1H),7.21(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=1.6Hz,2H),6.10(d,J=6.0Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),4.36(s,2H),2.93(d,J=4.0Hz,1H),2.24−2.18(m,1H) ppm。MS:M/e 484(M+1)+。
45℃下において無水DMF(1mL)をゆっくり塩化チオニル(sulfurous dichloride)(30mL)中に滴下する。溶液を室温下10min攪拌し、それから30minかけてピリジン−2−カルボン酸(picolinic acid)(10g,81mmol)を添加する。得られた溶液を72℃下で16時間加熱して、黄色固体を生成する。混合物を室温に冷却し、トルエン(50mL)で希釈してさらに20mLになるまで濃縮する。トルエンを添加/濃縮する過程を2回繰り返す。得られた溶液および固体を氷浴中の20mLメタノ−ル中に添加し、内部温度を55℃以下に低下させる。混合物を室温で45min攪拌し、5℃に冷却してから一滴ずつジエチルエ−テル(20mL)で処理する。得られた固体をろ過し、ジエチルエ−テル(20mL)で洗浄してさらに35℃下で乾燥させ、白黄色固体を得る。固体を温水(50mL,45℃)中に溶解させ、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してpHを8〜9になるまで調整する。混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出してさらに有機相を濃縮し、所望の化合物を得る(5.5g,収率:39.6%)、それは灰白色固体である。
5℃下においてステップAの生成物(5.5g,32.2mmol)のメタノ−ル(60mL)における溶液中にメタンアミンのメタノ−ル(2.2mL)における溶液を添加する。混合物を0〜5℃下で2時間攪拌する。40〜50℃で溶媒を蒸発させて標記の化合物を得る(6.2g,収率:90%)、それは黄色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.85(br,1H),8.63(d,J=5.2Hz,1H),8.05−8.02(m,1H),7.76(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),2.85(d,J=4.8Hz,3H)。MS:M/e 171(M+1)+。
ステップBの生成物(1.5g,8.82mmol)、中間体I(1.94g,8.82mmol)および炭酸セシウム(3.45g,10.6mmol)のDMF(20mL)中における混合物を110℃下で2時間攪拌する。水(20mL)を加えて反応をクエンチングし、それから酢酸エチル(2x20mL)で抽出する。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無類硫酸ナトリウムで減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−(シリカゲル重量:30g,溶出剤:EA/PE: 1/3)を通過させて精製し、標記の生成物を得る(1.4g,収率:44.9%)、それは黄色固体である。MS:M/e 355(M+1)+。
室温下においてステップCの生成物(1.4g,4.0mmol)のTHF/H2O(8mL/2mL)中における攪拌された溶液中に水酸化ナトリウム水溶液を添加する(4mL,2mol/L)。混合物を60℃で2時間攪拌する。溶媒を濃縮してさらに残留物を20mLの水中に溶解させる。塩酸(2mol/L)を添加してpHが7になるように調整する。混合物を酢酸エチル(2x20mL)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させさらに減圧濃縮する。残留物(800mg,収率:61.5%)は黄色固体で、直接次のステップに供される。MS:M/e 327(M+1)+。
0℃下でステップDの生成物(400mg,1.23mmol)のDMF(10mL)における溶液中に順にEt3NおよびDPPAを添加する。得られた混合物を室温まで温めてさらに5時間攪拌する。水(20mL)を添加してさらに混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出する。混合された抽出物を食塩水で洗浄して、さらに無水硫酸ナトトリウムで乾燥させさらに減圧濃縮する。黄色油状物の残留物が得られ(300mg,収率:69.8 %)、直接次のステップに供される。MS:M/e 352(M+1)+。
ステップEの生成物(100mg,0.28mmol)および3−(トリフルオロメチル)アニリン(45.9mg,0.28mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)における混合物を2時間攪拌還流する。反応混合物を減圧濃縮してさらに残留物を分取HPLC(prep−HPLC)により精製して標記の化合物を得る(40.09mg,収率:29%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.97(s,1H),8.84−8.72(m,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.02−6.94(m,2H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),3.00(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.36−2.25(m,1H) ppm。MS:M/e 485(M+1)+。
化合物2.7
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.82−8.74(m,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),7.98(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),7.69−7.59(m,1H),7.44−7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.12(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.01−6.95(m,2H),6.84(s,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),2.99(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.33−2.27(m,1H) ppm。MS:M/e 503(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.84−8.70(m,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.24−8.07(m,1H),7.65−7.50(m,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.03(d,J=1.6Hz,1H),6.98(s,2H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),2.99(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.33−2.26(m,1H) ppm。MS:M/e 471(M+1)+。
(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレ−ト(化合物1.1を合成する際のステップGの生成物、2.2g,10mmol)、4−ブロモピリジン塩酸塩(1.95g,10mmol)、炭酸セシウム(9.8g,30mmol)およびヨウ化銅(I)(触媒量)のDMF(30mL)における混合物を130℃下において8時間攪拌する。反応生成物をセライトパッドでろ過する。ろ液を濃縮させ、EA(400mL)で希釈し、食塩水(100mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィ−(石油エ−テル/EtOAc 2:3)で精製し、目標化合物を得て(0.41g,15%),それは油状物である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,2H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.11−6.96(m,2H),6.89(br.s,2H),5.30(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),4.11(q,J=7.2,12Hz,2H),3.37(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),1.39(dd,J=3.2,1.2Hz,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).ppm。
ステップAの生成物(400mg,1.3mmol)のNaOH(2N,2mL,4mmol)およびTHF(8mL)中における混合物を60℃下で4時間攪拌する。THFを除去し、残留物をH2O(10mL)で希釈させてさらに2N HClでpH=6になるまで調整する。固体を収集してさらに乾燥させ、生成物を得る(270mg,77%)、それは灰白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.65(br.s,1H),8.43(br.s,2H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.11−6.95(m,2H),6.89(s,2H),5.24(d,J=5.2Hz,1H),3.32−3.30(m,1H),1.20−1.16(m,1H). ppm。
室温下においてステップBの生成物(270mg,1mmol)およびEt3N(303mg,3mmol)のDMF(5mL)における溶液中にDPPA(330mg,1.2mmol)を添加する。反応混合物を室温下において2h攪拌する。得られた混合物をEA(150mL)で希釈して、食塩水(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで粗生成物(280mg,92%)を得て、それは茶色油状物であり、直接次のステップに供される。
ステップCの生成物(90mg,0.25mmol)および4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(50mg,0.28mmol)のジオキサン(2mL)における混合物を100℃下で2h攪拌する。濃縮し、残留物を直接分取TLC(石油エ−テル/EtOAc 1:3)で精製し、さらに分取HPLC(prep−HPLC)で精製し、標記の化合物を得る(10mg,12%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.03(s,1H),8.45−8.40(m,2H),7.98(dd,J=6.4,2.8Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.39(t,J=10.0Hz,1H),7.27−7.25(m,1H),6.97−6.93(m,2H),6.90−6.85(m,3H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),2.98(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.29−2.27(m,1H)。MS:M/e 446(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.73−8.68(m,2H),8.60−8.55(m,1H),8.19−8.09(m,1H),7.64−7.55(m,1H),7.40−7.38(m,1H),7.36−7.30(m,2H),7.08−7.00(m,3H),5.05(d,J=5.6Hz,1H),3.01(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.31−2.90(m,1H)。MS:M/e 414(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.32−9.25(m,1H),8.65−8.55(m,2H),8.01(s,1H),7.57−8.53 m,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.36−7.34(m,1H),7.27−7.23(m,1H),7.20−7.09(m,3H),7.03−6.98(m,2H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),2.99(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.31−2.28(m,1H)。MS:M/e 428(M+1)+
室温下において6−クロロ−9H−プリン(2g,13mmol)および炭酸カリウム(3.6g,26mmol)のDMF(30mL)における溶液中に(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.3g,19.5mmol)を添加する。混合物を室温下において終夜攪拌する。水(50mL)を添加して反応をクエンチングしてさらにEA(2x30mL)で抽出する。混合された有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてさらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−(溶出剤:EA/PE:1/10)で精製して、標記の化合物を得る(2.1g,収率:65.6%)、それは無色液体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.35(s,1H),5.73(s,2H),3.67(t,J=2.4Hz,2H),0.98(t,J=2.4Hz,2H),0.00(s,9H)ppm。MS:M/e 285(M+1)+
ステップAの生成物(1.5g,8.3mmol)、(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレ−ト(化合物1.1を合成する際のステップGの生成物,1.9g,8.6mmol)、Pd2(dba)3(700mg,0.76mmol)、X−Phos(500mg,1.05mmol)およびK2CO3(2.8g,20.3mmol)のトルエン(25mL)中における混合物をN2下において2時間還流する。混合物中に50mLのEAを添加し、セライトパッドでろ過してからさらにろ液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−により(溶出:PE/EA: 5/1 〜 2/1)精製して、標記の生成物を得て(0.92g,24%)、それは茶色油状物である。MS:M/e 469(M+1)+である。
環境温度下においてステップBの生成物(800mg,1.71mmol)のTHF(15mL)における溶液中にNaOH水溶液(2M,5mL)を添加してさらに該温度下において16時間攪拌する。HCl(1M)を滴下してpHを3に調整する。EA(15mLx3)で生成物を抽出する。混合された抽出物を食塩水(20mLx2)で洗浄し、乾燥及び濃縮し、標記の生成物を得る(720mg,96%)、それは茶色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.59(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),5.65(s,2H),5.26(dd,J=5.6,1.2Hz,1H),3.65−3.56(m,2H),3.36−3.30(m,1H),1.23(dd,J=3.2,1.2Hz,1H),0.90−0.82(m,2H),−0.07(s,9H)。MS:M/e 441(M+1)+。
0℃においてステップCの生成物(1.0g,2.3mmol)およびEt3N(586mg,5.8mmol)のDMF(10mL)における溶液中にDPPA(770mg,2.8mmol)を添加する。反応混合物を室温下において2時間攪拌する。得られた混合物をEA(200mL)で希釈してさらに食塩水(50mLx3)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてさらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−(シリカゲル重量:10g,石油エ−テル/EA: 3/2,500mL)で精製し、目標の生成物を得る(1.0g,93%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.63(s,1H),8.46(s,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.15−7.08(m,1H),7.08−6.97(m,1H),5.62(s,2H),5.41(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),3.62−3.49(m,3H),1.49(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),0.86−0.80(m,2H),−0.11(s,9H)ppm。
ステップDの生成物(230mg,0.5mmol)および4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(107mg,0.6mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)における混合物を100℃で2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−(シリカゲル重量5g,石油エ−テル/EA: 1/2,500mL)で精製して、目標化合物を得る(200mg,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.94(s,1H),8.63(s,1H),8.47(s,1H),7.95(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),7.64−7.56(m,1H),7.43−7.28(m,2H),7.01−6.97(m,1H),6.92−6.88(m,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.58(t,J=8.0Hz,2H),2.95(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.27−2.24(m,1H),0.84(t,J=8.4Hz,2H),−0.10(s,9H)ppm。
ステップBの生成物(50mg,0.08mmol)のHCl(g)/EtOH(5M,8mL)における溶液を室温下において4時間攪拌する。それから−20℃において混合物をNH3(g)/MeOH(10.0 M,10mL)中に入れる。混合物を減圧濃縮してさらに残留物をDCM(30mL)で希釈する。有機相をH2O(15mLx2)で洗浄する。水相を減圧濃縮してさらにDCM(30mL)を入れる。混合物をろ過してさらにろ液を濃縮する。分取HPLC(prep−HPLC)を用いて残留物を生成し、標記の化合物を得る(10mg,27%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.01−8.98(m,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.99(dd,J=6.4,2.8Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.42−7.34(m,2H),7.04−7.00(m,1H),6.95−6.91(m,1H),6.87−6.83(m,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),2.98(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.30−2.28(m,1H)ppm。MS:M/e 487(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),8.03−7.93(m,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.27−7.19(m,1H),7.02−6.87(m,4H),4.96(d,J=5.6Hz,1H),2.94(d,J=4.0Hz,1H),2.25(s,1H)。MS:M/e 437(M+1)+。
(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレ−ト(化合物1.1を合成する際のステップGの生成物,2.2g,10mmol)、tert−ブチル(4−フルオロピリジン−2−イル)カルバメ−ト(2.1g,10mmol)および炭酸セシウム(6.5g,20mmol)のDMF(50mL)における混合物を100℃下で2時間攪拌する。反応混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を減圧濃縮する。残留物をEA(300mL)で希釈して、食塩水(100mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−(シリカ重量:20g,石油エ−テル/EA:2/3,1500mL)で精製して、目標化合物を得る(1.0g,30%)、それは茶色油状物である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.08−6.96(m,2H),6.16(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),5.95(s,2H),5.81(d,J=2.4Hz,1H),5.35(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.44(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),1.39(dd,J=3.2,1.2Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
ステップAの生成物(600mg,2mmol)の水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,2mL,4mmol)およびTHF(8mL)における混合物を60℃下で2時間攪拌する。減圧して溶媒を除去し、残留物をH2O(8mL)で希釈してさらにHCl(2mol/L)でpHを約6に調整する。固体を収集してさらに乾燥させ、標記の化合物を得る(500mg,収率:88%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.73(d,J=5.6Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),6.97−6.88(m,2H),6.09(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),5.90(s,2H),5.71(d,J=2.0Hz,1H),5.19(d,J=5.2Hz,1H),3.27(dd,J=5.2,2.8Hz,1H),1.15−1.13(m,1H)ppm。
室温下においてステップBの生成物(100mg,0.35mmol)およびEt3N(89mg,0.88mmol)のDMF(5mL)における溶液中にDPPA(116mg,0.42mmol)を添加する。反応混合物を室温下において2時間攪拌する。得られた混合物をEA(60mL)で希釈させさらに食塩水(20mLx3)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてさらに減圧濃縮し、粗生成物を得る(100mg,93%)、それが直接次のステップに供される。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.95(s,1H),7.78(d,J=5.6Hz,1H),7.35−7.31(m,1H),7.06−7.03(m,1H),7.01−6.97(m,1H),6.14(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),6.03(s,2H),5.78(d,J=2.0Hz,1H),5.43(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),3.58(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),1.45(dd,J=3.2,1.2Hz,1H)ppm。
ステップCの生成物(50mg,0.16mmol)および2,4−ジフルオロアニリン(25mg,0.19mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)における混合物を100℃下で2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物を直接分取HPLC(prep−HPLC)で精製し、標記の化合物を得る(5mg,8%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(s,1H),8.04−7.96(m,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.72(s,2H),7.35(s,1H),7.31−7.19(m,2H),7.05−6.95(m,4H),6.65(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),6.04(d,J=2.4Hz,1H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),3.00(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),2.27−2.26(m,1H)ppm。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.59(s,1H),8.28−8.08(m,1H,HOOH),7.77(d,J=5.6Hz,1H),7.63−7.53(m,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.00−6.85(m,2H),6.11(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),5.90(s,2H),5.77(d,J=2.0Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),2.97(d,J=4.0Hz,1H),2.24(s,1H)ppm。MS:M/e 429(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(s,1H),8.82−8.74(m,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.33−7.28(m,1H),7.12(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.02−6.96(m,2H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),3.00(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.34−2.26(m,1H)ppm。MS:M/e 519(M+1)+
本明細書において開示する化合物の、B−Raf(V600E)(PV3849、Invitrogen)またはC−Raf(Y340D/Y341D)(PV3805、Invitrogen)に対する活性を、時間分解蛍光エネルギ−転移アッセイで測定した。アッセイは、0.0625nM B−Rafまたは0.5nM C−Raf、25mM トリスpH7.4、10mM MgCl2、0.5mM EGTA、0.5mM Na3VO4、5mMβ−グリセロリン酸、0.01%トリトンX−100、2.5mM DTT、0.1%BSA、0.1mM ATP、13.7nM GSTタグを有するMEK1(K97R突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製した組換えタンパク質)および0〜5μMの本明細書において開示する化合物(1%のDMSOの最終濃度)を含む反応混合物(10μL)中で実施した。酵素を化合物と共に室温で60分間インキュベ−トし、ATPおよびGST−MEK1の添加により反応を開始した。室温で60分間反応した後、メ−カ−(CisBio Bioassays)の説明にしたがって同量の停止/測定緩衝液を加えた。上記停止/測定緩衝液は緩衝液中にEu3+クリプタ−トがコンジュゲ−トしたウサギポリクロ−ナル抗体抗ホスホMEK1/2(Ser217/221)及びd2がコンジュゲ−トした抗−GSTマウスモノクロ−ナル抗体を含み、上記緩衝液は25mMトリスpH7.4、400mM KF、50mM EDTA、0.01%BSA、0.01%トリトンX−100を含有する。測定プレ−トを密封し、室温で2時間インキュベ−トし、次いでTR−FRETシグナルをPHERAstar FSプレ−ト読み取り装置(BMG Labtech)で読み取った。TR−FRETシグナルは337nm波長励起下における665nm及び620nmの蛍光発光の比である)。MEK1のリン酸化により抗リン酸化MEK1/2抗体はGSK−MEK1タンパク質上に結合し、これにより蛍光ドナ−(Eu3+クリプタ−ト)をGST抗体上のd2受容体に近づかせ、これによりドナ−蛍光団(620nm)からアセプタ−蛍光団(665nm)への高度の蛍光共鳴エネルギ−移動をもたらす。RAFキナ−ゼ活性に対する阻害は、TR−FRETシグナルの低下をもたらす。Graphpad Prismソフトウェアを用いて使用量−応答%阻害デ−タを四パラメ−タロジックモデルにフィッティングさせることにより各化合物のIC50を算出する。
時間分解蛍光エネルギ−転移アッセイ(time−resolved fluorescence energy transfer assay)を用いて本出願が開示する化合物の野生型のB−Raf(PV3848,Invitrogen由来)に対する活性を測定する。前記アッセイは0.5nM B−Raf、25mM Tris pH7.4、10mg MgCl2、0.5mM EGTA、0.5mM Na3VO4、5mM β−グリセロリン酸、0.01% Triton X−100、2.5mM DTT、0.1% BSA、2.9μmまたは2.5mM ATP、10nM GSTタグを有するMEK1(K97R突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製される組み換えタンパク質)および0−10μMの本出願の開示中の化合物(1%のDMSOの最終濃度)を含む反応混合物(10 μL)中で行われる。酵素と化合物を室温下で120分間インキュベ−トし、ATPおよびGST−MEK1を添加して反応を開始させる。室温で60分間インキュベ−トした後、25mMトリスpH7.4、400mM KF、50mM EDTA、0.01%BSA、0.01%トリトンX−100、Eu3+クリプタ−トがコンジュゲ−トしたウサギポリクロ−ナル抗体抗ホスホMEK1/2(Ser217/221)の1試験分およびd2がコンジュゲ−トしたマウスモノクロ−ナル抗体抗グルタチオンS−トランスフェラ−ゼの1試験分を含む、同量の停止緩衝液を加えて、反応を停止した。プレ−トを密封し、室温下で1.5時間インキュベ−トし、次いでTR−FRETシグナルをBMG PHERAstar FS装置で読み取った。各化合物のIC50をGraphpad Prismソフトウェアでの非線形回帰により計算した。
哺乳動物細胞中でp61を発現させるために、Genscriptを用いてp61をコ−ドするcDNAを合成して(Poulikakosら,Nature.2011 Nov 23;480(7377):387−90)さらにpLVX−IRES−Puroベクタ−(Clontech)中にクロ−ンする。前記cDNAはp61の修飾された形であり、そのうちflagエピト−プをコ−ドする配列はC末端に挿入され、これにより発現タンパク質はflagタグを有する形となる。A375細胞をFlag−p61を発現するプラスミドで安定的にトランスフェクトされ、さらに0.3ng/mLのピュロマイシン(Invitrogen)を含むDMEMで選択できる。96ウェルプレ−トにおける有限の希釈により細胞に対してクロ−ンを行い、さらflagエピト−プに対してモノクロ−ナル抗体を用いたウェスタンブロットアッセイ(western blot analysis)によりクロ−ンをスクリ−ニングする。
ERKリン酸化の阻害を知るために、A375、p61−A375、Calu−6およびHeLaを3×104個/ウェルに応じて96ウェルプレ−ト中に接種してさらに16時間吸着される。それから成長培地を100μL無血清DMEMで置換し、それから細胞を本出願で開示した化合物の10ポイント(10−point)を用いて滴定処理を行う。化合物で1時間処理した後、それぞれのウェル中に50μLの溶解緩衝液(lysis buffer)(Cisbio)を添加してさらに室温下で振動しながら30分間インキュベ−トする。96ウェルプレ−トのそれぞれのウェルから得られる合計16μLの細胞溶解液を384ウェルの小体積プレ−ト中に移す。それぞれのウェルから得られるライセ−トと2μL Eu3+−クリプテ−ト(ドナ−)で標記した抗ERK抗体(Cisbio)および2μL D2(アセプタ−)で標記した抗リン酸化ERK抗体(Cisbio)を室温下において2時間インキュベ−トする。ドナ−とアセプタ−が十分に近づいている場合、ドナ−の発する蛍光のアセプタ−に対する蛍光共鳴エネルギ−移動(Fluorescence resonance energy transfer)が誘発され、655nmの波長で蛍光を発することになる。BMGリ−ダ−で蛍光値を測定する。
CellTiter−Glo発光細胞活力測定(Promega)を用いてA375およびp61−A375における化合物の成長抑制活性を測定する。2,000個の細胞を96ウェルプレ−トのそれぞれのウェル中に接種し、3日間の処理期間内において対数成長するよう保証する。細胞を16時間吸着させ、それから細胞をduplicate、10ポイント系の希釈(10−point dilution series)で処理を行う。本出願で開示された化合物に3日間接触させた後、それぞれのウェル中に存在する細胞培養媒介の体積と等しい体積のCellTiter−Glo試薬を添加する。混合物をオ−ビタルシェ−カ−上で2分間混合して細胞を溶解させ、それから室温下で10分間インキュベ−トして発光シグナルを安定させ、発光シグナルはATPの定量に対応し、これにより代謝活性細胞の定量を行うことができる。Pherastar FSリ−ダ−(BMG Labtech)を用いて発光シグナルを測定する。
IC50およびEC50
IC50
Claims (37)
- 式(I)の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物であり、
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)NR7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7およびNR6SO2アリ−ルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ル環から選択され;それぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し;
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’およびNR’SO2アリ−ルから選択され,そのうち前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルはそれぞれ独立に1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)は それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し;前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよく,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていても良い。 - QはCである、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物。
- QはNであり且つR1が存在しない、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物。
- R1およびR2は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、前記アルキルは、少なくとも1つの置換基R9で置換されていても良い、請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物。
- R1およびR2がそれぞれ水素である、請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物。
- R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン及びアルキル、−NR6R7および−CONR6R7から選択され、前記アルキルは少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよく、そのうちR6およびR7はそれぞれ水素またはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R3はハロゲン及びアルキル、−NR6R7および−CONR6R7から選択され、前記アルキルは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、且つR4は水素であり、そのうちR6およびR7はそれぞれ水素またはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R3は−NR6R7及び−CONR6R7から選択され且つR4は水素であり、そのうちR6およびR7はそれぞれ水素またはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成することを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、ナフチリジニル,ピリドオキサジニル,ピリドピリミジニル及びプリニルから選択される縮合環を形成し、前記縮合環はオキソで置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
で示され、そのうちR1、R2およびR9は式(I)に定義される通りであり、且つXは−O−、−NR’および−CR’R’’から選択され、R’およびR’’は独立にH、ハロアルキルまたはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。 - R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
で示され、そのうちR1およびR2は式(I)に定義される通りであり、且つXは−O−、−NR’−およびCR’R’’から選択され、そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルまたはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。 - R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し、
で示されるものであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。 - R5はアルキルであり、少なくとも一つの請求項1に記載の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、オクチル、ノニルまたはデシルであり、それぞれ1つまたは2つまたは3つのハロゲンで置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はアリ−ルであり、少なくとも1つの請求項1の式(I)に定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり,それぞれ1つまたは2つまたは3つの請求項1の式(I)で定義されるR9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり、それぞれ1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されていてもよく、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’及びニトロから選択され、R’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または(R’およびR’’) はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成することを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はヘテロアリ−ルであり、少なくとも一つの請求項1の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ1つまたは2つまたは3つの請求項1の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されていてもよく、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’およびニトロから選択され,R’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され,または(R’およびR’’) はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成することを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はヘテロシクリルであり,少なくとも1つの請求項1の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はテトラヒドロピラニルまたはピぺリジニルであり,それぞれ1つまたは2つまたは3つの請求項1の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はテトラヒドロピラニルまたはピぺリジニルであり,それぞれ1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されてもよく、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’およびニトロから選ばれ、R’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され,または(R’およびR’’) はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成することを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5はシクロアルキルであり,少なくとも1つの請求項1の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり,1つまたは2つまたは3つの請求項1の式(I)で定義される置換基R9で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- R5は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり,前記単環シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択され;前記二環シクロアルキルは[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]および[6,6]環系から選択される二環として配置されたものから選択され、前記R5は1つまたは2つまたは3つの置換基R9で置換されても良く、R9は:ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’およびニトロから選択され,そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルおよびアルキルから選択され,または(R’およびR’’)はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成することを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- 上記化合物は以下のいずれかの立体配置を呈することを特徴とする、
請求項1〜27のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。 - 式IIの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物であり、
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1およびR2は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)R7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7およびNR6SO2アリ−ルから選択され,前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよく、または(R1およびR2)はそれらが結合している環と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい、ただし、QがNである場合、R1は存在せず、
Xは−O−、−NR’−およびCR’R’’から選択され,そのうちR’およびR’’は独立にH、ハロアルキルまたはアルキルから選択され;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,それぞれ少なくとも1つ置換基R9で置換されてもよい;
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記環は少なくとも1つ置換基R9で置換されてもよい、
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’およびNR’SO2アリ−ルから選択され,前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルは独立に1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されてもよく,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され,または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)与それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよく,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい。 - 上記化合物は以下のいずれかの立体配置を呈することを特徴とする、
請求項29に記載の少なくとも1つの化合物。 - 式IIIの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物であり、
式中、
R1およびR2はは同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、アルキニル、−CN、−NR6R7、−OR6、−COR6、−CO2R6、−CONR6R7、−C(=NR6)NR7R8、−NR6COR7、−NR6CONR7R8、−NR6CO2R7、−SO2R6、−NR6SO2NR7R8、−NR6SO2R7および−NR6SO2アリ−ルから選択され,前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリ−ル、アリ−ルおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよく、または(R1およびR2)はそれらが結合している環と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される縮合環を形成し,前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい、ただし、QがNである場合、R1は存在せず、
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ル環から選択され,それぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されてもく、
R6、R7およびR8は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され;または(R6およびR7)および/もしくは(R7およびR8)はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記環は少なくとも1つの置換基R9で置換されてもよい;
R9はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリ−ル、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’および−NR’SO2アリ−ルから選択され,そのうち前記シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ルまたはヘテロシクリルはそれぞれ1つ、2つまたは3つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる置換基で置換されても良く,そのうちR’、R’’およびR’’’は独立にH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ルおよびヘテロアリ−ルから選択され、または(R’およびR’’)および/もしくは(R’’およびR’’’)がそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル環から選択される環を形成し,前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されても良く,前記ヘテロアリ−ル環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい。 - 化合物1.1−1.87および2.1−2.16、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1つの化合物。
- Raf酵素アッセイにおいてRafキナ−ゼおよび/もしくはRafキナ−ゼ二量体に対する阻害活性を有し、対応するIC50が10μM以下であることを特徴とする、請求項1〜32のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、かつ活性成分としての治療的有効量の請求項1〜32のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物。
- Rafキナ−ゼおよび/もしくはRafキナ−ゼ二量体の阻害に反応するがんを治療する方法であって、Rafキナ−ゼおよび/もしくはRafキナ−ゼ二量体を阻害するのに有効な量の請求項1〜32のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を必要とする対象に投与することを含む方法。
- Rafキナ−ゼおよび/もしくはRafキナ−ゼ二量体の活性を阻害する医薬品の製造方法であって、請求項1〜32のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を医薬品に含ませる方法。
- がんを治療または予防する方法であって、必要とする対象に対して薬学的に有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記がんは黒色腫および甲状腺がん、Barret腺がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、すい臓がん、前立腺がん、血液のがん、胆管がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、血液がん、大腸結腸がん、組織球性リンパ腫及び肺腺がんから選択されることを特徴とする、前記方法。
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