JP2024513227A - Ｎｅｋ７阻害剤 - Google Patents

Ｎｅｋ７阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2024513227A
JP2024513227A JP2023561240A JP2023561240A JP2024513227A JP 2024513227 A JP2024513227 A JP 2024513227A JP 2023561240 A JP2023561240 A JP 2023561240A JP 2023561240 A JP2023561240 A JP 2023561240A JP 2024513227 A JP2024513227 A JP 2024513227A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound according
mmol
pyrimidin
amino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023561240A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェイムズ ベアス，デイビッド
サイ ケオン，ザ サード カウウェ，ジョン
アンリ アベル モラール，アレクシ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Halia Therapeutics Inc
Original Assignee
Halia Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Halia Therapeutics Inc filed Critical Halia Therapeutics Inc
Publication of JP2024513227A publication Critical patent/JP2024513227A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

NEK7の阻害剤として活性を有する化合物は、構造(I)を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグとして提供され、式中、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、およびnは本明細書で定義される。それらの化合物、それらの化合物を含む医薬組成物の製造および使用に関する方法、およびNLRP3インフラマソームの活性の調節方法が提供される。

Description

(背景技術)
本開示の実施態様は、一般に、例えば炎症を治療するための治療薬または予防薬としての化合物およびその製造方法および使用方法に関する。
関連技術の説明
インフラマソームとは、多タンパク質複合体であり、その活性化は自然免疫および炎症において中心的役割を果たしている。これまで、4つのインフラマソーム:NLRP1、NLRC4、NLRP3、およびAIM2が報告されている。NLRP3インフラマソームはNLRP3、ASC、およびカスパーゼ-1から構成される。その活性化により、自己免疫疾患の一部、心筋梗塞、メタボリック症候群、炎症性腸疾患、およびマクロファージ活性化症候群の動物疾患モデルにおいて炎症を促すサイトカインである、IL-1βおよびIL-18の分泌を促進するカスパーゼ-1が活性化される。
NEK7はNIMA関連キナーゼ(NEK)のファミリーメンバーであり、NLRP3結合タンパク質として作用し、NLRP3のオリゴマー形成および活性化を調節する。NEK7は有糸分裂の開始、細胞周期の進行、細胞分裂、および有糸分裂の進行に必須のセリン/トレオニンキナーゼであり、様々な組織(例えば脳、心臓、肺、肝臓、および脾臓)に発現する。NEK7の過剰発現は、腫瘍(例えば網膜芽細胞腫、胆嚢がんおよび頭頸部がん)と密接な関係がある、異常細胞の産生を引き起こす。
IL-1βまたはIL-18が関与するエフェクターシグナル伝達経路を阻害するために、炎症反応を消失させることなく多数の阻害剤が広く用いられてきた。NLRP3-NEK7相互作用を阻害するNLRP3インフラマソーム活性化阻害剤は、一部のヒト疾患(例えば2型糖尿病(T2D)、アテローム性動脈硬化症、痛風、および神経変性疾患)において治療効果または予防効果を有する可能性があるが、NLRP3-NEK7相互作用の正確なメカニズムはよく分かっていない。
従って、一部の病理学的疾患(例えば痛風、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、メタボリック症候群、黄斑変性症、アルツハイマー病、多発性硬化症、および炎症性腸疾患)において、NLRP3インフラマソームを調節することにより炎症反応に影響を与える、NEK7を直接標的とする阻害剤の開発が必要とされている。本開示の実施態様によりこのニーズが満たされ、関連する利点がさらにもたらされる。
簡潔にいえば、本開示の実施態様は、化合物、その医薬的に許容される塩、立体異性体、およびプロドラッグなどを提供し、これらはNLRP3インフラマソームの活性を調節できる。
ある実施態様は、構造(I):
Figure 2024513227000002
 (式中、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、およびnはそれぞれ本明細書で定義される)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、開示化合物を含む医薬組成物、および炎症を治療するためのその使用方法も提供する。
以下の説明において、本開示の様々な実施態様を完全に理解するために、特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者であれば本開示にこれらの詳細がなくとも実施され得ることを理解するであろう。
文脈上必要が無い限り、本明細書および特許請求の範囲全体において、「comprise」およびその変化形、例えば「comprises」および「comprising」は、「含むが、以下に限らない」との開放的かつ包括的な意味として理解される。
本開示において、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲、または整数範囲は、特に断りが無い限り、列記された範囲の任意の整数および適当であれば、その端数(例えば整数の10分の1および100分の1)を含むと理解される。本明細書で用いる用語「約」および「おおよそ」は、特に断りが無い限り、示された範囲、値、または構造の±20%、±10%、±5%、または±1%を意味する。本明細書で用いる用語「a」および「an」は、列挙された成分の「1つ以上」を意味することが理解されるべきである。代わりのものを使用する場合(例えば「または」)、その代わりのいずれか1つ、両方、またはその任意の組合せを意味することが理解されるべきである。
本明細書全体を通して「ある実施態様」または「実施態様」との記載は、実施態様と関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本開示の少なくとも1つの実施態様に含まれることを意味する。つまり、本明細書の様々な箇所においてフレーズ「ある実施態様において」または「実施態様において」が存在するが、必ずしもすべてが同じ実施態様を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、1以上の実施態様において任意の適切な方法で組み合わせられ得る。
特に定義されない限り、本明細書で用いられるあらゆる専門用語および科学用語は、本開示の属する分野の当業者により一般に理解されているものと同じ意味を持つ。明細書および特許請求の範囲において、単数形の「a」、「an」および「the」が使用される場合、文中で明らかな断りがない限り複数形を含む。
「アミノ」は、-NH2基をいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、-CO2H基をいう。
「シアノ」は、-CN基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OH基をいう。
「ニトロ」は、-NO2基をいう。
「オキソ」は、=O置換基をいう。
「チオール」は、-SH置換基をいう。
「チオキソ」は、=S置換基をいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基をいい、例えば、1～12個の炭素原子(C1-C12アルキル)、1～8個の炭素原子(C1-C8アルキル)または1～6個の炭素原子(C1-C6アルキル)、またはこれらの範囲内の任意の値(例えばC4-C6アルキルなど)を有し、分子の残りの部分に単結合で結合するもの(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなど)を指す。ここでいう炭素数は、炭素主鎖および炭素分岐鎖に関するものであり、任意の置換基に含まれる炭素原子は除く。本明細書において特に断りが無い限り、アルキル基は適宜置換されていてもよい。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなる、不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基をいい、1以上の炭素-炭素二重結合を含み、2～12個の炭素原子(C2-C12アルケニル)、2～8個の炭素原子(C2-C8アルケニル)または2～6個の炭素原子(C2-C6アルケニル)、またはこれらの範囲内の任意の値の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合で結合するもの(例えば、エテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなど)を指す。ここでいう炭素数は、炭素主鎖および炭素分岐鎖に関するものであり、任意の置換基に含まれる炭素原子は除く。本明細書において特に断りが無い限り、、アルケニル基は適宜置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基をいい、2～12個の炭素原子(C2-C12アルキニル)、2～9個の炭素原子(C2-C9アルキニル)、または2～6個の炭素原子(C2-C6アルキニル)、またはこれらの範囲内の任意の値の炭素原子、および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有するものを指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロパルギル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニルなどからなる群から選択され得る。ここでいう炭素数は、炭素主鎖および炭素分岐鎖に関するものであり、任意の置換基に含まれる炭素原子は除く。本明細書において特に断りが無い限り、アルキニル基は適宜置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、式-ORaの基をいい、ここでRaは、1～12個の炭素原子(C1-C12アルコキシ)、1～8個の炭素原子(C1-C8アルコキシ)または1～6個の炭素原子(C1-C6アルコキシ)、またはこれらの範囲内の任意の値の炭素原子を含む、上記で定義されるアルキル基である。本明細書において特に断りが無い限り、アルコキシ基は適宜置換されていてもよい。
「アミニル」は、式-NRaRbの基をいい、ここでRaおよびRbは、それぞれ独立してHまたは上記で定義されるC1-C6アルキルである。RaおよびRbの両方がHである場合、「アミニル」基は上記で定義される「アミノ」基と同一である。特に断りが無い限り、アミニル基のC1-C6アルキル部分は適宜置換されていてもよい。
「芳香環」は、共役系の環を有する環状平面分子または分子の一部(すなわち基)をいい、同種の原子を有する他の結合配置と比較して、安定性の向上が示される。一般に、芳香環は、共有結合した同一平面上の原子のセットを含み、(例えば二重結合と単結合を交互に繰り返す)偶数であって4の倍数ではない数のπ電子(すなわち、n=0、1、2、3などである4n+2個のπ電子)を含む。芳香環には、以下に限らないが、フェニル、ナフテニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミドニルが挙げられる。本明細書において特に断りが無い限り、「芳香環」には適宜置換された全ての基が含まれる。
「アリール」は、6～18個の炭素原子を含む炭素環基(例えば6～10個の炭素原子(C6-C10アリール)および少なくとも1つの炭素芳香環)をいう。本開示の実施態様において、アリール基は単環、二環、三環または四環の環システムであり、縮合環または架橋環を含み得る。アリール基には、以下に限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられる。本明細書において特に断りが無い限り、アリール基は適宜置換されていてもよい。
「炭素環式」または「炭素環」は、各環原子が炭素である環システムをいう。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる非芳香族の単環または縮合環または架橋環を含んでもよい多環式炭素環基をいい、3～15個の環炭素原子(C3-C15シクロアルキル)、3～10個の環炭素原子(C3-C10シクロアルキル)、または3～8個の環炭素原子(C3-C8シクロアルキル)、またはこれらの範囲内の任意の値(例えば3～4個の炭素原子(C3-C4シクロアルキル))を有し、飽和または部分的に不飽和かつ分子の残りの部分に単結合で結合するものを指す。単環基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に断りが無い限り、シクロアルキル基は適宜置換されていてもよい。
「縮合」は、別の環構造と縮合する本明細書に記載の任意の環構造をいう。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、上記で定義される1以上のハロゲンで置換された、上記で定義されるアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどを指す。本明細書において特に断りが無い限り、ハロアルキル基は適宜置換されていてもよい。
「ハロシクロアルキル」は、上記で定義される1以上のハロゲンで置換された、上記で定義されるシクロアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどを指す。本明細書において特に断りが無い限り、ハロシクロアルキル基は適宜置換されていてもよい。
「ヒドロキシルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」は、1以上のヒドロキシル基で置換された、上記で定義されるアルキル基をいう。ヒドロキシアルキル基はアルキル炭素原子を介して主鎖に結合している。本明細書において特に断りが無い限り、ヒドロキシアルキル基は適宜置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」は、3～18員(例えば3～10員または3～8員)の非芳香環基をいい、1～10個の環炭素原子(例えば2～10個)および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、1～6個の環ヘテロ原子を有する。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和な単環、二環、三環または四環の環システムであり、これには縮合環、スピロ環および/または架橋環システムが含まれていてもよい。ヘテロシクリル基中の窒素、炭素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子が適宜四級化されていてもよい。そのようなヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロシクリル基は適宜置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキレンリンカーにより分子の残りに結合する、上記で定義されるヘテロシクリル基を含む基をいう。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロシクリルアルキル基は適宜置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルカルボニル」は、式-C(C=O)Raの基をいい、ここでRaは、上記で定義されるヘテロシクリル基である。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロシクリルカルボニル基は適宜置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式-ORaの基をいい、ここでRaは、上記で定義されるヘテロシクリル基である。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロシクリルオキシ基は適宜置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式-RaRbの基をいい、ここでRaはアルケニレンであり、Rbは上記で定義されるヘテロシクリル基である。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロシクリルアルケニル基は適宜置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、1～13個の環炭素原子;窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1～6個の環ヘテロ原子;および少なくとも1つの芳香環を含む、5～18員(例えば5～6員)の環状基をいう。ヘテロアリール基は単環、二環、三環または四環の環システムであり、縮合環または架橋環システムを含み得る。また、当該ヘテロアリール基の窒素、炭素または硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子が適宜四級化されていてもよい。例として、以下に限らないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられる。本明細書において特に断りが無い限り、ヘテロアリール基は適宜置換されていてもよい。
接尾辞「-エン」は、単結合または二重結合を介して分子の残りに結合し、単結合または二重結合を介して基に結合する、特定の構造的特徴(例えば、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、または5～6員のヘテロアリール)をいう。言い換えると、接尾辞「-エン」は、結合する部分に構造的特徴を有するリンカーをいう。「-エン」基の分子の残りおよび基に結合する点は、基内の1つの原子または任意の2つの原子(炭素またはヘテロ原子)を介するものであり得る。例えば、未置換のフェニレン基(すなわち、代表としてC6-C10アリーレン)は、以下の構造:
Figure 2024513227000003
 の1つであり得る。
一部の実施態様において、C6-C10アリーレン(例えばフェニレン)、C3-C10シクロアルキレン(例えばシクロへキシレン)、3～10員のヘテロシクリレン(例えばピペリジニレン)、または5～6員のヘテロアリーレン(例えばピリジニレン)は二価である。
本明細書で用いる用語「置換」とは、少なくとも1つの水素原子(例えば、1、2、3または全ての水素原子)が非水素置換基により置換された、任意の上記の基(例えばアルキル、アルケニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アリール、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび/またはヒドロキシルアルキル)を意味する。非水素置換基の例には以下に限らないが、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオール、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび/またはヒドロキシルアルキルが挙げられ、1以上の上記置換基でそれぞれ適宜置換されていてもよい。
一部の特定の実施態様において、任意の置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ハロシクロアルキル、C6-C10アリール、5または6員のヘテロアリール、C1-C6アルコキシおよび3～8員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
用語「有効量」または「治療上の有効量」は、意図した利用(下記で定義される疾患の治療を含むがこれに限らない)の効果を得るのに十分な、本明細書に記載の化合物の量をいう。治療上の有効量は意図した治療での利用(インビボ)、または治療する対象および病状(例えば対象の体重および年齢、病状の重症度)、投与方法などによって変わり得る。また、それは当該分野の当業者によって容易に決定され得る。標的細胞において特定の応答(例えば血小板の接着の減少および/または細胞遊走の減少)が見られる用量も当該用語の適用対象である。具体的な用量は、選択される具体的な化合物、続く投与計画、他の化合物と組合せて投与されるか否か、投与のタイミング、投与する組織、および化合物の運搬が行われる体内の送達系によって変化する。
本明細書で用いる「治療」または「治療する」とは、疾患、障害または病状に関して有益な結果、または所望の結果(以下に限らないが治療効果および/または予防効果など)を得るための方法をいう。治療上の有効性とは、治療する基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、対象が基礎疾患に罹患したままであっても、対象において改善が見られる程度に、基礎疾患に関する1以上の生理学的症状が根絶または改善することによっても、治療上の有効性は得られる。予防効果には疾患または症状の発生の遅延または阻止、疾患または症状の発症の兆候の遅延または阻止、疾患または症状の進行の遅延、停止、または回復、またはその任意の組合せが挙げられる。ある実施態様において、特定の疾患の進行のリスクがある対象、またはある疾患の診断がされていない場合でも、その疾患の1以上の生理学的症状が報告されている対象に、予防のために組成物が投与される。
本明細書で用いる用語「同時投与」、「組合せて投与」、およびこれらと同様の表現は、両薬剤および/またはそれらの代謝物が同時に対象中に存在するように、2以上の薬剤をヒト等の動物に投与することを含む。同時投与には、別々の組成物で同時投与、別々の組成物で異なる時間に投与、または両方の薬剤を含む組成物で投与することが含まれる。
「医薬的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「医薬的に許容される酸付加塩」は、生物学的に有効な遊離塩基を有する塩をいい、生物学的に許容可能な塩であるか、あるいは生物学的に対象への投与において適切な塩である。大まかにはS.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照のこと。医薬的に許容される好ましい酸付加塩は、薬理学的に効果的であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を伴うことなく患者の組織と接触させるのに適切である。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸(例えば以下に限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)、および有機酸(例えば以下に限らないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、10-カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など)と形成される。
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、生物学的に有効な遊離酸を有する塩をいい、生物学的に許容可能な塩であるか、あるいは生物学的に対象への投与において適切な塩である。大まかにはS.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照のこと。医薬的に許容される好ましい塩基付加塩は、薬理学的に効果的であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を伴うことなく患者の組織と接触させるのに適切である。医薬的に許容される塩基付加塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することで製造される。無機塩基由来の塩には、以下に限らないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩には、以下に限らないが、1級、2級、および3級アミンの塩、天然置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などの置換アミン(例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミンレジンなど)が挙げられる。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
一部の実施態様において、医薬的に許容される塩には4級アンモニウム塩(4級アミンアルキルハライド(例えば臭化メチルなど)の塩)が含まれる。
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は同義で用いられ、タンパク質(例えばNLRP3インフラマソームまたはNEK7)の活性または発現、あるいはNLRP3インフラマソーム-NEK7の会合を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を阻害できる化合物をいう。従って、用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割の中で定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用(例えば結合)するが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物は特にこの定義に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物活性とは、腫瘍の発生、増殖、拡大に関するものである。
本明細書で用いる用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の活性または発現を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を活性化、あるいは強化することができる化合物をいう。従って、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の中で定義される。本明細書において好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用(例えば結合)するが、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的ポリペプチドの生物活性を活性化または強化する化合物は特にこの定義に含まれる。
「シグナル伝達」とは、細胞内の応答を生じさせるための、刺激性または抑制性シグナルが細胞に伝わる間の一連の過程である。
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」とは、標的との直接または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナルの伝達活性と比較して標的シグナルの伝達活性を選択的に減少させる生物活性剤の機能をいう。
「対象」は、動物(例えばヒトなどの哺乳類)をいう。本明細書に記載の方法はヒトの治療および動物への適用のいずれにも有用であり得る。一部の実施態様において、当該対象は哺乳類であり、一部の実施態様において、対象はヒトである。
「哺乳類」には、ヒトおよび家畜動物(例えば実験動物およびネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどのペット)、および非家畜動物(例えば野生動物など)が含まれる。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解により、生物活性のある本明細書に記載の化合物(例えば構造(I)の化合物)に変化し得る化合物を意味する。つまり、用語「プロドラッグ」は、医薬的に許容される、生物活性のある化合物の前駆体をいう。一部の態様において、プロドラッグは対象に投与されるときは不活性であるが、インビボで(例えば加水分解により)活性化合物に変換される。当該プロドラッグ化合物は溶解度、哺乳類における組織適合性または遅延性放出において利点がある場合が多い(例えばBundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdamを参照)。プロドラッグについての議論は、Higuchi, T., et al., "Pro drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987でなされており、いずれも全て参照により本明細書に援用される。また、用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合された担体を含むことも意味する。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、一般的には、所定の操作またはインビボのいずれかで修飾が開裂して元の活性化合物となるように、活性化合物中の官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグを哺乳類の対象に投与した場合、化合物中のヒドロキシ基、アミノ基またはチオール基が、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基となるように開裂する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、以下に限らないが、活性化合物などにおけるヒドロキシ基の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体、またはアミノ基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体およびベンズアミド誘導体が含まれる。
用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象をいう。
また、本開示の実施態様は、構造(I)の医薬的に許容される全ての化合物、その塩、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを含むことも意味する。
ある実施態様は、開示化合物のインビボ代謝生成物を含むことも意味する。そのような生成物は、主に酵素の働きによって、例えば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得られうる。従って、実施態様には、代謝生成物を得るのに十分な期間、本開示の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする方法により得られる化合物が含まれる。そのような生成物は一般に動物(例えばラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト)に、本開示の同位体標識化合物を検知可能な用量で投与し、代謝が起こるまで十分な時間を置き、尿、血液またはその他の生体サンプルからその変換された生成物を単離することにより同定される。
「安定な化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離し、有効な治療剤への製剤化に耐えられる程、十分強固な化合物であることを意味する。
結晶化により本開示の化合物の溶媒和物が得られことが多い。本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、本開示の1以上の化合物と1以上の溶媒分子を含む凝集体をいう。一部の実施態様において溶媒は水であり、その場合溶媒和物は水和物である。あるいは他の実施態様において、溶媒は有機溶媒である。そのため、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などの水和物、あるいは対応する溶媒和物の形として存在する。一部の態様において、本開示の化合物は実際に溶媒和物であるが、その他の態様においては、本開示の化合物が単に偶発的に水を保持しているか、または水および何らかの偶発的な溶媒の混合物である。
「任意」または「適宜」とは、その後に説明される事象や状況が起こっても起こらなくてもよく、当該事象や状況が発生する場合としない場合が含まれることを意味する。例えば「適宜置換されていてもよいアリール」とは、アリール基が置換されていてもされていなくてもよく、置換アリール基および非置換アリール基の両方が含まれることを意味する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物、および本開示の化合物を哺乳類(例えばヒト)に送達するために当該分野で一般に認められている媒体を含む製剤をいう。そのような媒体には医薬的に許容される全ての担体、そのための希釈剤または賦形剤が含まれる。
「医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、以下に限らないが、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動化剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。
「立体異性体」とは、同じ原子および同じ結合で構成されているが、三次元構造が異なり、互換性のない化合物をいう。本開示は様々な立体異性体およびその混合物を想定しており、「エナンチオマー」も含まれる。エナンチオマーとは、分子を互いに重ね合わせることができない、鏡像である2つの立体異性体をいう。
本開示の化合物(すなわち、構造(I)の化合物)またはその医薬的に許容される塩は、1以上の幾何学的に非対称の中心を含んでもよく、そのため絶対立体化学において(R)-または(S)-、あるいはアミノ酸では(D)-または(L)-として定義される立体異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体)を生じ得る。そのため実施態様には可能性のある全ての異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。光学活性のある(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-の異性体は、キラル合成等価体またはキラル試薬を用いて製造されてもよく、または従来技術(例えば、クロマトグラフィーおよびフラクションの結晶化)により分割されてもよい。それぞれのエナンチオマーの調製/分離のための従来技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ体(または塩または誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合またはその他の幾何学的に非対称の中心を含み、特に断りが無い場合、化合物はEおよびZ両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体が含まれることも意図される。
本開示の実施態様には、本開示の化合物のあらゆる回転異性体および立体構造的に制限された状態が含まれる。単結合の回転が妨げられることによって生じる立体異性体であって、立体歪みやその他の寄与因子によるエネルギー差が個々の配座異性体の分離に十分大きな回転障壁を生じる異性体であるアトロプ異性体も含まれる。一例として、本開示のある化合物は、アトロプ異性体の混合物、または一方の純粋なアトロプ異性体、または一方のアトロプ異性体リッチな状態として存在する。
一部の実施態様において、構造(I)の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物である。他の実施態様において、構造(I)の化合物は実質的に1つのエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
「互変異性体」は、分子の1原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動を指す。そのため、実施態様には開示化合物の互変異性体が挙げられる。
本明細書で用いる化学命名法および構造式は、ACD/Name Version 9.07ソフトウェアプログラムおよび/またはChemDraw Professional Version 17.0.0.206ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を用いて、I.U.P.A.C.命名法から修正したものである。本明細書で使用する複雑な化学名については、基本的に置換基の名前が結合する基の前となるように命名されている。例えば、シクロプロピルエチルはエチル骨格とシクロプロピル置換基を含む。後述する場合を除き、本明細書の化学構造式では、一部の炭素原子上の結合を除いて全ての結合が同定されており、原子価を満たすために十分な水素原子と結合しているものと見なされる。
(化合物)
本開示は、化合物、その医薬的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグなどを提供し、これらはNLRP3インフラマソームの活性を調節できる。
本開示の実施態様は、以下の構造(I):
Figure 2024513227000004
 ［式中、
Aは、C6-C10アリーレン、C3-C10シクロアルキレン、3～10員のヘテロシクリレン、または5～6員のヘテロアリーレンであり;
Xは、NまたはCR4であり;
Yは、NまたはCHであり;
R1は、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C3-C10シクロアルキル、または3～10員のヘテロシクリルであり;
R2は、3～10員のヘテロシクリル、3～10員のヘテロシクリルアルキル、3～10員のヘテロシクリルアルケニル、3～10員のヘテロシクリルカルボニル、3～10員のヘテロシクリルオキシ、または5～6員のヘテロアリールであり;
R3が存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルであり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC3-C8シクロアルキルであり;および
nは、0、1、2、3、または4である］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、以下の構造(I):
Figure 2024513227000005
 ［式中、
Aは、C6-C10アリーレン、C3-C10シクロアルキレン、3～10員のヘテロシクリレン、または5～6員のヘテロアリーレンであり;
Xは、NまたはCR4であり;
Yは、NまたはCHであり;
Zは、NまたはCHであり;
R1は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6カルボキシアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、または3～10員のヘテロシクリルであり;
R2は、3～10員のヘテロシクリル、3～10員のヘテロシクリルアルキル、3～10員のヘテロシクリルアルケニル、3～10員のヘテロシクリルカルボニル、3～10員のヘテロシクリルオキシ、または5～6員のヘテロアリールであるか、または
R2は、R3が存在する場合、R2が結合する炭素と隣接する炭素に結合しているR3と結合してC3-C8シクロアルキルを形成し;
R3が存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルであり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC3-C8シクロアルキルであり;および
nは、0、1、2、3、または4である］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグを提供する。
一部の実施態様において、Aは、C6-C10アリーレンである。一部の特定の実施態様において、Aは、フェニレンである。ある実施態様において、Aは、5～6員のヘテロアリーレンである。ある特定の実施態様において、Aは、ピリジニレンである。一部の実施態様において、Aは、C3-C10シクロアルキレンまたは3～10員のヘテロシクリレンである。さらに他の実施態様において、Aは、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されている。さらに特定の実施態様において、Aは、1以上のハロゲン置換基で置換されている。他の実施態様において、Aは置換されていない。
ある実施態様において、Xは、CR4である。さらに他の実施態様において、R4は、HまたはC1-C6アルキルである。一部の実施態様において、R4は、Hである。ある特定の実施態様において、Xは、Nである。
一部の実施態様において、R1は、C1-C6アルキルである。さらに他の特定の実施態様において、R1は、メチルまたはイソプロピルである。ある実施態様において、R1は、C1-C6ヒドロキシルアルキルである。さらに特定の実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000006
 の1つを有する。
一部の実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000007
 の1つを有する。
ある実施態様において、R1は、C1-C6カルボキシアルキルである。さらに他の実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000008
 の1つを有する。
一部の実施態様において、R1は、C1-C6アルコキシアルキルである。一部の実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000009
 を有する。
一部の実施態様において、R1は、C3-C10シクロアルキルである。さらに他の実施態様において、R1は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある実施態様において、R1は、3～10員のヘテロシクリルである。ある実施態様において、R1は、オキセタニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。ある実施態様において、R1は、オキセタニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
一部の実施態様において、R1は、C1-C6アルキニルである。ある実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000010
 の1つを有する。
一部の実施態様において、R1は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されている。一部の実施態様において、R1は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-S(O)2CH3、-S(O)2シクロプロピル、またはC3-C8シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されている。さらに他の実施態様において、R1は、1以上のC1-C6アルキル置換基で置換されている。他の実施態様において、R1は置換されていない。
ある特定の実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000011
 の1つを有する。
一部の実施態様において、R1は、以下の構造:
Figure 2024513227000012
 の1つを有する。
一部の特定の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、以下の構造(Ia):
Figure 2024513227000013
 を有する。
一部の特定の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、以下の構造(Ia):
Figure 2024513227000014
 を有する。
一部の実施態様において、YはNである。他の実施態様において、YはCHである。
ある特定の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、以下の構造(Ib):
Figure 2024513227000015
 を有する。
ある特定の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、以下の構造(Ib):
Figure 2024513227000016
 を有する。
一部の実施態様において、R2は、3～10員のヘテロシクリルである。一部の特定の実施態様において、R2は、モルホリノである。他の特定の実施態様において、R2は、ピペラジニルである。さらに他の特定の実施態様において、R2は以下の構造:
Figure 2024513227000017
 の1つを有する。
一部の実施態様において、R2は、3～10員のヘテロシクリルアルキルである。さらに特定の実施態様において、R2は以下の構造:
Figure 2024513227000018
 の1つを有する。
さらに他の特定の実施態様において、R2は、以下の構造:
Figure 2024513227000019
 の1つを有する。
一部の実施態様において、R2は、3～10員のヘテロシクリルカルボニルである。さらに特定の実施態様において、R2は、以下の構造:
Figure 2024513227000020
 を有する。
一部の実施態様において、R2は、5～6員のヘテロアリールである。さらに他の特定の実施態様において、R2は、以下の構造:
Figure 2024513227000021
 を有する。
一部の実施態様において、R2は、3～10員のヘテロシクリルオキシである。さらに特定の実施態様において、R2は、以下の構造:
Figure 2024513227000022
 を有する。
一部の実施態様において、R2は、以下の構造:
Figure 2024513227000023
 の1つを有する。
さらに他の特定の実施態様において、R2は、以下の構造:
Figure 2024513227000024
 を有する。
一部の実施態様において、nは0である。一部の実施態様において、nは、1または2である。ある実施態様において、nは1である。一部の実施態様において、R3は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルである。ある特定の実施態様において、R3は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシクロプロピルである。一部の特定の実施態様において、nは、1または2であり、R3は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルである。一部の実施態様において、nは1であり、R3は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルである。一部の実施態様において、nは1であり、R3は、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシクロプロピルである。
一部の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、以下の構造(Ic):
Figure 2024513227000025
 ［式中、
R3aは、ハロゲンまたは3～10員のヘテロシクリルであり;および
n1は、1、2、または3である］を有する。
一部の実施態様において、R3aはフルオロまたはピペラジニルである。さらに他の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、以下の構造(Ic1):
Figure 2024513227000026
 を有する。
ある実施態様において、構造(I)の化合物は、NLRP3インフラマソームのモジュレーターである。一部の実施態様において、構造(I)の化合物は、患者または生体サンプルにおけるNLRP3インフラマソームのモジュレーターである。
特定の実施態様において、構造(I)の化合物は、NEK7の阻害剤である。一部の実施態様において、構造(I)の化合物は、患者または生体サンプルにおけるNEK7の阻害剤である。
様々な実施態様において、化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグは、下記表1で示される構造の1つを有する。表1の化合物は、実施例または当業者に公知の方法に従って製造され、マススペクトロメトリーおよび/または1H NMRによって分析した。
Figure 2024513227000027
Figure 2024513227000028
Figure 2024513227000029
Figure 2024513227000030
Figure 2024513227000031
Figure 2024513227000032
Figure 2024513227000033
Figure 2024513227000034
Figure 2024513227000035
Figure 2024513227000036
Figure 2024513227000037
Figure 2024513227000038
Figure 2024513227000039
Figure 2024513227000040
Figure 2024513227000041
Figure 2024513227000042
Figure 2024513227000043
Figure 2024513227000044
Figure 2024513227000045
Figure 2024513227000046
Figure 2024513227000047
Figure 2024513227000048
Figure 2024513227000049
Figure 2024513227000050
Figure 2024513227000051
Figure 2024513227000052
Figure 2024513227000053
本明細書において、記載の式の置換基および/または変数の組み合わせは、その組み合わせにより安定な化合物が得られるもののみ許容されることが理解される。
さらなる実施態様において、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本開示の様々な化合物は、当業者に公知の方法により、適当な無機または有機の塩基または酸と処理することにより、医薬的に許容される塩に変換され得る。本開示の化合物の塩は、標準的な技法により、遊離塩基または遊離酸の形態に変換され得る。
医薬組成物
その他の実施態様は医薬組成物に関するものである。医薬組成物は、任意の1つ(以上)の前述の化合物および医薬的に許容される担体を含む。一部の実施態様において、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。他の実施態様において、医薬組成物は、注射用に製剤化される。さらなる実施態様において、医薬組成物は本開示の化合物および別の治療剤(例えば抗がん剤)を含む。以下に限らないが、例としてそのような別の治療剤を以下に記載する。
適切な投与経路には、以下に限らないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、腟、耳、経鼻、および局所投与が挙げられる。さらに、ほんの一例として、非経口投与には筋肉内、皮下、静脈内、髄腔内への注射、ならびにくも膜下内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射が挙げられる。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は全身投与ではなく局所的に(例えば、多くの場合デポ剤または徐放性製剤の形態で臓器に直接化合物を注入することで)投与される。特定の実施態様において、長時間作用型製剤は、(例えば皮下または筋肉内への)移植または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施態様において、化合物は標的薬物送達システム(例えば臓器特異的抗体でコーティングされたリポソーム)で運搬される。上記実施態様において、リポソームは選択的に臓器に取り込まれる。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、速放性製剤、持続放出製剤、または中間体放出製剤の形態で提供される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は局所投与される。
本開示の実施態様の治療方法では、疾患、障害、または病気に罹患している対象または罹患していると診断された対象に、少なくとも1つの有効量の構造(I)の化合物が投与される。有効量または用量は、モデリング、用量漸増試験または臨床試験(例えば投与または薬物送達の方法または経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害、または症状の重症度および経過、対象の過去または現在の治療、対象の健康状態ならびに薬物への応答、および担当医師による判断)などの方法によって確認され得る。
本開示に記載の化合物は、幅広い用量範囲で有効である。例えば、一部の実施態様において、1日あたり10～5000mg、100～5000mg、1000mg～4000mgであり、1日あたり1000～3000mgが成人のヒトの治療で用いられる用量の例である。正確な用量は投与経路、投与化合物の形態、治療する対象、治療する対象の体重、および担当医の希望および経験によって異なる。
一部の実施態様において、本開示の化合物は単回投与される。一般に単回投与は薬剤を素早く取り入れるために注射(例えば静脈内注射)であるが、その他の経路も適宜用いられる。本開示の化合物の単回投与は、急性症状の治療にも使用され得る。
一部の実施態様において、本開示の化合物は複数回投与される。一部の実施態様において、投与は1日あたり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、6回超である。他の実施態様において、投与は約月1回、2週間おきに1回、週1回、または1日おきに1回である。別の実施態様において、本開示の化合物および別の薬剤(例えば抗がん剤)が1日あたり約1回～約6回共に投与される。別の実施態様において、本開示の化合物および薬剤の投与は約7日間未満続く。さらに別の実施態様において、上記投与は約6日、10日、14日、28日、2ヶ月、6ヶ月、または1年より長い期間続く。場合によっては、継続的投与は必要な限り続けられる。
本開示の化合物の投与は必要な限り続けられ得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、または28日より長い期間投与される。一部の実施態様において、本開示の化合物は28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、または1日未満の間投与される。一部の実施態様において、本開示の化合物は、例えば進行中の慢性症状を治療するために長期間継続的に投与される。
一部の実施態様において、本開示の化合物はそれぞれの剤形で投与される。化合物の薬物動態には被験者間でばらつきがあるため、最適な治療には投与計画の個別化が必須であることが当該技術分野では公知である。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は医薬組成物に製剤化される。特定の実施態様において、医薬組成物は、開示化合物を医薬的に使用され得る製剤にしやすい賦形剤および助剤を含む1以上の生理学的に許容できる担体を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は選択される投与経路によって異なる。任意の医薬的に許容される方法、担体、および賦形剤は、本明細書、Remington、The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に記載の、医薬組成物を製剤化するために適切なものが使用される。
本明細書において、1以上の構造(I)の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、および担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、記載の化合物は、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物を他の活性成分と混合し、併用療法の医薬組成物として投与される。本開示は、下記の併用療法のセクションおよび本開示全体に示される活性成分のあらゆる組み合わせを包含する。特定の実施態様において、医薬組成物は1以上の構造(I)の化合物を含む。
ある実施態様において、構造(I)の化合物の医薬組成物はNLRP3インフラマソームのモジュレーターである。
特定の実施態様において、構造(I)の化合物の医薬組成物は、患者または生体サンプルに投与された場合、NEK7を阻害する。
本明細書で用いる医薬組成物は、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物とその他の化学成分(例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤)の混合物を指す。ある実施態様において、医薬組成物は化合物を生物に投与しやすくする。一部の実施態様において、本明細書提供の構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の治療上の有効量が、治療する疾患、障害または病状のある哺乳類に医薬組成物として投与される。特定の実施態様において、当該哺乳類はヒトである。ある実施態様において、治療上の有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効能およびその他の因子によって変化する。本明細書に記載の化合物は、単体または混合物の成分として1以上の治療剤と組み合わせて用いられる。
ある実施態様において、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物は、水溶液中で製剤化される。特定の実施態様において、当該水溶液は、一例にすぎないが、ハンクス液、リンゲル溶液、または生理食塩水などの生理的適合性のある緩衝液から選択される。他の実施態様において、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物は、経粘膜投与用に製剤化される。特定の実施態様において、経粘膜製剤には、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が他の非経口注射剤用に製剤化された実施態様において、適切な製剤には水溶液または非水溶液が含まれる。上記実施態様において、当該溶液には生理的適合性のある緩衝液および/または賦形剤が挙げられる。
別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は経口投与用に製剤化される。本明細書に記載の化合物は活性化合物と、例えば医薬的に許容される担体または賦形剤を組み合わせることにより製剤化される。様々な実施態様において、本明細書に記載の化合物は経口剤(例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液など)として製剤化される。
ある実施態様において、経口用医薬製剤は、必要に応じて、錠剤または糖衣錠の中心部を得るため、1以上の固体賦形剤と1以上の本明細書に記載の化合物を混合し、適宜得られた混合物をすりつぶし、適切な助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工することにより得られる。適切な賦形剤とは、特に、充填剤(例えばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖類);セルロース類(例えば、穀物デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース);またはその他(ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなど)である。特定の実施態様において、崩壊剤が適宜加えられる。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋型クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)が挙げられる。
ある実施態様において、剤形(例えば糖衣錠の中心部および錠剤)は、1以上の適切なコーティングがされて提供される。特定の実施態様において、濃縮した糖溶液が剤形のコーティングに用いられる。糖溶液には、例えばほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物などの添加成分が含まれる。識別のために染料および/または顔料も適宜コーティング剤に添加される。さらに、当該染料および/または顔料は、活性化合物の用量の異なる組み合わせを識別するために適宜利用される。
ある実施態様において、治療上有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物は、その他の経口用剤形に製剤化される。経口用剤形には、ゼラチンでできた充填カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)でできたソフトな密封カプセルが挙げられる。特定の実施態様において、充填カプセルは、活性成分の混合物と1以上の増量剤を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤(例えばデンプン)、および/または滑沢剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)、および適宜安定化剤が含まれる。他の実施態様において、ソフトカプセルは、適切な液体に溶解または懸濁する1以上の活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、1以上の脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定化剤が適宜加えられる。
さらにその他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、急速静注または持続点滴などの適切な製剤を含む、非経口投与用に製剤化される。特定の実施態様において、注射用製剤は単回投与剤形(例えばアンプル)または複数回投与容器で存在する。注射用製剤には適宜防腐剤が加えられる。さらにその他の実施態様において、医薬組成物は非経口注入に適切な形態で、油性または水性ビークルの無菌懸濁液、溶液またはエマルションとして製剤化される。非経口注射用製剤は懸濁剤、安定化剤および/または分散剤など製剤化するための物質を適宜含んでもよい。特定の実施態様において、非経口投与用の医薬製剤には水溶性の活性化合物の水溶液が含まれる。別の実施態様において、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の懸濁液は、適当な油性注射用懸濁液として調製される。本明細書に記載の医薬組成物に使用するための適切な親油性溶媒またはビークルには、ほんの一例として、脂肪油(例えばゴマ油)、または合成脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド)、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施態様において、水性注射用懸濁液には、懸濁液の粘度を増加させる物質(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン)が含まれる。懸濁液には高濃度溶液を調製するために、適切な安定化剤または化合物の溶解度を大きくするための物質が適宜含まれる。あるいは、他の実施態様において、適切なビークル(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で調製するため、使用前の活性成分は粉末状態である。
医薬組成物には、少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および活性成分として本明細書に記載の構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物が含まれる。活性成分は遊離酸または遊離塩基、あるいは医薬的に許容される塩の形態である。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、同様の活性を有するN-オキシド、(多形体としても知られる)結晶体、ならびにこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。本明細書に記載の化合物のあらゆる互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物には、非溶媒和物の形態ならびに医薬的に許容される溶媒(例えば水、エタノールなど)と形成される溶媒和物の形態を含む。本明細書に記載の化合物の溶媒和物の形態もまた本明細書に開示されていると見なされる。さらに、当該医薬組成物にはその他の医薬的または薬学的な物質、担体、アジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩類、緩衝液、および/またはその他治療上有効な物質)が適宜含まれる。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の製造方法は、化合物を1以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体と共に、固体、半固体または液体の形態に製剤化することを特徴とする。固体組成物には、以下に限らないが、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー、および坐薬が挙げられる。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または溶液を含むリポソーム、ミセル、または本明細書に開示の化合物を含むナノ粒子が挙げられる。半固体組成物には、以下に限らないが、ゲル、懸濁液およびクリームが挙げられる。本明細書に記載の医薬組成物の形態には、液体または懸濁液、溶液あるいは懸濁液中での使用に適切な固体、またはエマルションが挙げられる。これらの組成物には、適宜毒性のない補助物質(例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など)も少量含まれる。
一部の実施態様において、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物を含む医薬組成物は、例えば、薬剤が溶液中、懸濁液中または両方に存在する、液体の状態である。一般に組成物を懸濁液として投与する場合、液体の薬剤の最初の方は溶液状態で存在し、以降は懸濁液中に粒子の状態で存在する。一部の実施態様において、液体組成物にはゲル製剤が含まれる。他の実施態様において、液体組成物は水溶液である。
ある実施態様において、水性懸濁液は、1以上のポリマーを懸濁化剤として含む。ポリマーには水溶性ポリマー(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー)、および水不溶性ポリマー(例えば架橋型カルボキシル含有ポリマー)が含まれる。本明細書に記載のある医薬組成物には、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーが含まれる。
医薬組成物には、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の溶解を促すため、可溶化剤も適宜含まれる。用語「可溶化剤」は一般に、化合物のミセル溶液または実際の溶液を形成する薬剤が含まれる。特定の許容される非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80)は、眼科で許容され得るグリコール、ポリグリコール(例えばポリエチレングリコール400)、およびグリコールエーテルと同様に可溶化剤として有用である。
さらに、医薬組成物には、酸(例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸);塩基(例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ砂、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン);および緩衝液(例えばクエン酸/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウム)を含む、1以上のpH調整剤または緩衝剤が適宜含まれる。組成物のpHを維持するために必要な量の上記のような酸、塩基および緩衝液が許容される範囲で含まれる。
組成物には、組成物の浸透圧を許容範囲内とするのに必要な量の1以上の塩も適宜含まれる。そのような塩にはナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオン、および塩化物イオン、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸のアニオンを有するものが挙げられ、適切な塩には塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
その他の医薬組成物には、微生物活性を阻害する、1以上の防腐剤が適宜含まれる。適切な防腐剤には、水銀含有物質(例えばメルフェンおよびチオメルサール);安定化二酸化塩素;および4級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム)が挙げられる。
組成物には、物理的安定性を高めるため、あるいはその他の目的のために、1以上の界面活性剤が含まれ得る。適切な非イオン界面活性剤にはポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油(例えば、ポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油);およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル(例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40)が挙げられる。
組成物には、必要であれば化学的安定性を高めるために1以上の抗酸化剤が含まれ得る。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
ある実施態様において、水性懸濁液の組成物は再び密封することが出来ない単回投与用容器に包装される。あるいは、再び密封可能な複数回投与用容器が用いられるが、その場合組成物には防腐剤が含まれることが一般的である。
別の実施態様において、疎水性医薬化合物には他の送達系が利用される。リポソームおよびエマルションは本明細書において有用な送達ビークルまたは担体の例である。ある実施態様において、有機溶媒(例えばN-メチルピロリドン)も採用される。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は徐放性製剤(例えば治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性のマトリックス)として送達される。本明細書では、様々な徐放性物質が有用である。一部の実施態様において、徐放性カプセルが数週間～最大100日以上の間化合物を放出する。治療用薬剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のために別の方法が用いられる。
ある実施態様において、本明細書に記載の製剤には、1以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および/またはその他一般的な安定化剤が含まれる。そのような安定化剤の例として、以下に限らないが、(a)約0.5%～約2%w/vグリセロール、(b)約0.1%～約1%w/vメチオニン、(c)約0.1%～約2%w/vモノチオグリセロール、(d)約1mM～約10mM EDTA、(e)約0.01%～約2%w/vアスコルビン酸、(f)0.003%～約0.02%w/vポリソルベート80、(g)0.001%～約0.05%w/vポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸塩、(k)シクロデキストリン、(l)ポリ硫酸ペントサンおよびその他ヘパリン類似物質、(m)二価のカチオン(例えばマグネシウムおよび亜鉛);または(n)その組み合わせが挙げられる。
一部の実施態様において、本開示の医薬組成物中に含まれる、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%w/w、w/v、あるいはv/vよりも高い。
一部の実施態様において、本開示の医薬組成物中に含まれる、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の濃度は、おおよそ0.0001%～50%、おおよそ0.001%～40%、おおよそ0.01%～30%、おおよそ0.02%～29%、おおよそ0.03%～28%、おおよそ0.04%～27%、おおよそ0.05%～26%、おおよそ0.06%～25%、おおよそ0.07%～24%、おおよそ0.08%～23%、おおよそ0.09%～22%、おおよそ0.1%～21%、おおよそ0.2%～20%、おおよそ0.3%～19%、おおよそ0.4%～18%、おおよそ0.5%～17%、おおよそ0.6%～16%、おおよそ0.7%～15%、おおよそ0.8%～14%、おおよそ0.9%～12%、おおよそ1%～10%w/w、w/vまたはv/vの範囲である。
一部の実施態様において、本開示の医薬組成物中に含まれる、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、または0.0001g以下である。
一部の実施態様において、本開示の医薬組成物中に含まれる、構造(I)の化合物から選択される1以上の化合物の量は、0.0001～10g、0.0005～9g、0.001～8g、0.005～7g、0.01～6g、0.05～5g、0.1～4g、0.5～4g、または1～3gの範囲である。
本明細書に記載の医薬組成物の包装に用いられる包装材料には、例えば、米国特許番号5,323,907、5,052,558および5,033,252で記載されるものが含まれる。医薬用の包装材料の例には、以下に限らないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、および選択された製剤および意図した投与および治療の形態において適切な任意の包装材料が挙げられる。例えば、これらの入れ物には本明細書に記載の1以上の化合物が、適宜組成物として、または本明細書に開示の別の薬剤と組み合わて含まれる。適宜、容器には滅菌アクセスポートがある(例えば当該入れ物は皮下注射針で刺通できるストッパーがある静脈内溶液を含むバッグまたはバイアルである)。そのようなキットは、化合物を含むと共に、本明細書に記載の方法における使用に関する標識表示、ラベルまたは説明書が適宜含まれる。
例えば、キットには一般に1以上の別の容器が含まれ、本明細書に記載の化合物の使用に関し、供給者側および使用者側の立場から望ましい、様々なもの(例えば適宜濃縮された試薬、および/またはデバイス)をそれぞれ1以上有する。例として、それらには、緩衝液、希釈剤、フィルター、注射針、シリンジ; 内容物および/または使用説明書を記載した搬送用物品、パッケージ、容器、バイアルおよび/またはチューブのラベル;および使用説明書を記載した添付文書が挙げられるがこれに限らない。通常、説明書一式も含まれる。適宜ラベルは容器上にあるか、付随している。例えば、文字、数字、またはラベルを構成するその他の記号が容器自体に添付、成形または記載されている場合ラベルは容器上にあり、容器を維持するための容器または搬送用物品の中にある場合ラベルは(例えば添付文書として)容器に付随している。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載される方法のような、内容物の使用に関する指示を表示する。ある実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を有する、1つ以上の単位投与剤形を含むパックまたは投薬デバイス中に存在する。パックには、例えばブリスターパックのような金属箔やプラスチック箔が含まれる。または、パックまたは投薬デバイスには投与に関する説明書が添付されている。あるいは、パックまたは投薬デバイスには医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知が添付されており、この通知は、ヒトまたは動物への投与に対する医薬品の形態の政府機関による承認を反映したものである。このような通知は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局による承認表示または承認添付文書として存在する。一部の実施態様において、適合性のある医薬担体中で製剤化された本明細書で提供される化合物を含む組成物が製造され、適切な容器で保管され、意図した条件で処理するためにラベリングされる。
(方法)
本開示の実施態様は、宿主におけるNEK7を阻害することによる、NLRP3インフラマソームのモジュレーターとして有用である。それ故、構造(I)の化合物は、IL-1βおよびIL-18のようなエフェクターシグナル伝達分子が介在する症状の治療にも有用である。
宿主または患者は、任意の哺乳類(例えば霊長類、特にヒト; マウス、ラットおよびハムスターなどの齧歯動物; ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど)であり得る。動物モデルはヒトの疾患の治療モデルとなり、実験的調査にとって有益である。
ある実施態様において、本開示はNLRP3インフラマソーム活性化メカニズムの阻害剤として有用である。それ故、構造(I)の化合物は、宿主内でそれが活性化することによる症状の治療においても有用である。
別の実施態様において、構造(I)の化合物は、NLRP3(タンパク質)-NEK7(タンパク質)相互作用の阻害剤として有用である。それ故、当該化合物は、宿主内でのNLRP3-NEK7の会合による症状の治療においても有用である。
ある実施態様において、構造(I)の化合物は、IL-1β、IL-18、およびカスパーゼ-1からなる群から選択されるエフェクターが介在するヒトの症状の治療において有用である。
本開示の実施態様は、NLRP3インフラマソーム活性によって引き起こされる、媒介される、および/または調節される疾患の、予防的または治療的な処置および/またはモニタリングのための、構造(I)に記載の化合物および/またはその生理学的に許容される塩の使用にも関係する。さらに、本開示の実施態様は、NLRP3インフラマソーム活性によって引き起こされる、媒介される、および/または調節される疾患の、予防的または治療的な処置および/またはモニタリングのための医薬の製造における、構造(I)に記載の化合物および/またはその生理学的に許容される塩の使用に関する。ある実施態様において、本開示は、NLRP3介在疾患の予防または治療を行う医薬の製造のための、構造(I)に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施態様において、本開示は、治療が必要な患者に治療上有効量の構造(I)の化合物を投与することにより、NLRP3インフラマソームが介在する炎症性疾患または症状を治療する方法に関する。
ある実施態様において、構造(I)の化合物で治療され得る疾患には、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、老化、脂肪肝、メタボリック症候群、喘息、乾癬、肥満、感染症による急性および慢性組織損傷、痛風、関節炎、腸炎、肝炎、腹膜炎、珪肺症、UVによる皮膚の日焼け、接触過敏症、敗血症、がん、神経変性疾患、多発性硬化症、マックル・ウェルズ症候群、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
特定の他の実施態様において、構造(I)の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌およびウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、がん、移植、精子運動障害、赤血球欠損症、移植片拒絶、肺障害、呼吸器疾患、虚血症状、がん、およびそれらの組み合わせから選択される障害または疾患の治療方法に用いられる。
一部の実施態様において、構造(I)の化合物で治療可能なNEK7関連疾患は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、高IgDおよび周期熱症候群、クリオピリン関連周期熱症候群、シュニッツラー症候群、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA(IL-l受容体拮抗分子欠損症)、アルツハイマー病、パーキンソン病、がん、およびそれらの組み合わせから選択される。
本明細書には、少なくとも1つの構造(I)の化合物を抗炎症剤または治療剤と組合せて投与される治療方法も含まれる。抗炎症剤には以下に限らないが、NSAIDs、非特定のand COX-2非特異的および特異的阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが挙げられる。NSAIDsの例には以下に限らないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ケトプロフェンナトリウム、ナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、およびその組み合わせが挙げられる。
NSAIDsの例には、COX-2特異的阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、および/またはエトリコキシブ)も含まれる。
一部の実施態様において、抗炎症剤とはサリチレートである。サリチレートにはアセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれるがこれに限らない。
また、抗炎症剤はコルチコステロイドであり得る。例えばコルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、またはプレドニゾンであり得る。
別の実施態様において、抗炎症剤と、金化合物(例えば金チオマレートナトリウムまたはオーラノフィン)である。
本開示には、抗炎症剤が代謝阻害剤(例えばメトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロ葉酸脱水素酵素阻害剤)である実施態様も含む。
治療剤には、例えばヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬、ブラジキニンおよびブラジキニン受容体拮抗薬、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択的加水分産物生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、解熱鎮痛剤、プロスタグランジおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性免疫および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン受容体作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害剤などの疼痛および炎症に対する薬剤も含まれ得る。
本開示のその他の実施態様は、少なくとも1つの抗炎症性化合物が抗モノクローナル抗体(例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ)、TNFアンタゴニスト(例えばエタネルセプト、または抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシマブ)である組み合わせに関する。
構造(I)の化合物と組合せて使用される治療剤には、NLRP3インフラマソームの活性化阻害する低分子化合物(例えばMCC950、スルフォラファン、イソリクイリチゲニン、β-ヒドロキシ酪酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン(MNS)、およびパルテノリド)も含まれ得る。
本開示のさらに他の実施態様は、少なくとも1つの活性剤が免疫抑制化合物(例えばメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物)である組み合わせに関する。
構造(I)の開示化合物は、抗がん剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで用いる用語「抗がん剤」は、癌を治療する目的で癌患者に投与されるあらゆる薬剤に関する。
一部の実施態様において上記抗がん剤は、以下のカテゴリーに分類される。
アルキル化剤: 例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834;
白金化合物: 例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA変異剤: 例えばアムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン;
トポイソメラーゼ阻害剤: 例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン;
微小管阻害薬: 例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン、テセタキセル;
代謝拮抗剤: 例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール、トリメトレキサート;
抗がん性抗生物質: 例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン/アンタゴニスト: 例えばアバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメサゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、ヒトチロトロピンα、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド;
アロマターゼ阻害剤: 例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン;
低分子キナーゼ阻害剤: 例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アクシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニンエステル、セディラニブ
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物とともに投与される医薬には吸入により効率的に送達される、任意の適切な薬剤が含まれる。例えば、鎮痛剤(例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ); 狭心症治療薬(例えばジルチアゼム); 抗アレルギー薬(例えばクロモグリク酸塩、ケトチフェンまたはネドクロミル); 抗感染症薬(例えばセファロスポリン、ペニシリン系抗生物質、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン); 抗ヒスタミン薬(例えばメタピリレン); 抗炎症薬(例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン); 鎮咳薬(例えばノスカピン); 気管支拡張薬(例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール); 利尿薬(例えばアミロライド); 抗コリン薬(例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム); ホルモン(例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン); キサンチン(例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリン、リシンテオフィリン(lysine theophyllinate)またはテオフィリン);および治療用タンパク質および治療用ペプチド(例えば、インスリンまたはグルカゴン)が挙げられる。
適切な場合、医薬を最も活性化および/または安定化させるため、医薬が(例えばアルカリ金属またはアミン塩、あるいは酸付加塩として)塩の形態、またはエステル(例えば低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば水和物)として使用されることが当業者には明らかである。
本開示の薬剤またはその他適切な薬剤は治療する症状に応じて投与される。従って、一部の実施態様において1以上の本開示の化合物は上述の他の薬剤とともに同時に投与される。併用療法で用いる場合、本明細書に記載の化合物は第2の薬剤と同時または別々に投与される。この組合せた投与には、2つの薬剤を同一剤形で同時に投与すること、別々の剤形で同時に投与すること、および別々に投与することが含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および任意の上記薬剤は同一剤形で一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、本開示の化合物および任意の上記薬剤は、両薬剤が別々の剤形で同時に投与され得る。他の方法として、本開示の化合物は任意の上記薬剤の直後に続けて投与することができ、その逆も可能である。別々に投与する方法の一部の実施態様において、本開示の化合物および任意の上記薬剤は、数分、または数時間、または数日間隔で投与される。
一部の実施態様において、構造(I)の化合物は単剤療法として投与される。
シグナル伝達または機構経路を同定し、様々なシグナル伝達経路間の相互作用を発見するため、様々な科学者が適切なモデルまたはモデル系(例えば細胞培養モデルおよび遺伝子組み換え動物モデル)を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定において、シグナルを調節するために、相互作用する化合物が利用され得る。本開示の実施態様の化合物も、動物および/または細胞培養モデル、または本願で言及した臨床疾患において、NEK7依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いられ得る。
本開示の実施態様の方法は、インビトロまたはインビボのいずれかで実施することが出来る。構造(I)の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性は、調査段階または臨床段階のいずれにおいても、インビトロ試験により具体的に決定され得る。一般に、培養細胞は、活性剤がNEK7活性を阻害するのに十分な時間、通常約1時間～1週間、様々な濃度の化合物で処理される。インビトロ治療は、生検サンプルまたは細胞株から培養した細胞を用いて実施され得る。
一部の実施態様において、NEK7を阻害するための構造(I)の化合物のIC50は、NEKキナーゼ活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度によって決定された。構造(I)の化合物は、実施例においてさらに詳細に記載の通り、約5mM未満、好ましくは約1mM未満、より好ましくは約0.100mM未満のIC50の効力値を示した。
下記の実施例および製造は、本開示の化合物、その化合物の製造方法および試験方法をさらに図示および例示している。本開示の範囲は、以下の実施例および製造範囲により何ら限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、および明細書および特許請求の範囲全体を通して、1つの立体中心を有する分子は、特に断りが無い限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上の立体中心を有する分子は、特に断りが無い限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは当業者に公知の方法により得られうる。
本明細書に記載の化合物を製造する方法を以下に提供する。一般に、出発成分はSigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどから入手することができるか、または当業者に公知の文献(例えばAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照)に従って合成され得るか、または本明細書に記載の通りに製造され得る。
以下の実施例は、構造(I):
Figure 2024513227000054
 (式中、各A、X、Y、Z、R1、R2、R3、およびnは、本明細書で定義される)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグの製造方法の一例を示す。
当業者であれば、明細書に記載の化合物の製造方法において、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要があり得ることも理解される。そのような官能基には、以下に限らないが、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、およびカルボキシ基が含まれる。ヒドロキシ基の適切な保護基として、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の適切な保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプト基の適切な保護基には、-C(O)-R"(ここでR"はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。適切なカルボキシ基の保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は当業者に公知であり、本明細書に記載される標準的な方法で適宜付加または除去されてもよい。保護基の使用については、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載されている。当業者は、当該保護基がポリマーレジン(例えばWangレジン、Rinkレジンまたは2-クロロトリチルクロリドレジン)であり得ることも理解する。
また、本開示化合物の保護された誘導体は薬理活性を有さない可能性もあるが、哺乳類に投与され、その後体内で代謝されて薬理活性を有する本開示の化合物の形となり得ることも当業者に理解される。ここで上記のような誘導体は「プロドラッグ」と表現される。本開示化合物のプロドラッグは本開示の実施態様の範囲に含まれる。
実施例
下記の実施例は、例示のために提供される。
一般的手順
全てのプロトンNMRの実験はBBFOプローブを取り付けたBruker NEOスペクトロメーターを用いて400MHzで行った。重水素化溶媒は基準シグナル(0.00ppmに設定)として用いる0.05%v/v未満のテトラメチルシランを含む。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含まない場合は、公表済みのガイドラインに従って、残りの非重水素化溶媒ピークを基準シグナルとして用いた(J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515)。化学シフトは百万分率(ppm、δユニット)で表される。結合定数はヘルツ(Hz)で表される。開裂パターンは見かけの多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、qt(クインテット)またはbrs(ブロードシグナル)で示される。
LC/MS分析はAgilent Technologies UHPLC 1290 Infinity IIおよびG6125 MS検出器で行った。
マイクロ波での反応は、Monowave 300(Anton Paar GmbH)を用いて標準的なプロトコールで行った。
NEK7酵素アッセイ
カゼイン基質(牛乳由来、加水分解および部分的に脱リン酸化されたα、βおよびκカゼインの混合物、Sigma Aldrichから購入、カタログ番号: C4765、蒸留水に希釈して終濃度1mg/mLに調製)および完全長組み換えヒトNEK7(N末端GSTタグを用いてSf9昆虫細胞中のバキュロウイルスにより発現、SignalChemから購入、カタログ番号: N09-10G、0.1μg/μL)をアッセイ緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO)に混合した。対象化合物(DMSO中、10μM～0.5nMに3倍段階希釈)またはビークル(1%DMSO)を、音響技術(Echo550、ナノリットル範囲)によりキナーゼ反応混合物に分注した。室温で20分間インキュベーション後、[32P]-ATP(10μCi/μLで特定の活性)を加えてキナーゼ反応を開始させ、混合物を室温で2時間インキュベートした。次いでホスホセルロース紙(P81)上に反応混合物をスポットし、反応を止めた。洗浄後、P81紙の比放射能を測定し、キナーゼ活性のデータは、ビークルでの反応と比較した際の試験サンプルにおけるキナーゼ活性が百分率で示された。IC50値の算出およびカーブフィッティングはPrism(GraphPad Software)を用いて行った。
IL-1β放出アッセイ
6ウェルTCプレートの各ウェルにおおよそ150万のTHP-1細胞を播種し、40nM PMA/RPMI(10%FBS、1%Pen-Strep)と共に24時間インキュベートした。この培地を次いで除去し、細胞をRPMI(10%FBS、1%Pen-Strep)中で24時間休ませた後、培地を除去し、細胞をRPMI(5%FBS)中の様々な濃度の対象化合物(一般的にはRPMI+5%FBSで3倍段階希釈、濃度: 1μM～0.5nm)で予め2時間処理した。培地を再度除去し、細胞をRMPI(5%FBS)中のLPS(250ng/mL)および対象化合物(上記濃度)で2時間インキュベートした。最後に培地を除去し、細胞をOpti-MEM中のニゲリシン(20μM)および対象化合物(上記濃度)で30分間インキュベートした。次いで細胞培地を回収し、JESS(Protein Simple)および標準的プロトコールを用いて固着したIL-1βの量を決定した。固着したIL-1β抗体をCell Signaling(カタログ番号: 83186S)から得て、抗体希釈剤2を用いて1:20で希釈した。1×抗ウサギHRP二次抗体(Protein Simple)をProtein Simpleのルミノールおよびペルオキシドと共に化学発光の検出に用いた。一時抗体でのインキュベーション時間は30分から60分に増加した。
略語
℃(摂氏温度); 1H NMR(プロトン核磁気共鳴); ACN(アセトニトリル); AIBN(アゾビスイソブチロニトリル); bipy(2,2'-ビピリジン); (Boc)2O(二炭酸ジ-tert-ブチル); Cu(OAC)2(酢酸銅(II)); DCE(ジクロロエタン); DCM(ジクロロメタン); DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン); DMAP(4-ジメチルアミノピリジン); DMF(N,N-ジメチルホルムアミド); DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド); eq.(当量); EtOAc(酢酸エチル); g(グラム); h(時間); HPLC(高速液体クロマトグラフィー); LC-MS(液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー); MeOH(メタノール); mg(ミリグラム); min(分); mL(ミリリットル); mmol(ミリモル); MsCl(塩化メタンスルホニル); NBS(N-ブロモスクシンイミド); NIS(N-ヨードスクシンイミド); Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)); Pd(PPh3)4(パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)); PdCl2(dppf)([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)); STAB(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム); TBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム); TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン); TLC(薄層クロマトグラフィー); XPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)
合成中間体の製造
中間体A1
1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000055
 Cu(OAc)2(0.348g、1.916mmol)、bipy(0.299g、1.916mmol)、およびNaHCO3(0.322g、3.830mmol)を、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.500g、1.916mmol)およびシクロプロピルボロン酸(0.329g、3.830mmol)/ジクロロエタン(10mL)の撹拌溶液に加え、酸素雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでDCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせて水(20mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.24g、収率36%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.21(s, 1H), 3.74-3.79(m, 1H), 1.11-1.15(m, 2H), 1.04-1.09(m, 2H); LCMS: 301.8 [M+H]
中間体A2
3-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000056
 Cs2CO3(12.38g、38.31mmol)および2-ヨードプロパン(3.60g、21.16mmol)を3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5.00g、19.15mmol)/DMF(25mL)の撹拌溶液に加え、密封したチューブ中、この混合物を90℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、砕氷(50g)に注ぎ、15分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水(2×5mL)で洗浄し、乾燥し、表題化合物を灰白色固体として得た(3.25g、収率56%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.18(s, 1H), 4.93-4.99(m, 1H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H); LCMS: 303.8 [M+H]
中間体A3
3-ヨード-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000057
 表題化合物は、2-ヨードプロパンを3-ヨードオキセタンに変えて中間体A2に記載した方法と同様の方法で製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.21(s, 1H), 5.89-5.93(m, 1H), 4.93-5.00(m, 4H); LCMS: 318.0 [M+H]
中間体A4
1-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2024513227000058
 NaH2PO4(0.044g、0.372mmol)を3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.100g、0.380mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(0.055g、0.760mmol)、およびK2CO3(0.050g、0.372mmol)/アセトニトリル(3mL)および水(1mL)の混合物に加え、得られた溶液について150℃で1時間マイクロ波照射を行った。反応完了後(TLCにより確認)、溶媒を減圧除去し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 25%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を薄茶色固体として得た(0.064g、収率51%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.20(s, 1H), 4.19(s, 2H), 1.09(s, 6H); LCMS: 334.0 [M+H]
中間体A5
7-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: 4-クロロ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
Figure 2024513227000059
 NaHCO3(10.94g、130.0mmol)、bipy(10.17g、65.1mmol)、およびCu(OAc)2(11.83g、65.1mmol)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(10.00g、65.1mmol)およびシクロプロピルボロン酸(11.19g、130.0mmol)/DCE(150mL)の溶液に加え、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでDCM(2×100mL)で洗浄した。濾液を合わせて水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをGRACE(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 6%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(7.30g、収率58%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.65(s, 1H), 7.70(d, J=3.6Hz, 1H), 6.59(d, J=4.0Hz, 1H), 3.62-3.68(m, 1H), 1.08-1.10(m, 4H); LCMS: 194.0 [M+H]
ステップ2: 4-クロロ-7-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
Figure 2024513227000060
 4-クロロ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(7.10g、36.7mmol)/DMF(50mL)の溶液に、NIS(8.25g、36.7mmol)を0℃で加え、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を氷冷水(600mL)に加え、25℃で15分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水(2×250mL)で洗浄し、減圧乾燥し、表題生成物(8.30g、収率70%)を薄茶色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.65(s, 1H), 7.94(s, 1H), 3.62-3.68(m, 1H), 1.05-1.10(m, 1H); LCMS: 319.9 [M+H]
ステップ3: 7-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000061
 4-クロロ-7-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(8.3g、26mmol)およびアンモニア(25%水溶液、25mL)/1,4-ジオキサン(25mL)の混合物をtinyclaveにロードし、120℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を25℃に冷却し、得られた沈殿を濾過し、石油エーテル(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、表題化合物を灰白色固体として得た(6.0g、収率76%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.11(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.59(bs, 2H), 3.48-3.54(m, 1H), 0.97-0.99(m, 4H); LCMS: 300.9 [M+H]
中間体A6
5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: 4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
Figure 2024513227000062
 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(5.00g、32.6mmol)/DMF(20mL)の溶液に、NIS(7.33g、32.6mmol)を0℃で加え、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を砕氷(200g)に加え、25℃で30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し、表題化合物を薄茶色固体として得た(8.52g、収率92%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.96(bs, 1H), 8.60(s, 1H), 7.94(s, 1H); LCMS: 280.0 [M+H]
ステップ2: 4-クロロ-5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
Figure 2024513227000063
 4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.500g、1.789mmol)/THF(5mL)の溶液を、NaH(60%、鉱油に分散、0.143g、3.580mmol)/THF(15mL)の撹拌した懸濁液に0℃で滴下して加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.134mL、2.147mmol)を次いで加え、得られた混合物を25℃で4時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.38g、収率71%)。LCMS: 294.0 [M+H]
ステップ3: 5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000064
 4-クロロ-5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.40g、1.363mmol)およびアンモニア(25%水溶液、4mL)/1,4-ジオキサン(4mL)の混合物について150℃で1時間マイクロ波照射を行った。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 10%MeOH/DCM)で精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.12g、収率32%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.10(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.59(bs, 2H), 3.67(s, 3H); LCMS: 275.0 [M+H]
中間体A7
7-シクロブチル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: 4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
Figure 2024513227000065
 ブロモシクロブタン(0.580g、4.29mmol)およびK2CO3(0.742g、5.37mmol)を4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.000g、3.58mmol)/DMF(5mL)の溶液に加え、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を砕氷(25g)に加えた。得られた沈殿を濾過し、水(20mL)で洗浄し、乾燥し、粗製物質を得た。これをIsolera(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 20% EtOAc/石油)で精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.35g、収率29%)。LCMS: 333.9 [M+H]
ステップ2: 7-シクロブチル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000066
 4-クロロ-7-シクロブチル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.35g、1.049mmol)およびアンモニア(25%水溶液、4.5mL)/1,4-ジオキサン(4.5mL)の混合物について、150℃で1時間マイクロ波照射を行った。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.30g、収率83%)。これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.09(s, 1H), 7.73(s, 1H), 6.61(bs, 2H), 5.09-5.16(m, 1H), 2.50-2.50(m, 2H), 2.31-2.38(m, 2H), 1.75-1.83(m, 2H); LCMS: 315.0 [M+H]
中間体A8
1-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2024513227000067
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2021/226547 A2に記載の通りに製造した。
中間体A9
5-ヨード-7-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000068
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2014/184069 A1に記載の通りに製造した。
中間体A10
5-ヨード-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000069
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2017/220477 A1に記載の通りに製造した。
中間体A11
1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン
ステップ1: 4-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの合成
Figure 2024513227000070
 KOH(1.32g、23.0mmol)およびヨウ素(1.62g、12.8mmol)を4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.00g、6.4mmol)/1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に加え、得られた混合物を75℃で4時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。得られた濾液を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.633g、収率63%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=14.12(bs, 1H), 8.14(d, J=6.0Hz, 1H), 7.66(d, J=5.6Hz, 1H); LCMS: 279.9 [M+H]
ステップ2: 4-クロロ-1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの合成
Figure 2024513227000071
 表題化合物は、4-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.630g、2.20mmol)およびシクロプロピルボロン酸(0.329g、3.83mmol)から出発し、中間体A1に記載した方法と同様の方法で製造し、白色固体として得た(0.430g、収率60%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.21(d, J=6.0Hz, 1H), 7.81(d, J=5.6Hz, 1H), 3.84-3.89(m, 1H), 1.14-1.17(m, 4H); LCMS: 319.7 [M+H]
ステップ3: 1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000072
 4-クロロ-1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.880g、2.75mmol)および(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(1.245mL、8.26mmol)/nBuOH(10mL)の混合物を110℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをIsolera(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題生成物を黄色粘着物質として得た(1.0g、収率80%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.81(d, J=6.4Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(d, J=6.0Hz, 1H), 6.60(d, J=2.4Hz, 1H), 6.53-6.56(m, 1H), 6.45-6.47(m, 1H), 4.62(d, J=5.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.66-3.70(m, 1H), 1.01-1.10(m, 4H); LCMS: 451.0 [M+H]
中間体A12
2-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)エタン-1-オール
Figure 2024513227000073
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2011/119663 A1に記載の通りに製造した。
中間体A13
3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000074
 K2CO3(0.397g、2.870mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.319g、2.299mmol)を3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.500g、1.916mmol)/DMF(6mL)の溶液に加え、密封したチューブ中、得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を砕氷(25g)に加え、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題生成物(0.500g、粗製物)を得た。これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.20(s, 1H), 4.43(t, J=5.6Hz, 2H), 3.75(t, J=5.6Hz, 2H), 3.20(s, 3H); LCMS: 319.8 [M+H]
中間体A14
5-ヨード-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000075
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2014/184069 A1に記載の通りに製造した。
中間体A15
5-ヨード-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2024513227000076
 Cs2CO3(3.76g、11.54mmol)およびtert-ブチル4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(PCT国際公開番号WO 2018/050771 A1に記載の通りに合成、4.10g、11.54mmol)を5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.50g、5.77mmol)/DMF(15mL)の溶液に加え、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を氷冷水(100mL)に加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(1.2g、収率47%)。LCMS: 444.1 [M+H]
ステップ2: 5-ヨード-7-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000077
 HCl/1,4-ジオキサン(4M、6mL)を、tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.20g、2.71mmol)/DCM(15mL)の溶液に0℃で加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(0.697g、粗製物)を灰白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 344.1 [M+H]
ステップ3: 5-ヨード-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000078
 TEA(0.205mL、1.457mmol)およびMsCl(0.057mL、0.728mmol)を、5-ヨード-7-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.250g、0.728mmol)/DCM(5mL)の溶液に0℃で加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、食塩水(2mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 10%MeOH/DCM)で精製し、表題化合物を薄茶色固体として得た(0.28g、収率91%)。LCMS: 422.0 [M+H]
中間体A16
7-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000079
 表題化合物は、5-ヨード-7-(ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.300g、0.874mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(0.123g、0.874mmol)から出発し、中間体A15のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質(0.101g、収率46%)としてを得た。LCMS: 448.0 [M+H]
中間体A17
5-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)ペンタン-1-オール
Figure 2024513227000080
 Cs2CO3(0.187g、0.383mmol)および5-ブロモペンタン-1-オール(0.064g、0.383mmol)を5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.100g、0.383mmol)/DMF(2mL)の溶液に加え、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を氷冷水(100mL)に加え、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を薄茶色粘着性物質として得た(0.130g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 348.0 [M+H]
中間体A18
5-ヨード-7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: 7-(アゼチジン-3-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000081
 TFA(2.5mL)をtert-ブチル3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(PCT国際公開番号WO 2017/215485 A1に記載の通りに合成、0.520g、1.252mmol)/DCM(5mL)の溶液に加え、この混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(UPLCにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.4g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 316.0 [M+H]
ステップ2: 5-ヨード-7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000082
 パラホルムアルデヒド(0.149g、4.950mmol)および酢酸(4.95mg、0.083mmol)を7-(アゼチジン-3-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.520g、1.650mmol)/MeOH(5mL)の溶液に加え、この混合物を50℃で2時間撹拌した。NaBH3CN(0.518g、8.25mmol)を次いで加え、この反応混合物を50℃でさらに12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.30g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 330.0 [M+H]
中間体A19
5-ヨード-7-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000083
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2017/220477 A1に記載の通りに製造した。
中間体A20
tert-ブチル3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)プロパノエート
Figure 2024513227000084
 Cs2CO3(2.506g、7.69mmol)およびtert-ブチル3-ブロモプロパノエート(0.804g、3.85mmol)を5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.000g、3.85mmol)/DMF(5mL)の溶液に加え、この混合物を90℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を砕氷(25g)に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。濾液を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を薄茶色固体として得た(0.34g、収率23%)。LCMS: 389.0 [M+H]
中間体A21
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)ブタノエート
Figure 2024513227000085
 表題化合物は、5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.000g、3.85mmol)およびtert-ブチル4-ブロモブタノエート(0.858g、3.85mmol)から出発し、中間体A20に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(1.28g、収率83%)。LCMS: 403.1 [M+H]
中間体A22
5-ヨード-7-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: tert-ブチル3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2024513227000086
 表題化合物は、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(2.00g、7.66mmol)およびtert-ブチル3-(トシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(PCT国際公開番号WO 2019/238067 A1に記載の通りに合成、2.62g、7.66mmol)から出発し、中間体A15のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色固体として得た(2.0g、収率61%)。LCMS: 431.0 [M+H]
ステップ2: 5-ヨード-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000087
 表題化合物は、tert-ブチル3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.324mmol)から出発し、中間体A15のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.70g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 331.0 [M+H]
ステップ3: 5-ヨード-7-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000088
 表題化合物は、5-ヨード-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.0g、3.03mmol)から出発し、中間体A18のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.33g、収率32%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%HCOOH/水およびACN)により精製した。LCMS: 345.1 [M+H]
中間体A23
tert-ブチル3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2024513227000089
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2016/112846 A1に記載の通りに製造した。
中間体A24
3-ヨード-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000090
 表題化合物をJ. Med. Chem. 2016, 59(21), 9788-9805に記載の通りに製造した。
中間体A25
tert-ブチル3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2024513227000091
 表題化合物は、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.000g、3.83mmol)およびtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1.085g、3.83mmol)から出発し、中間体A15のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(1.31g、収率82%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.20(s, 1H), 7.84(s, 2H), 5.51-5.76(m, 1H), 4.20-4.35(m, 4H), 1.42(s, 9H); LCMS: 417.0 [M+H]
中間体A26
3-ヨード-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000092
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2002/076986 A1に記載の通りに製造した。
中間体A27
3-ヨード-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000093
 K2CO3(1.059g、7.66mmol)および3-ブロモ-1-プロピン(80%トルエン溶液、0.38mL、3.83mmol)を3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.000g、3.83mmol)/DMF(5mL)の溶液に加え、得られた混合物を70℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を氷冷水(50mL)に加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を薄茶色固体として得た(0.846g、収率74%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.25(s, 1H), 6.77(bs, 2H), 5.14(s, 2H), 3.39(s, 1H); LCMS: 300.0 [M+H]
中間体A28
1-(ブタ-3-イン-1-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000094
 表題化合物は、4-ブロモブタ-1-イン(0.123g、0.9589mmol)および3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.25g、0.958mmol)から出発し、中間体A27に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色固体として得た(0.230g、収率77%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.21(s, 1H), 6.70(bs, 2H), 4.39(t, J=6.8Hz, 2H), 2.72-2.80(m, 3H); LCMS: 314.0 [M+H]
中間体A29
2-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)エタン-1-オール
Figure 2024513227000095
 表題化合物をPCT国際公開番号WO 2021/226547 A2に記載の通りに製造した。
中間体B1
3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000096
 1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A1、0.500g、1.66mmol)、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.433g、1.82mmol)、およびK2CO3(0.688g、4.98mmol)/1,4-ジオキサン(25mL)および水(2.5mL)の混合物をN2で10分間パージした。Pd(PPh3)4(0.092g、0.08mmol)を次いで加え、得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでEtOAc(2×10mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 2%MeOH/DCM)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(0.46g、収率98%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.23(s, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 6.87-6.91(m, 1H), 5.47(bs, 2H), 3.80-3.84(m, 1H), 1.18-1.19(m, 2H), 1.05-1.08(m, 2H); LCMS: 285.0 [M+H]
中間体B2
3-(4-アミノフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: 1-イソプロピル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000097
 表題化合物は、3-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A2、1.887g、6.23mmol)および(4-ニトロフェニル)ボロン酸(1.560g、9.34mmol)から出発し、中間体B1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色固体として得た(1.242g、収率67%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.38-8.40(m, 2H), 8.28(s, 1H), 7.92-7.95(m, 2H), 5.07-5.14(m, 1H), 1.51(d, J=6.8Hz, 6H); LCMS: 299.1 [M+H]
ステップ2: 3-(4-アミノフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000098
 鉄粉(2.320g、41.60mmol)およびNH4Cl(2.220g、41.60mmol)を1-イソプロピル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.242g、4.16mmol)/エタノール(50mL)および水(20mL)の溶液に加え、この混合物を80℃で3時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでEtOAc(2×25mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.042g、定量的収量)。これをさらに精製せずに次に用いた。
中間体B3
3-(4-アミノフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: 3-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000099
 表題化合物は、3-ヨード-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A3、0.800g、2.522mmol)および(4-ニトロフェニル)ボロン酸(0.632g、3.78mmol)から出発し、中間体B1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色固体として得た(0.596g、収率76%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.41-8.43(m, 2H), 8.30(s, 1H), 7.99-8.01(m, 2H), 6.05-6.08(m, 1H), 4.97-5.12(m, 4H); LCMS: 311.0 [M-H]
ステップ2: 3-(4-アミノフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
Figure 2024513227000100
 表題化合物は、3-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.596g、1.91mmol)から出発し、中間体B2のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色固体として得た(0.42g、定量的収量)。これをさらに精製せずに次に用いた。LCMS: 283.0 [M+H]
中間体B4
1-(4-アミノ-3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2024513227000101
 表題化合物は、1-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(A4、0.110g、0.330mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.094g、0.396mmol)から出発し、中間体B1に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色固体として得た(0.077g、収率66%)。LCMS: 317.1 [M+H]
中間体B5
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000102
 7-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A5、10.5g、35.0mmol)、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(9.12g、38.5mmol)、およびK2CO3(9.67g、70.0mmol)/1,4-ジオキサン(130mL)、EtOH(60mL)、および水(74.2mL)の混合物をN2で10分間パージした。PdCl2(dppf)(1.280g、1.749mmol)を次いで加え、得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト濾過した。これを次いでEtOAc(2×100mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをGRACE(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 3%MeOH/DCM)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(5.7g、収率57%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.13(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.05-7.09(m, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 6.82-6.87(m, 1H), 6.04(bs, 2H), 5.22(bs, 2H), 3.53-3.56(m, 1H), 1.02-1.04(m, 4H); LCMS: 284.1 [M+H]
中間体B6
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000103
 表題化合物は、5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A6、0.120g、0.438mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.114g、0.482mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色固体として得た(0.09g、収率65%)。LCMS: 258.1 [M+H]
中間体B7
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-シクロブチル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000104
 表題化合物は、7-シクロブチル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A7、0.410g、1.305mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.309g、1.305mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.18g、収率37%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.13(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.09-7.13(m, 1H), 6.98-7.01(m, 1H), 6.84-6.88(m, 1H), 6.21(bs, 2H), 5.14-5.26(m, 3H), 2.50-2.51(m, 2H), 2.34-2.39(m, 2H), 1.85-1.92(m, 2H); LCMS: 298.0 [M+H]
中間体B8
ジ-tert-ブチル(3-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-イル)イミノジカルボネート
Figure 2024513227000105
 表題化合物は、5-ヨード-7-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A9、0.210g、0.612mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.145g、0.612mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.048g、収率24%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/H2OおよびACN)により精製した。LCMS: 327.3 [M+H]
中間体B9
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000106
 表題化合物は、5-ヨード-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A10、0.210g、0.388mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.095g、0.427mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.08g、収率59%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mM NH4OAc/H2OおよびACN)により精製した。LCMS: 341.2 [M+H]
中間体B10
3-(4-アミノフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
ステップ1: ジ-tert-ブチル(1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)イミノジカルボネートの合成
Figure 2024513227000107
 DMAP(0.073g、0.598mmol)および(Boc)2O(1.631g、7.47mmol)を、1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A1、0.900g、2.99mmol)/THF(10mL)の溶液に加え、得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 80%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を薄茶色固体として得た(0.40g、収率27%)。LCMS: 501.8 [M+H]
ステップ2: ジ-tert-ブチル(3-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)イミノジカルボネートの合成
Figure 2024513227000108
 表題化合物は、ジ-tert-ブチル(1-シクロプロピル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)イミノジカルボネート(0.200g、0.399mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.097g、0.439mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.09g、収率48%)。LCMS: 468.2 [M+H]
中間体B11
3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-C]ピリジン-4-アミン
Figure 2024513227000109
 表題化合物は、1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(A11、0.370g、0.748mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.177g、0.748mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.15g、収率48%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.82(d, J=6.0Hz, 1H), 7.07-7.19(m, 3H), 6.83-6.89(m, 2H), 6.51(d, J=2.0Hz, 1H), 6.40-6.43(m, 1H), 5.62(t, J=5.6Hz, 1H), 5.49(bs, 2H), 4.49(d, J=5.6Hz, 2H), 3.65-3.72(m, 7H), 1.08-1.09(m, 4H); LCMS: 434.2 [M+H]
中間体B12
3-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-C]ピリジン-4-アミン
Figure 2024513227000110
 1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(A11、0.300g、0.666mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.147g、0.666mmol)から出発し、表題化合物を中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.11g、収率30%)。LCMS: 416.9 [M+H]
中間体B13
5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000111
 表題化合物は、7-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A1、0.250g、0.833mmol)および2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.211g、0.833mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色固体として得た(0.03g、収率12%)。LCMS: 300.1 [M+H]
中間体B14
2-(4-アミノ-3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)エタン-1-オール
Figure 2024513227000112
 表題化合物は、2-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エタン-1-オール(A12、0.420g、1.377mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.327g、1.379mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.39g、収率92%)。LCMS: 289.1 [M+H]
中間体B15
3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000113
 表題化合物は、3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A13、0.620g、1.943mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.461g、1.943mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.42g)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 302.9 [M+H]
中間体B16
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000114
 表題化合物は、5-ヨード-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A14、0.500g、1.572mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.372g、1.569mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.236g、収率50%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 302.2 [M+H]
中間体B17
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000115
 表題化合物は、5-ヨード-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A15、0.500g、0.843mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.220g、0.927mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.020g、収率5.9%)。LCMS: 405.2 [M+H]
中間体B18
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000116
 表題化合物は、7-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A16、0.103g、0.231mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.060g、0.254mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.052g、収率52%)。LCMS: 431.1 [M+H]
中間体B19
5-(4-アミノ-3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)ペンタン-1-オール
Figure 2024513227000117
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ペンタン-1-オール(A17、0.194g、0.559mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.070g、0.559mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.052g、収率38%)。LCMS: 331.1 [M+H]
中間体B20
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)ブタノエート
Figure 2024513227000118
 表題化合物は、tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ブタノエート(A21、1.280g、3.18mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.754g、3.18mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.40g、収率33%)。LCMS: 386.2 [M+H]
中間体B21
tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2024513227000119
 表題化合物は、tert-ブチル3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(A23、1.800g、4.05mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.961g、4.05mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色固体として得た(1.0g、収率58%)。LCMS: 428.2 [M+H]
中間体B22
tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2024513227000120
 表題化合物は、tert-ブチル3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(A25、0.650g、1.562mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.370g、1.562mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色固体として得た(0.35g、収率56%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.23(s, 1H), 7.22-7.32(m, 2H), 6.89-6.94(m, 1H), 5.60-5.66(m, 1H), 5.52(s, 2H), 4.30-4.36(m, 4H), 1.42(s, 9H); LCMS: 400.2 [M+H]
中間体B23
3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000121
 表題化合物は、3-ヨード-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A27、0.846g、2.83mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.671g、2.83mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.136g、収率17%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.25(s, 1H), 7.19-7.28(m, 2H), 6.87-6.93(m, 1H), 5.50(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.37(s, 1H); LCMS: 283.0 [M+H]
中間体B24
3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-(ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-4-アミン
Figure 2024513227000122
 表題化合物は、1-(ブタ-3-イン-1-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A28、1.000g、3.19mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.757g、3.18mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.276g、収率29%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.23(s, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 6.90(t, J=8.4Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 4.42(t, J=6.8Hz, 2H), 2.75-2.82(m, 3H); LCMS: 297.2 [M+H]
中間体B25
2-(4-アミノ-5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)エタン-1-オール
Figure 2024513227000123
 表題化合物は、2-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エタン-1-オール(A29、0.50g、1.644mmol)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.39g、1.644mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造した、褐色固体として得た(0.30g、収率63%)。LCMS: 288.1 [M+H]
カルバメート中間体C
カルバメート中間体C合成の一般的手順
ピリジン(1.2当量)およびクロロギ酸フェニル(1.5当量)を、アミン(1.0当量)/THF(10vol)の溶液に0℃で加えた。この反応混合物を25℃に加温し、16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、(i)沈殿した固体を濾過し、THFで洗浄し、乾燥し、所期のカルバメートを得るか;あるいは(ii)反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、食塩水(5mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 10～20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、所期のカルバメートを得た。
以下のカルバメートは上述の一般的な方法を用いて製造した。
Figure 2024513227000124
Figure 2024513227000125
Figure 2024513227000126
Figure 2024513227000127
Figure 2024513227000128
カルバメート中間体Cの合成に用いるアミンは、以下を除いて全て市販で入手可能である。
3-メチル-4-モルホリノアニリン(C4の前駆体)はJ. Med. Chem. 2017, 60(12), 5099-5119に記載されている通り、4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリンから合成した。
3-クロロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(C9の前駆体)はPCT国際公開番号WO 2020/135507 A1に記載されている通り、(4-アミノ-2-クロロフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンから合成した。
Figure 2024513227000129
Figure 2024513227000130
Figure 2024513227000131
Figure 2024513227000132
Figure 2024513227000133
中間体Dのアミンは、以下を除いて全て市販で入手可能である。
中間体D3は、PCT国際公開番号WO 2018/215668 A1に記載の通りに製造した。
中間体D4は、PCT国際公開番号WO 2020/206583 A1に記載の通りに製造した。
中間体D5は、PCT国際公開番号WO 2016/029776 A1に記載の通りに製造した。
中間体D7は、PCT国際公開番号WO 2017/222285 A1に記載の通りに製造した。
中間体D8は、J. Med. Chem. 2012, 55(22), 10033-10046に記載の通りに製造した。
中間体D9は、PCT国際公開番号WO 2020/135507 A1に記載の通りに製造した。
中間体D10は、PCT国際公開番号WO 2014/012360 A1に記載の通りに製造した。
中間体D11は、PCT国際公開番号WO 2008/046802 A1に記載の通りに製造した。
中間体D12は、PCT国際公開番号WO 2019/200120 A1に記載の通りに製造した。
中間体D13は、PCT国際公開番号WO 2021/067569 A1に記載の通りに製造した。
中間体D14、D15、およびD46は、PCT国際公開番号WO 2018/102751 A1に記載の通りに製造した。
中間体D18、D24、D35、D47、およびD52は、PCT国際公開番号WO 2022/008383 A1に記載の通りに製造した。
中間体D20は、J. Med. Chem. 2017, 60(12), 5099-5119に記載の通りに製造した。
中間体D21は、PCT国際公開番号WO 2006/066174 A1に記載の通りに製造した。
中間体D25は、PCT国際公開番号WO 2008/046802 A1に記載の通りに製造した。
中間体D26は、CN 113717156 A1に記載の通りに製造した。
中間体D30およびD31は、PCT国際公開番号WO 2021/226547 A2に記載の通りに製造した。
中間体D32、D38、およびD41は、PCT国際公開番号WO 2019/200120 A1に記載の通りに製造した。
中間体D33およびD60は、PCT国際公開番号WO 2014/072220 A1に記載の通りに製造した。
中間体D34、D49、およびD56は、PCT国際公開番号WO 2018/215668 A1に記載の通りに製造した。
中間体D39は、J. Med. Chem. 2012, 55(22), 10033-10046に記載の通りに製造した。
中間体D43は、PCT国際公開番号WO 2013/170774 A1に記載の通りに製造した。
中間体D48は、PCT国際公開番号WO 2019/196812 A1に記載の通りに製造した。
中間体D51およびD58は、PCT国際公開番号WO 2013/152198 A1に記載の通りに製造した。
中間体D53は、PCT国際公開番号WO 2017/222285 A1に記載の通りに製造した。
中間体D54は、PCT国際公開番号WO 2021/164742 A1に記載の通りに製造した。
中間体D59は、PCT国際公開番号WO 2014/019338 A1に記載の通りに製造した。
中間体D16を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000134
 中間体D16
4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 2,2,2-トリフルオロ-N-(4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドの合成
Cs2CO3(0.548g、1.682mmol)および2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン塩酸塩(0.250g、1.682mmol)をN-(4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(Org Process Res Dev 2008, 12(6), 1146-1155に記載の通りに合成、0.589g、1.682mmol)/ACN(5mL)の溶液に加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、表題化合物(0.7g、粗製物)を得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 382.1 [M+H]
ステップ2: 4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
K2CO3(0.178g、1.285mmol)を2,2,2-トリフルオロ-N-(4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(0.700g、1.836mmol)/MeOH(2mL)および水(2mL)の溶液に加え、得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/水およびACN)で精製し、表題化合物を無色の粘着性物質として得た(0.075g、収率14%)。LCMS: 286.2 [M+H]
中間体D17を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000135
 中間体D17
4-((7-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレートの合成
表題化合物は、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(PCT国際公開番号WO 2014/206343 A1に記載の通りに合成、0.228g、0.804mmol)およびtert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート塩酸塩(0.200g、0.804mmol)から出発し、中間体D16のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、白色固体として得た(0.091g、収率26%)。続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 5%EtOAc/石油エーテル)により精製した。LCMS: 416.2 [M+H]
ステップ2: 4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタンの合成
HCl/1,4-ジオキサン(4M、1.5mL、0.335mmol)をtert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(0.139g、0.335mmol)/DCM(6mL)の溶液に0℃で加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を薄茶色固体として得た(0.10g、収率38%)。LCMS: 316.1 [M+H]
ステップ3: 7-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタンの合成
ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.070g、0.856mmol)、酢酸(0.031g、0.514mmol)、およびSTAB(0.145g、0.685mmol)を4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン(0.108g、0.343mmol)/THF(8mL)の溶液に0℃で加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了後(UPLCにより確認)、この反応混合物をNaHCO3水溶液(10%、5mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を褐色粘着性物質として得た(0.076g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 330.1[M+H]
ステップ4: 4-((7-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
鉄粉(0.129g、2.308mmol)およびNH4Cl(0.123g、2.308mmol)を7-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン(0.076g、0.231mmol)/エタノール(5mL)および水(1.25mL)の懸濁液に加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応完了後(UPLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでDCM(5mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをDCM(10mL)に加え、食塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物(0.055g、粗製物)を薄茶色粘着性物質として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 300.1 [M+H]
中間体D19を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000136
 中間体D19
4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: (4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールの合成
NaBH4(0.0518g、1.369mmol)を0℃で4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.250g、1.141mmol)/THF(8mL)の溶液に少しずつ加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(6mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物(0.259g、粗製物)を得た。これをさらに精製または同定せずに用いた。
ステップ2: 4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルメタンスルホナートの合成
TEA(0.173g、1.709mmol)およびMsCl(0.144g、1.254mmol)を(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(0.252g、1.140mmol)/DCM(7mL)の溶液に0℃で加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、食塩水(2mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物(0.276g、粗製物)を得た。これをさらに精製または同定せずに用いた。
ステップ3: 1-メチル-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの合成
K2CO3(0.255g、1.845mmol)および1-メチルピペラジン(0.092g、0.922mmol)を4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルメタtンスルホナート(0.276g、0.922mmol)/ACN(6mL)の溶液に加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでACN(2×2mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、表題化合物(0.251g、収率74%)を得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 304.4 [M+H]
ステップ4: 4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
Pd/C(10%、0.025g)を1-メチル-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(0.251g、0.828mmol)/MeOH(8mL)の溶液に加え、得られた懸濁液をH2雰囲気下(ブラッダー圧)、25℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでMeOH(5mL)で洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮し、表題化合物を得た(0.209g、収率67%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 274.1 [M+H]
中間体D22を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000137
 中間体D22
3-メチル-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン
ステップ1: 2-メチル-4-ニトロベンジルメタンスルホナートの合成
表題化合物は、(2-メチル-4-ニトロフェニル)メタノール(PCT国際公開番号WO 2015/117147 A1に記載の通りに合成、0.240g、1.436mmol)から出発し、中間体D19のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、さらに精製または同定をせずに用いた(0.250g、収率71%)。
ステップ2: 1-メチル-4-(2-メチル-4-ニトロベンジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、2-メチル-4-ニトロベンジルメタンスルホナート(0.250g、1.019mmol)および1-メチルピペラジン(0.102g、1.019mmol)から出発し、中間体D19のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、さらに精製せずに用いた(0.254g、収率74%)。LCMS: 250.3 [M+H]
ステップ3: 3-メチル-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリンの合成
表題化合物は、1-メチル-4-(2-メチル-4-ニトロベンジル)ピペラジン(0.240g、0.963mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、さらに精製せずに用いた(0.169g、収率80%)。LCMS: 220.2 [M+H]
中間体D23を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000138
 中間体D23
4-((4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの合成
Cs2CO3(0.688g、2.112mmol)および1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン(PCT国際公開番号WO 2012/017251 A1に記載の通りに合成、0.519g、1.408mmol)を、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(PCT国際公開番号WO 2014/206343 A1に記載の通りに合成、0.400g、1.408mmol)/THF(6mL)の溶液に加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 10%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.560g、収率69%)。LCMS: 572.2 [M+H]
ステップ2: 4-((4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(0.560g、0.980mmol)から出発し、中間体D17のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.530g、定量的収量)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 542.3 [M+H]
中間体D27を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000139
 中間体D27
5-アミノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
ステップ1: 2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-ニトロベンゾニトリルの合成
表題化合物は、2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾニトリル(0.100g、0.415mmol)および1-メチルピペラジン(0.042g、0.415mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.077g、収率71%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 261.1 [M+H]
ステップ2: 5-アミノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリルの合成
表題化合物は、2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-ニトロベンゾニトリル(0.077g、0.296mmol)から出発し、中間体D17のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.068g、収率85%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 231.2 [M+H]
中間体D36
2-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン
Figure 2024513227000140
 表題化合物は、1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)-4-メチルピペラジン(PCT国際公開番号WO 2009/002916 A2に記載の通りに合成、0.125g、0.494mmol)から出発し、中間体D17のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.065g、収率59%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 224.3 [M+H]
中間体D37
2-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン
Figure 2024513227000141
 表題化合物は、tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(中間体D17のステップ1、0.120g、0.289mmol)から出発し、中間体D17のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色固体として得た(0.080g、収率72%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 386.2 [M+H]
中間体D40を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000142
 中間体D40
4-((2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 2,4-ジメチル-1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.250g、0.880mmol)および1,3-ジメチルピペラジン(0.101g、0.880mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.270g、定量的収量)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 318.1 [M+H]
ステップ2: 4-((2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、2,4-ジメチル-1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(0.287g、0.904mmol)から出発し、中間体D17のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.074g、収率26%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 288.2 [M+H]
中間体D42を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000143
 中間体D42
3-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 1-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(2.57mL、20.07mmol)、ヨウ化銅(I)(0.38g、2.007mmol)、および1-フルオロ-3-ヨード-2-メチル-5-ニトロベンゼン(PCT国際公開番号WO 2019/044946 A1に記載の通りに合成、0.940g、3.34mmol)/DMF(8mL)の混合物をN2で15分間パージし、110℃で16時間撹拌した。反応完了後(GCMSにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過した。これを次いでDCM(20mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 石油エーテル)で精製し、表題化合物を無色の液体として得た(0.461g、収率62%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.46-8.48(m, 1H), 8.28(s, 1H), 2.41(s, 3H); GCMS: 223 [M]
ステップ2: 2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
AIBN(0.068g、0.413mmol)およびNBS(0.368g、2.066mmol)を1-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.461g、2.066mmol)/DCE(25mL)の溶液に加え、混合物を90℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 石油エーテル)で精製し、表題化合物を黄色液体として得た(0.20g、収率32%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60-8.63(m, 1H), 8.34(s, 1H), 4.77(s, 2H)
ステップ3: 1-(2-フルオロ-4-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4-メチルピペラジンの合成
表題化合物は、2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.200g、0.662mmol)および1-メチルピペラジン(0.066g、0.662mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.145g、収率68%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.47-8.51(m, 1H), 8.31(s, 1H), 3.70(s, 2H), 2.42(s, 4H), 2.19-2.34(m, 4H), 2.13(s, 3H); LCMS: 322.1 [M+H]
ステップ4: 3-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、1-(2-フルオロ-4-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4-メチルピペラジン(0.143g、0.445mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質として得た(0.074g、収率26%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 292.3 [M+H]
中間体D44を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000144
 中間体D44
4-((4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: tert-ブチル4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレートの合成
表題化合物は、tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(0.200g、0.942mmol)から出発し、中間体D17のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、無色の粘着性物質として得た(0.139g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 227.1 [M+H]
ステップ2: 4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩の合成
表題化合物は、tert-ブチル4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(0.139g、0.614mmol)から出発し、溶媒として1,4-ジオキサン(3mL)を用いて中間体A15のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.080g、粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 127.3 [M+H]
ステップ3: 4-メチル-7-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタンの合成
表題化合物は、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.150g、0.528mmol)および4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン(0.066g、0.528mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.045g、収率26%)。LCMS: 330.2 [M+H]
ステップ4: 4-((4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、4-メチル-7-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン(0.045g、0.137mmol)から出発し、中間体B2のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色固体として得た(0.033g、収率81%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 300.2 [M+H]
中間体D45を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000145
 中間体D45
tert-ブチル(1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
ステップ1: tert-ブチルメチル(1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
表題化合物は、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.199g、0.700mmol)およびtert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.150g、0.700mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、黄色粘着物質として得た(0.284g、収率97%)。LCMS: 418.2 [M+H]
ステップ2: tert-ブチル(1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメートの合成
表題化合物は、tert-ブチルメチル(1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.285g、0.683mmol)から出発し、中間体B2のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色固体として得た(0.260g、定量的)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 388.2 [M+H]
中間体D50を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000146
 中間体D50
1-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
ステップ1: 1-(4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの合成
TEA(0.425mL、3.050mmol)および無水酢酸(0.125mL、1.321mmol)を4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン(PCT国際公開番号WO 2018/222917 A1に記載の通りに合成、0.295g、1.016mmol)/DCM(4mL)の溶液に0℃で加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を氷水(10mL)でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230-400、溶出: 80% EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を黄色粘着物質として得た(0.232g、収率70%)。LCMS: 333.2 [M+H]
ステップ2: 1-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの合成
表題化合物は、1-(4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.230g、0.692mmol)から出発し、中間体B2のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質として得た(0.131g、収率63%)。続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230-400、溶出: 5%MeOH/DCM)により精製した。LCMS: 303.1 [M+H]
中間体D57aおよびD57bを以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000147
 中間体D57AおよびD57B
4-((3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: tert-ブチル3-フルオロ-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
Cs2CO3(0.896g、2.750mmol)を1-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.250g、1.196mmol)およびtert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.288g、1.315mmol)/DMF(6mL)の溶液に加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物を氷水(60mL)に加え、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物の2つのジアステレオマーを無色の油状物質として得た(第1溶出ピーク: 0.123g、収率30%; 第2溶出ピーク: 0.159g、収率39%)。両ジアステレオマーのLCMS: 309.1 [M+H-Boc]
ステップ2: 3-フルオロ-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジンの合成
表題化合物の2つのジアステレオマーは、tert-ブチル3-フルオロ-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(第1ジアステレオマー: 0.123g、0.301mmol;第2ジアステレオマー: 0.159g、0.389mmol)から出発し、1,4-ジオキサン(3または5mL)を溶媒として用いて、中間体A15のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(第1ジアステレオマー: 0.119g;第2ジアステレオマー: 0.125g; 粗製塩酸塩)。これをさらに精製せずに用いた。両ジアステレオマーのLCMS: 309.1 [M+H]
ステップ3: 3-フルオロ-1-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジンの合成
表題化合物の2つのジアステレオマーは、3-フルオロ-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン(第1ジアステレオマー: 0.196g、0.636mmol;第2ジアステレオマー: 0.093g、0.302mmol)から出発し、中間体D17のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、無色の油状物質として得た(第1ジアステレオマー: 0.189g;第2ジアステレオマー: 0.055g; 粗製物)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 第1ジアステレオマー 323.2 [M+H];第2ジアステレオマー 323.1 [M+H]
ステップ2: 4-((3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物の2つのジアステレオマーは、3-フルオロ-1-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン(第1ジアステレオマー: 0.220g、0.683mmol;第2ジアステレオマー: 0.055g、0.683mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質として得た(第1ジアステレオマー: 0.085g、収率42%;第2ジアステレオマー: 0.045g、収率90%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 第1ジアステレオマー: 293.1[M+H];第2ジアステレオマー: 293.2[M+H]
中間体D61
1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-オール
Figure 2024513227000148
 表題化合物は、1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-オール(0.254g、0.835mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質として得た(0.173g、収率75%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 275.2 [M+H]
中間体D62を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000149
 中間体D62
4-((4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 1-(シクロプロピルスルホニル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(PCT国際公開番号WO 2014/072220 A1に記載の通りに合成、0.408g、1.411mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(0.198g、1.411mmol)から出発し、中間体A15のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.275g、収率49%)。LCMS: 394.0 [M+H]
ステップ2: 4-((4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、1-(シクロプロピルスルホニル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(0.272g、0.691mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質として得た(0.225g、収率90%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 364. 2 [M+H]
中間体D63を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000150
 中間体D63
4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 1-(メチルスルホニル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.250g、0.880mmol)および1-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.145g、0.880mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色固体として得た(0.060g、収率19%)。LCMS: 368.1 [M+H]
ステップ2: 4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、1-(メチルスルホニル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(0.050g、0.136mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質(0.037g、収率81%)として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 338.2 [M+H]
中間体D64を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000151
 中間体D64
4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
ステップ1: 1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.250g、0.880mmol)および1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン・二塩酸塩(0.233g、0.880mmol)から出発し、中間体D23のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、淡黄色粘着性物質(0.175g、収率50%)として得た。LCMS: 396.1 [M+H]
ステップ2: 4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
表題化合物は、1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(0.173g、0.438mmol)から出発し、中間体D19のステップ4に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色粘着性物質として得た(0.135g、収率84%)。これをさらに精製せずに用いた。LCMS: 366.2 [M+H]
中間体D65を以下の合成スキームに従って製造した。
Figure 2024513227000152
 中間体D65
2-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-スルホン酸
ステップ1: 2-(4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-スルホン酸の合成
2-ブロモエタン-1-スルホン酸ナトリウム(0.292g、1.383mmol)およびCs2CO3(0.676g、2.074mmol)を、1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(PCT国際公開番号WO 2014/072220 A1に記載の通りに合成、0.200g、0.691mmol)/水(5mL)の溶液に0℃で加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物をそのまま分取HPLC(溶出: 0.1%HCOOH/水およびACN)で精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(0.045g、収率16%)。LCMS: 398.2 [M+H]
ステップ2: 2-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-スルホン酸の合成
亜鉛粉(0.074g、1.132mmol)およびNH4Cl(0.061g、1.132mmol)を2-(4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-スルホン酸(0.045g、0.113mmol)/MeOH(6mL)の溶液に加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを分取HPLC(溶出: 10mM NH4OAc/水およびACN)で精製し、表題化合物を薄茶色粘着性物質(0.03g、収率71%)として得た。LCMS: 368.1 [M+H]
実施例の製造
実施例1～115の合成における、一般的尿素形成手順
方法A: DMAP(0.05当量)およびDIPEA(1.5当量)をカルバメート中間体C(1.0当量)およびアミン中間体D(1.0当量)/THF(10vol.)の溶液に加え、密封したチューブ中、混合物を60℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを逆相分取HPLCで精製し、表題生成物を得た。
方法B: TEA(2.0当量)をカルバメート中間体C(1.0当量)およびアミン中間体D(1.0当量)/THF(5mL)の混合物に加え、密封したチューブ中、混合物を60℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを逆相分取HPLCで精製し、表題生成物を得た。
実施例1
1-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)尿素
Figure 2024513227000153
 表題化合物は、3-(4-アミノフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(B2、0.100g、0.372mmol)およびフェニル(3-メチル-4-モルホリノフェニル)カルバメート(C4、0.116g、0.372mmol)から出発し、尿素形成の一般的手順(方法B)に従って灰白色固体として得た(0.023g、収率13%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.84(bs, 1H), 8.54(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.56-7.64(m, 4H), 7.26-7.29(m, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 5.04-5.08(m, 1H), 3.73-3.74(m, 4H), 2.79-2.80(m, 4H), 2.26(s, 3H), 1.49(d, J=6.6Hz, 6H); LCMS: 487.2 [M+H]
実施例2
1-(4-(4-アミノ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)尿素
Figure 2024513227000154
 表題化合物は、3-(4-アミノフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(B3、0.090g、0.318mmol)およびフェニル(3-メチル-4-モルホリノフェニル)カルバメート(C4、0.099g、0.318mmol)から出発し、尿素形成の一般的手順(方法B)に従って、灰白色固体として得た(0.015g、収率10%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.04(bs, 1H), 8.72(bs, 1H), 8.25(bs, 1H), 7.62-7.68(m, 4H), 7.26-7.30(m, 2H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 5.98-6.05(m, 1H), 5.10(t, J=6.4Hz, 2H), 4.99(t, J=6.8Hz, 2H), 3.72-3.74(m, 4H), 2.78-2.80(m, 4H), 2.26(s, 3H); LCMS: 501.2 [M+H]
実施例3
1-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000155
 表題化合物は、3-(4-アミノフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(B2、0.080g、0.298mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.117g、0.298mmol)から出発し、尿素形成の一般的手順(方法B)に従って、灰白色固体として得た(0.038g、収率22%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.33(bs, 1H), 9.26(bs, 1H), 8.24(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.58-7.68(m, 6H), 5.03-5.08(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.34-2.39(m, 8H), 2.17(s, 3H), 1.50(d, J=6.8Hz, 6H); LCMS: 568.2[M+H]
実施例4
1-(4-(4-アミノ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000156
 表題化合物は、3-(4-アミノフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(B3、0.080g、0.22mmol)およびフェニル(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C3、0.062g、0.22mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法B)に従って、灰白色固体として得た(0.020g、収率16%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.54(bs, 1H), 9.50(bs, 1H), 8.26(s, 1H), 8.22(bs, 1H), 7.90(d, J=6.0Hz, 2H), 7.66-7.73(m, 4H), 7.59(s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.00-6.04(m, 1H), 5.11(t, J=6.4Hz, 2H), 5.00(t, J=6.8Hz, 2H), 2.19(s, 3H); LCMS: 549.9[M+H]
実施例5
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000157
 表題化合物は、3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(B1、0.100g、0.352mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.208g、0.528mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.019g、収率8%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.41(s, 1H), 8.34-8.38(m, 1H), 7.96-7.96(m, 1H), 7.68-7.91(m, 2H), 7.48-7.55(m, 2H), 3.98-4.01(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.50-3.52(m, 2H), 3.11-3.15(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.48(bs, 2H), 1.36-1.40(m, 2H), 1.20-1.25(m, 2H); LCMS: 584.2 [M+H]
実施例6
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000158
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C5、0.090g、0.223mmol)および(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(D2、0.064g、0.223mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.008g、収率6%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.33-8.37(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.08(d, J=2.0Hz, 1H), 7.75-7.78(m, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.39-7.41(m, 1H), 3.81-3.85(m, 3H), 3.24-3.28(m, 2H), 2.53-2.61(m, 2H), 2.42(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.29-1.33(m, 2H), 1.16-1.21(m, 2H); LCMS: 598.4 [M+H]
実施例7
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000159
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C5、0.098g、0.213mmol)および4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D1、0.067g、0.235mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.037g、収率28%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.39(s, 1H), 8.33-8.37(m, 1H), 7.95-7.95(m, 1H), 7.68-7.74(m, 2H), 7.48-7.55(m, 2H), 3.95-3.99(m, 1H), 3.77(bs, 2H), 3.35(bs, 2H), 3.28-3.29(m, 2H), 3.14-3.16(m, 4H), 2.52(bs, 2H), 1.35-1.39(m, 5H), 1.20-1.24(m, 2H); LCMS: 598.2 [M+H]
実施例8
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000160
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C5、0.140g、0.305mmol)および3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン(D10、0.064g、0.305mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.018g、収率11%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.32-8.36(m, 1H), 8.29(s, 1H), 7.46-7.55(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.13-7.16(m, 1H), 3.79-3.84(m, 1H), 3.72-3.75(m, 4H), 3.68(s, 2H), 2.61-2.63(m, 4H), 1.29-1.33(m, 2H), 1.17-1.21(m, 2H); LCMS: 521.2 [M+H]
実施例9
1-(4-(4-アミノ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000161
 表題化合物は、1-(4-アミノ-3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(B4、0.100g、0.316mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.187g、0.474mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.010g、収率5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37-8.40(m, 2H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.56-7.59(m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.52(bs, 2H), 2.99-3.24(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.50(bs, 2H), 1.32(s, 6H); LCMS: 615.8 [M+H]
実施例10
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000162
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(B5、0.100g、0.353mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.139g、0.353mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.039g、収率20%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.67-3.71(m, 1H), 3.49-3.51(m, 2H), 3.04-3.18(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.48(s, 2H), 1.15-1.25(m, 4H); LCMS: 583.3 [M+H]
実施例11
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000163
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(B5、0.100g、0.353mmol)およびフェニル(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C7、0.201g、0.529mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.027g、収率13%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.34(s, 1H), 8.20(t, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=2.4Hz, 1H), 7.72-7.75(m, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 3.62-3.77(m, 3H), 3.19-3.24(m, 6H), 3.01(s, 3H), 1.17-1.21(m, 4H); LCMS: 569.3 [M+H]
実施例12
1-(4-(4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000164
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C8、0.060g、0.159mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.048g、0.175mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.009g、収率8%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.41(bs, 1H), 8.70(d, J=2.4Hz, 1H), 8.11-8.23(m, 2H), 8.01(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.23-7.33(m, 2H), 6.16(bs, 2H), 3.74(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.41(bs, 8H), 2.20(s, 3H); LCMS: 556.8 [M+H]
実施例13
1-(4-(4-アミノ-7-シクロブチル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000165
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-シクロブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(B7、0.135g、0.454mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.179g、0.454mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.043g、15%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.53(bs, 1H), 8.83(bs, 1H), 8.40(s, 1H), 8.25(t, J=8.4Hz, 1H), 8.02(d, J=1.6Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 5.24-5.26(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 2.90-3.03(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.56-2.68(m, 2H), 2.40-2.46(m, 4H), 1.85-1.90(m, 2H); LCMS: 597.2 [M+H]
実施例14
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000166
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.100g、0.248mmol)および(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(D2、0.078g、0.273mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.009g、収率6%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.17-8.21(m, 1H), 8.11(d, J=1.6Hz, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H), 3.68-3.72(m, 1H), 3.46(s, 8H), 2.98(s, 3H), 1.18-1.22(m, 4H); LCMS: 597.3 [M+H]
実施例15
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000167
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.168g、0.418mmol)および4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D1、0.120g、0.418mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.009g、収率4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66-7.73(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.50-3.57(m, 2H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.09-3.16(m, 4H), 2.49(bs, 2H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.22(m, 4H); LCMS: 597.3 [M+H]
実施例16
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000168
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.160g、0.397mmol)および4-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D7、0.080g、0.278mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.010g、収率4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.15-8.21(m, 2H), 7.90(d, J=2.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.51-3.54(m, 1H), 3.35-3.38(m, 2H), 3.24-3.28(m, 2H), 2.79-2.91(m, 7H), 2.04-2.07(m, 2H), 1.13-1.17(m, 2H), 1.07-1.10(m, 2H); LCMS: 596.9 [M+H]
実施例17
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000169
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.077g、0.191mmol)および4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D3、0.071g、0.273mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.012g、収率7%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.65(bs, 1H), 8.88(bs, 1H), 8.41(s, 1H), 8.20-8.24(m, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.70-7.78(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 4.35(s, 2H), 3.67-3.72(m, 5H), 3.20(bs, 4H), 1.09-1.11(m, 4H); LCMS: 570.3 [M+H]
実施例18
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000170
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.100g、0.193mmol)および1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(D4、0.061g、0.213mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.040g、収率34%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.21(t, J=8.0Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.73-7.73(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.30-7.37(m, 2H), 4.15-4.16(m, 2H), 4.02-4.04(m, 1H), 3.71-3.73(m, 1H), 3.40-3.41(m, 1H), 3.24-3.28(m, 2H), 2.92-2.95(m, 7H), 2.45-2.48(m, 1H), 2.18-2.24(m, 1H), 1.18-1.22(m, 4H); LCMS: 597.3 [M+H]
実施例19
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(((3AR,6AS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-C]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000171
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-(((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D8、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.016g、収率13%)。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ=8.17-8.20(m, 2H), 7.91(bs, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.21(bs, 1H), 3.79(bs, 2H), 3.52-3.53(m, 3H), 3.03(bs, 4H), 2.88(s, 3H), 2.78-2.81(m, 2H), 2.41(bs, 2H), 1.09-1.17(m, 4H); LCMS: 609.3 [M+H]
実施例20
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000172
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および3-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D9、0.042g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.005g、収率5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.20(s, 1H), 8.14-8.18(m, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.27-7.36(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.13-7.16(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.15-3.19(m, 4H), 2.80-2.87(m, 7H), 1.06-1.18(m, 4H); LCMS: 533.3 [M+H]
実施例21
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000173
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.140g、0.347mmol)および3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン(D10、0.073g、0.347mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.035g、収率17%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.21(s, 1H), 8.17-8.19(m, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.18-7.20(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.74-3.82(m, 4H), 3.55-3.58(m, 1H), 2.90(bs, 4H), 1.07-1.19(m, 4H); LCMS: 520.2 [M+H]
実施例22
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000174
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D11、0.051g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.040g、収率33%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.30-8.34(m, 2H), 7.94(d, J=2.4Hz, 1H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.50-7.58(m, 2H), 7.40-7.42(m, 1H), 6.90(s, 1H), 3.60-3.62(m, 1H), 3.51-3.54(m, 2H), 2.94-3.00(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.78-2.79(m, 2H), 1.92-1.95(m, 3H), 1.55-1.58(m, 2H), 1.12-1.14(m, 2H), 0.80-0.83(m, 2H); LCMS: 582.3 [M+H]
実施例23
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000175
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.160g、0.397mmol)および4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D5、0.096g、0.397mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.010g、収率5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.20-8.22(m, 2H), 8.15-8.15(m, 1H), 7.79-7.82(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.07-1.17(m, 4H); LCMS: 551.1 [M+H]
実施例24
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-クロロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000176
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(B5、0.060g、0.212mmol)およびフェニル(3-クロロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)カルバメート(C9、0.084g、0.233mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色粘着性物質として得た(0.010g、収率8%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.74(d, J=2.4Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.44(m, 2H), 7.29-7.31(m, 1H), 3.70-3.75(m, 3H), 2.90(s, 3H), 2.40-2.89(m, 8H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 549.3 [M+H]
実施例25
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000177
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.150g、0.372mmol)および4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D12、0.102g、0.372mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、薄茶色固体として得た(0.100g、収率44%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.19(t, J=8.4Hz, 1H), 7.88(d, J=2.4Hz, 1H), 7.63-7.66(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24-7.36(m, 3H), 4.96(bs, 1H), 3.69-3.72(m, 2H), 3.49-3.51(m, 1H), 3.23-3.30(m, 2H), 2.93(bs, 3H), 1.90-2.48(m, 4H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 584.3 [M+H]
実施例26
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000178
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン(D10、0.039g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.009g、収率9.7%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.20-8.24(m, 2H), 8.07-8.11(m, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.15-7.22(m, 3H), 3.71-3.73(m, 4H), 3.50-3.52(m, 3H), 2.48-2.50(m, 4H), 1.14-1.16(m, 2H), 1.08-1.09(m, 2H); LCMS: 520.2 [M+H]
実施例27
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000179
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.054g、0.134mmol)および4-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D14、0.040g、0.134mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.008g、収率10%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.35(s, 1H), 8.22(t, J=8.0Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30-7.37(m, 2H), 3.66-3.81(m, 3H), 3.49-3.51(m, 2H), 3.15(s, 2H), 2.86(s, 3H), 2.32-2.34(m, 2H), 1.94-1.96(m, 2H), 1.17-1.35(m, 6H); LCMS: 609.5 [M+H]
実施例28
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000180
 表題化合物は、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.085g、0.211mmol)および4-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D15、0.061g、0.211mmol)から出発し、灰白色固体として得た(0.020g、収率16%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.25(t, J=8.4Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(bs, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 6.64(s, 1H), 3.69-3.70(m, 1H), 3.47-3.51(m, 1H), 2.80-2.88(m, 4H), 2.49-2.60(m, 7H), 1.34-1.35(m, 3H), 1.05-1.10(m, 2H), 0.66-0.70(m, 2H); LCMS: 597.3 [M+H]
実施例29
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000181
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.106g、0.263mmol)および4-((6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D16、0.075g、0.263mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.002g、収率1.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.31-8.35(m, 2H), 8.12(d, J=2.0Hz, 1H), 7.80-7.83(m, 1H), 7.53-7.64(m, 3H), 6.91(s, 1H), 4.50(bs, 2H), 4.43(bs, 4H), 3.61-3.64(m, 3H), 2.93(s, 3H), 2.45-2.50(m, 2H), 1.05-1.10(m, 2H), 0.66-0.70(m, 2H); LCMS: 595.4 [M+H]
実施例30
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((7-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000182
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((7-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D17、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.006g、収率5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.34(s, 1H), 8.21(t, J=8.4Hz, 1H), 7.95(bs, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.38(m, 2H), 4.19-4.23(m, 1H), 3.93-3.96(m, 1H), 3.65-3.69(m, 3H), 3.15-3.22(m, 2H), 2.80-2.95(m, 5H), 1.16-1.21(m, 4H), 0.77-0.93(m, 4H); LCMS: 609.6 [M+H]
実施例31
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000183
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.080g、0.198mmol)および4-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D18、0.059g、0.198mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.007g、収率5.8%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.15-8.21(m, 2H), 7.91(bs, 1H), 7.73-7.76(m, 1H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.89(s, 2H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.27-3.30(m, 2H), 3.12-3.15(m, 2H), 2.77-2.81(m, 5H), 1.93-2.12(m, 3H), 1.69-1.70(m, 1H), 1.08-1.17(m, 4H); LCMS: 609.3 [M+H]
実施例32
1-(5-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000184
ステップ1: 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、5-ブロモピリジン-2-アミン(0.044g、0.254mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.100g、0.254mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.035g、収率28%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/水およびACN)により精製した。LCMS: 472.1 [M+H]
ステップ2: tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(6-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメートの合成
表題化合物は、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.033g、0.070mmol)およびtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(IN 2016/11024887 Aに記載の通りに製造、0.035g、0.070mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.025g、収率46%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mMNH4OAc/H2OおよびACN)により精製した。LCMS: 766.8 [M+H]
ステップ3: 1-(5-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
TFA(0.125mL)をtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(6-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.025g、0.033mmol)/DCM(2mL)の溶液に0℃で加え、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを分取HPLC(溶出: 10mM NH4OAc/H2OおよびACN)で精製し、表題生成物を灰白色固体として得た(0.003g、収率16%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.47(bs, 1H), 8.22(bs, 1H), 8.03(bs, 1H), 7.87-7.89(m, 1H), 7.74(bs, 2H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.27(s, 1H), 3.70(bs, 4H), 3.59(bs, 3H), 2.78(bs, 2H), 2.62(bs, 2H), 2.50(s, 3H), 1.10-1.17(m, 4H); LCMS: 566.3 [M+H]
実施例33
1-(4-(4-アミノ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000185
ステップ1: tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメートの合成
表題化合物は、1-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(A8、0.400g、1.204mmol)から出発し、中間体B10のステップ1に記載した方法と同様の方法で製造し、薄茶色固体として得た(0.400g、収率61%)。LCMS: 533.1 [M+H]
ステップ2: tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメートの合成
TEA(0.348mL、2.479mmol)およびXPhos(0.030g、0.062mmol)をtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.330g、0.620mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.357mL、2.479mmol)/1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に加え、混合物をN2で10分間パージした。Pd2(dba)3(0.057g、0.062mmol)を次いで加え、この混合物を100℃で6時間撹拌した。反応完了後(TLCにより確認)、この反応混合物をセライト(登録商標)(すなわち珪藻土)で濾過し、これをDCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、粗製物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(230～400mesh)、溶出: 75%EtOAc/石油エーテル)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た(0.100g、収率30%)。LCMS: 533.2 [M+H]
ステップ3: tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメートの合成
表題化合物は、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.092g、0.188mmol)およびtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.100g、0.188mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.030g、収率20%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/H2OおよびACN)により精製した。LCMS: 815.3 [M+H]
ステップ4: 1-(4-(4-アミノ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.030g、0.037mmol)から出発し、実施例32のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.007g、収率31%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/H2OおよびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.50(bs, 1H), 8.79(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.25(t, J=8.4Hz, 1H), 8.02(d, J=2.0Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 7.25-7.26(m, 1H), 4.85(bs, 1H), 4.17(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.35(bs, 2H), 3.02-3.04(m, 2H), 2.77(bs, 2H), 2.69(s, 3H), 2.33-2.35(m, 2H), 1.11(s, 6H); LCMS: 615.3 [M+H]
実施例34
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000186
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(D19、0.051g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.004g、収率3.7%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=7.49-7.55(m, 2H), 7.12(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=1.6Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.69-6.78(m, 2H), 6.07(s, 1H), 2.91(s, 2H), 2.79-2.82(m, 1H), 2.48-2.51(m, 4H), 2.24(bs, 2H), 2.10(s, 3H), 1.72(bs, 2H), 0.31-0.33(m, 2H), 0.01-0.03(m, 2H); LCMS: 583.3 [M+H]
実施例35
1-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000187
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(B8、0.048g、0.147mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.057g、0.145mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.003g、収率3.6%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.38(s, 1H), 8.21-8.27(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.66-7.73(m, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 5.59-5.62(m, 1H), 4.08(bs, 2H), 3.50-3.77(m, 7H), 3.06-3.13(m, 7H), 2.92-2.93(m, 5H), 2.54(bs, 2H); LCMS: 626.3 [M+H]
実施例36
1-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000188
 表題化合物は、5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(B9、0.080g、0.235mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.092g、0.235mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.015g、収率10%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.38(s, 1H), 8.23(t, J=8.0Hz, 1H), 7.98(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66-7.73(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 5.08-5.14(m, 1H), 3.74-3.77(m, 4H), 3.37-3.38(m, 10H), 2.99(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.53-2.62(m, 2H), 2.38-2.41(m, 2H); LCMS: 640.4 [M+H]
実施例37
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000189
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C5、0.090g、0.223mmol)および2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン(D10、0.047g、0.223mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、白色固体として得た(0.009g、収率7.9%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36-8.42(m, 3H), 7.47-7.55(m, 2H), 7.33-7.42(m, 2H), 4.36(s, 2H), 3.95-4.06(m, 2H), 3.73-3.78(m, 3H), 3.34-3.37(m, 2H), 3.22-3.33(m, 2H), 1.35-1.41(m, 2H), 1.21-1.25(m, 2H); LCMS: 521.2 [M+H]
実施例38
1-(5-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000190
ステップ1: tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(1-シクロプロピル-3-(6-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)カルバメートの合成
表題化合物は、ジ-tert-ブチル(3-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)イミノジカルボネート(B10、0.200g、0.428mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.185g、0.471mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色固体として得た(0.028g、収率8.5%)。LCMS: 767.3 [M+H]
ステップ2: 1-(5-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(1-シクロプロピル-3-(6-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.028g、0.037mmol)から出発し、実施例32のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.019g、収率92%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.63(d, J=2.0Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.04-8.08(m, 2H), 7.79-7.81(m, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(d, J=8.8Hz, 1H), 3.96-3.99(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.50-3.51(m, 2H), 3.15-3.32(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.51(bs, 2H), 1.35-1.38(m, 2H), 1.21-1.25(m, 2H); LCMS: 566.9 [M+H]
実施例39
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-C]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000191
ステップ1: 1-(4-(1-シクロプロピル-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(B11、0.150g、0.346mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.136g、0.346mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.030g、収率12%)。LCMS: 733.3 [M+H]
ステップ2: 1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
トリエチルシラン(0.012g、0.102mmol)およびTFA(0.004g、0.034mmol)を、1-(4-(1-シクロプロピル-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.025g、0.034mmol)/DCM(2mL)の溶液に0℃で加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/H2OおよびACN)で精製し、表題生成物を灰白色固体として得た(0.010g、収率50%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.64(bs, 1H), 8.99(bs, 1H), 8.36(t, J=8.4Hz, 1H), 7.95-8.03(m, 3H), 7.84(d, J=7.2Hz, 1H), 7.61-7.67(m, 2H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(d, J=7.2Hz, 1H), 3.93-3.99(m, 1H), 3.65(bs, 2H), 3.38-3.40(m, 2H), 2.90-3.03(m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.34-2.39(m, 2H), 1.19-1.20(m, 4H); LCMS: 583.3 [M+H]
実施例40
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)尿素
Figure 2024513227000192
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.150g、0.293mmol)および4-((7-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D20、0.056g、0.293mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.090g、収率61%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.99(bs, 1H), 8.72(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(t, J=8.4Hz, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.76(t, J=8.0Hz, 1H), 3.68-3.75(m, 5H), 2.79-2.81(m, 4H), 2.27(s, 3H), 1.03-1.06(m, 2H), 0.67-0.71(m, 2H); LCMS: 502.3 [M+H]
実施例41
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000193
ステップ1: 1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、4-ブロモ-2-クロロアニリン(0.100g、0.484mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.191g、0.484mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って製造し、分取HPLC(溶出: 10mM NH4OAc/水およびACN)による精製後、灰白色固体として得た(0.030g、収率12%)。LCMS: 505.1 [M+H]
ステップ2: ジ-tert-ブチル(5-(3-クロロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)イミノジカルボネートの合成
表題化合物は、1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.030g、0.060mmol)およびtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(IN 2016/11024887 Aに記載の通りに製造、0.030g、0.060mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色粘着性物質として得た(0.020g、収率42%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/H2OおよびACN)により精製した。LCMS: 799.3 [M+H]
ステップ3: 1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(5-(3-クロロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.020g、0.025mmol)から出発し、実施例32のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.42mg、収率2.8%)。LCMS: 599.2 [M+H]
実施例42
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000194
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.106g、0.262mmol)および3-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D21、0.062g、0.262mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って薄茶色固体として得た(0.037g、収率26%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.27(t, J=8.0Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.41(d, J=2.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.49-3.51(m, 1H), 2.74(bs, 8H), 2.45(s, 3H), 1.07-1.09(m, 2H), 0.69-0.70(m, 2H); LCMS: 545.3 [M+H]
実施例43
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000195
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.100g、0.248mmol)および3-メチル-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D22、0.054g、0.248mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って淡黄色固体として得た(0.020g、収率15%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.16(bs, 1H), 8.80(bs, 1H), 8.41(s, 1H), 8.34(t, J=8.4Hz, 1H), 7.63-7.67(m, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.10-7.23(m, 1H), 6.95(s, 1H), 3.56-3.72(m, 3H), 2.94-2.98(m, 8H), 2.78(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.02-1.04(m, 2H), 0.66-0.67(m, 2H); LCMS: 529.5 [M+H]
実施例44
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000196
ステップ1: 1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)およびフェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(D23、0.101g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.050g、収率31%)。LCMS: 852.3 [M+H]
ステップ2: 1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
TBAF(1M、THF溶液、0.053mL、0.037mmol)を1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.045g、0.053mmol)/THF(5mL)の溶液に0℃で加え、この溶液を25℃で1時間撹拌した。反応完了後(LCMSにより確認)、得られた反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得た。これを分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/水およびACN)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.010g、収率32%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69-7.74(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 3.89-3.91(m, 2H), 3.70-3.73(m, 3H), 3.58(bs, 2H), 3.10-3.29(m, 4H), 3.03(bs, 2H), 2.57-2.60(m, 2H), 1.18-1.32(m, 4H); LCMS: 613.2 [M+H]
実施例45
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000197
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(D24、0.059g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.043g、収率37%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.29-7.38(m, 2H), 3.70-3.77(m, 5H), 3.43(s, 3H), 3.37-3.38(m, 2H), 2.61-3.03(m, 8H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 627.3 [M+H]
実施例46
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-C]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000198
 表題化合物は、ステップ1において3-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(B12、0.110g、0.264mmol)およびフェニル(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C2、0.108g、0.264mmol)から出発し、実施例39に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.002g、2ステップで収率1.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.64(d, J=1.6Hz, 1H), 8.06-8.08(m, 2H), 7.80(d, J=6.4Hz, 1H), 7.74-7.75(m, 2H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03(d, J=6.4Hz, 1H), 3.68-3.71(m, 3H), 2.51-2.57(m, 8H), 2.02-2.08(m, 2H), 1.22-1.31(m, 4H), 1.13-1.17(m, 3H); LCMS: 580.2 [M+H]
実施例47
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イリデン)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000199
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.040g、0.099mmol)および4-((1-メチルピペリジン-4-イリデン)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D25、0.027g、0.099mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って白色固体として得た(0.006g、収率11%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.28(t, J=8.0Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, J=2.4Hz, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.53(s, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 2.86-2.88(m, 2H), 2.72-2.75(m, 2H), 2.55-2.58(m, 5H), 2.41-2.44(m, 2H), 1.06-1.11(m, 2H), 0.67-0.71(m, 2H); LCMS: 580.3 [M+H]
実施例48
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000200
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D26、0.044g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って薄茶色固体として得た(0.024g、収率23%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(t, J=8.4Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.57(m, 2H), 7.08(d, J=1.6Hz, 1H), 6.97-6.99(m, 1H), 6.90(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.60-3.64(m, 1H), 2.92-2.95(m, 8H), 2.87(s, 3H), 1.11-1.14(m, 2H), 0.82-0.84(m, 2H); LCMS: 545.3 [M+H]
実施例49
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-シアノ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000201
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および5-アミノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(D27、0.043g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って薄茶色固体として得た(0.004g、収率4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.31-8.37(m, 2H), 8.05(d, J=2.4Hz, 1H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.51-7.59(m, 3H), 6.90(s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.49-3.51(m, 2H), 3.13(s, 4H), 2.92(s, 3H), 2.54(bs, 2H), 1.11-1.16(m, 2H), 0.79-0.84(m, 2H); LCMS: 540.3 [M+H]
実施例50
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000202
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)カルバメート(C10、0.100g、0.238mmol)および4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D1、0.068g、0.238mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.026g、収率18%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.14(bs, 1H), 9.76(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 8.00-8.07(m, 2H), 7.66-7.69(m, 2H), 7.52(d, J=2.0Hz, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.13(bs, 2H), 3.56-3.61(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.29-2.35(m, 2H), 1.73(bs, 8H), 0.97-1.08(m, 7H); LCMS: 613.3 [M+H]
実施例51
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-C]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)尿素
Figure 2024513227000203
 表題化合物は、ステップ1において3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-シクロプロピル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン(B11、0.100g、0.231mmol)およびフェニル(3-メチル-4-モルホリノフェニル)カルバメート(C4、0.072g、0.231mmol)から出発し、実施例39に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.005g、2ステップで収率4.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.33-8.38(m, 1H), 7.72(d, J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 7.34(d, J=7.2Hz, 1H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.06-7.09(m, 1H), 3.85-3.87(m, 5H), 2.91-2.93(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.27-1.32(m, 4H); LCMS: 502.2 [M+H]
実施例52
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000204
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D28、0.038g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.010g、収率10%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.31-8.36(m, 2H), 7.50-7.58(m, 4H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.32-3.33(m, 4H), 2.87-2.93(m, 7H), 1.11-1.16(m, 2H), 0.80-0.84(m, 2H); LCMS: 515.3 [M+H]
実施例53
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000205
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D29、0.041g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.020g、収率20%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.31-8.37(m, 2H), 7.50-7.58(m, 4H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 3.81(s, 2H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.15-3.33(m, 6H), 2.97(bs, 4H), 1.31-1.37(m, 3H), 1.11-1.16(m, 2H), 0.80-0.84(m, 2H); LCMS: 529.3 [M+H]
実施例54
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000206
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.077g、0.192mmol)および3-(ジフルオロメチル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D30、0.070g、0.274mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.031g、収率20%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.26(t, J=8.4Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.13-7.37(m, 2H), 6.64(s, 1H), 3.67(s, 2H), 3.49-3.50(m, 1H), 2.88(bs, 4H), 2.59(bs, 7H), 1.08-1.11(m, 2H), 0.80-0.84(m, 2H); LCMS: 565.5 [M+H]
実施例55
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000207
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および3-(ジフルオロメチル)-4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D31、0.050g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.005g、収率4.8%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.31-8.36(m, 2H), 7.83(d, J=2.0Hz, 1H), 7.50-7.62(m, 3H), 7.12-7.40(m, 2H), 6.90(s, 1H), 3.75(s, 2H), 3.49-3.64(m, 3H), 3.19-3.24(m, 2H), 3.02(bs, 4H), 2.49(bs, 2H), 1.34-1.40(m, 3H), 1.11-1.16(m, 2H), 0.79-0.84(m, 2H); LCMS: 579.2 [M+H]
実施例56
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素
Figure 2024513227000208
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.050g、0.124mmol)および6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(D32、0.034g、0.124mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.008g、収率11%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.44-8.45(m, 1H), 8.29-8.35(m, 3H), 7.51-7.59(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.40-5.60(m, 1H), 3.50-3.62(m, 5H), 2.96(s, 3H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.18(bs, 1H), 1.98(bs, 1H), 1.10-1.13(m, 2H), 0.78-0.82(m, 2H); LCMS: 585.2 [M+H]
実施例57
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000209
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D33、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.017g、収率15%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.14-8.19(m, 2H), 7.91(d, J=2.0Hz, 1H), 7.71(d, J=8.4Hz, 1H), 7.62-7.65(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.19(s, 1H), 3.64(s, 2H), 3.48-3.53(m, 1H), 2.75(bs, 4H), 2.52(bs, 4H), 1.75-1.99(m, 1H), 1.05-1.18(m, 4H), 0.47-0.56(m, 4H); LCMS: 609.2 [M+H]
実施例58
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000210
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D34、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.006g、収率5.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.67-7.74(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 3.70-3.77(m, 3H), 3.48-3.55(m, 3H), 3.11-3.18(m, 4H), 2.53(bs, 2H), 1.40(d, J=6.4Hz, 6H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 611.3 [M+H]
実施例59
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000211
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D35、0.053g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.002g、収率1.8%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.21(t, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66-7.75(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 4.19(s, 1H), 3.89-4.02(m, 2H), 3.68-3.74(m, 4H), 3.37(s, 2H), 2.94(bs, 5H), 1.19-1.19(m, 4H); LCMS: 595.2 [M+H]
実施例60
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000212
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および2-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D36、0.041g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.009g、収率9.5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.27(t, J=8.0Hz, 1H), 8.13(t, J=8.4Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.15-7.24(m, 2H), 3.66-3.73(m, 3H), 3.12(bs, 4H), 2.90(s, 3H), 2.51(bs, 4H), 1.18-1.22(m, 4H); LCMS: 533.3 [M+H]
実施例61
1-(4-((4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)尿素
Figure 2024513227000213
ステップ1: tert-ブチル4-(4-(3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)ウレイド)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレートの合成
表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)およびtert-ブチル4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(D37、0.072g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.020g、収率15%)。LCMS: 695.2 [M+H]
ステップ2: 1-(4-((4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)尿素の合成
表題化合物は、tert-ブチル4-(4-(3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)ウレイド)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(0.022g、0.032mmol)から出発し、中間体A15のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.09g、収率48%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.38(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.62-7.63(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.70-3.72(m, 1H), 3.15-3.24(m, 4H), 3.04-3.07(m, 2H), 1.18-1.23(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 0.77-0.79(m, 2H); LCMS: 595.3 [M+H]
実施例62
1-(4-((4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)尿素
Figure 2024513227000214
ステップ1: 1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、フェニル(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)カルバメート(PCT国際公開番号WO 2017/117393 A1に記載の通りに合成、0.163g、0.524mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(0.143g、0.524mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.260g、定量的収量)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/水およびACN)により精製した。LCMS: 490.1 [M+H]
ステップ2: tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(5-フルオロ-6-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメートの合成
表題化合物は、1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.280g、0.560mmol)およびtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(IN 2016/11024887 Aに記載の通りに製造、0.274g、0.560mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、褐色固体として得た(0.100g、収率23%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mM NH4OAc/水およびACN)により精製した。LCMS: 784.3 [M+H]
ステップ3: 1-(5-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(7-シクロプロピル-5-(5-フルオロ-6-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート(0.100g、0.128mmol)から出発し、中間体A15のステップ2に記載した方法と同様の方法で製造し、白色固体として得た(0.063g、収率84%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/水およびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.75(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, J=2.0Hz, 1H), 7.79-7.86(m, 2H), 7.66-7.68(m, 2H), 3.66-3.75(m, 3H), 3.39-3.42(m, 2H), 3.03(s, 4H), 2.90-2.93(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.33-2.36(m, 2H), 1.11-1.12(m, 4H); LCMS: 584.2 [M+H]
実施例63
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)尿素
Figure 2024513227000215
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.100g、0.248mmol)および6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(D38、0.068g、0.248mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.005g、収率3.4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.85(d, J=2.4Hz, 1H), 8.48(d, J=2.4Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 3.93(s, 2H), 3.70-3.73(m, 1H), 3.28-3.32(m, 4H), 2.90(bs, 7H), 1.18-1.31(m, 4H); LCMS: 584.4 [M+H]
実施例64
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000216
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(D39、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.004g、収率3.5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.15-8.21(m, 2H), 7.89(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66-7.73(m, 2H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.03-3.15(m, 3H), 2.82(s, 6H), 2.14-2.19(m, 2H), 2.04-2.07(m, 2H), 1.73-1.77(m, 2H), 1.07-1.17(m, 4H); LCMS: 611.3 [M+H]
実施例65
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000217
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D40、0.053g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.014g、収率13%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.35(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.48-3.51(m, 1H), 3.15-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 5H), 2.74-0.00(m, 2H), 2.49(bs, 2H), 1.26(d, J=6.0Hz, 3H), 1.17-1.22(m, 4H); LCMS: 597.3 [M+H]
実施例66
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000218
 表題化合物は、ステップ1においてフェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.060g、0.149mmol)および4-((4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(ジフルオロメチル)アニリン(D41、0.078g、0.149mmol)から出発し、実施例44に記載の方法と同様の方法で製造し、白色固体として得た(0.004g、2ステップで収率4.4%)。続いて分取HPLC(溶出: 0.1%TFA/水およびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.23(t, J=8.4Hz, 1H), 7.82(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.13-7.40(m, 4H), 3.87-3.90(m, 2H), 3.50-3.75(m, 4H), 3.27-3.29(m, 2H), 3.00(bs, 4H), 2.52(bs, 4H), 1.15-1.25(m, 4H); LCMS: 595.3 [M+H]
実施例67
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000219
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.100g、0.248mmol)および3-フルオロ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(D42、0.072g、0.248mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.002g、収率1.3%)。LCMS: 601.3 [M+H]
実施例68
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-シクロプロピル-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000220
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および3-シクロプロピル-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(D43、0.046g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って、灰白色粘着性物質として得た(0.010g、収率9.7%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.13(bs, 1H), 8.66(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.24(t, J=8.4Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.08(s, 1H), 3.55-3.62(m, 3H), 2.95-2.97(m, 4H), 2.78(bs, 4H), 2.20(bs, 1H), 2.08(s, 3H), 1.07-1.09(m, 4H), 0.94-0.96(m, 2H), 0.60-0.61(m, 2H); LCMS: 555.3 [M+H]
実施例69
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000221
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-メチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D44、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色粘着性物質として得た(0.004g、収率3.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.97(d, J=1.6Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.69-3.73(m, 1H), 3.48-3.51(m, 2H), 2.92-2.95(m, 7H), 1.18-1.31(m, 6H), 0.80-0.93(m, 2H); LCMS: 609.3 [M+H]
実施例70
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000222
 表題化合物は、ステップ1においてフェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)およびtert-ブチル(1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(D45、0.072g、0.186mmol)から出発し、実施例61に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体(HCl塩、0.013g、2ステップで収率7.2%)として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.38(s, 1H), 8.23(t, J=8.4Hz, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.93-7.95(m, 1H), 7.82-7.84(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 4.48(bs, 2H), 3.50-3.74(m, 4H), 3.02(bs, 2H), 2.77(s, 3H), 2.36(bs, 2H), 2.08(bs, 2H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 597.3 [M+H]
実施例71
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000223
 表題化合物は、ステップ1においてフェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)およびtert-ブチル(1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(D46、0.069g、0.186mmol)から出発し、実施例61に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体(HCl塩、0.015g、2ステップで収率14%)として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.38(s, 1H), 8.23(t, J=8.4Hz, 1H), 8.17(bs, 1H), 7.95(bs, 1H), 7.82-7.84(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 4.47(bs, 2H), 3.50-3.74(m, 4H), 2.26-2.29(m, 2H), 2.09-2.12(m, 2H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 583.3 [M+H]
実施例72
1-(4-(4-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000224
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C11、0.280g、0.686mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.187g、0.686mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.104g、収率26%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.59(bs, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.39(s, 1H), 8.35(t, J=8.4Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.47-7.54(m, 2H), 4.42(t, J=6.0Hz, 2H), 3.86(t, J=5.6Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 2.91-3.03(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.34-2.37(m, 2H); LCMS: 588.3 [M+H]
実施例73
1-(4-(4-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000225
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C12、0.200g、0.473mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.129g、0.473mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って薄茶色固体として得た(0.040g、収率14%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.47(bs, 1H), 8.84(bs, 1H), 8.34(t, J=8.0Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.02(d, J=2.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 4.49(t, J=6.0Hz, 2H), 3.82(t, J=5.6Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.23(s, 3H), 2.38(bs, 8H), 2.17(s, 3H); LCMS: 602.4 [M+H]
実施例74
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素
Figure 2024513227000226
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.035g、0.087mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(D47、0.025g、0.087mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色粘着性物質として得た(0.005g、収率9.6%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.20(t, J=8.4Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.29-7.37(m, 3H), 3.69-3.72(m, 3H), 3.45(bs, 2H), 3.06(bs, 4H), 2.90(s, 3H), 2.52(bs, 2H), 1.17-1.22(m, 4H); LCMS: 599.7 [M+H]
実施例75
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000227
 表題化合物は、ステップ1においてフェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)およびtert-ブチル4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(D48、0.067g、0.186mmol)から出発し、実施例61に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(HCl塩、0.009g、2ステップで収率8.4%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=10.03(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.92(bs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.19(t, J=8.4Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.68(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59(bs, 2H), 7.24-7.39(m, 2H), 3.70-3.73(m, 3H), 3.13(bs, 4H), 2.68(bs, 4H), 1.10-1.13(m, 4H); LCMS: 569.2 [M+H]
実施例76
1-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)尿素
Figure 2024513227000228
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および1-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(D49、0.056g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.013g、収率11%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.40(bs, 1H), 8.68(bs, 1H), 8.18-8.23(m, 2H), 8.02(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23-7.35(m, 3H), 6.20(bs, 2H), 3.58(bs, 3H), 3.44(bs, 4H), 2.33-2.34(m, 4H), 1.99(s, 3H), 1.02-1.06(m, 4H); LCMS: 611.4 [M+H]
実施例77
1-(4-(4-アミノ-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000229
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C13、0.290g、0.688mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.188g、0.688mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って白色固体として得た(0.08g、収率19%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.35(s, 1H), 8.21-8.23(m, 1H), 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 4.54(t, J=5.2Hz, 2H), 3.82(t, J=4.8Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.49-3.51(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.14-3.19(m, 2H), 3.04-3.06(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.47(bs, 2H); LCMS: 601.5 [M+H]
実施例78
1-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)尿素
Figure 2024513227000230
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.08g、0.198mmol)および1-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(D50、0.06g、0.198mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た (0.04g、収率33%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.20(t, J=8.4Hz, 1H), 7.82(d, J=2.4Hz, 1H), 7.59-7.62(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.22-7.36(m, 3H), 4.82-4.84(m, 1H), 3.58-3.80(m, 5H), 2.15(s, 3H), 1.89(bs, 4H), 1.18-1.22(m, 4H); LCMS: 612.2 [M+H]
実施例79
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000231
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.060g、0.149mmol)および4-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D51、0.047g、0.149mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って白色固体として得た(0.058g、収率62%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.29(bs, 1H), 8.73(bs, 1H), 8.40(s, 1H), 8.23(t, J=8.4Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.56-7.59(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 4.70-4.78(m, 5H), 4.38-4.41(m, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 2.83-2.98(m, 4H), 2.12(bs, 3H), 1.83(bs, 1H), 1.06-1.11(m, 4H); LCMS: 626.2 [M+H]
実施例80
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000232
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D52、0.057g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.026g、収率23%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.38(bs, 1H), 8.67(bs, 1H), 8.14-8.22(m, 2H), 8.01(d, J=2.4Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.23-7.26(m, 1H), 6.15(bs, 2H), 4.59(t, J=4.8Hz, 1H), 4.47(t, J=5.2Hz, 1H), 3.55-3.60(m, 3H), 2.66-2.67(m, 2H), 2.40(bs, 2H), 2.08(bs, 6H), 1.02-1.06(m, 4H); LCMS: 615.3 [M+H]
実施例81
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000233
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.050g、0.124mmol)および4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D53、0.036g、0.124mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.006g、収率8.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.16-8.20(m, 2H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63-7.66(m, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.68(s, 2H), 3.50-3.53(m, 1H), 2.57-2.59(m, 4H), 1.96-2.05(m, 4H), 1.07-1.16(m, 4H); LCMS: 604.3 [M+H]
実施例82
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000234
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D54、0.059g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.023g、収率20%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=10.88(bs, 1H), 10.05(bs, 1H), 8.16(d, J=3.6Hz, 1H), 7.99-8.06(m, 2H), 7.58-7.66(m, 2H), 7.20-7.30(m, 3H), 6.13(bs, 2H), 4.52(t, J=6.4Hz, 2H), 4.42(t, J=6.0Hz, 2H), 3.54-3.60(m, 3H), 2.42(bs, 4H), 2.28-2.34(m, 4H), 1.02-1.07(m, 4H); LCMS: 625.3 [M+H]
実施例83
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000235
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C5、0.100g、0.247mmol)および3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(D55、0.068g、0.247mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た (0.005g、収率3.5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.29-8.36(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.34(s, 1H), 3.80-3.84(m, 1H), 3.64(s, 2H), 2.77(bs, 4H), 2.64(bs, 4H), 2.49(s, 3H), 1.29-1.33(m, 2H), 1.18-1.21(m, 2H); LCMS: 584.3 [M+H]
実施例84
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000236
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D56、0.054g、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.026g、収率23%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.30(bs, 1H), 8.73(bs, 1H), 8.39(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.89-7.93(m, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.24-7.37(m, 3H), 4.66-4.93(m, 1H), 3.45-3.71(m, 3H), 3.13-3.17(m, 2H), 2.91-3.06(m, 2H), 2.27-2.33(m, 1H), 2.04-2.13(m, 2H), 1.76-1.79(m, 1H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.09-1.10(m, 4H); LCMS: 598.4 [M+H]
実施例85および86
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000237
 表題化合物の2つのジアステレオマーを、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って得た。
実施例85は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.070g、0.174mmol)および4-((3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの1つのジアステレオマー(D57a、0.051g、0.174mmol)を用いて製造し、灰白色固体として得た(0.010g、収率9.5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.14-8.20(m, 2H), 7.79(d, J=2.8Hz, 1H), 7.60-7.63(m, 1H), 7.20-7.31(m, 4H), 4.60-4.84(m, 2H), 3.49-3.54(m, 1H), 2.97(bs, 1H), 2.70-2.72(m, 2H), 2.50(bs, 1H), 2.40(s, 3H), 2.13-2.15(m, 1H), 1.94-1.99(m, 1H), 1.06-1.18(m, 4H); LCMS: 602.3 [M+H]
実施例86は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリンのもう1つのジアステレオマー(D57b、0.054g、0.186mmol)を用いて製造し、灰白色固体として得た(0.007g、収率6%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.25(bs, 1H), 8.66(bs, 1H), 8.14-8.19(m, 2H), 7.87(d, J=2.4Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.22-7.37(m, 4H), 6.13(bs, 2H), 4.56-4.71(m, 2H), 2.94-3.00(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 2.04-2.33(m, 7H), 1.58-1.61(m, 1H), 1.02-1.04(m, 4H); LCMS: 602.3 [M+H]
実施例87および88
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((3-フルオロ-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000238
 表題化合物の2つのジアステレオマーを、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って得た。
実施例87は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.050g、0.124mmol)および4-((3-フルオロ-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの1つのジアステレオマー(D58a、0.041g、0.124mmol)を用いて製造し、灰白色固体として得た(0.005g、収率6.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.14-8.20(m, 2H), 7.79(d, J=2.8Hz, 1H), 7.59-7.62(m, 1H), 7.21-7.31(m, 4H), 4.60-4.88(m, 6H), 3.64-3.67(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 2.42-2.76(m, 4H), 1.92-2.18(m, 2H), 1.06-1.18(m, 4H); LCMS: 644.3 [M+H]
実施例88は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((3-フルオロ-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリンのもう1つのジアステレオマー(D58b、0.062g、0.186mmol)を用いて製造し、灰白色固体として得た(0.006g、収率5.4%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.21(bs, 1H), 8.63(bs, 1H), 8.17-8.21(m, 2H), 7.88(d, J=2.4Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.22-7.38(m, 4H), 6.15(bs, 2H), 4.41-4.56(m, 7H), 3.51-3.59(m, 2H), 2.92-2.97(m, 1H), 2.33-2.34(m, 1H), 2.08-2.13(m, 2H), 1.60-1.62(m, 1H), 1.02-1.07(m, 4H); LCMS: 644.3 [M+H]
実施例89
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000239
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.100g、0.248mmol)および3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(D55、0.068g、0.248mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.025g、収率17%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.15-8.20(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.20-7.33(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.50-3.53(m, 1H), 2.81(bs, 4H), 2.64-2.68(m, 4H), 2.51(s, 3H), 1.08-1.16(m, 4H); LCMS: 583.3 [M+H]
実施例90
1-(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3,3-ジフルオロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)尿素
Figure 2024513227000240
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C5、0.065g、0.161mmol)および3,3-ジフルオロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(D59、0.043g、0.161mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.010g、収率11%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.29-8.35(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.58-7.60(m, 1H), 7.46-7.52(m, 3H), 3.78-3.84(m, 1H), 2.63-2.83(m, 9H), 2.52-2.58(m, 5H), 1.18-1.33(m, 4H); LCMS: 578.3 [M+H]
実施例91
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000241
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.083g、0.205mmol)および4-(ピペリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D60、0.061g、0.205mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.018g、収率15%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.16-8.20(m, 2H), 7.94(d, J=2.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.68(bs, 2H), 3.49-3.55(m, 1H), 2.54(bs, 4H), 1.53-1.69(m, 6H), 1.09-1.18(m, 4H); LCMS: 568.2 [M+H]
実施例92
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000242
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.085g、0.211mmol)および1-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-オール(D61、0.058g、0.211mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.015g、収率12%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.16-8.20(m, 2H), 7.94(d, J=2.0Hz, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.69-3.71(m, 3H), 3.50-3.54(m, 1H), 2.86-2.88(m, 2H), 2.29-2.34(m, 2H), 1.87-1.96(m, 2H), 1.60-1.64(m, 2H), 1.07-1.18(m, 4H); LCMS: 584.2 [M+H]
実施例93
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000243
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.10g、0.248mmol)および4-((4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D62、0.09g、0.248mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.016g、収率9.3%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=7.92-8.20(m, 2H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(d, J=2.0Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.21(s, 1H), 3.69(s, 2H), 3.51-3.53(m, 1H), 2.49-2.59(m, 9H), 1.03-1.16(m, 8H); LCMS: 673.3 [M+H]
実施例94
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000244
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.065g、0.161mmol)および4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D63、0.054g、0.161mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.002g、収率1.9%)。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ=8.37(s, 1H), 8.22(t, J=8.4Hz, 1H), 8.11(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.30-7.38(m, 2H), 4.35(s, 2H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.50-3.51(m, 4H), 3.28-3.35(m, 4H), 2.95(s, 3H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 647.1 [M+H]
実施例95
1-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000245
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.075g、0.186mmol)および4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D64、0.068mg、0.186mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.005g、収率4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.21(t, J=8.4Hz, 1H), 8.07(bs, 1H), 7.72-7.80(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.30-7.38(m, 2H), 4.23(bs, 2H), 3.68-3.73(m, 1H), 3.49-3.51(m, 2H), 3.12-3.29(m, 10H), 3.09(s, 3H), 1.17-1.23(m, 4H); LCMS: 675.5 [M+H]
実施例96
2-(4-(4-(3-(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)ウレイド)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-スルホン酸
Figure 2024513227000246
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C6、0.050g、0.124mmol)および2-(4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-スルホン酸(D65、0.046g、0.124mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.003g、収率3.6%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.37(s, 1H), 8.22(t, J=8.0Hz, 1H), 7.97(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.29-7.38(m, 2H), 3.70-3.91(m, 3H), 3.51-3.69(m, 4H), 3.21-3.25(m, 2H), 3.08(bs, 4H), 2.60(bs, 2H), 1.18-1.23(m, 4H); LCMS: 677.1 [M+H]
実施例97
1-(4-(4-アミノ-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000247
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C14、0.02g、0.038mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.01g、0.038mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.003g、収率33%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.17-8.21(m, 2H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.65-7.73(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.29-7.35(m, 2H), 4.79-4.82(m, 1H), 3.94-3.97(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.01-3.08(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.77(bs, 4H), 2.61(bs, 4H), 2.50(s, 3H), 2.18-2.24(m, 4H); LCMS: 704.3 [M+H]
実施例98
1-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000248
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C15、0.06g、0.109mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.03g、0.109mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.011g、収率14%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(s, 1H), 8.23(t, J=8.0Hz, 1H), 7.96(d, J=4.0Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 3H), 7.32-7.40(m, 2H), 4.92-4.96(m, 1H), 3.97-4.00(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.49-3.51(m, 1H), 3.14-3.18(m, 6H), 2.93(s, 3H), 2.56-2.60(m, 4H), 2.17-2.32(m, 4H), 1.08-1.12(m, 4H); LCMS: 730.3 [M+H]
実施例99
1-(4-(4-アミノ-1-(5-ヒドロキシペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000249
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-7-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C16、0.042g、0.093mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.025g、0.093mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.003g、収率5.2%)。LCMS: 630.5 [M+H]
実施例100
1-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000250
ステップ1: 1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.300g、1.265mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.498g、1.265mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.120g、収率18%)。LCMS: 537.3 [M+H]
ステップ2: 1-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の合成
表題化合物は、5-ヨード-7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A18、0.035g、0.106mmol)および1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.057g、0.106mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.014g、収率22%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.99(bs, 1H), 9.52(bs, 1H), 8.81(s, 1H), 8.24-8.32(m, 2H), 8.03(d, J=2.0Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 2H), 7.10-7.37(m, 2H), 6.97(bs, 2H), 5.60-5.72(m, 1H), 4.49-4.82(m, 4H), 3.65(bs, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 3.03-3.07(m, 4H), 2.89-2.92(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.51(s, 3H); LCMS: 612.3 [M+H]
実施例101
1-(4-(4-アミノ-7-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000251
 表題化合物は、5-ヨード-7-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(A19、0.035g、0.116mmol)および1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例100のステップ1、0.062g、0.116mmol)から出発し、実施例100に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.005g、収率7.4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.17-8.21(m, 2H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63-7.73(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 5.01-5.06(m, 1H), 3.66(s, 2H), 2.58(bs, 8H), 2.37(s, 3H), 1.56(d, J=6.8Hz, 6H); LCMS: 585.3 [M+H]
実施例102
3-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)プロパン酸
Figure 2024513227000252
ステップ1: tert-ブチル3-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)プロパノエートの合成
表題化合物は、tert-ブチル3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)プロパノエート(A20、0.045g、0.116mmol)および1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例100のステップ1、0.062g、0.116mmol)から出発し、中間体B5に記載した方法と同様の方法で製造し、白色固体として得た(0.020g、収率26%)。LCMS: 671.3 [M+H]
ステップ2: 3-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)プロパン酸の合成
表題化合物は、tert-ブチル3-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)プロパノエート(0.020g、0.030mmol)から出発し、実施例32のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.002g、収率11%)。LCMS: 615.4 [M+H]
実施例103
4-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-(3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-7-イル)ブタン酸
Figure 2024513227000253
 表題化合物は、ステップ1においてtert-ブチル4-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-((フェノキシカルボニル)アミノ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ブタノエート(C17、0.050g、0.099mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.027g、0.099mmol)から出発し、実施例102に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.009g、2ステップで収率14%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=10.00(bs, 1H), 8.90(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.24(t, J=8.8Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.59-7.66(m, 3H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.15-7.27(m, 1H), 4.25(t, J=7.2Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.37-3.49(m, 2H), 3.00-3.03(m, 2H), 2.88-2.91(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.02-2.04(m, 2H); LCMS: 629.3 [M+H]
実施例104
1-(4-(4-アミノ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000254
 表題化合物は、3-ヨード-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A22、0.030g、0.087mmol)および1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例100のステップ1、0.051g、0.096mmol)から出発し、実施例100に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.002g、収率3.6%)。LCMS: 627.2 [M+H]
実施例105
1-(4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000255
 表題化合物は、ステップ1においてtert-ブチル3-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((フェノキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(C18、0.434g、0.793mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.217g、0.793mmol)から出発し、実施例61に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.012g、2ステップで収率30%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mM NaHCO3/水およびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.54(bs, 1H), 8.90(bs, 1H), 8.25-8.35(m, 2H), 8.03(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.56-7.58(m, 1H), 7.44-7.51(m, 2H), 6.95(bs, 2H), 4.68-4.75(m, 1H), 3.55(s, 2H), 2.94-3.14(m, 4H), 2.52-2.55(m, 2H), 2.34-2.42(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.04-2.13(m, 4H), 1.77-1.79(m, 1H), 1.58-1.61(m, 1H); LCMS: 627.2 [M+H]
実施例106
1-(4-(4-アミノ-1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000256
 表題化合物は、1-(4-(4-アミノ-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例105、0.10g、0.160mmol)から出発し、中間体D17のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.037g、収率36%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mM NaHCO3/水およびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.62(bs, 1H), 8.97(bs, 1H), 8.32(t, J=8.4Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.03(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66(d, J=8.8Hz, 1H), 7.56-7.58(m, 1H), 7.43-7.49(m, 2H), 6.94(bs, 2H), 4.75-4.81(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.79-2.81(m, 1H), 2.33-2.46(m, 8H), 2.23(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.90-1.97(m, 4H), 1.80-1.83(m, 1H), 1.65-1.73(m, 1H); LCMS: 641.3 [M+H]
実施例107
1-(4-(4-アミノ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000257
 表題化合物は、3-ヨード-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A24、0.12g、0.335mmol)および1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例100のステップ1、0.18g、0.335mmol)から出発し、実施例100に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.04g、収率19%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.47(bs, 1H), 8.84(bs, 1H), 8.34(t, J=8.4Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.00(bs, 2H), 4.61-4.67(m, 1H), 3.55(s, 2H), 2.90-2.93(m, 2H), 2.34-2.39(m, 8H), 2.21-2.24(m, 5H), 2.16(s, 3H), 2.06-2.12(m, 2H), 1.87-1.89(m, 2H); LCMS: 641.2 [M+H]
実施例108
1-(4-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000258
 表題化合物は、ステップ1においてtert-ブチル3-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((フェノキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(C19、0.400g、0.770mmol)および4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D12、0.211g、0.770mmol)から出発し、実施例61に記載の方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.013g、2ステップで収率20%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mM NaHCO3/水およびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.51(bs, 1H), 8.88(bs, 1H), 8.38(t, J=8.4Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 7.90(d, J=2.4Hz, 1H), 7.47-7.58(m, 3H), 7.28-7.30(m, 1H), 5.80-5.84(m, 1H), 4.82(bs, 1H), 4.44-4.57(m, 4H), 3.02(bs, 4H), 2.56(s, 3H), 2.09(bs, 2H), 1.88-1.90(m, 2H); LCMS: 600.2 [M+H]
実施例109
1-(4-(4-アミノ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000259
 表題化合物は、1-(4-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例108、0.075g、0.125mmol)から出発し、中間体D17のステップ3に記載した方法と同様の方法で製造し、灰白色固体として得た(0.003g、収率3.9%)。続いて分取HPLC(溶出: 10mM NaHCO3/水およびACN)により精製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.33(t, J=8.0Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 7.80(d, J=2.8Hz, 1H), 7.52-7.63(m, 3H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 5.56-5.64(m, 1H), 4.82(bs, 1H), 4.03-4.07(m, 2H), 3.95-3.99(m, 2H), 2.82(bs, 2H), 2.62-2.68(m, 5H), 2.44(s, 3H), 1.94-2.10(m, 4H); LCMS: 614.3 [M+H]
実施例110
1-(4-(4-アミノ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000260
 表題化合物は、実施例100に記載の方法と同様の方法で製造し、3-ヨード-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(A26、0.130g、0.394mmol)および1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(実施例100のステップ1、0.211g、0.394mmol)から出発し、灰白色固体として得た(0.02g、収率8.3%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.44(bs, 1H), 8.82(bs, 1H), 8.36(bs, 1H), 8.25(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.47-7.57(m, 3H), 7.10(bs, 2H), 5.38(bs, 1H), 3.80(bs, 2H), 3.55-3.58(m, 4H), 2.38(bs, 8H), 2.17(bs, 6H); LCMS: 613.3 [M+H]
実施例111
1-(4-(4-アミノ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000261
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C20、0.061g、0.152mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.041g、0.152mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.023g、収率34%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.36(t, J=8.4Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=2.0Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.51-7.57(m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.85(s, 1H), 2.70(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.44(s, 3H); LCMS: 582.1 [M+H]
実施例112
1-(4-(4-アミノ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000262
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C20、0.061g、0.152mmol)および4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D12、0.042g、0.152mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.024g、収率27%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.31-8.36(m, 2H), 7.79(d, J=2.4Hz, 1H), 7.50-7.62(m, 3H), 7.19(d, J=8.8Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.62(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.71(bs, 2H), 2.50(bs, 2H), 2.34(s, 3H), 1.93-2.06(m, 4H); LCMS: 583.2 [M+H]
実施例113
1-(4-(4-アミノ-1-(ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000263
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-(ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C21、0.07g、0.180mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D6、0.049g、0.180mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.025g、収率23%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.45(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.35(t, J=8.4Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.57(m, 3H), 7.02(bs, 2H), 4.45-4.48(m, 2H), 3.55(s, 2H), 2.78-2.82(m, 3H), 2.33-2.38(m, 8H), 2.18(s, 3H); LCMS: 596.2 [M+H]
実施例114
1-(4-(4-アミノ-1-(ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-D]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000264
 表題化合物は、フェニル(4-(4-アミノ-1-(ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート(C21、0.076g、0.183mmol)および4-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(D56、0.053g、0.183mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.023g、収率21%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.21(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.34(t, J=8.4Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.87(d, J=2.4Hz, 1H), 7.45-7.54(m, 3H), 7.27-7.29(m, 1H), 7.02(bs, 2H), 4.45-4.56(m, 3H), 2.78-2.82(m, 3H), 2.60-2.67(m, 2H), 2.27-2.36(m, 4H), 1.90-1.93(m, 2H), 1.66-1.68(m, 2H), 1.00(t, J=6.80Hz, 3H); LCMS: 611.2 [M+H]
実施例115
1-(4-(4-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
Figure 2024513227000265
 表題化合物は、2-(4-アミノ-5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エタン-1-オール(B25、0.109g、0.379mmol)およびフェニル(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(C1、0.149g、0.379mmol)から出発し、一般的な尿素形成の手順(方法A)に従って灰白色固体として得た(0.007mg、収率3.4%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ=8.14-8.18(m, 2H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.28-7.33(m, 3H), 4.31-4.34(m, 2H), 3.93(t, J=5.2Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 2.88(bs, 4H), 2.64(bs, 4H), 2.58(s, 3H); LCMS: 587.3 [M+H]
生物学的実施例1
NEK7酵素アッセイ
カゼイン基質(牛乳由来、加水分解および部分的に脱リン酸化されたα、βおよびκカゼインの混合物、Sigma Aldrichから購入、カタログ番号: C4765、蒸留水に希釈して終濃度1mg/mLに調製、アッセイ濃度20μM)および完全長組み換えヒトNek7(N末端GSTタグを用いてSf9昆虫細胞中のバキュロウイルスにより発現、SignalChemから購入、カタログ番号: N09-10G、0.1μg/μL、アッセイ濃度70nM)をアッセイ緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO)に混合した。対象化合物(DMSO中、10μM～0.5nMに3倍段階希釈)またはコントロール(1%DMSO)を、音響技術(Echo550、ナノリットル範囲)によりキナーゼ反応混合物に分注した。室温で20分間インキュベーション後、[32P]-ATP(10μCi/μLで特定の活性)を加えてキナーゼ反応を開始させ、混合物を室温で2時間インキュベートした。次いでホスホセルロース紙(P81)上に反応混合物をスポットし、反応を止めた。洗浄後、P81紙の比放射能を測定し、キナーゼ活性のデータは、ビークル(ジメチルスルホキシド)での反応と比較した際の試験サンプルにおけるキナーゼ活性が百分率で示された。IC50値の算出およびカーブフィッティングはPrism(GraphPad Software)を用いて行った。
生物学的実施例2
IL-1β放出アッセイ
6ウェルTCプレートの各ウェルにおおよそ150万のTHP-1細胞を播種し、40nM PMA/RPMI(10%FBS、1%Pen-Strep)と共に24時間インキュベートした。この培地を次いで除去し、細胞をRPMI(10%FBS、1%Pen-Strep)中で24時間休ませた後、培地を除去し、細胞をRPMI(5%FBS)中の様々な濃度の対象化合物(一般的にはRPMI+5%FBSで3倍段階希釈、濃度: 1μM～0.5nm)で2時間予め処理した。培地を再度除去し、細胞をRMPI(5%FBS)中のLPS(250ng/mL)および対象化合物(上記濃度)で2時間インキュベートした。培地を除去し、最後に細胞をOpti-MEM中のニゲリシン(20μM)および対象化合物(上記濃度)で30分間インキュベートした。次いで細胞培地を回収し、JESS(Protein Simple)および標準的プロトコールを用いて固着したIL-1βの量を決定した。固着したIL-1β抗体をCell Signaling(カタログ番号: 83186S)から得て、抗体希釈剤2を用いて1:20で希釈した。1×抗ウサギHRP二次抗体(Protein Simple)をProtein Simpleのルミノールおよびペルオキシドと共に化学発光の検出に用いた。一時抗体でのインキュベーション時間は30分から60分に増加した。
生物学的実施例3
代表化合物の生化学アッセイ
上述の手順に従って、NEK7およびIL-1β放出に対する抑制活性について代表的化合物を試験した。以下の表に結果を示す。
Figure 2024513227000266
Figure 2024513227000267
 表2のNEK7 IC50活性について:
*は、2,000nM超の値を示す
**は、500～2,000nMの間の値を示す
***は、100～500nMの間の値を示す
****は、100nM未満の値を示す
-は、値が決定されていないことを示す

表2のIL-1β放出IC50活性について:
*は、1,000nM超の値を示す
**は、250～1,000nMの間の値を示す
***は、50nM～250nMの間の値を示す
****は、50nM未満の値を示す
-は、値が決定されていないことを示す
上述の様々な実施態様は組み合わせられて、さらなる実施態様を提供し得る。以下に限らないが2021年4月5日出願の仮出願番号第63/170,708号、および2021年5月6日出願の仮出願番号第63/185,282号など、本明細書に言及および/または出願データシートに列記されている全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、非特許文献は、その開示の全てを参照により本明細書に組み込まれる。実施態様は、様々な特許、出願、刊行物の概念を利用して必要に応じて変更され、さらなる実施態様を提供し得る。
上記の「発明を実施するための形態」に照らして、実施態様に上記およびその他の変更がなされ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲が、明細書および特許請求の範囲に開示の特定の実施態様に限定されるように解釈されるべきではなく、その請求項の権利範囲と同等の全範囲を網羅する、可能性のある全ての実施態様を含むように解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は本開示によって限定されるものではない。

Claims (64)

  1. 以下の構造(I):
    Figure 2024513227000268
     ［式中、
    Aは、C6-C10アリーレン、C3-C10シクロアルキレン、3～10員のヘテロシクリレン、または5～6員のヘテロアリーレンであり;
    Xは、NまたはCR4であり;
    Yは、NまたはCHであり;
    Zは、NまたはCHであり;
    R1は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6カルボキシアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、または3～10員のヘテロシクリルであり;
    R2は、3～10員のヘテロシクリル、3～10員のヘテロシクリルアルキル、3～10員のヘテロシクリルアルケニル、3～10員のヘテロシクリルカルボニル、3～10員のヘテロシクリルオキシ、または5～6員のヘテロアリールであるか、または
    R2は、R3が存在する場合、R2が結合する炭素と隣接する炭素に結合しているR3と結合してC3-C8シクロアルキルを形成し;
    R3が存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルであり;
    R4は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC3-C8シクロアルキルであり;および
    nは、0、1、2、3、または4である］
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグ。
  2. 式中、AがC6-C10アリーレンである、請求項1に記載の化合物。
  3. 式中、Aがフェニレンである、請求項1または2に記載の化合物。
  4. 式中、Aが5～6員のヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
  5. 式中、Aがピリジニレンである、請求項1または4に記載の化合物。
  6. 式中、AがC3-C10シクロアルキレンまたは3～10員のヘテロシクリレンである、請求項1に記載の化合物。
  7. 式中、Aがハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されている、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式中、Aが1以上のハロゲン置換基で置換されている、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式中、Aが置換されていない、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式中、XがCR4である、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式中、R4がHまたはC1-C6アルキルである、請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式中、R4がHである、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式中、XがNである、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 式中、R1がC1-C6アルキルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式中、R1がメチルまたはイソプロピルである、請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式中、R1がC1-C6ヒドロキシルアルキルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式中、R1が、以下の構造:
    Figure 2024513227000269
     の1つを有する、請求項16に記載の化合物。
  18. 式中、R1がC1-C6カルボキシアルキルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式中、R1が、以下の構造:
    Figure 2024513227000270
     の1つを有する、請求項18に記載の化合物。
  20. 式中、R1がC1-C6アルコキシアルキルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 式中、R1が、以下の構造:
    Figure 2024513227000271
     を有する、請求項20に記載の化合物。
  22. 式中、R1がC3-C10シクロアルキルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 式中、R1がシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項22に記載の化合物。
  24. 式中、R1が3～10員のヘテロシクリルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 式中、R1がオキセタニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項24に記載の化合物。
  26. 式中、R1がC1-C6アルキニルである、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 式中、R1が、以下の構造:
    Figure 2024513227000272
     の1つを有する、請求項26に記載の化合物。
  28. 式中、R1が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-S(O)2CH3、-S(O)2シクロプロピル、またはC3-C8シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されている、請求項1～27のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 式中、R1が、1以上のC1-C6アルキル置換基で置換されている、請求項1～28のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 式中、R1が置換されていない、請求項1～27のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 式中、R1が、以下の構造:
    Figure 2024513227000273
     の1つを有する、請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 化合物が以下の構造(Ia):
    Figure 2024513227000274
     を有する、請求項1～31のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグ。
  33. 式中、YがNである、請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 式中、YがCHである、請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 化合物が以下の構造(Ib):
    Figure 2024513227000275
     を有する、請求項1～31のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグ。
  36. 式中、R2が3～10員のヘテロシクリルである、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 式中、R2がモルホリノである、請求項36に記載の化合物。
  38. 式中、R2がピペラジニルである、請求項36に記載の化合物。
  39. 式中、R2が以下の構造:
    Figure 2024513227000276
     の1つを有する、請求項36～38のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 式中、R2が3～10員のヘテロシクリルアルキルである、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 式中、R2が以下の構造:
    Figure 2024513227000277
     の1つを有する、請求項40に記載の化合物。
  42. 式中、R2が3～10員のヘテロシクリルカルボニルである、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 式中、R2が以下の構造:
    Figure 2024513227000278
     を有する、請求項42に記載の化合物。
  44. 式中、R2が5～6員のヘテロアリールである、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 式中、R2が以下の構造:
    Figure 2024513227000279
     を有する、請求項44に記載の化合物。
  46. 式中、R2が3～10員のヘテロシクリルオキシである、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 式中、R2が以下の構造:
    Figure 2024513227000280
     を有する、請求項46に記載の化合物。
  48. 式中、R2が以下の構造:
    Figure 2024513227000281
     を有する、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 式中、nが1または2である、請求項1～48のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 式中、nが1である、請求項49に記載の化合物。
  51. 式中、R3がハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC3-C8シクロアルキルである、請求項1～50のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 式中、R3がメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシクロプロピルである、請求項51に記載の化合物。
  53. 化合物が、以下の構造(Ic):
    Figure 2024513227000282
     ［式中、
    R3aは、ハロゲンまたは3～10員のヘテロシクリルであり;および
    n1は、1、2、または3である］
    を有する、請求項1～31のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグ。
  54. 式中、R3aがフルオロまたはピペラジニルである、請求項53に記載の化合物。
  55. 化合物が、以下の構造(Ic1):
    Figure 2024513227000283
     を有する、請求項53～54のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグ。
  56. 式中、ZがNである、請求項1～55のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 式中、ZがCHである、請求項1～55のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 表1の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグ。
  59. 化合物がNLRP3インフラマソームのモジュレーターである、請求項1～58のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 化合物がNEK7の阻害剤である、請求項1～59のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 請求項1～60のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
  62. NLRP3介在疾患を治療するための、治療上有効量の請求項1～60のいずれか一項に記載の化合物、または請求項61の医薬組成物を必要な対象に投与することを特徴とする、方法。
  63. 当該疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌およびウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、がん、移植、精子運動障害、赤血球欠損症、移植片拒絶、肺障害、呼吸器疾患、虚血症状、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項62に記載の方法。
  64. 当該疾患が、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、老化、脂肪肝、メタボリック症候群、喘息、乾癬、肥満、感染症による急性および慢性組織損傷、痛風、関節炎、黄斑変性症、腸炎、肝炎、腹膜炎、珪肺症、紫外線による皮膚の日焼け、接触過敏症、敗血症、がん、神経変性疾患、多発性硬化症、マックル・ウェルズ症候群、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項62または63に記載の方法。
JP2023561240A 2021-04-05 2022-04-05 Ｎｅｋ７阻害剤 Pending JP2024513227A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163170708P 2021-04-05 2021-04-05
US63/170,708 2021-04-05
US202163185282P 2021-05-06 2021-05-06
US63/185,282 2021-05-06
PCT/US2022/023443 WO2022216680A1 (en) 2021-04-05 2022-04-05 Nek7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024513227A true JP2024513227A (ja) 2024-03-22

Family

ID=81448482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023561240A Pending JP2024513227A (ja) 2021-04-05 2022-04-05 Ｎｅｋ７阻害剤

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240317758A1 (ja)
EP (1) EP4320127A1 (ja)
JP (1) JP2024513227A (ja)
KR (1) KR20230175222A (ja)
AU (1) AU2022255486A1 (ja)
BR (1) BR112023019435A2 (ja)
CA (1) CA3214042A1 (ja)
CO (1) CO2023014204A2 (ja)
IL (1) IL307258A (ja)
MX (1) MX2023011464A (ja)
WO (1) WO2022216680A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023524597A (ja) 2020-05-08 2023-06-12 ハリア・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｎｅｋ７キナーゼの阻害剤
US20240158394A1 (en) * 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2024177126A1 (ja) * 2023-02-24 2024-08-29 日本たばこ産業株式会社 ６－アルコキシピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2024177127A1 (ja) * 2023-02-24 2024-08-29 日本たばこ産業株式会社 置換ピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2024196786A1 (en) * 2023-03-17 2024-09-26 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Urea derivatives for inhibiting nlrp3 and uses thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
JP5072602B2 (ja) 2004-12-17 2012-11-14 イーライ リリー アンド カンパニー Ｍｃｈ受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジノン誘導体
WO2008046802A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Novartis Ag Phenylacetamides useful as protein kinase inhibitors
WO2009002916A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Smithkline Beecham Corporation Processes for preparing benzimidazole thiophenes
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
JP6113828B2 (ja) 2012-04-04 2017-04-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
WO2013170770A1 (zh) 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
EP2875001B1 (en) 2012-07-18 2019-01-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
US8859553B2 (en) 2012-07-30 2014-10-14 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
CN104870446B (zh) 2012-11-07 2019-08-13 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
WO2014184069A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
MX362582B (es) 2013-06-28 2019-01-24 Beigene Ltd Compuestos triciclicos fusionados de urea como inhibidores de raf quinasa y/o dimero de raf quinasa.
CN106163509B (zh) 2014-02-03 2019-05-03 夸德里加生物科学公司 作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸及类似物
CN106795152B (zh) 2014-08-26 2020-01-31 安斯达尔生物技术有限责任公司 蛋白激酶抑制剂
CN105837575B (zh) 2015-01-13 2019-01-15 四川大学 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP3397629B1 (en) 2015-12-30 2023-04-19 NQP 1598, Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN107513068A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
WO2017222287A1 (ko) 2016-06-20 2017-12-28 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10561660B2 (en) 2016-06-21 2020-02-18 Nerviano Medical Sciences S.R.L. N-(substituted-phenyl)-sulfonamide derivatives as kinase inhibitors
EP3296297A1 (en) 2016-09-15 2018-03-21 Centre National De La Recherche Scientifique Benzimidazol derivatives for treating filovirus infection
CA3044259A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
WO2018215668A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel inhibitors of map4k1
WO2018222917A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
KR102422860B1 (ko) 2017-08-31 2022-07-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법
KR20200140302A (ko) * 2018-04-05 2020-12-15 메르크 파텐트 게엠베하 타입 ii irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN110357889B (zh) 2018-04-09 2022-03-15 上海科技大学 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
WO2019200120A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Lycera Corporation Dihydroisoquinoline-2(1h)-carboxamide and related compounds and their use in treating medical conditions
CN112243439A (zh) 2018-06-13 2021-01-19 百济神州有限公司 作为hpk1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
WO2020135507A1 (zh) 2018-12-26 2020-07-02 杭州百新生物医药科技有限公司 一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN111646995B (zh) * 2019-03-04 2023-03-21 四川大学 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途
WO2020206583A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
WO2021057877A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途
JP2022550539A (ja) 2019-10-01 2022-12-02 ゴールドフィンチ バイオ，インク． Ｃｄｋ５の置換１，６－ナフチリジン阻害剤
EP4089082A4 (en) 2020-02-20 2023-07-19 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory QUINOLINE COMPOUNDS
US20230210853A1 (en) 2020-05-08 2023-07-06 Halia Therapeutics, Inc. Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
CN113717156B (zh) 2020-05-25 2023-05-09 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
GB202010464D0 (en) 2020-07-08 2020-08-19 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20240317758A1 (en) 2024-09-26
MX2023011464A (es) 2023-10-19
KR20230175222A (ko) 2023-12-29
WO2022216680A1 (en) 2022-10-13
BR112023019435A2 (pt) 2023-10-24
AU2022255486A1 (en) 2023-10-19
EP4320127A1 (en) 2024-02-14
CA3214042A1 (en) 2022-10-13
IL307258A (en) 2023-11-01
CO2023014204A2 (es) 2023-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI804003B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
JP7125385B2 (ja) Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
JP2024513227A (ja) Ｎｅｋ７阻害剤
CN106413716B (zh) 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
US10590079B2 (en) Cyano-substituted indoles as LSD1 inhibitors
JP6726773B2 (ja) 新規な４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物
TW201524952A (zh) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
US20230210853A1 (en) Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
US12091413B2 (en) Inhibitors of NEK7 kinase
KR20230035311A (ko) Nek7 키나제의 억제제
WO2022159835A1 (en) Nek7 inhibitors
WO2022212326A1 (en) Nek7 inhibitors
CN117597346A (zh) Nek7抑制剂
US20100035873A1 (en) Diaryl Compounds and Uses Thereof
WO2024059200A1 (en) Nek7 inhibitors
WO2024077057A1 (en) Phenyl oxy amide kinase inhibitors
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
TW202333663A (zh) Rxfp1促效劑