ES2333243T3 - Derivados de tiazolopiridinona como antagonistas del receptor de mch. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I** ver fórmula** en la que: "-----" es opcionalmente un enlace para formar un enlace doble; q es 0, 1, 2 ó 3; en la que otras posiciones del anillo de fenilo tienen átomos de hidrógeno; t es 1 ó 2; w es 1 ó 2, en función del patrón de sustitución y/o de la presencia de un enlace doble; R1 está seleccionado independientemente entre hidrógeno alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), halo, hidroxilo, haloalquilo(C1-C8), alcoxilo(C1-C8), alcohol alquílico(C1-C8), haloalcoxilo(C1-C8), arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo(C1-C8), alquilarilo(C1-C8), alquilheteroarilo(C1-C8), heterocíclico, alquilheterocíclico( C1-C8), alquilcicloalquilo(C1-C8), amino y alquil(C1-C8)-NR6R6'', alquil(C0-C8)-COOR6, alquil(C0-C8)- CONR6R6''; R2 está seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo(C1-C6), haloalquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4), fenilo y alquilarilo; Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), hidroxilo, -O-alquilo(C1-C8), alquilarilo( C1-C8), alquilheteroarilo(C1-C8), fenilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, heterocíclico, alquilheterocíclico(C1-C4), cicloalquilo, alquilcicloalquilo(C1-C8), ciano, -alquil(C1-C8)-NR6R6'', haloalquilo(C1-C8), alcohol alquílico(C1- C8), haloalcoxilo(C1-C8), halo, (CH2)nCOR6, -O(CH2)nCHR6R6'', NR6SO2R6'', (CH2)n NR6SO2R6'', y -(CH2)nC (O)NR6R6''; L1 es un enlace o un ligador divalente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C1-C5), alquinilo(C2-C5), -OCH2, -OCH2CH2, -OCH2CH2CH2, alquenilo(C2-C5), alquil(C0-C5)-S-alquilo(C0-C5), alquil(C0-C5)-S-alquilhaluro( C1-C5), alquil(C0-C5)-NR6-alquilo(C0-C5), alquil(C0-C5)-NR6-alquil(C1-C5)-S-alquilo(C0-C5), teniendo cada grupo L1 un máximo de 6 átomos de carbono en la cadena principal y en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halo, ciano e hidroxilo; R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C1-C8), alquenilo (C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilarilo(C1-C8), alquilcicloalquilo(C1-C8), alquilheteroarilo( C1-C8), alquilheterocíclico(C1-C4); estando cada uno de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o grupo o subgrupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), fenilo, alquilarilo, (CH2)nNSO2-alquilo(C1-C8), (CH2)n NSO2fenilo, (CH2)nNSO2-arilo, -C(O)alquilo(C1-C8), COOH, -C(O)O-alquilo(C1-C8) y alquil(C0-C4)-NR6R6''; y en la que R3 y R4 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, o uno o ambos R3 y R4 se combinan con L1 en una posición , o (p. ej., 1, 2, 3 ó 4 posiciones adyacentes) con el nitrógeno de NR3R4 para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno con L1, teniendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), alquilarilo(C1-C8), alquilcicloalquilo(C1- C8), alquilheterocíclico(C1-C4), alquilheteroarilo(C1-C4), halo, (CH2)nNSO2-alquilo(C1-C8), (CH2)nNSO2-fenilo, (CH2)nNSO2-arilo, -C(O)-alquilo(C1-C8), -C(O)O-alquilo(C1-C8) y alquil(C0-C4)NR6R6''; R6 y R6'' son independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C8), fenilo, arilo, alquilarilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8) o alquilcicloalquilo(C1-C6); y en el que R6 y R6'' se pueden combinar para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros que tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), alquilarilo(C1-C8), alquilcicloalquilo (C1-C8), alquilheterocíclico(C1-C4), halo, (CH2)nNSO2-alquilo(C1-C8), (CH2)nNSO2-fenilo, (CH2)nNSO2-arilo, -C (O)-alquilo(C1-C8), COOH o -C(O)O-alquilo(C1-C8) y alquil(C0-C4)NR7R8; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo(C1-C4); n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de tiazolopiridinona como antagonistas
del receptor de MCH.
La presente invención pertenece al campo de la
medicina, particularmente, al tratamiento de la obesidad y de las
enfermedades causadas o agravadas por la obesidad. Más
específicamente, la presente invención se refiere a los
antagonistas de la hormona concentradora de la melanina, útiles en
la prevención y en el tratamiento de la obesidad y de enfermedades
relacionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El bienestar económico de los años 90, junto con
el aumento exponencial de la producción de alimentos,
particularmente, en las economías occidental y asiática, ha dado
como resultado patrones de alimentación que conducen a la obesidad.
La obesidad se define como tener un peso excesivo. El peso excesivo
se caracteriza generalmente por una grasa corporal excesiva debido
al almacenamiento de energía no consumida en forma de grasa en los
tejidos
adiposos.
adiposos.
La obesidad lleva asociados costes económicos y
sociales. Las personas obesas, una proporción creciente de las
sociedades desarrolladas y en desarrollo, son consideradas personas
que no tienen controlados sus hábitos de alimentación, estando a
menudo asociadas con una baja auto-estima. Además,
las personas obesas son más propensas a tener problemas médicos
asociados con o agravados por un peso corporal excesivo. Los
ejemplos de las afecciones médicas causadas, agravadas o
desencadenadas por un peso excesivo incluyen fracturas óseas,
dolores articulares de las rodillas, artritis, un mayor riesgo de
hipertensión, aterosclerosis, apoplejía, diabetes, etc.
La hormona concentradora de la melanina (MCH) es
un neuropéptido de 19 aminoácidos producido en el área hipotalámica
lateral y en la zona incierta. Aunque las neuronas que expresan la
MCH se proyectan hasta numerosas regiones del cerebro, la MCH es
procesada desde una pre-prohormona mayor que también
incluye un segundo péptido, el NEI, y posiblemente un tercer
péptido, el NGB (Nahon, Crit Rev in Neurobiology,
8:221-262, 1994). La MCH media sus efectos a través
de al menos dos receptores acoplados a la proteína G, el MCHR1 y el
MCHR2 (Saito et al. Nature 400: 265-269,
1999; Hill et al., J Biol Chem. 276:
20125-20129, 2001). Ambos receptores son expresados
en las regiones del cerebro que concuerdan con la proyección
neuronal de la MCH y la función fisiológica conocida de la MCH
(Hervieu et al., Eur J Neuroscience 12:
1194-1216, 2000; Hill et al., J Biol Chem.
276: 20125-20129, 2001; Sailer et al., Proc Nat
Acad Sci. 98: 7564-7569, 2001).
Existen numerosos indicios que prueban la
actividad orexigénica de la MCH. El ARNm de la MCH es elevado en
modelos de obesidad en roedores y en el estado en ayunas (Qu et
al., Nature 380: 243-247, 1996). La MCH
administrada intra-cerebroventricularmente aumenta
la alimentación y bloquea el efecto anoréxico de la hormona
estimuladora de los \alpha-melanocitos (Ludwig
et al., Am. J. Physiol. 274: E627-E633,
1998). Los ratones con la MCH noqueada (ratones MCH^{-/-}) son
delgados, hipofágicos e hipometabólicos (Shimada et al.,
Nature 396: 670-674, 1998), mientras que los
ratones transgénicos que sobre-expresan la MCH son
obesos y resistente a la insulina (Ludwig et al., J. Clin.
Invest. 107: 379-386,2001). Recientemente, se ha
publicado que los ratones MCHR1^{-/-} son delgados e
hipermetabólicos, lo que indica que la isoforma R1 media al menos
alguno de los efectos metabólicos de la MCH (Marsh et al., Proc.
Nat. Acad. Sci. 99: 3240-3245, 2002).
Además de sus efectos sobre la alimentación, la
MCH ha estado implicada en la regulación del eje
hipotalámico-pituitario-suprarrenal
a través de la modulación de la liberación de CRF y ACTH
(Bluet-Pajot et al., J. Neuroendocrinol 7:
297-303, 1995). La MCH también puede desempeñar un
papel en la modulación de la función reproductora (Murray et al.,
J. Neuroendocrinol 12: 217-223, 2000) y en la
memoria (Monzon et al., Peptides 20:
1517-1519,
1999).
1999).
El tratamiento preferido actualmente para la
obesidad, así como para la diabetes no dependiente de la insulina
de tipo II, es la dieta y el ejercicio con vistas a la reducción de
peso y a la mejora de la sensibilidad a la insulina en los
diabéticos. Sin embargo, el cumplimiento del tratamiento por parte
de los pacientes habitualmente es insuficiente. El problema se ve
agravado por el hecho de que, actualmente, sólo hay dos medicaciones
autorizadas para el tratamiento de la obesidad (la sibutramina o
Meridia^{TM} y el orlistat o Xenical^{TM}.
\newpage
La solicitud vía PCT WO 01/21577 (JP00/06375),
presentada el 19 de septiembre de 2000, revela compuestos que,
según se informa, son útiles como antagonistas del receptor de la
MCH. En concreto, la solicitud WO 01/21577 reivindica un compuesto
de fórmula A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- Ar^{1} es un grupo cíclico que pueden tener sustituyentes;
- \quad
- X es un espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos;
- \quad
- Y es un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos;
- \quad
- Ar es un anillo aromático monocíclico que puede estar condensado con un anillo no aromático de 4 a 8 miembros, y que puede tener más sustituyentes;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburo que puede tener sustituyentes;
- \quad
- R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo hetero que contiene nitrógeno que puede tener sustituyente; R^{2} puede formar un anillo espiro junto con Ar; o R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente e Y, puede formar un anillo hetero que contiene nitrógeno que puede tener sustituyentes; o sales del mismo.
La solicitud vía PCT WO 01/82925, presentada el
26 de abril de 2001, también revela compuestos que, según se
informa, son útiles como antagonistas del receptor de la MCH. En
concreto, la solicitud WO 01/82925 reivindica un compuesto de
fórmula B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- Ar^{1} es un grupo cíclico opcionalmente sustituido;
- \quad
- X e Y son independientemente un espaciador que tiene una cadena principal de C_{1}-C_{6};
- \quad
- Ar es un anillo aromático policíclico condensado opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburo opcionalmente sustituido; o, alternativamente, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos, puede formar un heterociclo de nitrógeno, o R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo e Y, puede formar un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido, o R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo, Y y Ar, puede formar un anillo condensado.
\newpage
La solicitud vía PCT WO 01/87834, presentada el
15 de mayo de 2001, también revela compuestos que, según se
informa, son útiles como antagonistas del receptor de la MCH. En
concreto, la solicitud WO 01/87834 reivindica un compuesto de
fórmula C
en la
que:
- \quad
- R representa hidrógeno, halógeno o un grupo cíclico opcionalmente sustituido; X representa un enlace o un espaciador en el que la cadena principal tiene de uno a diez átomos; Y representa un espaciador en el que la cadena principal tiene de uno a seis átomos; el anillo A representa un anillo de benceno que puede tener otros sustituyentes; el anillo B representa un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de cinco a nueve miembros que puede tener otros sustituyentes; y R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, un grupo de hidrocarburo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} pueden formar un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido en cooperación con el átomo de nitrógeno adyacente y R^{2} puede formar un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido en cooperación con el átomo de nitrógeno adyacente e Y.
El documento DE2502588 describe un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las variables son como se
definen en la presente
memoria.
La publicación de patente internacional vía PCT
WO 03/033476 A1 revela un compuesto de fórmula (Ia):
que comprende una sal
farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado
fisiológicamente funcional del mismo, en la que las variables son
según lo descrito en presente
memoria.
Los tratamientos actuales contra la obesidad
tienen efectos secundarios. Los ejemplos de tales tratamientos
incluyen diversos inhibidores del apetito que no requieren receta
médica. La eficacia de estos agentes no ha sido probada para todos
los pacientes y durante períodos sostenibles de tiempo. De manera
similar, los tratamientos autorizados, la sibutramina
(Meridia^{TM}) y el orlistat (Xenical^{TM}), han sido asociados
con efectos secundarios que pueden comprometer su cumplimiento y
pueden impedir su uso a largo plazo para una pérdida de peso
sostenida en determinadas poblaciones de pacientes.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos y/o
mejores agentes terapéuticamente eficaces que sean útiles como
antagonistas de la hormona concentradora de la melanina para
controlar mejor los hábitos alimenticios, minimizar la
predisposición a la obesidad y tratar, prevenir y/o mejorar los
efectos de la obesidad, incluyendo, por ejemplo, la diabetes.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I:
en la
que:
- \quad
- "- - - - -" es opcionalmente un enlace para formar un enlace doble;
- \quad
- q es 0, 1, 2 ó 3; teniendo otras posiciones del anillo de fenilo átomos de hidrógeno;
- \quad
- t es 1 ó 2;
- \quad
- w es 1 ó 2, en función del patrón de sustitución y/o de la presencia de un enlace doble;
- \quad
- R^{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), halo, hidroxilo, haloalquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxilo(C_{1}-C_{8}), alcohol alquílico(C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{8}), arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{8}), heterocíclico, alquilheterocíclico(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo, alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), amino y alquil(C_{1}-C_{8})-NR^{6}R^{6}', alquil(C_{0}-C_{8})-COOR^{6}, alquil(C_{0}-C_{8})-CONR^{6}R^{6}';
- \quad
- R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), fenilo y alquilarilo(C_{1}-C_{4});
- \quad
- Ar^{1} es un grupo cíclico opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), hidroxilo, -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{8}), fenilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, heterocíclico, alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo, alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), ciano, -alquil(C_{1}-C_{8})-NR^{6}R^{6}', haloalquilo(C_{1}-C_{8}), alcohol alquílico(C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{8}), halo, (CH_{2})_{n}COR^{6}, -O(CH_{2})_{n}CHR^{6}R^{6}', NR^{6}SO_{2}R^{6}', (C_{2})_{n} NR^{6}SO_{2}R^{6}', y -(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}';
- \quad
- L^{1} es un enlace o un ligador divalente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alquinilo(C_{2}-C_{5}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-S-alquilo(C_{0}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-S-alquilhaluro(C_{1}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-NR^{6}-alquilo(C_{0}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-NR^{6}-alquil(C_{1}-C_{5})-S-alquilo(C_{0}-C_{5}), teniendo cada grupo L^{1} un máximo de 6 átomos de carbono en la cadena principal y en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halo, ciano e hidroxilo;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{8}), alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}); estando cada uno de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo o subgrupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), fenilo, alquilarilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{n}NSO_{2}fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-arilo, -C(O)alquilo(C_{1}-C_{8}), COOH, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y alquil(C_{0}-C_{4})-NR^{6}R^{6}'; y en la que R^{3} y R^{4} se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, o uno o ambos R^{3} y R^{4} se combinan con L^{1} en una posición \alpha, \beta, \gamma o \delta (p. ej., 1, 2, 3 ó 4 posiciones adyacentes) con el nitrógeno de NR^{3}R^{4} para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno con L^{1}, teniendo dichos grupos heterocíclicos opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}), acilheteroarilo(C_{1}-C_{4}), halo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{n}NSO_{2}-fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-arilo, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y alquil(C_{0}-C_{4})NR^{6}R^{6}';
- \quad
- R^{6} y R^{6}' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), fenilo, arilo, alquilarilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{6}); y en el que R^{6} y R^{6}' se pueden combinar para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros que tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), ciclocalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}), halo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{n}NSO_{2}-fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-arilo, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), COOH o-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y alquil(C_{0}-C_{4})NR^{7}R^{8};
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}); n es un número entero de 0 a 4, independientemente de dónde tenga lugar; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede estar adaptada para su uso en el tratamiento de la
obesidad y de enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I para su uso como inhibidor del apetito y/o como agente
de pérdida de peso.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I para su uso en el tratamiento de la obesidad y de
enfermedades relacionadas.
A efectos de la presente invención, según lo
revelado y/o lo reivindicado en la presente memoria, se definen a
continuación los siguientes términos.
El término "cadena principal", como se usa
en la presente memoria, describe el número de átomos que están en
la distancia más corta entre dos extremos de una variable o un
radical o un ligador, e incluye la distancia en número de átomos
que hay al atravesar una cadena lineal, una cadena ramificada o los
átomos de un anillo mono- o bicíclico desde un extremo
de la variable o el radical al otro. Como se usa en la presente
memoria, el radical o el grupo
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})CH_{2}- tiene una longitud de cadena de 6.
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})CH_{2}- tiene una longitud de cadena de 6.
Los términos químicos generales usados en la
descripción de los compuestos descritos en la presente memoria
tienen los significados habituales. Por ejemplo, el término
"alquilo(C_{1}-C_{8})" o
"alquilo(C_{1-8})", o según sea
indicado, se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada de 1
a 8 átomos de carbono que incluye, pero no se limita a, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo y
similares según lo indicado. A no ser que se indique lo contrario,
el término "alquilo" significa
alquilo(C_{1}-C_{8}). De manera similar,
el término "alquilo(C_{0}-C_{8})"
implica un grupo alquilo según lo indicado, en el que cuando se
aplica el término C_{0}, el grupo alquilo no está presente,
estando el resto de los grupos unidos directamente al sustrato. Por
ejemplo, el grupo
-alquil(C_{0}-C_{8})-CONR^{10}R^{11}
implica que cuando se aplica C_{0}, el grupo
-alquil(C_{0}-C_{8})-CONR^{10}R^{11}
se convierte en-CONR^{10}R^{11}.
La invención también contempla que el término
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquenilo(C_{2}-C_{6}), o los términos
similares, englobe el alquilo o el alquenilo especificado, o un
grupo similar, que puede ser quiral, regioisomérico o
estereoisomérico. Tales grupos quirales, regioisoméricos o
estereoisoméricos también son objetos de la presente invención.
El término
"cicloalquilo(C_{3}-C_{8})", como se
usa en la presente memoria, se refiere a un radical o grupo de
hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que no
tiene enlaces dobles. Los ejemplos de grupos
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) incluyen, pero
no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término
"cicloalquenilo(C_{3}-C_{8})", como
se usa en la presente memoria, se refiere a un radical o grupo de
hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que
tiene de 1 a 3 enlaces dobles. Los ejemplos específicos de
cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}) incluyen
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y ciclooctenilo.
El término "halo" significa halógenos que
incluyen yodo, cloro, bromo y flúor.
El término
"haloalquilo(C_{1}-C_{4})" se
refiere a un grupo alquilo(C_{1}-C_{4})
(o según lo indicado) sustituido con uno, dos, tres o más átomos de
halógeno según lo posible y lo químicamente apropiado. Los ejemplos
de haloalquilo(C_{1}-C_{4}) incluyen,
pero no se limitan a, trifluorometilo, cloroetilo y
2-cloropropilo. De manera similar, un grupo
"haloalquilo(C_{1}-C_{8})" es un
resto alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido
con hasta seis átomos halo, preferiblemente, de uno a tres
átomos
halo.
halo.
Un grupo
"alcoxilo(C_{1}-C_{8})" es un resto
alquilo(C_{1}-C_{8}) conectado a través
de un enlace de tipo oxi. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen,
pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo y
hexiloxilo.
El término "haloalcoxilo",
"haloalquiloxilo(C_{1}-C_{8})",
"-O-haloalquilo(C_{1}-C_{8})"
o "alcoxilo(C_{1}-C_{8})
halogenado" significa un grupo alcoxilo que tiene sustituyentes
de halógeno en uno o más átomos de carbono del grupo. El término
engloba grupos que incluyen, por ejemplo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo, 2-haloetoxilo,
2,2,2-trifluoroetoxilo,
4,4,4-trifluorobutoxilo, hasta e incluyendo grupos
similares que tienen el número indicado de átomos de carbono.
El término "cíclico", como se usa en la
presente memoria, se refiere a estructuras de anillos aromáticos
(incluyendo heteroaromáticos) y no aromáticos, carbocíclicos o
heterocíclicos. Los grupos cíclicos también pueden ser monocíclicos
o bicíclicos, a no ser que se especifique lo contrario. Los grupos
aromáticos incluyen, por ejemplo, benceno, tiofeno, furano, pirrol,
imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina,
pirimidina, pirazina, pirimidina, piridazina, naftilo,
1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
1,2,4,-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, pirrolidina,
imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina,
tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahydrooxazol,
tetrahydroisoxazol, piperidina, tetrahidropiridina, dihidropiridina,
piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirimidina,
tetrahidropiridazina y hexametilenimina. Los ejemplos de grupos
bicíclicos en el ámbito de los grupos cíclicos, como se usan en la
presente memoria, incluyen benzofurano, bencimidazol, benzoxazol,
benzotiofeno, benzotiazol, bencisotiazol,
nafto[2,3-b]tiofeno, naftilo,
isoquinolina, quinolina, indol, indazol, quinoxalina, fenantridina,
fenotiazina, fenoxatlina, fenoxazina, naftilideno, quinazolina,
carbazol, \beta-carbolina, acridina, fenazina,
ftalimida y tioxanteno, pudiendo estar cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido. Los grupos cíclicos, según lo definido por
Ar^{1}, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos
independientemente seleccionados entre
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alquenilo(C_{2}-C_{8}),
alquinilo(C_{2}-C_{8}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{8}),
alquilarilo(C_{1}-C_{8}), fenilo,
-O-arilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), ciano,
-(CH_{2})_{n}R^{6}R^{6}',
haloalquilo(C_{1}-C_{8}),
-O-haloalquilo(C_{1}-C_{8}),
halo, (CH_{2})_{n}COR^{6},
-(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6},
-(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6},
heterocíclico y
alquilheterocíclico(C_{1}-C_{8}); en el
que los sustituyentes cicloalquilo, fenilo, arilo y heterocíclico
están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos
seleccionados independientemente entre hidroxilo,
alcoxialquilo(C_{1}-C_{8}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{8}),
alquilo(C_{1}-C_{8}), halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro, ciano,
amino, carboxamido, fenilo, arilo, alquilheterocíclico,
heterocíclico y oxo.
El término "alquilcicloalquilo", como se
usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo en el que
está sustituido un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos
alquilcicloalquilo son metilciclopropilo, metilciclohexilo,
metilcicloheptilo, etilciclopropilo, etc. El grupo
alquilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a
cinco grupos independientemente seleccionados entre
alquilo(C_{1}-C_{8}), fenilo, arilo,
halo, amino, alquilsulfonilo, alquil-sulfonamida,
haloalquilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxilo y
perfluoroalcoxilo.
El término "opcionalmente sustituido", como
se usa en la presente memoria y a no ser que se especifique lo
contrario, significa una sustitución opcional de uno a cinco (o
según lo especificado), preferiblemente, 1 ó 2 grupos
independientemente seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, ciano,
amino, alquilamino, nitro, fenilo, bencilo, arilo,
-O-arilo, triazolilo, tetrazolilo,
4,5-dihidrotiazolilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{4}),
-(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{6}',
haloalquilo(C_{1}-C_{8}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{8}),
(CH_{2})_{n}COR^{6},
(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6}',
-(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}',
heterocíclico y
alquilheterocíclico(C_{1}-C_{8}) en el
grupo, subgrupo o sustituyente en cuestión, y en el que R^{6},
R^{6}' y n son como se definen en la presente memoria.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" representa un anillo estable, saturado,
parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático de 4,
5, 6 ó 7 miembros o según lo especificado. Tal anillo heterocíclico
tiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan
independientemente del grupo constituido por azufre, oxígeno y
nitrógeno. El heterociclo puede estar unido en cualquier punto que
proporcione una estructura estable. Los heterociclos
representativos incluyen 1,3-dioxolano,
4,5-dihidro-1H-imidazol,
4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina,
isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidindiona,
oxazolidona, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina,
piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol,
tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol.
El grupo heterocíclico o heterociclo según la
presente invención, a no ser que se indique lo contrario, está
opcionalmente sustituido con uno a tres, preferiblemente, uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre oxo, hidroxilo,
ciano, alquilo(C_{1}-C_{8}),
alquenilo(C_{2}-C_{8}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquilarilo(C_{1}-C_{8}),
alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}),
alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}),
alquilheteroarilo(C_{1}-C_{4}), halo,
(CH_{2})_{n}NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}),
(CH_{2})_{n}NHSO_{2}-fenilo,
(CH_{2})_{n}NHSO_{2}-arilo,
-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}),
-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8})
y
alquil(C_{0}-C_{4})-NR^{6}R^{6}',
en el que R^{6}, R^{6}' y n son según lo definido en la
presente memoria.
El término "alquilheterocíclico", como se
usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido
además con un grupo heterocíclico. Los ejemplos de
alquilheterocíclicos incluyen, pero no se limitan a,
2-metilimidazolina,
N-metilmorfolinilo, N-metilpirrolilo
y 2-metilindolilo.
El término "heterocíclico que contiene
nitrógeno" significa un anillo heterocíclico que tiene al menos
un nitrógeno e incluye grupos heterocíclicos que tienen
opcionalmente, además de un átomo de nitrógeno, uno o más átomos de
oxígeno y azufre.
El término "oxo", como se usa en la
presente memoria, implica un átomo de oxígeno unido a un átomo de
carbono que forma parte de un anillo o una cadena para formar un
grupo carbonilo.
El término "grupo básico" se refiere a un
radical orgánico que es un aceptor de protones. El término "grupo
básico" también se refiere a un grupo orgánico que contiene uno o
más radicales básicos. Los radicales básicos ilustrativos son
amidino, guanidino, amino, piperidilo, piridilo, etc., y se excluye
a las amidas.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la
reacción en curso, que disuelva suficientemente los reactivos para
proporcionar un medio en el que efectuar la reacción deseada.
Como se usa en la presente memoria, el término
"paciente" incluye seres humanos y animales, tales como
animales de compañía (perros y gatos, y similares) y ganado. El
ganado es criado para la producción alimentaria. Los rumiantes
tales como las vacas, los toros, las vaquillas, los novillos, las
ovejas, los búfalos, los bisontes, las cabras y los antílopes son
ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos,
aviares (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos.
También se incluyen animales exóticos usados en la producción
alimentaria, tales como lagartos, búfalos acuáticos y
estrucioniformes (p. ej., emú, ñandú o avestruces). El paciente
preferido para el tratamiento es un ser humano.
Los términos "tratamiento" o "tratar",
como se usan en la presente memoria, incluyen sus significados
aceptados en general, p. ej., prevenir, prohibir, contener,
aliviar, mejorar, retardar, detener o invertir la progresión o la
gravedad de una afección patológica o de las secuelas de la
misma.
Los términos "prevención", "prevención
de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se
usan en la presente memoria indistintamente y se refieren a reducir
la posibilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I
incurra en o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o
secuelas de las mismas, descritas en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de
fórmula I que es suficiente para tratar o prevenir una afección, o
los efectos perjudiciales de la misma, descrita en la presente
memoria; o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es
suficiente para antagonizar al receptor MCHR1 con el fin de
conseguir los objetivos de la invención.
El término "farmacéuticamente aceptable" se
usa en la presente memoria como un adjetivo y significa que es
sustancialmente no perjudicial para el paciente receptor.
El término "formulación", como en
formulación farmacéutica, pretende englobar un producto que
comprende el o los ingredientes activos (compuesto(s) de
fórmula I) y el o los ingredientes inertes que constituyen el
vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación, la complejación o la agregación
de dos o más cualquiera de los ingredientes, o de la disociación de
uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o
interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente,
las formulaciones farmacéuticas de la presente invención engloban
cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la
presente invención con un vehículo farmacéutico, o un compuesto de
fórmula I con un co-antagonista farmacéuticamente
aceptable de MCHR1 útil para el tratamiento y/o la prevención de la
obesidad o de una enfermedad relacionada, en la que el antagonismo
de un receptor de la MCH puede ser beneficioso.
Los términos "enfermedades relacionadas con la
obesidad" o "enfermedades relacionadas", como se usan en la
presente memoria, se refieren a tales síntomas, enfermedades o
afecciones causadas, agravadas, inducidas o complementadas por la
afección de ser obeso. Tales enfermedades, afecciones y/o síntomas
incluyen, pero no se limitan a, trastornos de la alimentación
(bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones
diabéticas, retinopatía diabética, trastornos
sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, ataque epiléptico,
hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardíaca
congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis
reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia,
hiperglicemia e hiperlipoproteinenamia, trastornos relacionados con
el estrés, incluyendo el trastorno del estrés
post-traumático, el abuso de sustancias, incluyendo
el abuso del alcohol y las drogas, y trastornos no farmacológicos,
tales como la ludopatía, la adicción al sexo y las adicciones
relacionadas con Internet.
El término "forma de dosificación unitaria"
se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como
dosis unitarias (i.e., individuales, separadas o que se pueden
separar) para sujetos humanos y otros animales (según lo descrito
anteriormente), conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
de material/ingrediente activo (compuesto de fórmula I) calculada
para que produzca el efecto terapéutico deseado, en asociación con
un vehículo farmacéutico adecuado.
Ciertos compuestos de la invención pueden
contener un resto ácido (p. ej., ácido carboxílico). Por lo tanto,
ciertos compuestos de fórmula I se pueden dar como sales
farmacéuticas de adición básica o sales iónicas. Tales sales
incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como
hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos y de amonio,
carbonatos, bicarbonatos y similares, así como las sales de adición
ácida derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas
alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas,
hidroxi-alquilaminas y similares. Los
procedimientos para preparar y aislar sales son conocidos por el
experto en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables y la
metodología común para prepararlas también son conocidas por el
experto en la técnica. Véase, p. ej., P. Stahl, et al.
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and
Use" (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, et
al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol. 66, N.º 1, enero de 1977.
Hay ciertos compuestos de la invención que son
particularmente interesantes y preferidos. La siguiente lista
expone varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada
una de las listas se puede combinar con el resto de las listas o de
los agrupamientos descritos en la presente memoria para crear más
grupos de compuestos preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{1}
preferidos
Los grupos R^{1} preferidos se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo,
hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquilcicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocíclico,
alquilheterocíclico(C_{1}-C_{6}), fenilo,
bencilo, ciano y
alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{6}R^{6}',
en el que cada fenilo, arilo, cicloalquilo o grupo o subgrupo
heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos
seleccionados independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{4}), amino, ciano,
nitro, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi-haloalquilo(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{2}
preferidos
Los grupos R^{2} preferidos se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ar^{1}
preferidos
Los grupos Ar^{1} preferidos se seleccionan de
entre cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
opcionalmente sustituido, piridinilo, indolilo, benztiazolilo,
pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, fenilo, piperidinilo, benzotiofenilo,
benzofuranilo, naftilo, benzimidazolilo, indolinilo, indazolilo,
benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, benzo[1,3]dioxolilo,
dihidro-benzo[1,4]dioxinilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazinilo,
cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 grupos
seleccionados independientemente de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilocicloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo,
alcoxialquilo, ciano, halo, arilo, COOR^{6} y CONR^{6}R^{6}'.
Los grupos Ar^{1} particularmente preferidos incluyen fenilo,
indolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo,
imidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazinilo
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
seleccionados independientemente entre halógeno,
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) y
-alquilamina(C_{0}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos L_{1}
preferidos
Un grupo L_{1} preferido se selecciona del
grupo constituido por -CH_{2}-,
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}
CH_{2}Oalquilo, -SCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -OCH(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH(iPr) CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-, -acetileno-CH_{2}-, -OCH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, -O(CH_{2})_{3}SCH(CH_{3})-, -O(CH_{2})_{2}SCH(CF_{3})-, -OCH(CN)CH_{2}
CH_{2}-, -NR^{6}CH_{2}CH_{2}-, -NR^{6}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -NR^{6}(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -NR^{6}CH(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -NR^{6}CH(iPr)CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-NR^{6}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, -NR^{6}(CH_{2})_{2}SCH(CF_{3})-, -OCH(CH_{3})CH(CH_{3})-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, y -NR^{6}CH(CN)CH_{2}CH_{2}-.
CH_{2}Oalquilo, -SCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -OCH(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH(iPr) CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-, -acetileno-CH_{2}-, -OCH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, -O(CH_{2})_{3}SCH(CH_{3})-, -O(CH_{2})_{2}SCH(CF_{3})-, -OCH(CN)CH_{2}
CH_{2}-, -NR^{6}CH_{2}CH_{2}-, -NR^{6}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -NR^{6}(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -NR^{6}CH(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -NR^{6}CH(iPr)CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-NR^{6}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, -NR^{6}(CH_{2})_{2}SCH(CF_{3})-, -OCH(CH_{3})CH(CH_{3})-, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, y -NR^{6}CH(CN)CH_{2}CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{3} y R^{4}
preferidos
Los grupos R^{3} y R^{4} preferidos se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
halquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}),
fenilo, arilo, alquilarilo(C_{1}-C_{6}),
heterocíclico,
alquilheterocíclico(C_{1}-C_{6}),
COR^{6}, SO_{2}R^{6} y
(CH_{2})_{n}SO_{2}R^{6}.
También se prefieren los grupos R^{3} y
R^{4} que se combinan entre sí y con el átomo de nitrógeno con el
que están unidos para formar un anillo heterocíclico de
5-7 miembros opcionalmente sustituido; o en aquéllos
que uno o ambos de los R^{3} y R^{4} se combinan con L^{1} en
una posición \alpha, \beta o \gamma con respecto al nitrógeno
de NR^{3}R^{4} para formar un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido seleccionado del grupo constituido por morfolino
opcionalmente sustituido, tiomorfolino, pirrol,
2H-pirrol, 2-pirrolina,
pirrolidona, oxazol, oxadiazolilo, tiazol, imidazolina,
imadazolidina, pirazol, pirazolina, piperazinilo, piperidinilo,
pirazinilo, pirimidina, azepina, diazepina, piridinilo, idolilo,
N-metilpirrolidinilo, benztiazolilo,
benzimidazolilo y benztiofeneilo.
Los más preferidos son los grupos R^{3} y
R^{4} que individualmente o en combinación entre sí y el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman o están representados por
grupos que se seleccionan independientemente entre metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
N-morfolinilo, bencilo, piridinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, N-metilpeperidinilo y
N-metilpiperazinilo,
2-metiltiazolilo, N-metilimidazolilo
y 4-piperidinilpiperi-
dina.
dina.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{6}
preferidos
Los grupos R^{6} y R^{6}' preferidos se
seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}), fenilo, arilo,
alquilarilo y
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}).
\newpage
Un compuesto más preferidos de la invención es
un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} es metilo, cloro,
metoxilo, fluoro, trifluorometilo, dicloro,
N,N-dimetilo o metilsulfonato;
W es 1 y p es 0 ó 1;
R^{2} es hidrógeno; t es 0;
Ar^{1} se selecciona de un grupo constituido
por fenilo, bencimidazolilo, 1H-insazolilo,
2-metilindolilo, 3-metoxifenilo,
2,3-dimetilindolilo,
1-metilindoluilo,
benzo-1,4-oxazina,
4-metilquinolinil-6-ilo,
2,3-dihidroindolilo, oxazolilo,
3-clorofenilo
L^{1} se selecciona del grupo constituido por
un enlace, -C(O)-, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -NHCH_{2}CH_{2},
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}, -OCH_{2},
-OCH_{2}CH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2} y
-acetileno-CH_{2};
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por metilo,
etilo, isopropilo, ciclohexilo; o R^{3} y R^{4} se combinan
entre sí o con un átomo de carbono uno a cuatro átomos eliminados
(posición \alpha, \beta o \gamma) desde el nitrógeno de
NR^{3}R^{4} para formar un anillo cíclico seleccionado entre
pirrol, morfolino, piperidinilo, 4-bipiperidinilo,
piperazinilo, piridinilo,
-morfolinil-2-ilo,
N-metilmorfolinil-2-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-metil,-3H-imidazol,
1H-1-metilimidazolilo,
piridin-4-ona,
4-hidroxi-piperidin-1-ilo,
piridinilo, que contiene opcinalmente 1 ó 2 heteroatomos
seleccionados entre O, N o S.
Un ejemplo de un compuesto preferido de la
presente invención es un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2-(isopropil-metil-amin)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-((S)-pirrolidin-3-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal triflato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-dietilamin-etoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-il-metoxi)-fenil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-(4-metoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Metoxi-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{3-metoxi-4-[2-(3-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amin]-benzooxazol-5-il}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2-(ciclohexil-metil-amin)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-dimetilamin-propoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-metil-2-(2-morfolin-4-il-etilamin)-quinolin-6-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-dimetilamin-etoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
\newpage
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal de citrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Metoxi-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 5-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[2-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{3-metoxi-4-[2-(2,2,6,6-tetrametil-morfolin-4-il)-etoxi]-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-((R)-1-morfolin-2-ilmetoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[2,3-dimetil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 5-[4-(2-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El esquema 1 muestra una ruta sintética para
preparar un compuesto intermedio común VI que se utiliza
generalmente en la preparación de los compuestos de la
invención.
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Esquema
1
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La preparación del compuesto intermedio VI
comienza con la condensación de la tioamida I y el
\beta-ceto éster II según lo mostrado en la etapa
1. Esto se puede realizar en un disolvente polar (tal como MeOH,
EtOH o DMF) durante aproximadamente 2 a 24 horas (h) a un intervalo
de temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta
80ºC para proporcionar un tiazol de fórmula III.
En la etapa 2, la reducción del éster III en el
alcohol IV se puede realizar usando uno de los diversos
procedimientos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, es
posible reducir el éster III con DIBAL (u otro agente reductor
adecuado como LiAlH_{4}, NaBH_{4} y LiBH_{4}) en THF (u otro
disolvente aprótico tal como éter o tolueno) durante de
aproximadamente 1 a 8 h en un intervalo de temperaturas de
aproximadamente -78ºC a 60ºC. El compuesto IV es aislado
mediante un tratamiento final acuoso y purificado mediante
procedimientos conocidos en la
técnica.
técnica.
Como se muestra en la etapa 3, es posible
preparar ácido carboxílico V a partir del alcohol IV disolviendo en
THF (o éter) a aproximadamente -78ºC, tratando lentamente
con una solución de n-BuLi (u otra base
adecuada, tal como LDA o HMDA) durante de aproximadamente 2 a 4
hora y luego tratando con una solución de CO_{2} (g) en THF (o
éter). El compuesto V es aislado mediante precipitación desde una
solución acuosa diluida y purificado mediante procedimientos
conocidos en la técnica. El uso de una trampa de
Dean-Stark acelera la reacción eliminando el
H_{2}O a medida que se va produciendo.
La etapa 4 implica la formación de lactona para
proporcionar VI usando condiciones anhidras. Por ejemplo, se trata
una solución del alcohol V en tolueno anhidro (o THF, benceno, etc.)
con un catalizador ácido (p. ej., ácido
para-toluenosulfónico) y se calienta hasta el
reflujo durante de 4 a 24 horas para ciclizar hasta obtener VI. El
uso de una trampa de Dean-Stark acelera la reacción
eliminando el H_{2}O a medida que se va produciendo.
\newpage
Esquema
2
Síntesis de compuesto de lactama
de fórmula XIII (Ruta
1)
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Se puede elaborar la lactona VI para
proporcionar compuestos de fórmula XIII según lo mostrado en el
esquema 2. En la etapa 5, se protege un compuesto nitro de fórmula
VII que contiene un grupo OH o NH libre con un grupo apropiado para
proporcionar un compuesto de fórmula VIII, que posteriormente puede
ser eliminado en la secuencia sintética. Por ejemplo, se protege
2-metoxi-4-nitro-fenol
como un éter de sililo disolviendo el fenol en un disolvente polar,
tal como DMF o THF, tratando con una base, tal como hidruro de
sodio, y luego añadiendo triflato de triisopropilsililo (o un
reactivo de sililo similar como TBSCl, TIPSCl oTBSOTf). Se agita la
reacción con un intervalo de temperaturas de aproximadamente la T.A.
a 50ºC durante 1 a 24 horas, luego se aísla mediante un tratamiento
final acuoso y se purifica mediante procedimientos conocidos en la
técnica. Se pueden emplear otros grupos protectores para un grupo OH
o NH, y éstos son familiares para los expertos en la técnica (véase
Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme: Nueva York
1994 o Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley and Sons: Nueva York, 1981 para más
ejemplos).
En la etapa 6, se prepara un compuesto de
fórmula VIII mediante la reducción del grupo nitro para proporcionar
una amina de fórmula IX mediante el tratamiento con Pd/C al
5-10% bajo atmósfera de H_{2} (101,3 kPa (1 atm))
en un disolvente adecuado (como THF, EtOAc, EtOH o MeOH) durante de
aproximadamente 2 a 24 horas a temperatura ambiente. Se pueden
emplear otras de las diversas técnicas de reducción nitro conocidas
en la
técnica.
técnica.
La formación de la amida, según lo mostrado en
la etapa 7, se realiza usando un protocolo común de Weinreb (véase
Basha, Anwer; Lipton, M.; Weinreb, Steven M. Tetrahedron
Letters, 1977, 48, 4171-4174). Por ejemplo, se
disuelve la amina IX en un disolvente aprótico (tal como
CH_{2}Cl_{2} o tolueno) y se trata con una solución
2-2,5M de Me_{3}Al en hexanos. Se agita la
solución resultante a una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta
la temperatura ambiente durante aproximadamente 5 a 60 minutos, y
luego se trata con lactona VI. Se agita la solución resultante a un
intervalo de entre aproximadamente la temperatura ambiente y 110ºC
durante aproximadamente 3 a 24 horas para proporcionar la amida X
que es aislada mediante un tratamiento final acuoso y purificada
mediante valoración con éter o mediante cromatografía por desorción
súbita.
En la etapa 8, se prepara la lactama XI en
condiciones de Mitsunobu (Maligres, P. E.; Waters, M. S.; Weissman,
S. A.; McWilliams, J. C.; Lewis, S.; Cowen, J.; Reamer, R. A.;
Volante, R. P.; Reider, P. J.; Askin, D. J. Het. Chem. 2003, 40
(2), 229-241). Por ejemplo, se disuelve la amida X
en un disolvente anhidro adecuado (p. ej., THF, CH_{2}Cl_{2},
tolueno, etc.) y se trata con una trialquil- o
triaril-fosfina (p. ej., Me_{3}P, Bu_{3}P o
Ph_{3}P) y dialquilazo-dicarboxilato (p. ej., DEAD
o DIAD) a una temperatura adecuada (de aproximadamente 0ºC a la
T.A.) durante aproximadamente 4 a 24 horas. El compuesto XI es
aislado mediante un tratamiento final acuoso y una purificación
cromato-
gráfica.
gráfica.
En la etapa 9, se retira el grupo protector que
fue incorporado en la etapa 5 usando condiciones que son apropiadas
para el tipo de grupo protector usado con el fin de proporcionar el
compuesto de fórmula XII. Por ejemplo, la eliminación de un éter de
sililo, tal como un grupo de triisopropilsililo, se realiza
disolviendo el éter de sililo en un disolvente polar como THF o
CH_{2}Cl_{2}, y tratando con una fuente de fluoruro tal como
nBu4NF o HF\cdotpiridina. Se agita la reacción durante
aproximadamente 15 minutos a 4 horas a una temperatura en un
intervalo de aproximadamente 0 a 50ºC, y se aísla mediante un
tratamiento final acuoso y se purifica mediante procedimientos
conocidos en la
técnica.
técnica.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden
preparar mediante la alquilación de un grupo NH o OH (véase la etapa
10) disolviendo en un disolvente polar (como THF, DMF, DMSO y NMP)
y tratando con una base tal como NaH o K_{2}CO_{3}, y un
electrófilo (p. ej., alquil-haluro,
alquil-mesilato o alquil-tosilato).
Se agita la reacción durante en un intervalo de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC de 4-24
horas y luego se aísla mediante un tratamiento final acuoso y se
purifica mediante procedimientos conocidos en la técnica.
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Esquema
3
Síntesis de compuestos de
lactama de fórmula XIII (Ruta
2)
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 3 muestra una ruta alternativa para
los compuestos de fórmula XIII. En este enfoque, la alquilación de
un grupo NH u OH tiene lugar pronto en la secuencia sintética. Por
ejemplo, la alquilación de VII según lo mostrado en la etapa 11,
tiene lugar en condiciones similares a la etapa 8 anterior para
proporcionar los compuestos de fórmula XIV.
En la etapa 13, el grupo nitro se reduce en una
amina según lo descrito en la etapa 5. Además, las etapas 13 y 14
tienen lugar en condiciones similares según lo descrito en las
etapas 7 y 8, respectivamente, para proporcionar en última
instancia los compuestos de fórmula XIII.
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Esquema
4
Síntesis de compuestos de
piridona de fórmula XIX (Ruta
1)
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Los esquemas 4 y 5 muestran las rutas sintéticas
para preparar los compuestos de tiazol-piridona de
la invención y/o los precursores de los mismos.
En la etapa 13 del esquema 4, se prepara la
piridona XVII en una etapa mediante la oxidación del alcohol
intermedio X. Por ejemplo, se disuelve el compuesto X en un
disolvente polar adecuado (p. ej., CH_{2}Cl_{2}, THF) y se
trata con un reactivo de oxidación (p. ej., peryodinano de
Dess-Martin, piridina\cdotSO_{3}, PDC o en
condiciones de oxidación de Swern). Las condiciones de oxidación son
ampliamente conocidas por los expertos en la técnica y se pueden
encontrar en "Comprehensive Organic Transformations", por R. C.
Larock, VCH Publishers, 1989, p. 604-614. El
peryodinano de Dess-Martin es el reactivo elegido
para esta transformación y la oxidación se realiza a
aproximadamente 0ºC hasta la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 1 hora a 3 días. La piridona XVII es aislada
mediante un tratamiento final acuoso y una purificación
cromatográfica.
En la etapa 14, análoga a la etapa 9 anterior,
la eliminación del grupo protector para mostrar un grupo NH u OH se
realiza en condiciones similares, y el compuesto de fórmula XVIII es
aislado mediante un tratamiento final acuoso y purificado mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
La alquilación del grupo OH o NH de XVIII (etapa
15) puede tener lugar en condiciones básicas con un reactivo de
alquilación, según lo descrito en la etapa 10 anterior, o en
condiciones de Mitsunobu para proporcionar compuestos de fórmula
XIX.
Alternativamente, y según lo mostrado en la
etapa 16 del esquema 5, se puede oxidar el compuesto intermedio XVI
con la cadena lateral ya introducida usando condiciones similares a
las descritas en la etapa 13 anterior para proporcionar compuestos
de tiazol-piridona de fórmula XIX.
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Esquema
5
Síntesis de compuestos de
piridona de fórmula XIX (Ruta
2)
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El esquema 6 muestra una ruta sintética para
preparar compuestos de la invención a partir de un acetal
intermedio, en el que L^{1} es un alquileno de longitudes
variables de la cadena de carbonos.
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Esquema
6
Síntesis de aminas de fórmula
XXII
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Si los grupos A, B y D (compuesto XIII) definen
conjuntamente un grupo acetal (tal como A = CH y B = D = OMe o
OEt), entonces se realiza la hidrólisis para proporcionar un grupo
aldehído según las condiciones reconocidas por los expertos en la
técnica (esquema 6). Por ejemplo, en la etapa 17, se disuelve el
acetal XX en un disolvente adecuado (p. ej., THF, acetona, MeOH) y
se trata con agua y un catalizador ácido (p. ej., ácido
p-toluenosulfónico) a reflujo durante
aproximadamente 4 a 24 horas para proporcionar el aldehído XXI. La
aminación reductora (etapa 18) se realiza mediante la disolución
del aldehído XXI en dicloroetano u otro disolvente adecuado, tal
como, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} o THF, y se trata con una amina
1º º o 2º en un reactivo reductor, tal como, por ejemplo,
NaCNBH_{3} o NaBH(OAc)_{3}. Se agita la mezcla a
aproximadamente la T.A. hasta 80ºC durante aproximadamente 30 min a
8 horas. Las aminas de fórmula XXII se aíslan mediante un
tratamiento final acuoso y se purifican mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
El esquema 7 muestra la ruta sintética para
preparar los compuestos de la invención y/o los precursores de los
mismos. En la etapa 19, se trata la lactona VI con una amina
protegida usando las condiciones anteriormente descritas en la
etapa 7 para proporcionar la amida XXIII. En la etapa 19, se prepara
la lactama XXIV usando las condiciones anteriormente descritas en
la etapa 8. Se desprotege el nitrógeno de la lactama, según lo
mostrado en la etapa 21, usando condiciones en función del tipo de
grupo protector que sea usado. Por ejemplo, un grupo
3,4-dimetoxi-bencilo es eliminado en
condiciones ácidas (p. ej., ácido
p-tolueno-sulfónico o TFA)
en un disolvente tal como tolueno a un intervalo de temperaturas de
la T.A. al reflujo durante 0,5 a 4 h. La lactama XXIV es aislada
mediante precipitación desde agua y purificada mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
En la etapa 22, se acopla la lactama a un
bromuro de arilo usando condiciones de entrecruzamiento catalítico,
tales como la arilación de una amida de Buchwald (véase Yin, J.;
Buchwald, S. J., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124 (21),
6043-6048). Por ejemplo, se acopla la lactama de
fórmula XXIV con el bromuro XXV (en el que P2 es un grupo protector
para un grupo OH o NH) usando una base, tal como, por ejemplo,
Cs_{2}CO_{3}), un reactivo de paladio, tal como
Pd_{2}dba_{3} y un ligando de fosfina, tales como
Xantphos^{TM} en un disolvente no prótico (p. ej., dioxano,
tolueno, benceno, etc.). La reacción se realiza en un intervalo de
temperaturas de aproximadamente la T.A. al reflujo de
aproximadamente 3 a 24 h, y luego se aísla mediante un tratamiento
final acuoso y se purifica mediante procedimientos conocidos en la
técnica.
Como se muestra en la etapa 23, se retira el
grupo protector de XXVII, usando condiciones en función del tipo de
grupo protector que sea usado. Por ejemplo, el éter de sililo se
retira usando un Bu_{4}NF. Además, el éster de
p-tolueno-sulfonato se retira
en condiciones básicas usando, por ejemplo, LiOH en dioxano:agua
(2:1) para proporcionar un compuesto de fórmula XII.
En la etapa 24, la alquilación del grupo NH u OH
libre de XII se realiza usando las condiciones anteriormente
descritas en la etapa 8 para proporcionar un compuesto de fórmula
XIII.
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Esquema
7
Síntesis de compuestos de
lactama de fórmula XIII (Ruta
3)
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El esquema 8 muestra la síntesis preferida de
las morfolinas sustituidas que se usan como reactivos en la
síntesis de los compuestos de la invención.
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Esquema
8
Síntesis de análogos de
morfolinas
sustituidas
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En la etapa 25, se protege el grupo amino de la
metalil-amina (XXVIII) con un grupo bencilo mediante
una aminación reductora. Se disuelve la amina XXVIII en un
disolvente aprótico polar similar y se trata con benzaldehído.
Entonces se reduce el compuesto intermedio de imina con un reactivo
reductor como NaBH_{4} durante 10-24 horas a un
intervalo de temperaturas de la temperatura ambiente hasta 50ºC para
proporcionar una amina de fórmula XXIX que es aislada mediante un
tratamiento final acuoso y purificada mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
En la etapa 26, se somete a alquilación una
amina de fórmula XXIX mediante el tratamiento con un epóxido (por
ejemplo, óxido de isobutileno) y ácido de Lewis, tal como LiBr a un
intervalo de temperaturas de la temperatura ambiente hasta 60ºC
durante 1 a 8 horas para proporcionar el alcohol de fórmula XXX. El
producto es aislado mediante un tratamiento final acuoso y
purificado mediante procedimientos conocidos en la técnica.
En la etapa 27, el procedimiento preferido para
formar la morfolina sustituida es mediante la metodología de
halo-eterificación. En este enfoque, se trata un
alcohol de fórmula XXX con yodo. La reacción se realiza en una
mezcla bifásica de un disolvente aprótico no polar, tal como MTBE, y
una solución básica acuosa (por ejemplo, NaHCO_{3} 1M) durante 12
a 24 h. Entonces se aísla el yoduro de fórmula XXXI mediante un
tratamiento final acuoso y se purifica mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
En la etapa 28, se retira el yoduro en
condiciones reductoras para proporcionar la
bencil-morfolina de fórmula XXXII. Las condiciones
típicas para eliminar un grupo de yoduro de alquilo consisten en
disolver el yoduro XXXI en un disolvente polar tal como DMSO y
tratar con un reactivo reductor como el NaBH_{4} durante 2 a 6
horas. La morfolina de fórmula XXXII es aislada mediante un
tratamiento final acuoso y purificada mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
En la etapa 29, se retira el grupo protector de
bencilo en condiciones reductoras típicas que son reconocidas por
los expertos en la técnica. Por ejemplo, se disuelve un compuesto de
fórmula XXXII en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, EtOH),
se trata con paladio al 3% sobre carbono activado bajo una atmósfera
de hidrógeno que está presurizada hasta 413,7 kPa a 40ºC durante
hasta 24 h. La morfolina de fórmula XXXIII es purificada mediante
procedimientos conocidos en la técnica y puede ser aislada como sal
clorhidrato mediante el tratamiento con una fuente de HCl (p. ej.,
HCl 1,0M en éter).
Para demostrar que los compuestos de la presente
invención tienen la capacidad de unirse a e inhibir la función de
MCHR1, se establecieron análisis de unión y análisis funcionales.
Todos los ligandos, radiolingados, disolventes y reactivos
empleados en estos análisis se pueden obtener fácilmente en fuentes
comerciales o pueden ser fácilmente preparados por el experto
habitual de la técnica.
El ADNc de longitud completa para el MCHR1
humano fue clonado a partir de un banco de ADNc de cerebro de adulto
humano (Edge Biosystems, Cat. 38356) mediante la metodología de la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) estándar empleando los
siguientes cebadores: sentido: 5'-GCCACCATGGACCT
GGAAGCCTCGCTGC-3'; anti-sentido:
5'-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3'. La
reacción PCR fue realizada en un volumen final de 50 \mul que
contenía 5 \mul de una solución madre x 10 de tampón de PCR; 1
\mul de mezcla de dNTP 10 mM (200 \muM final); 2 \mul de
Mg(SO_{4}) 50 mM (2 mM final); 0,5 \mul de soluciones 20
\muM de cada cebador (0,2 \muM final); 5 \mul de ADNc molde
que contiene 0,5 ng de ADN; 0,5 \mul de ADN polimerasa High
Fidelity de Platinum Taq (Gibco Life Technologies) y 36 \mul de
H_{2}O. La amplificación por PCR se realizó sobre un termociclador
9600 de Perkin Elmer. Tras la desnaturalización durante 90 s a
94ºC, se repitió 30 veces la secuencia de amplificación que
consistía en 94ºC durante 25 s; 55ºC durante 25 s y 72ºC durante 2
min, seguida por una etapa de alargamiento final a 72ºC durante 10
min. El producto de la PCR deseado (1,1 kb) fue confirmado mediante
electroforesis sobre gel de agarosa y se extrajo la banda del gel
con GeneClean (Bio101) siguiendo las instrucciones del fabricante.
Tras la extracción, se clonó el fragmento de ADNc en el plásmido
pCR2.1-TOPO (Invitrogen Corp.) para confirmar la
identidad y la secuencia.
Para generar líneas celulares que expresaran
establemente el MCHR1, se subclonó después el inserto en los sitios
Xba I y Not I de
pcDNA(+)-3,1-neomicina (Invitrogen).
Tras la purificación con el equipo Maxi-prep de
Qiagen (QUIAGEN, Inc.), se transfectó el plásmido mediante Fugene 6
(Roche Applied Science) en células AV12 que habían sido
transfectadas previamente con la proteína G promiscua G_{\alpha
15}. Las células transfectadas fueron seleccionadas mediante G418
(800 \mug/ml) durante 10-14 días y se aislaron
colonias individuales de las placas de cultivo. Se seleccionaron
además las colonias resistentes a G418 para la expresión de MCHR1
midiendo las oscilaciones momentáneas de Ca^{2+} estimuladas por
la MCH con un lector de placas generador de imágenes fluorométricas
(FLIPR, Molecular Devices).
Comúnmente, se emplacan clones individuales en
placas de 96 pocillos a 60.000 células por pocillo en 100 \mul de
medio de crecimiento (medo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM),
suero bovino fetal al 5%, L-glutamina 2 mM, HEPES
10 mM, piruvato de sodio 1 mM, 0,5 mg/ml de Zeocina y 0,5 mg/ml de
Geneticina. Tras 24 h a 37ºC, se retira el medio y se sustituye con
50 \mul de tampón de carga con colorante (solución salina
equilibrada de Hank (HBSS) que contiene HEPES 25 mM; Pluronato 127
al 0,04% y Fluo3 8 \muM ambos de Molecular Probes)). Tras un
período de carga de 60 min a temperatura ambiente, se aspira el
tampón de carga con colorante y se reemplaza con 100 \mul de
HEPES/HBBS. Se coloca la placa en un FLIPR y se toman lecturas de
referencia durante 10 s, tras lo que se añaden 100 \mul de tampón
que contiene MCH 2 \muM (1 \muM final) y se toman medidas
durante 105 s. Para corregir las variaciones entre los clones en
cuanto a los números de células por pocillo, se normaliza la
respuesta a la MCH con respecto a la respuesta inducida por la
epinefrina.
Tanto el análisis de unión de
^{125}I-MCH como el análisis de unión de
GTP\gamma^{35}S funcional emplearon membranas aisladas de un
clon denominado clon 43. Comúnmente, se procesaron células de 20
matraces T225 confluentes lavando las monocapas en solución salina
fría tamponada de fosfato (PBS), raspando las células en la misma y
volviendo a suspender los sedimentos celulares en 35 ml de sacarosa
250 mM, HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, 24 \mug/ml de
ADNasa I e inhibidores de la proteasa (1 comprimido de Complete® por
50 ml de tampón preparado, Roche Diagnostics). Alternativamente, se
pudieron generar mayores niveles de células adaptando el
crecimiento celular a un cultivo en suspensión en biorreactores de
tipo tanque agitado de 20 l. Tras la incubación sobre hielo durante
5 min, se interrumpió el desarrollo de las células con
20-25 golpes de un homogenizador de teflón/vidrio
unido a un agitador motorizado en cabeza, y se centrifugó el
homogeneizado a 40.000 rpm en un rotor TI de tipo 70.1 de Beckman.
Se volvieron a suspender los sedimentos en sacarosa 250 mM, HEPES 50
mM, pH 7,5, CaCl_{2} 1,5 mM, MgSO_{4} 1 mM e inhibidores de la
proteasa mediante una homogenización de teflón/vidrio para alcanzar
una concentración de proteína de \sim3-5 mg/ml
(análisis BCA de Pierce con albúmina de suero bovino como patrón.
Las alícuotas fueron almacenadas a -70ºC.
Se midió la unión de los compuestos a MCHR1 en
un análisis de unión competitiva empleando
^{125}I-MCH, compuesto y membranas del clon 43.
En síntesis, los análisis se llevaron a cabo en placas blancas
opacas 3632 Costar de 96 pocillos en un volumen total de 200 \mul
que contenían HEPES 25 mM, pH 7,0, CaCl_{2} 10 mM, 2 mg/ml de
albúmina de suero bovino, sulfóxido de dimetilo al 0,5% (DMSO), 5
\mug de membranas de clon 43, ^{125}I-MCH 200
pM (NEN), 0,625 mg/ml de perlas de análisis de proximidad por
centelleo con aglutinina de germen de trigo (perlas
WGA-SPA, Amersham Inc., actualmente GE Healthcare) y
una dosis graduada del compuesto de prueba. Se evalúa la unión
inespecífica en presencia de MCH 0,1 \muM sin marcar. Se determina
la ^{125}I-MCH unida colocando placas selladas en
un Microbet Trilux (Perkin Elmer Life y Analytical Sciences Inc.) y
haciendo el recuento tras una demora de 12 h.
Los valores de CI_{50} (definida como la
concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la
unión específica de ^{125}I-MCH en un 50%) se
determinan ajustando los datos de
concentración-respuesta a un modelo de 4 parámetros
(respuesta max., respuesta min., coeficiente de Hill, CI_{50})
usando Excel® (Microsoft Corp.). Los valores de K_{i} se calculan
a partir de los valores de CI_{50} usando la aproximación de
Cheng-Prusoff según lo descrito por Cheng et
al. (relación entre la constante de inhibición (K_{i}) y la
concentración del inhibidor que provoca el 50% de inhibición
(CI_{50}) de una reacción enzimática, Biochem. Pharmacol.,
22: 3099-3108 (1973)). La K_{d} para
^{125}I-MCH se determina independientemente a
partir de la isoterma de unión en saturación. Los compuestos
ejemplificados mostraron una K_{i} de < 1 \muM en las
condiciones del análisis de unión. Específicamente, en la Tabla 1 (a
continuación), se proporciona una muestra de los valores de K_{i}
observados únicamente a efectos demostrativos.
El antagonismo funcional de la actividad de MCH
se evalúa midiendo la capacidad del compuesto de prueba para
inhibir la unión estimulada por MCH de GTP\gamma^{35}S con las
membranas de clon 43. En síntesis, los análisis se llevaron a cabo
en placas blancas opacas 3632 Costar en un volumen total de 200
\mul que contenían HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, 10
\mug/ml de saponina, 1,0 mg/ml de albúmina de suero bovino, NaCl
100 mM, GDP 3 \muM, GTP\gamma^{35}S 0,3 nM, MCH 10 nM
(aproximadamente igual a CE_{90}), 20 \mug de membranas de clon
43, 5,0 mg/ml de perlas de análisis de proximidad por centelleo con
aglutinina de germen de trigo (perlas WGA-SPA,
Amersham Inc., actualmente, GE Healthcare) y una dosis graduada del
compuesto de prueba. Se sellaron las placas y se dejaron durante
16-18 h a 4ºC. Tras una demora de 1 h para permitir
que las placas se equilibraran hasta la temperatura ambiente, se
determina el GTP\gamma^{35}S unido haciendo el recuento en un
Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life y Analytical Sciences Inc.).
Los valores de CI_{50} (definida como la
concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la
unión de GTP\gamma^{35}S estimulada por MCH en un 50%) se
determinan ajustando los datos de
concentración-respuesta a un modelo de 4 parámetros
(respuesta max., respuesta min., coeficiente de Hill, CI_{50})
usando Excel® (Microsoft). Tras verificar el antagonismo
competitivo mediante el análisis de Schild, se calculan los valores
de K_{b} a partir de los valores de CI_{50} para cada
antagonista y la CE_{50} para MCH (determinada
independientemente) usando una modificación de la aproximación de
Cheng-Prusoff según lo descrito por Leff y Dougal
(Trends Pharmacol. Sci. (1993) 14: 110-112).
Los compuestos ejemplificados mostraron valores de CI_{50} de
< 1 \muM en condiciones de análisis funcionales reveladas en la
presente memoria.
Para demostrar la eficacia in vivo, se
administraron los compuestos de la invención mediante alimentación
forzada oral a ratas Long-Evans macho obesas
inducida mediante la dieta (Harlan, IN) que pesaban
500-550 g. El vehículo consistía en CMC al 1% y
PS-80 al 0,25% en agua.
Se introdujeron los animales individualmente en
una habitación con temperatura regulada (24ºC) con un ciclo de
luz/oscuridad de 12 horas invertido (oscuridad 10:00/22:00). El agua
y la comida (Teklad 95217, Harlan, WI) estaban disponibles a
voluntad. Los compuestos fueron administrados oralmente una vez un
día antes del comienzo de la oscuridad durante 3 días. Se midieron
la ingesta diaria de comida y el cambio en el peso corporal durante
el período de 3 días. Los compuestos ejemplificados analizados a 10
mg/kg mostraron la reducción del aumento acumulativo de peso
corporal de los 3 días en comparación con los controles tratados con
vehículo. Específicamente, en la Tabla 2 (a continuación), se
proporciona una muestra de la reducción acumulativa del peso
corporal de los 3 días en relación con el control, únicamente a
efectos demostrativos.
Como antagonistas de la unión de MCHR1, un
compuesto de la presente invención es útil para tratar las
afecciones en seres humanos y animales (especialmente de compañía)
en las que el receptor MCHR1 ha demostrado desempeñar un papel. Las
enfermedades, los trastornos y las afecciones para los que los
compuestos de la presente invención son útiles en su tratamiento o
prevención incluyen, pero no se limitan a, diabetes mellitus,
hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, aterosclerosis de las arterias coronarias,
cerebrovasculares y periféricas, trastornos gastrointestinales,
incluyendo ulcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis
(incluyendo la inducida por H. pylori), ulceraciones
intestinales (incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal,
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones
gastrointestinales, inflamación neurogénica de las vías
respiratorias, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de la
próstata, tales como hiperplasia benigna de próstata, síndrome del
intestino irritable y otros trastornos que requieren una
disminución de la movilidad del intestino, retinopatía diabética,
disfunción de la vejiga neuropática, presión intraocular elevada y
glaucoma, y el síndrome del vaciamiento rápido por diarrea
inespecífica. Las enfermedades, los trastornos y las afecciones
para los que los compuestos de la presente invención son útiles en
su tratamiento o prevención también incluyen trastornos relacionados
con el estrés, incluyendo trastorno de estrés
post-traumático, abuso de sustancias, incluyendo el
abuso de alcohol y drogas, y los trastornos no farmacológicos,
tales como la ludopatía, las adicciones al sexo y las relacionadas
con Internet. Mediante la inhibición de la actividad de MCH, los
compuestos de la presente invención proporcionan efectos anoréxicos.
Es decir, los compuestos de la invención son útiles como
inhibidores del apetito y/o como agentes de pérdida de peso. Los
compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con
otros agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento, la
prevención y/o la mejoría de la obesidad y enfermedades
relacionadas. En este formato, los compuestos de la presente
invención aumentan los efectos positivos de tales tratamientos de
combinación aprobados mientras que minimizan los efectos secundarios
debido a una posible necesidad de menores dosis de tales compuestos
de combinación. Tales terapias de combinación pueden ser
administradas individualmente o en una formulación combinada. Los
ejemplos de compuestos útiles en combinación con un compuesto de
fórmula I incluyen agentes de pérdida de peso (Meridia^{TM},
Xenical^{TM}), agentes reductores del colesterol (tales como, por
ejemplo, lovastatina, simvastatina pravastatina, fluvastatina y
atorvastatina), agentes de modulación o control del nivel de
glucosa, agonistas del factor de crecimiento nervioso (tales como,
por ejemplo, axocina), compuestos antagonistas de cannabinoides
CB-1 (tales como, por ejemplo, rimonanbant), y
similares.
En el tratamiento de animales que no son de
compañía, los compuestos de la presente invención son útiles para
reducir el aumento de peso y/o mejorar la eficacia de utilización de
la alimentación y/o aumentar la masa corporal magra.
El compuesto de fórmula I es preferiblemente
formulado en una forma de dosificación unitaria antes de su
administración. Por lo tanto, otra realización más de la presente
invención es una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéutico.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes muy
conocidos y fácilmente disponibles. En la elaboración de las
formulaciones de la presente invención, habitualmente, el
ingrediente activo (compuesto de fórmula I) se mezclará con un
vehículo, o será diluido por un vehículo o metido dentro de un
vehículo, que puede estar en forma de líquido, comprimido, cápsula,
sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido
o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el
ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en
forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobrecitos,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de
gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables
estériles y polvos envasados estériles. Cualquier experto en la
técnica conoce los procedimientos, los reactivos y las condiciones
para preparar diversas formulaciones estándar o puede evaluar tal
información sin la necesidad de realizar una experimentación. Las
composiciones de la invención pueden estar formuladas para que
proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del
ingrediente activo tras su administración al paciente.
La dosis específica administrada se determina
mediante las circunstancias concretas que rodean a cada situación.
Estas circunstancias incluyen la vía de administración, el historial
médico anterior del paciente, la afección o el síntoma patológico
que esté siendo tratado, la gravedad de la afección/síntoma que esté
siendo tratado, y la edad y el sexo del receptor. Sin embargo, se
entenderá que la dosificación terapéutica administrada será
determinada por el médico a la luz de las circunstancias relevantes
o por el veterinario en el caso de los receptores no humanos.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de
un compuesto de fórmula I es de aproximadamente 20 a 200 mg.
Comúnmente, una dosis máxima eficaz es de aproximadamente 200 a
1.000 mg. La dosis exacta puede ser determinada según la práctica
estándar de las técnicas médicas de "valoración de dosis" en el
receptor; es decir, administrar inicialmente una dosis baja del
compuesto e ir aumentando gradualmente la dosis hasta que se observe
el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos pueden ser administrados mediante
una variedad de vías, incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Una vía
de administración preferida es la oral.
Un compuesto de fórmula I se puede usar en
combinación con otros fármacos o terapias que hayan sido probados
para el tratamiento/prevención/inhibición o mejoría de las
enfermedades o las afecciones para las que los compuestos de
fórmula I son útiles. Tales otro(s) fármaco(s) pueden
ser administrados mediante una vía y en una cantidad comúnmente
usadas para ellos, simultánea o consecutivamente a un compuesto de
fórmula I. Cuando se usa un compuesto de fórmula I simultáneamente
a uno o más otros fármacos, se prefiere una forma de dosificación
unitaria farmacéutica que contenga tales otros fármacos además del
compuesto de formula I. Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que también
contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto de
fórmula I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden
combinar (tras su aprobación) con un compuesto de fórmula I, y bien
administrar por separado o en la misma composición farmacéutica,
incluyen, pero no se limitan a:
- (a)
- sensibilizadores a la insulina, incluyendo (i) agonistas de PPAR\gamma, tales como glitazonas (p. ej., troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares) y los compuestos revelados en los documentos WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina;
- (b)
- insulina o miméticos de la insulina;
- (c)
- sulfonilureas, tales como tolbutamida y glipizida;
- (d)
- inhibidores de la alfa-glucosidasa (tales como acarbosa);
- (e)
- agentes reductores del colesterol tales como:
- i.
- inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas),
- ii.
- secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado),
- iii.
- alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo,
- iv.
- agonistas de receptores proliferadores-activadores tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato),
- v.
- inhibidores de la absorción del colesterol, por ejemplo, \beta-sitosterol e inhibidores (acil CoA:colesterol aciltransferasa), por ejemplo, melinamida,
- vi.
- probucol,
- vii.
- vitamina E y
- viii.
- tiromiméticos;
- (f)
- agonistas de PPAR\delta tales como los revelados en el documento WO97/28149;
- (g)
- compuestos anti-obesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, axocina, rimonanbant, etc;
- (h)
- agentes de modificación del comportamiento alimentario, tales como antagonistas del neuropéptido Y (p.ej. neuropéptido Y5), tales como aquéllos descritos en los documentos WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
- (i)
- agonistas de PPAR\alpha, tales como los descritos en el documento WO 97/36579 por Glaxo;
- (j)
- antagonistas de PPAR\gamma según lo descrito en el documento WO97/10813; y
- (k)
- inhibidores de la reabsorción de la serotonina, tales como fluoxetina y sertralina;
- (l)
- agentes antipsicóticos tales como, por ejemplo, la olanzapina.
Los siguientes ejemplos son únicamente
ilustrativos de los protocolos de preparación y de la capacidad de
los solicitantes para preparar los compuestos de la presente
invención en base a los esquemas presentados o a las modificaciones
de los mismos. Los ejemplos no pretenden ser excluyentes ni
exhaustivos de los compuestos elaborados u obtenibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes y los reactivos fueron usados
como se adquirieron a través de los proveedores químicos, y las
reacciones fueron realizadas a la atmósfera ambiente a no ser que se
establezca lo contrario. Los datos de los espectros de masas fueron
obtenidos en un espectrómetro Platform LCZ de Micromass usando
ionización por electrospray (ES). Los datos de RMN fueron obtenidos
en un espectrómetro de 400 MHz Varian y presentados en ppm. Se usó
un reactor de microondas de CEM Discover allá donde se indica. Las
abreviaturas comunes usadas en la parte experimental son: metanol
(MeOH), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAc), diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF),
y temperatura ambiente (T.A.).
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Preparación
1
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Se disuelve 4-nitroguiacol (50,0
g; 295,6 mmoles) en DMF (anhidro, 1.000 ml) y se enfría la solución
hasta 0-5ºC, luego se trata lentamente con NaH (60%
en aceite mineral; 13,4 g; 335,0 mmoles) manteniendo la temperatura
a < 10ºC. Se agita la solución de color amarillo anaranjado
mecánicamente a la temperatura ambiente durante aprox. 30 min,
luego se enfría hasta 0-5ºC. Se trata la mezcla con
triflato de TIPS (90,0 ml; 334,8 mmoles), manteniendo la
temperatura a < 10ºC, luego se agita a temperatura ambiente
durante una noche. Se detiene la mezcla con NH_{4}Cl acuoso al
14% (1.000 ml), y luego se extrae con EtOAc (3 x 1.000 ml). Se
combinan las soluciones orgánicas, se lavan con salmuera (1.000 ml)
y se concentran al vacío para proporcionar un aceite amarillo claro
que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita,
usando hexanos al 100%, luego EtOAc al 10%/hexanos, para
proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (95,8
g; rendimiento del 99,6%). EM (ES+) 326,2
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
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Preparación
2
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Se disuelve
triisopropil-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)-silano
(95,7 g; 294,0 mmoles) en EtOH (1.800 ml) y se añade Pd/C al 5%
(10,0 g). Se hidrogena la suspensión a temperatura ambiente bajo
hidrógeno a 344,75 kPa durante 8 h. Se filtra la suspensión a
través de un lecho corto de Celite® y aclara con EtOH. Se concentra
el filtrado al vacío para proporcionar un aceite marrón. Se
purifica mediante cromatografía por desorción súbita, usando un
gradiente de hexanos al 100% a EtOAc al 20%/hexanos, para
proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (67,4 g;
rendimiento del 77,6%). EM (ES+) 296,2 (M+1)^{+}.
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Preparación
3
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Se disuelve 4-clorotiobenzamida
(74,0 g; 431,1 mmoles) en EtOH absoluto (470 ml; absoluto). Se añade
etil-4-cloroacetoacetato (58,0 ml;
70,1 g; 426,0 mmoles) a la solución. Se agita mecánicamente a
reflujo durante 2 h. Se deja enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente y se diluye en agua (1.000 ml). Se extrae la
mezcla con Et_{2}O (2.000 ml, luego 2 x 500 ml). Se combinan las
capas orgánicas y se lavan con salmuera (950 ml). Se concentra la
capa orgánica al vacío hasta proporcionar un aceite que pesa 121,8
g. El aceite solidifica en reposo.
Se suspende el sólido en alcohol isopropílico
(610 ml) y se calienta la suspensión hasta 35ºC, temperatura a la
que todos los sólidos se disuelven. Se carga la solución con agua
(1.830 ml) y se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La
precipitación tiene lugar a aproximadamente 32ºC. Se agita la
suspensión resultante mecánicamente a temperatura ambiente durante
4,5 h y se filtra. Se seca el sólido en un horno de vacío a 35ºC
durante 2 días para proporcionar un sólido que pesa 107,3 g
(rendimiento del 89,4%). EM (ES+) 282,1 (M)^{+}.
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Preparación
4
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El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 7, usando
4-metoxitiobenzamida. EM (ES+) 278,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (s,
1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 (c, J = 7,0 Hz,
2H), 3,87 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz,
3H).
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Preparación
5
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Se disuelve etiléster de ácido
[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-acético
(107,4 g; 381,2 mmoles) en THF (800 ml) y se enfría hasta
0-5ºC. Se añade DIBAL (1,0M en THF; 800 ml; 800
mmoles) lentamente durante aproximadamente 3,5 h (adición algo
exotérmica) manteniendo la temperatura a < 5ºC. Se deja calentar
la reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche con
agitación mecánica. Se enfría la reacción hasta
0-5ºC y se añade lentamente más DIBAL (150 ml)
durante aproximadamente 15 min manteniendo la temperatura a <5ºC.
Se agita la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2,5
h. Se enfría hasta 0-5ºC y se añade lentamente
durante 5 h sal de Rochelle saturada acuosa (2.900 ml; muy
exotérmica al principio, menor evolución del gas) manteniendo la
temperatura a
< 10ºC. La mezcla solidifica una vez añadidos aproximadamente 150 ml. Se vuelve más fluida y luego se solidifica de nuevo a medida que continúa la adición. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 3.300 ml). Se combinan las capas orgánicas y se concentran al vacío hasta proporcionar un aceite que pesa 112,9 g. Se eleva el aceite en tolueno (600 ml), se concentra al vacío y se repite. Se seca el residuo sobre una bomba de vacío durante 6 h para proporcionar un residuo que pesa 107,4 g (rendimiento del 110%). EM (ES+) 240,1 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (dt, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,44 (s.a., 1H), 3,02 (t, J = 5,5 Hz,
2H).
< 10ºC. La mezcla solidifica una vez añadidos aproximadamente 150 ml. Se vuelve más fluida y luego se solidifica de nuevo a medida que continúa la adición. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 3.300 ml). Se combinan las capas orgánicas y se concentran al vacío hasta proporcionar un aceite que pesa 112,9 g. Se eleva el aceite en tolueno (600 ml), se concentra al vacío y se repite. Se seca el residuo sobre una bomba de vacío durante 6 h para proporcionar un residuo que pesa 107,4 g (rendimiento del 110%). EM (ES+) 240,1 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (dt, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,44 (s.a., 1H), 3,02 (t, J = 5,5 Hz,
2H).
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Preparación
6
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El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5, usando
etiléster de ácido
[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-acético.
EM (ES+) 236,2 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,98 (t, J = 5,3 Hz,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,3 Hz, 2H).
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Preparación
7
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Se suspende
2-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
(107 g brutos; 91 g netos; 380 mmoles) en THF (1.210 ml). Se
decanta la solución a partir de los sólidos sin disolver. Se enfría
la solución en THF hasta -75ºC. Se evacua al vacío y se
purga tres veces con nitrógeno. Se añade
n-butil-litio (1,6M en hexanos; 530
ml; 848 mmoles) lentamente durante 4 h manteniendo la temperatura a
< -70ºC. Luego se añade la solución fría (a
-75ºC) lentamente con una cánula durante 3,5 h a un
matraz que contiene THF a -75ºC que ha sido saturado con
gas de CO_{2} (aproximadamente 390 g) manteniendo la temperatura a
< -60ºC (la adición es muy exotérmica). Se carga la
suspensión marrón resultante con más gas de CO_{2}
(aproximadamente 355 g). Se deja que la reacción llegue a la
temperatura ambiente mientras se agita mecánicamente a la
temperatura ambiente durante una noche.
Se añade HCl 1N (2.100 ml + 900 ml), se enfría
la suspensión hasta 16ºC y se filtra. Se aclara el sólido resultante
con hexano (1.400 ml) y se seca sobre un embudo de filtración con
vacío y una corriente de nitrógeno para proporcionar un sólido que
pesa 81,3 g (rendimiento del 75,4%). EM (ES+) 284,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,96 (dt, J =
8,8; 2,2 Hz, 2H), 7,55 (dt, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 3,74 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,26 (t, J = 7,0
Hz,
2H).
2H).
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Preparación
8
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El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento según lo descrito en la Preparación 7,
usando
2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol.
EM (ES+) 280,2 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CD_{3}OD): \delta 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86
(s, 3H), 3,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
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Se añade una solución 1,0M de cloruro de
sulfurilo en diclorometano (20,0 ml; 20,0 mmoles) en gotas a una
solución de metiléster de ácido
5-metoxi-3-oxo-pentanoico
(3,0 g; 18,8 mmoles) en diclorometano (20,0 ml) a 0ºC, y se agita
bajo nitrógeno a 0ºC durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción
en un rotavap (evaporador giratorio), manteniendo la temperatura
del baño a la T.A. Se añade 4-clorotiobenzamida
(3,67 g; 21,5 mmoles) al residuo, seguida por metanol (30,0 ml) y
se calienta hasta 60ºC durante 18 h. Se detiene la reacción con
agua y se extrae con EtOAc (x 2). Se combinan las partes orgánicas,
se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
concentran al vacío. Se purifica mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice usando un gradiente de
EtOAc/hexano (0-60%) para proporcionar el compuesto
del título (3,3 g; 57%). Masa exacta = 311,0; EM (ES+) 312,0 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,88 (s, 3H),
3,82 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
3,38 (s, 3H).
Los compuestos que figuran a continuación,
preparaciones 9b a 9f, se preparan esencialmente siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 13, usando la tiobenzamida
apropiada como material inicial.
\newpage
Preparación
10
En un matraz de fondo redondo de 2 l con varilla
agitadora, se disuelve
3-buten-1-il-éster
de ácido acético (50 g; 438,1 mmoles) en 1,5 l de diclorometano y
se enfría hasta -78ºC. Se burbujea vigorosamente ozono a
través de la solución de reacción durante aproximadamente 2 h,
momento en el que la solución se vuelve muy intensamente coloreada
(azul/morado). Se burbujea ozono a través durante otros 5 min. Se
interrumpe el ozono y se burbujea en oxígeno hasta que el color se
apaga por completo (aproximadamente 15 min). Se añade a la
reacción, que se mantiene a una temperatura de -78ºC,
sulfuro de dimetilo (83,8 g; 99,0 ml; 1,35 moles). Se deja calentar
hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la
reacción al vacío para proporcionar
3-oxo-propiléster de ácido acético.
Se usa el material como tal, sin mayor purificación ni
caracterización.
Se carga el matraz de fondo redondo con cloruro
de estaño (II) (16,6 g; 0,088 moles), se purga con nitrógeno y se
añade dicloroetano (300 ml) con una cánula. Se añade diazoacetato de
etilo (92 ml; 0,88 moles con una cánula y se agita durante 10 min.
Se añade una solución de
3-oxo-propiléster de ácido acético
(0,44 moles) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) lentamente con una cánula
durante 1 h, luego se agita la reacción en un baño de aceite a 50ºC
durante 3 h. Se concentra al vacío, se añade NaHCO_{3} acuoso
saturado y se retira la fase orgánica. Se extrae la parte acuosa
con EtOAc (x 2). Se lavan las partes orgánicas combinadas con
salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran a través de Celite®
y se concentran al vacío. Se purifica mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
EtOAc/hexano del 8-25% para proporcionar el
compuesto del título (27,8 g; 31%). Masa exacta: 202,08. Espectro de
masas (ES) 225,1 (M + Na). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,20 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,1 Hz,
2H), 2,03 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Se purga un matraz de fondo redondo que contiene
etiléster de ácido
5-acetoxi-3-oxo-pentanoico
(11,3 g; 55,9 mmoles) con nitrógeno, se añade acetonitrilo (250 ml)
con una cánula y se enfría en un baño de agua con hielo. Se añade
bromuro de cobre (II) (13,1 g; 58,7 mmoles) puro y se agita durante
5 min bajo nitrógeno. Se añade
[hidroxi(tosiloxi)yodo]benceno (23,0 g; 58,7
mmoles) puro, se agita durante 5 min y se detiene con agua. Se
extrae con éter (x 3), se lavan las partes orgánicas combinadas con
salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al
vacío. Se purifica mediante cromatografía por desorción súbita sobre
gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano (8%-30%) para
proporcionar el compuesto del título (6,56 g; 42%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,78 (s, 1H),
4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H),
3,12 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,32 (t, J =
7,1Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Procedimiento
1
Se purga un matraz de fondo redondo que contiene
4-cloro-tiobenzamida (5,23 g; 18,6
mmoles) con nitrógeno y se añade acetonitrilo (50 ml) con una
jeringa. Se añade una solución de etiléster de ácido
5-acetoxi-2-bromo-3-oxo-pentanoico
(3,83 ml; 22,3 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) con una jeringa y se
agita a T.A. bajo nitrógeno durante 1 h. Se concentra al vacío
hasta obtener un sólido, se diluye con tolueno (100 ml), agua (5
gotas) y se añade ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (7,08 g; 37,2 mmoles) puro. Se adapta un aparato de
destilación fraccionada al matraz de recogida y se fija en un baño
de aceite a 120ºC. Una vez recogido el primer destilado a
aproximadamente 80ºC (controlado a la cabeza de la columna de
destilación) se aumenta la temperatura del baño de aceite en
incrementos de 5 grados hasta 140º, hasta que la reacción se ha
concentrado hasta la mitad del volumen. Se retira del calor, se
neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con EtOAc (x
3), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se
purifica mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice usando un gradiente de EtOAc en CH_{3}Cl_{2}
(0-10%) para proporcionar el compuesto del título
(2,48 g; 48%). Masa exacta = 265,0; EM (ES+) 266,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,93 (dt, J = 8,4; 2,1 Hz, 2H), 7,46 (dt, J =
8,4; 2,2 Hz, 2H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (t,
J = 6,4 Hz, 2H).
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Procedimiento
2
Se añade una solución 1,0M de tribromuro de boro
en diclorometano (21,0 ml; 21,0 mmoles) en gotas a una solución de
metiléster de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-metoxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(6,0 g; 19,3 mmoles) en diclorometano (60,0 ml) a -78ºC
y se agita bajo nitrógeno a 0ºC durante 3 h. Se detiene la mezcla
de reacción con éter (50,0 ml) y agua (50,0 ml), se agita durante
otros 30 min y se concentra. Se diluye el residuo con agua y se
extrae con EtOAc (x 2). Se combina el EtOAc, se lava con salmuera,
se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se
añade p-TsOH (7,0 g; 36,8 mmoles) y tolueno
(100,0 ml) al residuo, se somete a reflujo a 110ºC durante 18 h y
se concentra la mezcla de reacción. Se añade solución de
NaHCO_{3} saturada y se extrae con EtOAc ( x 2). Se combina el
EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y
se concentra al vacío. Se purifica mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice usando un gradiente de
MeOH/diclorometano (0-5%) para proporcionar el
compuesto del título (1,5 g; 29%).
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Procedimiento
3
Se combina ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(81,2 g; 286,2 mmoles) con p-TsOH
monohidratado (32,0 g; 168,2 mmoles) en tolueno (1.200 ml). Se
calienta la suspensión resultante hasta el reflujo, alcanzando
finalmente una temperatura de aproximadamente 112ºC. Se agita la
solución color tostado resultante mecánicamente a reflujo durante 2
h mientras que se usa una trampa de Dean-Stark para
recoger el agua. Se deja enfriar la reacción hasta la temperatura
ambiente y se añade NaHCO_{3} acuoso saturado (1.700 ml) y EtOAc
(1.700 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con
EtOAc (2 x 1.700 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lavan con
salmuera (1.700 ml) y se concentran al vacío. Se eleva el sólido
resultante en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se concentra al vacío
repitiendo con CH_{2}Cl_{2} dos veces más hasta obtener 60,1 g
(rendimiento del 79,2%).
Los compuestos que figuran a continuación, las
Preparaciones 12b a 12f, se preparan esencialmente siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 12, procedimiento 2, usando
el metiléster de ácido
(2-metoxietil)-tiazol-5-carboxílico
apropiado como material inicial.
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, procedimiento 3, usando
ácido
4-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico.
EM (ES+) 262,2 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,98 (d,
J = 9,2 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (s,
3H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
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Preparación
13
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Se añade
terc-butil-dimetilsililcloruro
(14 g; 90 mmoles) a una solución de 4-nitroguaiacol
(5 g; 30 mmoles) en DMF (250 ml) y luego se añade imidazol (6,13 g;
90 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h.
Se detiene la mezcla de reacción con agua (150 ml). Se extrae con
dietiléter (3 x 200 ml). Se lavan las partes orgánicas combinadas
con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
concentran hasta obtener un residuo. Se purifica el residuo
mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice
eluyendo con etilacetato al 15%/hexanos para proporcionar el
compuesto del título (8,053 g; 95%) como un aceite amarillo pálido.
MS (ES+) 284,1 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,79 (dd, J = 7,8 Hz; 2,7 Hz, 1H),
7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz 1H),
3,85 (s,3H), 0,96 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
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Preparación
14
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve dimetilacetal de glicolaldehído (5
g; 47,12 mmoles) en DMF seco (100 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se
añade NaH en porciones (dispersión el 60%; 1,88 g; 47,12 mmoles). Se
calienta la mezcla de reacción hasta 100ºC durante una noche. Se
añade agua (200 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se seca la
capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
EtOAc al 0-50% en hexanos para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amarillo húmedo (7,96 g; 74%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,77 (t, J =
4,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,50 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve cloruro de trimetilacetilo (3,64 ml;
29,56 mmoles) en piridina seca (100 ml). Se añade
4-nitroguaiacol (5,0 g; 29,56 mmoles) seguido por
la adición de DMAP (100 mg) y se agita durante una noche. Se retira
la piridina mediante una presión reducida y luego se añade una
solución de HCl 1N para proporcionar un precipitado sólido blanco
que es recogido mediante filtración al vacío y lavado con agua para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7,4 g;
99%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,87 (dd,
J = 8,8; 2,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo secado al horno, se
añade
2-metoxi-4-nitro-fenol
(2,45 g; 14,5 mmoles) y se purga con nitrógeno. Se añade DMF (25
ml) con una jeringa seguido por K_{2}CO_{3} (3,0 g; 21,7 mmoles)
y Kl (catalítico) puro. Se agita durante 30 min a temperatura
ambiente y se añade
2-bromo-1,1-dimetoxi-etano
(1,9 ml; 15,9 mmoles) con una jeringa. Se conecta un condensador de
reflujo y se agita durante una noche en un baño de aceite a 120ºC.
Se detiene con agua, se extrae con éter (x 3), se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se añaden xilenos y
se concentra de nuevo al vacío. Se purifica mediante cromatografía
por desorción súbita sobre gel de sílice usando un gradiente de
EtOAc/hexano (20% al 60%) para proporcionar el compuesto del título
como un residuo blanco (2,55 g; 68%). Masa exacta = 257,1; EM (ES+)
258,2 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,88 (dd, J = 9,1; 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J =
2,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,77 (t, J =
5,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,48
(s,
6H).
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla morfolina (1,50 ml; 17,20 mmoles) y
1-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno
(1,06 g; 5,65 mmoles) y se calienta hasta 100ºC durante 4 h
mientras se agita. Se enfría la solución hasta la temperatura
ambiente, luego se divide entre EtOAc (40 ml) y HCl 1N (20 ml). Se
lava la solución orgánica con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se
seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material crudo
mediante cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente
lineal de hexanos al 100% a EtOAc al 50%/hexanos, para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amarillo (250 g; 18%). EM
(ES+) 239,0 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6 Hz),
7,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
3,94 (s, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,21 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 17, usando
4-hidroxipiperidina. EM (ES+) 253,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,83 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6 Hz), 7,69
(d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99
(s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,56-3,50 (m,
2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,07-2,00
(m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade bromuro de propargilo (18,0 g; 120,0
mmoles) en gotas a 0ºC a una solución de pirrolidina (23,0 g; 323,0
mmoles) en éter (50 ml). Se agita durante 18 h a la temperatura
ambiente y se filtra la reacción para eliminar los sólidos. Se
diluye el filtrado con agua y se extrae con éter. Se seca el éter
con salmuera, luego con Na_{2}SO_{4} y se concentra sobre un
evaporador giratorio a baja temperatura para proporcionar el
compuesto del título (10,0 g; 77%). EM (ES+) 110 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,33 (d, 2H,
J = 2,2 Hz), 2,53 (m, 4H), 2,12 (t, 1H, J = 2,4 Hz),
1,72 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-yodo-2-metoxi-4-nitro-benceno
(618 mg; 2,21 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se trata
consecutivamente con
1-prop-2-inil-pirrolidina
(352 mg; 3,22 mmoles), Et_{3}N (2 ml), Cul (77 mg; 0,404 mmoles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (360 mg; 0,311 mmoles). Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluye con
EtOAc (50 ml) y se lava con NaHCO_{3} saturado (30 ml). Se seca,
se filtra y se concentra la solución orgánica. Se purifica el
material crudo mediante cromatografía por desorción súbita, usando
un gradiente lineal de EtOAc al 50%/hexanos a EtOAc al 100%, para
proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (292 g;
51%). EM (ES+) 261,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77
(dd, 1H, J = 8,3; 2,2 Hz,) 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
7,50 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 2H),
2,75-2,70 (m, 4H), 1,87-1,83 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito para la Preparación 20, usando
dietilacetal de propargilaldehído. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz),
7,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
5,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87-3,78 (m, 2H),
3,71-3,63 (m, 2H), 1,27 (t, 6H, J = 7,0
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol
(1,19 g; 4,72 mmoles) en DMF (25 ml), seguido por la adición de
triisopropilsilil-trifluorometanosulfonato (1,50 ml;
5,56 mmoles) y Et_{3}N (0,80 ml; 5,87 mmoles). Se agita la
solución a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añade agua (50
ml) y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Se combinan las soluciones
orgánicas y se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), luego
se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el material crudo
mediante cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente
lineal de hexanos al 100% a EtOAc al 20%/hexanos, para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amarillo (1,55 g; 80%). EM
(ES+) 409,3 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6 Hz),
7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,07-4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 3H),
3,45-3,38 (m, 2H), 3,13-3,06 (m,
2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,81-1,73
(m, 2H), 1,07-1,06 (m, 21H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-[3-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-pirrolidina
(292 mg; 1,12 mmoles) en EtOH (5 ml) y se trata con Pd/C al 5%. Se
purga la mezcla de color negro con hidrógeno, luego se agita durante
una noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno
(101,3 kPa (1 atm)). Se filtra la mezcla de color negro a través de
un lecho corto de Celite® y se lavan los sólidos con más EtOH (20
ml). Se concentra el filtrado para proporcionar el compuesto del
título como un aceite (240 mg; 91%). EM (ES+) 235,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
6,22-6,18 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 2H),
2,53-2,41 (m, 8H), 1,79-1,72 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
usando los procedimientos descritos para la Preparación 23.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,89 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 6,23-6,20 (m, 2H), 4,48 (t,
1H, J = 5,9 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,68-3,60 (m,
2H), 3,64 (s.a., 2H), 3,52-3,44 (m, 2H),
2,57-2,52 (m, 2H), 1,80-1,89 (m,
2H), 1,20 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
2-amino-5-nitro-fenol
(10,0 g; 64,9 mmoles) y NaHCO_{3} (13,1 g; 155,7 mmoles) en
4-metil-pentan-2-ona
(40 ml) con agua (40 ml). Se enfría la mezcla hasta 0ºC y se añade
lentamente cloruro de cloroacetilo (6,0 ml; 75,3 mmoles) con
agitación. Una vez completada la adición, se somete la mezcla a
reflujo durante 5 h. Se enfría la mezcla hasta la temperatura
ambiente y se deja reposar durante 2,5 días. Se recoge el sólido
amarillo claro, se lava con agua y se seca en un horno de vacío a
80ºC durante 3 h. EM (ES-) 193,1 (M-1)^{-}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,31 (s, 1H), 7,90
(dd, 1H, J = 8,8; 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,72 (s,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(2,00 g; 10,3 mmoles) en THF (10 ml) y se trata con
BH_{3}\cdotTHF (1,0M en THF; 35 ml). Se calienta la solución a
reflujo durante 30 min, luego se enfría hasta 0ºC y se detiene con
HCl 1N (20 ml). Se agita la solución durante 30 min, luego se
concentra hasta ½ del volumen. Se recoge el sólido naranja, se lava
con agua y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del
título (1,66 g; 89%). EM (ES+) 181,1 (M+1)^{+}; EM (ES-)
179,2 (M-1)^{-}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,68 (dd, 1H,
J = 8,8; 2,6 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,6
Hz), 6,63 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 4,4
Hz), 3,44-3,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve clorhidrato de
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina
(2,36 g; 13,9 mmoles) y
5-nitro-1H-indol
(1,50 g; 9,23 mmoles) en DMF (25 ml), y se trata lentamente con
hidruro de sodio (dispersión al 60%; 1,50 g; 37,5 mmoles). Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, luego se diluye
con agua fría (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavan
las partes orgánicas combinadas con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50
ml). Se secan, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el
material crudo mediante cromatografía por desorción súbita, usando
acetona al 100% como eluyente, para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo (2,08 g; 87%). EM (ES+) 260,1
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,10 (dd,
1H, J = 9,2; 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,30
(d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,29
(t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,54
(m, 4H), 1,78 (m, 4H).
Los compuestos que figuran a continuación, las
Preparaciones 28 a 36, se preparan esencialmente siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 27, usando el nitroarilo o
el nitroheterociclo apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan
1-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno
(10 g; 53,3 mmoles) y
(3R)-3-pirrolidinol (9,3 g;
106,6 mmoles). Se calienta la mezcla hasta 100ºC durante una noche.
Se enfría la mezcla y se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se
lava con NaOH 1N (100 ml). Se lava el extracto con salmuera (3 x 50
ml). Se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra para proporcionar el pirrolidinol intermedio como un
sólido húmedo rojizo oscuro crudo (12,17 g; 95%). EM (ES+) 239,1
(M+1)^{+}.
Se disuelve el
(R)-1-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-ol
crudo (10,9 g; 45,5 mmoles) en piridina seca (50 ml) y se enfría
hasta 0ºC. Se añade
cloro-triisopropil-silano (19,8 ml;
91 mmoles) en gotas y se calienta hasta 80ºC durante una noche. Se
retira la piridina mediante una presión reducida y luego se lava el
material crudo con una solución de NaHSO_{3} y se extrae con EtOAc
(3 x 100 ml). Se combinan las soluciones orgánicas, luego se secan
y se concentran para proporcionar el producto crudo. Se purifica
sobre un tapón de sílice con hexanos (300 ml) y se purga con EtOAc
al 10% en hexanos (800 ml) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite rojizo (17,85 g; 99%). MS (ES+) 395,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,81 (dd, J = 8,8; 2,2 Hz, 1H), 7,63
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 88 Hz, 1H),
4,57-4,52 (m, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,84-3,78 (m, 1H), 3,72-3,64 (m,
1H), 3,61-6,53 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0;
2,2 Hz, 1H), 2,06-1,92 (m, 2H),
1,04-1,01 (m, 21H).
\newpage
Preparación
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de oxalilo (11,6 g; 90,6
mmoles) en gotas a una solución de 6-nitroindol
(10,6 g; 65,4 mmoles) en éter (100 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 18 h, se filtra el precipitado formado y se seca.
Se disuelve el precipitado en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se enfría
hasta -20ºC y se añade pirrolidona (16,0 ml; 191,5
mmoles) en gotas. Se calienta hasta la temperatura ambiente y se
agita durante 2 h. Se filtra el sólido de la reacción, se lava
varias veces con éter y se seca para proporcionar el compuesto del
título (8,5 g; 45%). EM (ES+) 288 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade NaH (0,83 g; 20,8 mmoles) a una
solución de
1-(6-nitro-1H-indol-3-il-2-pirrolidin-1-il-etano-1,2-diona
(5,0 g; 17,42 mmoles) en THF (60 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 10 min, se añade yodometano (1,18 ml; 19,2 mmoles)
y se sigue agitando durante 18 h. Se diluye con agua y se extrae con
EtOAc (x 2). Se filtra el sólido que se formó entre las capas
durante la extracción. Se seca la parte orgánica, se concentra y se
combinan los sólidos. Se valora el sólido con éter, se filtra y se
seca para obtener el compuesto del título (5,20 mg; 99%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,59 (m, 2H), 8,30
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,8; 2,2 Hz),
4,01 (s, 3H), 3,48 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,41 (t, 2H,
J = 6,4 Hz), 1,85 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución se
1-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2-pirrolidin-1-il-etano-1,2-diona
(5,0 g; 17,4 mmoles) en THF (20 ml) con BH_{3}\cdotTHF (70 ml
de THF 1N, 70 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 18
h. Se concentra la mezcla de reacción y se añade EtOH (100 ml)
seguido por HCl 5N (20 ml), y se somete a reflujo durante 6 h. Se
concentra y se diluye con NaOH 1N (100 ml). Se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (x 2), luego se extrae con EtOAc (x 2). Se
combinan las partes orgánicas, se secan y se concentran. Se purifica
mediante cromatografía por desorción súbita usando NH_{3} 2N al
0-10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto del título (2,5 g; 53%). ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,26 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,8; 1,8 Hz), 7,61 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,19 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,97 (t, 2H,
J = 8,1 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,61 (m, 4H),
1,83 (m,
4H).
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo o un vial que
contiene
2-metoxi-4-nitro-benzaldehído
(1,0 g; 5,5 mmoles), se añade dicloroetano (40 ml),
1-metilpiperazina (1,0 ml; 8,3 mmoles) y
triacetoxiborohidruro de sodio (3,5 g; 16,5 mmoles). Se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Se detiene con NaHCO_{3}
acuoso saturado y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (x 1) y EtOAc (x
2). Se combinan las partes orgánicas, se secan sobre MgSO_{4}, se
filtran y se concentran al vacío. Se purifica el residuo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice usando un
gradiente de MeOH (NH_{4}OH) al 0,005%/CH_{2}Cl_{2} (5% al
10%) para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) 266,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,80 (dd, J = 8 Hz; 2 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
2 Hz, 1H), 7,56 (J = 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,58(s,
2H), 2,52 (s.a., 4H), 2,45 (s.a., 2H), 2,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-nitro-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol
(375 mg; 1,45 mmoles) en etanol (15 ml) y se añade Pd/C al 5% (149
mg). Se purga la mezcla de color negro con hidrógeno (1 atm) y se
agita durante una noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra
la mezcla de color negro a través de Celite® y se lavan los sólidos
con más etanol (\sim10 ml). Se concentra el filtrado para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM
(ES+) 230,2 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,05
(d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,67
(dd, 1H, J = 8,3; 2,2 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 3,1 Hz),
4,21 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,37 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J
= 7,5 Hz), 2,55 (m, 4H), 1,79 (m, 4H).
\newpage
Los compuestos que figuran a continuación, las
Preparaciones 43 a 59, se preparan esencialmente siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 42, usando el compuesto
nitro apropiado que es preparado previamente o se encuentra
comercialmente disponible.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-nitro-1H-indol
(5,00 g; 30,8 mmoles) en DMF (100 ml) y se trata con NaH (1,62 g;
40,5 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h
y luego se añade
triisopropil-silil-trifluorometanosulfonato
(9,15 ml; 33,9 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 h más, luego
se diluye con agua (100 ml) y HCl 1N (40 ml), luego se extrae con
EtOAc (3 x 100 ml). Se combinan las soluciones orgánicas y se lavan
con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Se seca, se filtra y se
concentra la solución orgánica, y se purifica el material crudo
mediante cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente
lineal de hexanos al 100% a EtOAc al 20%/hexanos como eluyente,
para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo
claro (6,30 g; 64%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta:8,56 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,05 (dd, 1H,
J = 9,0; 2,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,38 (d,
1H, J = 3,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 3,5 Hz),
1,74-1,66 (m, 3H), 1,14 (d, 18H, J = 7,9
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara siguiendo
esencialmente los procedimientos descritos en la Preparación 60,
usando 5-nitroindolina. EM (ES+) 320,1
(M)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta7,95 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6 Hz),
7,92-7,90 (m, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
3,86 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,8 Hz),
1,46 (m, 3H), 1,14 (d, 18H, J = 7,5 Hz). Los compuestos que
figuran a continuación, las Preparaciones 62-65, se
preparan esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la
Preparación 42.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Preparación
62
EM (ES+) 290,2 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta6,62-6,27 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,89 (s,
2H), 1,45-1,33 (m, 3H), 1,10 (d, 18H, J = 7,5
Hz).
Preparación
63
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta7,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H,
J = 3,1 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,59 (dd, 1H,
J = 8,8; 2,2 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 3,1 Hz),
1,69-1,61 (m, 3H), 1,12 (d, 18H, J = 7,5
Hz).
Preparación
64
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,31 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,8; 2,2 Hz, 1H), 3,74
(s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Preparación
65
Se disuelve
(R)-1-(2-Metoxi-4-nitro-fenil)-3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidina
(12 g; 30,4 mmoles) en EtOH (200 ml) y se añade Pd/C al 5% (1,26
g). Se purga la mezcla de color negro con hidrógeno (1 atm) y se
agita durante una noche bajo una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente a 413,7 kPa (4,137 bares). Se filtra la mezcla
de color negro a través de Celite® y se lavan los sólidos con más
EtOH (100 ml). Se concentra el filtrado para proporcionar el
compuesto del título como un aceite marrón oscuro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta6,76 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,25 (dd,
1H, J = 8,8; 2,6 Hz), 3,74 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). Nota: el
compuesto del título se descompuso rápidamente. El compuesto
\hbox{es almacenado en un congelador inmediatamente después de
su uso. EM (ES+) 365,2 (M+1) ^{+} .}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
Se añade borohidruro de sodio (0,58 g; 15,26
mmoles) a una solución de
1-[2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina
(0,83 g; 3,07 mmoles) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,45 g; 6,12
mmoles) en MeOH (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2
h y se añade una solución de NH_{4}OH al 10%. Se extrae con
CH_{2}Cl_{2} y luego con EtOAc, se combinan las partes
orgánicas, se secan y se concentran. Se purifica mediante
cromatografía por desorción súbita usando NH_{3} 2N al
0-10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto del título (0,5 g; 69%). EM (ES+) 241,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H,
J = 3,1 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 8,4; 3,1 Hz), 4,07 (t,
2H, J = 6,2 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,2
Hz), 2,64 (m, 4H), 1,79 (m, 4H).
Preparación
67
Se disuelve
1-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-4-triisopropilsilaniloxi-piperidina
(1,53 g; 3,74 mmoles) en THF (30 ml) y se añade Pd/C al 5%, luego
se agita la suspensión a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 3 h. Se filtra la mezcla de color negro a través
de un lecho corto de Celite® y se concentra el filtrado al vacío
para proporcionar
3-metoxi-4-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-fenilamina
(1,42 g; 100%) que fue usada inmediatamente.
Se disuelve la anterior
3-metoxi-4-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-fenilamina
(1,41 g; 3,72 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se añade una solución
de trimetilaluminio (2,0M en hexanos; 2,25 ml; 4,50 mmoles). Se
agita la solución a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añade
2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
sólida (1,01 g; 3,80 mmoles) y se sigue agitando a temperatura
ambiente durante una noche. Se detiene cuidadosamente la reacción
con solución de sal de Rochelle saturada (15 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. Se extrae la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Se combinan todas las soluciones
orgánicas, se secan, se filtran y se concentran al vacío. Se
purifica el material crudo mediante cromatografía por desorción
súbita, usando NH_{3} 2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1,00 g;
42%). EM (ES+) 644,0 (M+1)^{+}; (ES-)
642,3 (M-1)^{-}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta10,76 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,8; 2,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,78 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 3,94-3,86 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,21-3,13 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 21H).
642,3 (M-1)^{-}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta10,76 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,8; 2,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,78 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 3,94-3,86 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,21-3,13 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 21H).
Preparación
68
Se carga un matraz de fondo redondo secado en un
horno con
(R)-3-metoxi-4-(3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-1-il)-fenilamina
(750 mg; 2,05 mmoles), se purga con nitrógeno y se diluye con
CH_{2}Cl_{2} (11 ml). Se añade trimetilaluminio (2M en hexanos;
1,03 ml; 2,05 mmoles) en gotas con una jeringa y se agita durante 20
min a temperatura ambiente. Se añade
2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
sólida (364 mg; 1,37 mmoles) a la mezcla de reacción y se agita
durante una noche a temperatura ambiente. Se absorbe la mezcla de
reacción sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía
por desorción súbita usando un gradiente de EtOAc/hexano
(0-100%) para proporcionar el compuesto del título
(1,02 g; 73%). EM (ES+) 630,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta3,88 (s.a., 1H),
7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (s.a., 1H), 7,37 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (s.a., 1H),
4,60-4,52 (m, 1H), 4,19-4,11 (m,
2H), 3,81 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 1H),
3,39-3,29 (m, 1H), 3,26 (t, J = 5,3 Hz, 2H),
3,20-3,02 (m, 2H), 2,21-2,08 (m,
1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,59 (s.a., 1H),
1,12-0,95 (m, 21H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-(2-pinolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-ilamina
(247 mg; 1,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se enfría hasta
0ºC, y se trata con una solución de trimetilaluminio (2,0 M en
hexanos, 0,7 ml; 1,40 mmoles). Se agita la solución a 0ºC durante
15 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade
2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
(272 mg; 1,02 mmoles) pura y se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche. Se detiene cuidadosamente
la mezcla con solución de sal de Rochelle saturada (5 ml) y se agita
a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluye con más solución de
sal de Rochelle saturada (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 20 ml). Se combinan las partes orgánicas, se secan, se filtran
y se concentran al vacío. Se valora el sólido crudo con dietiléter
para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (400
mg; 75%). EM (ES+) 495,1 (M+1)^{+}; EM (ES-) 493,2
(M-1)^{-}. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta10,78 (s, 1H), 8,01 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 3,1
Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,8; 1,8 Hz), 6,41 (d, 1H, J =
3,1 Hz), 5,84 (m, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,91 (c,
2H, J = 5,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,78 (t,
2H, J = 6,8 Hz), 2,46 (s, 4H), 1,65 (m, 4H).
Los compuestos que figuran a continuación, las
Preparaciones 70 a 88, se preparan siguiendo esencialmente el
procedimiento descrito en la Preparación 69. La Preparación 82 fue
elaborada usando
4-metil-N^{2}-(2-morfolin-4-il-etil)quinolin-2,6-diamina
(Krahler, S. E.; Burger, A. J. Am. Chem. Soc., 1941,
63 2367-71).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 496,0 (M+1)^{+}; (ES-) 494,2
(M-1)^{-}.
\newpage
Preparación
71
EM (ES+) 496,0 (M+1)^{+}; (ES-) 494,2
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 496,0 (M+1)^{+}; (ES-) 494,2
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 509,0 (M+1)^{+}; (ES-) 507,0
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
74
EM (ES+) 523,1 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 509,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 564,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 561,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
78
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 458,0 (M+1)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
79
EM (ES+) 506,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
80
EM (ES+) 513,0 (M+1)^{+}; (ES-) 511,2
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
81
EM (ES+) 500,4 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
82
EM (ES+) 552,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
83
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta9,99 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,54 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1; 2,0
Hz), 4,50 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,3
Hz), 3,82 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 2H),
3,53-3,45 (m, 2H), 3,29 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
2,62 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 1,91-1,81 (m, 2H),
1,23-1,17 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
84
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 472,0 (M+1)^{+}; 470,0
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 474,0 (M+1)^{+}; (ES-) 472,3
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 554,1 (M+1)^{+}; 552,3
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 556,0 (M+1)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 433,0 (M+1)^{+}; EM (ES-)
431,0 (M-1)^{-}.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): \delta9,13 (t, 1H,
J = 5,7 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,91 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,4; 1,8 Hz), 5,29 (t,
1H, J = 4,6 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz),
3,82-3,76 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15
(t, 2H, J = 6,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
89
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se carga un matraz de fondo redondo secado en un
horno con
4-(2,2-dimetoxi-etoxi)-3-metoxi-fenilamina
(0,65 g; 2,88 mmoles), se purga con nitrógeno y se diluye con
tolueno (5 ml). Se añade trimetilaluminio (2M en hexanos; 1,44 ml;
2,88 mmoles) en gotas con una jeringa y se agita durante 5 min a
temperatura ambiente. Se añade
2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
(0,51 g; 1,91 mmoles) en tolueno (20 ml), se adapta un condensador
de reflujo y se agita durante una noche en un baño de aceite a 80ºC.
Se deja enfriar hasta la temperatura ambiente y se añade HCl 1N,
extrayendo con EtOAc (x 3). Se secan las partes orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se
purifica mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano (20%-70%) para
proporcionar el compuesto del título (0,78 g; 83%). Masa exacta =
492,1; EM (ES+) 493,4 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta9,91 (s, 1H),
7,88 (dt, J = 8,5; 2,2 Hz, 2H), 7,57 (ap d, 1H), 7,42 (dt,
J = 8,5; 2,2 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,8; 2,4 Hz, 1H),
6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H),
4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 5,2 Hz, 2H),
3,87 (s, 3H), 3,46 (s, 6H), 3,31 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Los compuestos, las Preparaciones 90 y 91, se
preparan esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la
Preparación 89, procedimiento 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
90
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Masa exacta = 518; espectro de masas (ES) 519,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Masa exacta = 500,0; EM (ES+) 501,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
92
\vskip1.000000\baselineskip
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Procedimiento
2
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación 89,
Procedimiento 1, a excepción de que la mezcla de reacción es
procesada durante una noche a temperatura ambiente. Se detiene la
mezcla de reacción con HCl 1N (20 ml) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se secan las partes orgánicas
combinadas con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se
purifica mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano (20%-70%) para
proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) 485,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta10,01 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,70 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 6,92
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18
(t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (t,
J = 5,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
93
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Procedimiento
3
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación 89,
Procedimiento 1, a excepción de que la reacción es procesada durante
una noche a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción y
se añade NaOH 1N (25 ml), se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Se
filtra el precipitado sólido de la capa acuosa/orgánica dividida
para proporcionar el compuesto del título como un polvo fino
amarillo. EM (ES+) 489,2 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (d_{4}-MEOH):
\delta7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8; 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,70 (t, J =
5,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,99 (d, J =
5,3 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 3,44 (s, 6H), 3,25 (t,
J = 5,7 Hz, 2H).
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Preparación
94
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Procedimiento
4
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación 89,
Procedimiento 1, usando
4-(2,2-dimetoxi-etoxi)-fenilamina
(385 mg; 1,95 mmoles) y
2-fenil-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
(300 mg; 1,30 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción durante 1
h a 70ºC (no es necesario un condensador de reflujo). Se enfría la
mezcla de reacción y se añade agua (20 ml), luego se extrae con
EtOAc (3 x 10 ml). Se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4},
se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice con EtOAc al 0-100% en hexanos para
proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro.
EM (ES+) 429,2 (M+1)^{+}; (ES-) 427,2
(M-1)^{-}.
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Preparación
95
\vskip1.000000\baselineskip
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Procedimiento
5
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación 89,
Procedimiento 1, usando el siguiente tratamiento final alternativo.
Se diluye con NaOH 1N y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Se seca
con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se añaden cantidades
mínimas de CH_{2}Cl_{2} para extraer el color y luego se añaden
hexanos para proporcionar un precipitado sólido. Se recoge el
sólido mediante filtración al vacío. Se lava el sólido con hexanos
para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) 493,2
(M+1)^{+}.
Los siguientes compuestos, las Preparaciones 96
a 98, se preparan esencialmente siguiendo los procedimientos
descritos en la Preparación 95, Procedimiento 5.
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Ejemplo
1
Procedimiento
1
Se disuelve
[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(4-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(390 mg; 0,79 mmoles) en THF (8,0 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se
trata la solución con tributilfosfina (0,255 ml; 1,03 mmoles) y
diisopropilazodiarboxilato (0,205 ml; 1,04 mmoles). Se calienta la
solución hasta la temperatura ambiente y se agita durante una
noche. Se diluye la solución con EtOAc (50 ml) y se lava con agua
(25 ml) y salmuera (25 ml). Se seca la parte orgánica, se filtra y
se concentra al vacío. Se purifica el material crudo mediante
cromatografía por desorción súbita usando NH_{3} 2N al 8%/MeOH en
CHCl_{3} para proporcionar una espuma. Se valora la espuma con
éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amarillo (289 mg; 77%). EM (ES+) 477,4 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta8,06 (d, 2H, J
= 8,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,49-7,53 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 3,1 Hz),
7,13 (dd, 1H, J = 8,8; 2,2 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 3,1
Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,29 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 2,49 (m, 4H), 1,66 (m, 4H). Los ejemplos 2 a 13 y las
Preparaciones 99 a 106 se preparan esencialmente siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Procedimiento 1, usando
el
4-hidroxi-etil-tiazol
intermedio apropiado.
Ejemplo
2
EM (ES+) 478,4 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta8,03 (s,
1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,34-7,38
(m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,32 (t,
2H, J = 7,0 Hz), 2,99 (s, 2H), 2,61 (s, 4H), 1,82 (s,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
EM (ES+) 478,4 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta7,98 (s,
1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,3
Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,32 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,58 (s, 4H), 1,78 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
EM (ES+) 478,4 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta8,42 (d, 1H, J =
0,9 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67-7,69
(m, 1H), 7,60-7,64 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J =
9,0; 2,0 Hz), 4,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,14 (t, 2H,
J = 6,8 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,97 (t, 2H,
J = 6,4 Hz), 2,47 (s, 4H), 1,65 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
MS (ES+) 491,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta8,05 (d, 2H, J =
7,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,42
(m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,23 (s,
2H), 4,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,27 (s, 2H), 2,69 (s, 2H),
2,43 (s, 3H), 1,69 (s, 4H), 1,69 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
EM (ES+) 483,3 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta7,92 (d, J =
7,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,86 (dd, J =
8,0Hz; 1,8Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,2,Hz, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,55 (s, 2H), 3,28 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
2,62-2,44 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
EM (ES+) 505 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,94 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,27 (d, 1H, J = 10,1
Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz), 4,24 (s.a., 2H), 4,15
(t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,77
(s.a., 2H), 2,63 (s.a., 4H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,85
(s.a., 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
MS (ES+) 491,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,93 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 6,92 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,72 (s, 3H),
3,32 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 8,1 Hz),
2,78 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,63 (m, 4H), 1,84 (m 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
EM (ES+) 495,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta8,03 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (dd, 1H, J =
8,6; 2,4 Hz), 6,73-6,67 (m, 2H), 4,16 (t, 2H,
J = 4,0 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
3,42-3,37 (m, 4H), 3,22 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,61 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,52-2,47 (m, 4H),
1,68 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
EM (ES+) 482,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,93 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,16 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,82 (dd,
1H, J = 7,9; 2,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,82
(s, 3H), 3,29 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,65 (t, 2H, J =
7,7 Hz), 2,54 (s, 6H), 1,87-1,77 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 534,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta8,07 (d, 2H, J =
8,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,49 (s,
2H), 6,84 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
3,59 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 3,54-3,48 (m, 2H),
3,35-3,28 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,44 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 454,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,93 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (t,
2H, J = 5,7 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,28 (t,
2H, J = 6,8 Hz), 2,94 (s, 2H), 2,67 (s, 4H), 1,83 (s,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
La sal clorhidrato de la base libre se prepara
mezclando
2-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(273 mg; 0,599 mmoles) en MeOH (4 ml) y añadiendo una solución de
HCl 1,0M/éter (0,7 ml; 0,70 mmoles). Una vez disueltos todos los
sólidos, se enfría la solución hasta -20ºC durante 4
días. Se recoge el precipitado blanco por filtración, se lava con
éter y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (275 g; 57%). EM (ES+) 456,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta8,05 (d, 2H, J
= 8,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s,
1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,10 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,86-3,80 (m, 7H), 3,27 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,20-3,12 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
99
Masa exacta = 474,1; EM (ES+) 475,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,83 (dd, J =
8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,09 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,86 (s,
3H), 3,46 (s, 6H), 3,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
100
EM (ES+) 471,3 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta8,01 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H),
6,96-6,99 (m, 2H), 6,81-6,87 (m,
1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 4,06 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
3,46 (s, 6H), 3,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
101
EM (ES+) 411,2 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta8,02 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,31 (d, J =
9,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,77 (t, J =
5,3 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,06 (d, J =
5,3 Hz, 2H), 3,50 (s, 6H), 3,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Masa exacta = 500,1; EM (ES+) 501,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (s,
9H), 0,17 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 543,4 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,92 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86 (m,
2H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,07 (t, 2H, J =
6,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,26 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,23 (m,
3H), 1,08 (d, 18H, J = 7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
104
EM (ES+) 626,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,92 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,84 (dd,
1H, J = 8,4; 2,6 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
4,00-3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (t, 4H,
J = 7,0 Hz), 2,90-2,83 (m, 2H),
2,01-1,93 (m, 2H), 1,84-1,75 (m,
2H), 1,08-1,06 (m, 21H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
105
EM (ES+) 538,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,91 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7,05-7,03 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,3; 2,2
Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,74 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,23 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,00 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,47-1,38 (m,
3H), 1,13 (d, 18H, J = 7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
106
EM (ES+) 415,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta7,88 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,88-6,85 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,66 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
107
Procedimiento
2
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 1,
Procedimiento 1, con las siguientes excepciones. Una vez completada
la reacción, se retira el disolvente mediante una presión reducida.
Se disuelve el residuo en cantidades mínimas de CH_{2}Cl_{2},
luego se añaden hexanos hasta que precipita un sólido. Se recoge el
sólido mediante filtración al vacío. Se lava el sólido con hexanos
varias veces para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+)
475,2 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta8,02 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,49-7,39 (m, 2H), 6,97-6,93 (m,
2H), 6,87-6,82 (m,1H), 4,77 (t, J = 5,4 Hz,
1H), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 ( d, J = 4,8 Hz,
2H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (s, 6H), 3,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos, las Preparaciones 108 a 110, se preparan
esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación
107, Procedimiento 2, usando el producto intermedio de
4-hidroxietil-tiazol apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 509,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
109
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 509,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 459,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
111
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se combinan
2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(2,2-dimetoxi-etoxi)-3-metoxifenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,695 g; 1,46 mmoles), ácido
p-toluenosulfónico (0,224 g; 1,16 mmoles),
acetona (10 ml) y agua (2 ml). Se conecta un condensador de reflujo
y se agita durante una noche a 70ºC. Se concentra al vacío, se
neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc (x
3). Se lavan las partes orgánicas combinadas con salmuera, se secan
sobre MgSO_{4}, y se concentran al vacío para proporcionar el
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta9,90 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 7,01-6,84 (m, 3H), 4,62 (d,
J = 1,2 Hz, 2H), 4,13-4,05 (m, 2H), 3,86 (s,
3H), 3,30 (t, J = 6,1 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
112
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Se disuelve
5-[4-(2,2-dimetoxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(145 mg; 0,309 mmoles) en THF (2 ml) y una solución de HCl 1N (360
\mul). Se calienta hasta 50-60ºC durante una
noche (no se usó condensador de reflujo). Se enfría la mezcla de
reacción, se filtra el sólido mediante filtración al vacío y se
lava el sólido con H_{2}O para proporcionar el compuesto del
título. EM (ES+) 425,4 (M+1)^{+}. Los compuestos de la
siguiente tabla, las Preparaciones 113 a 117, se preparan
esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación
112, Procedimiento 2, usando el acetal inicial apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
1
A un matraz o un vial de fondo redondo que
contiene
{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metoxi-fenoxi}-acetaldehído
(0,064 g; 0,15 mmoles), se añade dicloroetano (1,5 ml), una amina
secundaria (1,2 equivalentes molares) y triacetoxiborohidruro de
sodio (1,1 equivalentes molares). Se agita a temperatura ambiente
durante una noche. Se detiene con NaHCO_{3} acuoso saturado, se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (x 1), EtOAc (x 2), se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice usando un
gradiente de MeOH (NH_{3} 2N)/EtOAc (5-15%) para
proporcionar el compuesto del título. Los ejemplos 14 a 29 se
preparan siguiendo esencialmente el procedimiento general descrito
anteriormente, usando el reactivo de amina apropiado. Para los
ejemplos 28 y 29, la sal citrato se prepara disolviendo la base
libre en acetona y tratando con una cantidad estequiométrica de
ácido cítrico.
Ejemplo
14
Masa exacta = 483,1; EM (ES+) 484,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,93 (dt, J = 8,5; 2,1 Hz, 2H), 7,45 (dt, J
= 8,5; 2,1 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,6; 2,4 Hz,
1H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,96 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (s.a., 4H), 1,81 (m, 4H).
Ejemplo
15
Masa exacta = 497,1; EM (ES+) 498,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,20 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 (s.a., 2H), 2,58 (s.a., 4H), 1,65
(s.a., 4H), 1,47 (s.a., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Masa exacta = 499,1; EM (ES+) 500,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,6; 2,6 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,28 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 (ap t, 2H), 2,62 (s.a., 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Masa exacta = 485,1; EM (ES+) 486,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,6; 2,4 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (ap d, 2H), 2,67 (ap t, 4H),
1,09 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Masa exacta = 525,2; EM (ES+) 526,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,6; 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,07 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (ap t, 2H), 2,45 (s.a., 1H),
2,40 (s, 3H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,64 s.a., 2H),
1,29-1,20 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Masa exacta = 512,2; EM (ES+) 513,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 6,93-6,89 (m, 2H), 6,83 (dd, J =
8,6; 2,3 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,64 (s.a., 4H), 2,50 (s.a.,
4H), 2,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Masa exacta = 485,2; EM (ES+) 486,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,4; 2,5 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,28 (t, J = 7,0 2H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,35
(s.a., 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Masa exacta = 580,2. EM (ES+) 581,4
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,5; 2,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,09 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 3,06 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 2,52 (s.a., 4H), 2,12 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,80 (ap d,
2H), 1,70-1,52 (m, 7H), 1,43 (s.a., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
118
Se disuelve
4-{[4-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metoxi-feniléster
de ácido 2,2-dimetil-propiónico
(480 mg; 0,98 mmoles) y NEt_{3} (177 ml; 1,27 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} seco y se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de
metanosulfonilo en gotas (98,1 ml; 1,27 mmoles) y se agita durante
30 min. Se detiene la mezcla de reacción con solución de NH_{4}Cl
saturada y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se seca, se
filtra y se concentra. Se vuelve a disolver el material crudo en DMF
seco (6,5 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade NaH en porciones
(dispersión el 60%; 51 g; 1,27 mmoles), luego se calienta hasta la
temperatura ambiente durante una noche. Se añade HCl 1N (20 ml) y se
extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Se recoge el sólido insoluble de las
capas divididas mediante filtración. Se lava el filtrado con agua
(40 ml), se seca, se filtra y se concentra. Se combina el material
resultante con el sólido recogido para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amarillo (749 mg; 99%). EM (ES+) 467,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (dd, 1H,
J = 8,8; 2,2 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,4; 2,2 Hz), 4,15
(t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,27 (t,
2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-metoxi-4-[2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-feniléster
de ácido 2,2-dimetil-propiónico
(749 mg; 1,61 mmoles) en etanol absoluto (18 ml) y se añade NaOMe
(183,1 mg; 6,44 mmoles). Se deja agitar la mezcla de reacción
durante 4 h a temperatura ambiente. Se detiene la mezcla de
reacción con solución de HCl 1N hasta un pH = 7. Se añade una
cantidad pequeña de EtOAc (15 ml) y se filtra el precipitado sólido
mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amarillo (430 mg; 70%). EM (ES+) 383,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 6,94 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,93 (s,1H), 6,80 (dd,
J = 8,8; 2,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 7,0,Hz, 2H), 3,90
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(376 mg; 0,91 mmoles) en tolueno (5,0 ml) y se trata con ácido
paratolueno-sulfónico (176 mg; 0,92 mmoles). Se
agita la solución a reflujo durante 2 días, luego se concentra y se
purifica el material crudo mediante cromatografía por desorción
súbita, usando MeOH al 5% (NH_{3} 2N)/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanco (170 mg; 70%). EM (ES+) 265,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
3,52 (dt, 2H, J = 7,1; 2,5 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(128 mg; 0,48 mmoles),
4-bromo-2-metoxi-feniléster
de ácido tolueno-4-sulfónico (218
mg; 0,61 mmoles),
4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxanteno
(17,2 mg; 0,030 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (0,123 mg; 0,377 mmoles)
en dioxano (13 ml). Se purga la solución con nitrógeno durante 30
min y luego se añade
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(Pd_{2}(dba)_{3}) (6,7 mg; 0,0073 mmoles). Se
agita la mezcla a reflujo durante una noche, luego se enfría hasta
la temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con EtOAc (50 ml) y se
lava con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Se seca, se filtra y
se concentra la solución orgánica, y se purifica el residuo mediante
cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente lineal de
hexanos al 100% a EtOAc al 80%/hexanos como eluyente, para
proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro
(155 mg; 60%). EM (ES+) 541,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7:92 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,82 (dd, 1H,
J = 8,6; 2,4 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,57 (s,
3H), 3,28 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,44 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se mezclan
4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-yl]-2-metoxi-feniléster
de ácido tolueno-4-sulfónico (110
mg; 0,20 mmoles) en dioxanos (ml) y agua (ml), y se trata con
LiOH\cdotH_{2}O (44 mg; 1,0 mmoles). Se agita la mezcla a
reflujo durante 3 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se
neutraliza con HCl 1N (1,0 ml) y se diluye con más agua. Se recoge
el sólido mediante filtración y se purifica mediante cromatografía
por desorción súbita, usando MeOH al 5%/(NH_{3}
2N)/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar el compuesto
del título como un sólido color hueso (29 mg; 37%). EM (ES+) 387,0
(M+1)^{+}. EM (ES^{-}) 385,0
(M-1)^{-}. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,80 (dd,
1H, J = 8,6; 2,4 Hz), 5,61 (s, 1H), 4,08 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Se combinan
5-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,92 g; 1,84 mmoles), THF (10 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio
(1M en THF; 2,0 ml; 2,0 mmoles) y se agita a temperatura ambiente
durante una noche. Se neutraliza con NH_{4}Cl acuoso saturado, se
extrae con dietiléter (x 1), EtOAc (x 2), se seca sobre MgSO_{4},
se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con
un gradiente de EtOAc/hexano (20%-45%) para proporcionar el
compuesto del título como un residuo amarillo (0,28 g; 40%). Masa
exacta = 386,0; EM (ES+) 387,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
123
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación 118, con
el siguiente tratamiento final alternativo. Se detiene la mezcla de
reacción con solución de NH_{4}Cl saturada (10 ml) y se extrae
con EtOAc (3 x 20 ml). Se lava la capa orgánica con agua (2 x 20
ml). Se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando EtOAc al 0-25% en hexanos para proporcionar
el compuesto del título. EM (ES+) 612,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (s.a.,1H),
6,80 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 6,75-6,68 (m,
1H), 4,57 (s.a., 1H), 4,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s,
3H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,43-3,29
(m, 2H), 3,25 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17-3,09
(m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H),
1,96-1,86 (m, 1H), 1,12-0,98 (m,
21H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
124
Se añade cloruro de tionilo (4,00 ml; 53,8
mmoles) a una solución de
(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(4,0 g; 35,7 mmoles) en dicloroetano (30 ml), y se agita a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla de
reacción y se añade éter al residuo. Se somete a un tratamiento de
ultrasonidos durante 5 min, se filtra y se seca para proporcionar
el compuesto del título (5,8 g; 98%). EM (ES+) 131
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,99 (s, 1H), 9,18
(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
125
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 124, usando
(3H-imidazol-4-il)-metanol.
EM (ES+) 117,1 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 15,03 (s, 1H),
9,12 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 1,3 Hz),
4,85 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
2
A un vial que contiene
2-(4-cloro-fenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,050 g; 0,13 mmoles), se añade DMF (1 ml), K_{2}CO_{3} (3
equivalentes molares), yoduro de potasio (catalítico) y un
alquil-haluro (1,2 equivalentes molares). Se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Si la reacción no se
completa, se calienta en un reactor de microondas a 100ºC durante 10
min o se calienta en un baño de aceite a 100ºC hasta que el
material inicial de fenol se haya consumido. Se añade agua, se
extrae con EtOAc (x 3), se seca mediante la elución a través de un
tubo secante de Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. Se
purifica mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice para proporcionar el compuesto del título. Los ejemplos 30 a
36 se preparan esencialmente según lo descrito para el procedimiento
general anterior, usando el reactivo de
alquil-haluro apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Masa exacta = 471,1; EM (ES+) 472,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,5; 2,4 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 4H), 3,87 (s, 3H),
3,29 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (s.a., 2H), 2,34 (s.a., 6H),
2,07 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Masa exacta = 511,2; EM (ES+) 512,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,7; 2,3 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s.a., 2H), 2,45 (s.a., 4H),
2,06 (m, 2H), 1,62 (s.a., 4H), 1,45 (s.a., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Masa exacta = 499,2; EM (ES+) 500,3
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,5; 2,5 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
2,54 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,02-1,94 (m, 2H),
1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Masa exacta = 457,1; EM (ES+) 458,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J =
8,5; 2,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,09 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 2,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Masa exacta = 477,1; EM (ES+) 478,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,64 (s.a., 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (ap
d, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz,
1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5; 2,2
Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s,
3H), 3,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Masa exacta = 480,1; EM (ES+) 481,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,92 (dt, J = 8,4; 2,2 Hz, 2H), 7,44 (dt, J
= 8,7; 2,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H),
6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (dd, J =
8,4; 2,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Masa exacta = 497,1; EM (ES+) 498,2
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,93 (dt, J = 8,7; 2,2 Hz, 2H), 7,45 (dt, J
= 8,7; 2,2 Hz, 2H), 7,19 (ap s, 1H), 6,99-6,95 (m,
2H), 6,81 (dd, J = 8,7; 2,2 Hz, 1H), 5,25 (ap d, 2H), 4,09
(t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,0
Hz, 2H), 2,73 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(103 mg; 0,267 mmoles) en terc-butiléster de
ácido
2-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico
(Pharmacore, CAS: 135065-69-9) (70
mg; 0,324 mmoles) y PBu_{3} (84 \mul; 0,324 mmoles) en tolueno
seco (1,2 ml). Se enfría hasta 0ºC, luego se añade
1,1'-(azodicarbonil)piperidina (84 \mul; 0,324 mmoles). Se
deja agitando durante 10 min a 0ºC, luego se calienta hasta la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
espesa y se vuelve como un gel. Se añaden hexanos y se recoge el
sólido mediante filtración al vacío. Se lava el sólido con hexanos
varias veces. Se disuelve el material crudo en CH_{2}C_{l2} seco
(500 \mul) y TFA (200 \mul) y se agita durante una noche. Se
añade NaOH 1N hasta que la reacción alcanza un pH = 10 y se extrae
con EtOAc (3 x 10 ml). Se secan las partes orgánicas combinadas con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran para proporcionar el
compuesto del título. EM (ES+) 486,0
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(morfolin-2-ilmetoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(460 mg; 0,928 mmoles) en acetona seca (3 ml) bajo nitrógeno. Se
añade K_{2}CO_{3} (321 mg; 1,11 mmoles) y NaI (14 mg; 0,092
mmoles). Se evacua al vacío y se carga la mezcla de reacción con
nitrógeno. Se mezcla bien y luego se añade MeI (70 mg; 1,11
mmoles). Se agita la mezcla durante una noche. Se añade solución de
NH_{4}Cl saturado (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Se
lavan las capas orgánicas combinadas con agua (10 ml), se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo
resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH
al 0-10%/CHCl_{3} para proporcionar el compuesto
del título. Se disuelve el compuesto en CH_{2}Cl_{2} mínimo y se
añade HCl/Et_{2}O para formar la sal HCl como un sólido amarillo
anaranjado (74 mg; 15%). EM (ES+) 500,0
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(R)-2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-1-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(370 mg; 0,610 mmoles) en THF seco (2 ml). Se añade TBAF (1,0M en
THF; 610 \mul; 0,610 mmoles) y se agita durante 2 h. Se absorbe
la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se retira el disolvente
orgánico mediante una presión reducida. Se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc al
0-100% en hexanos para proporcionar el compuesto
del título. Se disuelve el compuesto en una cantidad mínima de
CH_{2}Cl_{2} y se añade solución de HCl/Et_{2}O para
proporcionar el producto precipitado. Se retira el disolvente
orgánico mediante una presión reducida y se valora con MeOH para
proporcionar el producto deseado como una sal HCl sólida blanca
(144 mg; 48%). EM (ES+) 456,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,01 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d.a., J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (s.a., 1H), 7,16 (d.a., J = 8,8
Hz, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,19 (t. a., J =
6,6 Hz, 2H), 4,02 (s.a., 3H), 3,97-3,85 (m, 3H),
3,66 (d.a., J = 11,0 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,26-2,17
(m, 1H).
\newpage
Preparación
126
Se trata una solución de
(3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(1,0 g; 1,79 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) con peryodinano de
Dess-Martin (1,13 g; 2,67 mmoles). Se agita a
temperatura ambiente durante 18 h, se diluye con NaOH 1N y se extrae
con CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se seca, se filtra y se concentra la
solución orgánica, y se purifica el material crudo mediante
cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente de MeOH al
0-10% en CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el
compuesto del título (0,47 g; 48%). EM (ES+) 541,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,93 (m, 3H),
6,81 (dd, 1H, J = 8,4; 2,6 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,25 (m, 3H),
1,09 (d, 18H, J = 7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
127
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
2-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxifenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,47 g; 0,87 mmoles) en THF (5,0 ml) con TBAF (1,3 ml de 1N en
THF) y se agita durante 4 h. Se acidifica la mezcla de reacción
hasta un pH de 4 con HCl 1N. Se filtra el precipitado, se lava
varias veces con agua y se seca para proporcionar el compuesto del
título (0,23 g; 69%). EM (ES+) 385 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,33 (s, 1H), 8,11
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,62
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,02-6,97 (m, 2H),
6,86-6,81 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(80 mg; 0,16 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin
(70 mg; 0,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se agita a T.A. durante
48 h. Se diluye la mezcla con NaOH 1N acuoso y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se seca, se filtra y se concentra la solución
orgánica. Se purifica el material crudo mediante cromatografía por
desorción súbita, usando un gradiente de EtOAc al 100% a NH_{3}
2N al 12%/MeOH en EtOAc, para proporcionar el compuesto del título
(2 mg; 16%). MS (ES+) 284,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,40 (d, 1H,
J = 7,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,89-6,99 (m,
3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,96 (t, 2H,
J = 6,4 Hz), 2,64 (s, 4H), 1,80 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade NaH (0,7 g; 17,5 mmoles) a una solución
de
2-(4-cloro-fenil-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(1,6 g; 4,2 mmoles ) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente. Se
agita durante 10-30 min, se añade clorhidrato de
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina
(2,1 g; 12,4 mmoles) y se calienta hasta 90ºC durante
1-2 días. Se enfría la mezcla de reacción, se
diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se combinan
las partes orgánicas, se secan y se concentran. Se purifica
mediante cromatografía por desorción súbita usando NH_{3} 2N al
0-10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar la
amina libre. Se disuelve la amina libre en MeOH (10,0 ml) y se añade
HCl 1N en éter (10,0 ml), se somete a ultrasonidos durante 5 min y
se concentra. Se valora el sólido con éter, se filtra el sólido y
se seca para proporcionar el compuesto del título (0,97 mg; 45%). EM
(ES+) 481,8 (M+1)^{+}; amina libre)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 1H, HCl),
8,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,0 Hz),
7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17-7,14,(m, 2H),
7,03-6,99(m, 2H), 4,37 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H),
1,86 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 42 a 44 se preparan siguiendo
esencialmente los procedimientos descritos para el Ejemplo 41,
usando el agente de alquilación apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ES+) 479,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,56 (s, 1H), 9,18
(s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J =
1,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,06 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+) 498,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,03 (s, 1H), 8,11
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,63
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,44 (t,
2H, J = 4,9 Hz), 3,96 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 3,77 (m,
5H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,21 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
44
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,92 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,00 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,08 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 8,4; 2,4 Hz), 5,19 (s, 2H),
4,11 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,28 (t, 2H,
J = 7,0 Hz).
Preparación
128
Se añade NaH (0,47 g; 11,8 mmoles) a una
solución de morfolin-3-ona (Vieles,
P.; Seguin, J., Bulletin de la Societe Chimique de
France, 1953, 287-9) (1,0 g; 9,9 mmoles) en DMF
(10 ml) a temperatura ambiente. Se agita durante 30 min, se añade
(2-bromoetoximetil)-benceno (2,2 g;
10,2 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
diluye con agua y se extrae con EtOAc (x 2). Se combinan las partes
orgánicas, se secan y se concentran. Se purifica mediante
cromatografía por desorción súbita usando MeOH al
0-5% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
producto como un aceite (1,7 g; 74%). ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 4,13
(s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,65 (m, 2H), 3,59 (dd,
2H, J = 7,5; 2,6 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,1 Hz).
Preparación
129
Se disuelve
4-(2-benciloxi-etil)-morfolin-3-ona
(1,7 mg; 7,23 mmoles) en etanol (25 ml) y se añade Pd/C al 5% (0,30
g). Se hidrogena a 413,7 kPa (4,137 bares) durante una noche, se
filtra la mezcla de color negro a través de Celite® y se lava el
Celite® con más etanol (aproximadamente 10 ml). Se concentra el
filtrado para proporcionar el compuesto del título como un aceite
(0,7 mg; 70%). EM (ES+) 146,3 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,11
(s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,73 (t, 2H, J =
5,3 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,43 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 3,12 (s, 1H).
Ejemplo
45
Se combinan
2-(4-cloro-fenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,70 g; 1,82 mmoles),
4-(2-hidroxi-etil)-morfolin-3-ona
(0,50 g; 3,45 mmoles) y trifenilfosfina (0,50 g; 1,90 mmoles) en THF
(10,0 ml), se agita durante 10 min y se añade DIAD (0,77 g; 3,81
mmoles). Se calienta hasta 80ºC durante 2 días, se enfría la mezcla
de reacción y se diluye con agua. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (x
2), se combinan las partes orgánicas, se secan y se concentran al
vacío. Se purifica el producto mediante cromatografía por desorción
súbita usando MeOH al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el compuesto del título (0,40 g; 43%). EM (ES+) 512,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,47 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz),
6,98-6,95 (m, 3H), 6,91 (dd, 1H, J = 8,6; 2,4
Hz), 4,27 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,17 (s, 2H),
3,89-3,81 (m, 7H), 3,68 (t, 2H, J = 5,1
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
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Se disuelve
3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina
(0,20 g; 0,83 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10,0 ml), y se trata con
trimetilaluminio (2,0M en hexanos, 0,6 ml; 1,20 mmoles). Se agita a
temperatura ambiente durante 15 min y se añade
2-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
(0,22 g; 0,83 mmoles) pura, y se agita la reacción a temperatura
ambiente durante 2 h. Se detiene cuidadosamente la mezcla con
solución salina de Rochelle saturada y se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Se diluye con agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se combinan las partes orgánicas y se secan,
se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en
CH_{2}Cl_{2} y se trata con trietilamina (0,50 ml; 3,56 mmoles)
seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml; 0,65 mmoles). Se
agita a temperatura ambiente durante 1 h, se diluye con agua y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se combinan las partes orgánicas
y se secan, se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en
THF y se trata con NaH (0,03 g; 0,75 mmoles) y se agita a
temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla de reacción
con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se combinan las
partes orgánicas, se secan, se filtran y se concentran. Se purifica
el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita,
usando un gradiente de NH_{3} 2N al 0-10%/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el compuesto del título (80 mg;
37%). EM (ES+) 488,0 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
7,22 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 9,2
Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 3,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 5,9
Hz), 2,73 (m 4H), 1,84 (m 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
[1-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(0,92 g; 1,81 mmoles) en THF (20 ml) y se trata la solución con
tributilfosfina (1,0 ml; 3,47 mmoles) y diisopropilazodicarboxilato
(0,73 ml; 3,61 mmoles). Se agita la reacción a temperatura ambiente
durante 18 h. Se concentra y se purifica el material crudo mediante
cromatografía por desorción súbita usando NH_{3} 2N al
0-10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar la
amina libre. Se disuelve la amina libre en MeOH (10,0 ml) y se añade
HCl 1N en éter (5,0 ml), se somete a ultrasonidos durante 5 min y
se concentra. Se valora el sólido con éter, se filtra el sólido y
se seca para proporcionar el compuesto del título (0,64 mg; 69%). EM
(ES+) 491,1 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,39 (s, 1H),
8,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
7,59 (d, 2H,J = 8,6 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
7,26 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 8,5; 1,6 Hz), 4,11 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,27
(t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,97 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m,
2H).
\newpage
Ejemplo
48
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 46 y
aislándolo como la sal diclorhidrato. EM (ES+) 439,8
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,38 (s, 1H), 8,19
(d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,80
(dd, 1H, J = 9,1; 2,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,14 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,42 (d, 2H, J = 13,8 Hz),
4,04 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,42 (m, 4H), 3,24 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 3,08 (m, 2H), 2,75 (d, 3H, J = 4,2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(60,0 mg; 0,54 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de oxalilo
(0,15 g; 1,2 mmoles) y 2 gotas de DMF. Se agita a temperatura
ambiente durante 4 h, se concentra y se disuelve en DMF (5,0 ml).
Se añade esta solución a una suspensión de NaH (62,5 mg; 1,6 mmoles)
y
2-(4-cloro-fenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(200,0 mg; 0,5 mmoles) en DMF (5 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 2 h, se diluye con agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se combinan las partes orgánicas, se secan
y se concentran. Se purifica mediante cromatografía por desorción
súbita usando NH_{3} 2N al 0-10%/MeOH en
CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del título (100,0
g; 40%). EM (ES+) 481,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 7,41 (s,
1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6; 2,4 Hz), 5,04 (s,
2H), 4,07 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),
3,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
130
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación 132.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d,
1H, J = 7,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,96 (d,
1H, J = 7,5 Hz), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,54 (t,
1H, J = 5,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,72-3,63 (m,
2H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,74-2,68
(m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,22 (t, 6H, J =
7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
131
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(3,3-dietoxi-propil)-3-metoxi-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(180 mg; 0,36 mmoles) en THF (2,0 ml) y agua (1,0 ml), luego se
añade ácido acético glacial (0,6 ml). Se agita la solución a 45ºC
durante una noche. Se diluye la solución con EtOAc (50 ml), se lava
con NaHCO_{3} saturado (20 ml), luego se seca, se filtra y se
concentra la solución. Se purifica el material crudo mediante
cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente lineal de
hexanos al 100% a EtOAc al 80%/hexanos, para proporcionar el
compuesto del título (94 mg; 61%). EM (ES+) 425,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,83 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 8,3
Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,5
Hz), 7,26 (m, 1H), 6,99-6,89 (m, 3H), 3,84 (s, 3H),
2,99 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se disuelve
3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metoxi-fenil}-propionaldehído
(94 mg; 0,22 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2,2 ml) y
se añade pirrolidina (20 \mul; 0,24 mmoles), AcOH (19 \mul;
0,33 mmoles) y NaHB(OAc)_{3} (70 mg; 0,33 mmoles).
Se agita la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h,
luego se añade NaOH 1N (5 ml) y se extrae la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Se combinan las partes orgánicas,
luego se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el material
crudo mediante cromatografía por desorción súbita, usando NH_{3}
2N al 8% en MeOH/CHCl_{3} como eluyente, para proporcionar el
compuesto del título (75 mg; 71%). EM (ES+) 480,1
(M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,93-6,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,60 (s.a., 6H), 1,96-1,79 (m, 6H).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,93-6,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,60 (s.a., 6H), 1,96-1,79 (m, 6H).
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Ejemplo
51
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(681 mg; 1,09 mmoles) en THF (10 ml), luego se añade fluoruro de
terc-butilamonio (solución 1,0M en THF; 1,30
ml; 1,30 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
2 h, luego se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con NH_{4}Cl 2N
(20 ml). Se concentra la solución orgánica y se purifica el material
crudo mediante cromatografía por desorción súbita, usando MeOH al
8% (NH_{3} 2N)/CHCl_{3} como eluyente, para proporcionar un
material semipuro. Se valoran los sólidos con éter para proporcionar
el compuesto del título como una base libre (265 mg; 52%). Se
mezcla
2-(4-cloro-fenil)-5-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(53 mg; 0,11 mmoles) en MeOH (1 ml) y se añade HCl 1N (2,0 ml; 2,0
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se
disuelven todos los sólidos y luego se enfría hasta -20ºC
durante una noche. Se recoge el precipitado por filtración, se lava
con éter y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del
título (40 mg; 70%). EM (ES+) 470,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,69 (s, 1H), 8,06
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,65 (s, 4H), 4,16 (t, 2H,
J = 6,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,64-3,32 (m, 2H),
3,29 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,11-1,76 (m,
4H),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
2-(4-cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(833 mg; 1,74 mmoles) en MeOH (10 ml) y se añade HCl 1N (2,0 ml;
2,0 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se
disuelven todos los sólidos y luego se enfría hasta -20ºC
durante una noche. Se recoge el precipitado por filtración, se lava
con éter y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del
título (725 mg; 81%). EM (ES+) 480,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta10,14 (s,
1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,5
Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,09-7,02 (m,
2H), 3,83 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H),
3,20-3,13 (m, 2H), 3,02-2,94 (m,
2H), 2,68 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,03-1,93 (m,
4H), 1,90-1,83 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 52. EM (ES+)
482,0 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta10,45 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 7,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 7,9;
1,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H),
3,55-3,47 (m, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
3,15-3,08 (m, 2H), 3,00-2,91 (m,
2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,02-1,81 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
132
Se disuelve
(1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-il)-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(1,54 g; 2,77 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se añade
Et_{3}N (0,33 ml, 2,36 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,16
mmoles; 2,13 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 h, luego se añade más Et_{3}N (0,33 ml; 2,36 mmoles) y
cloruro de metanosulfonilo (0,16 mmoles; 2,13 mmoles). Se agita la
mezcla durante 2 h más, se diluye con EtOAc (50 ml), luego se lava
con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Se seca, se filtra y se
concentra la solución orgánica. Se purifica el material crudo
mediante cromatografía por desorción súbita, usando un gradiente
lineal de hexanos al 100% a EtOAc al 50%/hexanos como eluyente,
para proporcionar el compuesto del título (1,15 g; 100%). EM (ES+)
632,1 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,96-7,84 (m, 4H),
7,50-7,43 (m, 3H), 7,30-7,26 (m,
2H), 6,62 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,77 (t, 2H, J = 6,2
Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,99 (s, 3H),
1,73-1,65 (m, 3H), 1,14 (d, 18H, J = 7,5
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
133
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-il)-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se añade Et_{3}N (0,33 ml; 2,36
mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,16 mmoles; 2,13 mmoles). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añade
más Et_{3}N (0,33 ml; 2,36 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo
(0,16 mmoles; 2,13 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 h más, se
diluye con EtOAc (50 ml), luego se lava con agua (20 ml) y salmuera
(20 ml). Se seca, se filtra y se concentra la solución orgánica,
luego se purifica el material crudo mediante cromatografía por
desorción súbita, usando un gradiente lineal de hexanos al 100% a
EtOAc al 50%/hexanos como eluyente, para proporcionar el compuesto
del título (1,15 g; 100%). EM (ES+) 536,1 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,50
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,27
(d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,61
(d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,29
(t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,73-1,65 (m, 3H), 1,14
(d, 18H, J = 7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
134
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
2-(4-cloro-fenil)-5-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(4,23 g; 7,89 mmoles), en THF (50 ml) y se añade fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0M en THF; 10 ml; 10 mmoles). Se agita la
solución roja a temperatura ambiente durante 2 h, luego se detiene
con NH_{4}Cl 2M acuoso (50 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 50 ml). Se seca, se filtra y se concentra la solución orgánica.
Se purifica el material crudo mediante cromatografía por desorción
súbita, usando MeOH al 8% (NH_{3} 2N)/CHCl_{3} como eluyente,
luego se valora el sólido amarillo resultante con éter para
proporcionar el compuesto del título (2,68 mg; 89%). EM (ES+) 380,0
(M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,20 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz), 6,45-6,43 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,20 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz), 6,45-6,43 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
\newpage
Preparación
135
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 134. EM (ES+)
381,9 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,13 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,1; 2,0
Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,64 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
136
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(163 mg; 0,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml), y se añade
1-terc-butiléster de ácido
(\pm)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
(140 mg; 0,65 mmoles), Et_{3}N (0,09 ml; 0,64 mmoles), y
hexafluoro-fosfato de
[dimetilamin-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-ammonio
(246 mg; 0,65 mmoles). Se agita la solución a temperatura ambiente
durante 2 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía por
desorción súbita, usando MeOH al 8%/(NH_{3} 2N)/CHCl_{3} como
eluyente, para proporcionar el compuesto del título (231 mg; 93%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,10 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (d, 2H,
J = 8,3 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,19-7,15 (m,
1H), 4,22 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 3,54 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,47-3,36 (m,
3H), 3,29 (m, 1H), 3,26 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,18 (t, 2H,
J = 8,3 Hz), 2,16 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se disuelve
terc-butiléster de ácido
(\pm)-3-{5-[2-(4-cloro-fenil)-4-oxo-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2,3-dihidro-indol-1-carbonil}-pirrolidin-1-carboxílico
(225 mg; 0,39 mmoles) en TFA (2 ml), y se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Se concentra la solución y se vuelve a
disolver el material crudo en MeOH. Se retira el sólido amarillo
claro mediante filtración y se lava con éter. Se seca al vacío para
proporcionar el compuesto del título (188 mg; 82%). EM (ES+) 479,0
(M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (s, 2H), 8,10
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,22-7,18
(m, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 9,4 Hz), 4,07 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,56-3,47 (m, 2H),
3,42-3,35 (m, 1H), 3,29-3,20 (m,
6H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,13-2,03
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se disuelve trifluoroacetato de
(\pm)-2-(4-cloro-fenil)-5-[1-(pirrolidin-3-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-onio
(167 mg; 0,28 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3,0 ml),
y se añade paraformaldehído (203 mg), ácido acético (0,02 ml; 0,35
mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg; 0,37 mmoles). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, luego se diluye
con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lava con NaOH 1N (10 ml). Se seca,
se filtra y se concentra la solución orgánica, luego se purifica el
material crudo mediante cromatografía por desorción súbita, usando
MeOH al 8% (NH_{3} 2N)/CHCl_{3} como eluyente, para proporcionar
el compuesto del título como un sólido amarillo (86 mg; 62%). EM
(ES+) 493,0 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,47 (d, 2H,
J = 8,3 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 10,1 Hz),
4,17 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
3,33-3,22 (m, 5H), 3,17-3,10 (m,
1H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,85-2,76
(m, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,50 (s, 3H),
2,29-2,21 (m, 2H).
Ejemplo
56
Se disuelve
2-(4-cloro-fenil)-5-(1H-indol-5-il)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(49 mg; 0,13 mmoles) en DMF (1 ml) y se añade hidruro de sodio (17
mg; 0,42 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
30 min, luego se añade bromhidrato de
2-bromometilpiridina (35 mg; 0,14 mmoles). Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluye con
EtOAc (30 ml) y se lava con NaHCO_{3} saturado (10 ml). Se seca,
se filtra y se concentra la solución orgánica. Se purifica el
material crudo mediante cromatografía por desorción súbita, usando
un gradiente lineal de EtOAc del 20% al 80%/hexanos como eluyente,
para proporcionar el compuesto del título (32 mg; 52%). EM (ES+)
471,0 (M+1)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,55-8,53 (m, 1H), 8,05 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,7; 1,8 Hz), 7,62
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,45
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,10
(dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6,52 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,53 (s, 2H), 4,10 (t, 2H, J
= 7,0 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
Los Ejemplos 57 y 58 se preparan siguiendo
esencialmente el procedimiento descrito para el Ejemplo 56, usando
el alquil-haluro apropiado.
Ejemplo
57
EM (ES+) 471,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (d,
2H, J = 5,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 7,42 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,56 (d,
1H, J = 3,1 Hz), 5,53 (s, 2H), 4,11 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,28 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo
58
MS (ES+) 493,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (d, 2H, J
= 8,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J =
3,1 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz), 6,53 (d, 1H,
J = 2,6 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,12 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
4,02-3,94 (m, 2H), 3,84-3,75 (m,
2H), 3,56-3,42 (m, 4H), 3,29 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 3,20-3,08 (m, 2H).
Preparación
137
Se combinan
2-amino-4-nitrofenol
(15,8 g; 102 mmoles) y etil-xantato de potasio (18,3
g; 114 mmoles) en piridina (200 ml). Se calienta la reacción a
reflujo durante 1 h. Se deja enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente y se vierte en HCl concentrado (100 ml) y
hielo. Se filtran y se lavan los sólidos con HCl 1N para eliminar
el exceso de piridina. Se secan los sólidos al vacío a 50ºC durante
2 días para obtener el compuesto del título (15,85 g; 79%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,18 (dd, 1H,
J = 8,8; 2,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,73 (d,
1H, J = 8,8 Hz).
Preparación
138
Se disuelve
5-nitro-3H-benzooxazol-2-tiona
(10,58 g; 53,9 mmoles) en THF anhidro (300 ml). Se enfría la mezcla
hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añade NaH (4,90 g; dispersión al
60% en aceite mineral) lentamente. Se agita la mezcla resultante a
0ºC durante 10 min. Se añade yodoetano (20,0 ml; 0,250 mmoles) a la
mezcla en agitación. Se deja calentar la solución hasta la
temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se absorbe la
mezcla de reacción sobre gel de sílice y se somete a una
cromatografía en columna por desorción súbita en 2 lotes (330 g;
columnas de 120 g; eluyendo con acetato de etilo al
10-50%/n-hexano ambas veces) para
producir el producto deseado (4,93 g; 41%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,2; 2,6Hz, 1H), 7,88 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,37 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (t,
J = 7,6 Hz, 3H).
Preparación
139
Se disuelve
2-etilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
(1,17 g; 5,23 mmoles) en THF anhidro (10 ml) en un tubo de reacción
y se sopla nitrógeno en el recipiente durante 10 s. Se añade
metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
(1,37 ml; 9,42 mmoles) a la solución. Rápidamente, se cierra
herméticamente el recipiente, y se sumerge en un baño de aceite
previamente calentado (100ºC) y se agita durante 24 h. Se concentra
la mezcla de reacción al vacío, se lava con NaOH (ac) 1,0M (2 x 50
ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al
vacío. Se somete el residuo a una cromatografía en columna por
desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con NH_{3} 2N en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto deseado (0,608
g; 40%). EM (ES+) 291,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
140
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
metil-(1-metil-piperidin-4-il)-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(0,583 g; 2,01 mmoles), en ácido acético (8 ml), y se añade hierro
(1,12 g; 20,1 mmoles) a la solución. Se agita la mezcla a 40ºC
durante 3 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y
se lava con agua/MeOH. Se concentra la mezcla de reacción al vacío.
Se somete el residuo a una cromatografía en columna por desorción
súbita sobre gel de sílice, eluyendo con NH_{3} 2N al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto deseado (0,474
g; 91%). EM (ES+) 261,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
141
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 139, usando
2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
(5,0 g; 23,8 mmoles) y
N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina
(15,4 ml; 118,9 mmoles) a 140ºC. Se purifica el producto mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
(columna de 330 g; eluyendo con NH_{3} 2N al 5% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto deseado (2,8
g; 44%). EM (ES+) 265,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
142
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Procedimiento general B, usando
N,N,N'-trimetil-N'-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-etano-1,2-diamina
(4,131 g; 15,63 mmoles), ácido acético (50 ml) y Fe (8,72 g; 78,15
mmoles), agitando durante 3 h. (3,57 g, 98%): espectro de masas
(m/e): 265,3 (M+1).
\newpage
Ejemplo
59
Se disuelve
N^{2}-(2-dimetilamino-etil)-N^{2}-metil-benzooxazol-2,5-diamina
(0,50 g; 2,14 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10,0 ml) y se trata con
trimetil-aluminio 2N en hexanos (2,0 ml; 4,0
mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 15 min y se añade
2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-pirano[4,3-d]tiazol-4-ona
(0,60 g; 2,26 mmoles) pura, y se agita la reacción a temperatura
ambiente durante 2 h. Se detiene cuidadosamente la mezcla con
solución salina de Rochelle saturada y se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Se diluye con agua, se filtra el precipitado
y se seca. Se disuelve el sólido (0,30 g; 0,60 mmoles) y se trata
con tributilfosfina (0,26 ml; 0,90 mmoles) y
diisopropilazodicarboxilato (0,18 ml; 0,09 mmoles). Se agita la
reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se
purifica el material crudo mediante cromatografía por desorción
súbita usando NH_{3} 2N al 0-10%/MeOH en
CH_{2}Cl_{2} para proporcionar la amina libre. Se disuelve la
amina libre en MeOH (2,0 ml) y se añade HCl 1N en éter (1,0 ml), se
somete a ultrasonidos durante 5 min y se concentra. Se valora el
sólido con éter, se filtra y se seca para proporcionar el compuesto
del título (0,13 g). EM (ES+) 482 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,59 (s, 1H), 8,01
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44
(d, 1H,J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,03
(dd, 1H, J = 8,4; 2,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
3,92 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,39 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
3,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,17 (s, 3H), 2,81 (d, 6H, J
=
4,8 Hz).
4,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
El compuesto del título se prepara esencialmente
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 59, usando
N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-piperidin-4-il)-benzooxazol-2,5-diamina.
EM (ES+) 508 (M+1; amina libre)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (s.a., 1H),
8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
7,04 (dd, 1H, J = 8,6; 2,2 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,10 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,48 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,28 (t, 2H,
J = 2,0 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,73 (d, 3H,
J = 4,8 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,94 (d, 2H, J = 13,2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se trata una suspensión de
5-(4-bromo-3-metoxi-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,25 mg; 0,56 mmoles),
1-prop-2-inil-pirrolidina
(0,12 g; 1,10 mmoles),
diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (12,0 mg; 0,02
mmoles), trietilamina (0,5 ml) en DMF con CuI (4,0 mg; 0,02 mmoles).
Se agita a 80ºC bajo nitrógeno durante 2 días. Se diluye la mezcla
de reacción con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (x 2). Se
seca, se filtra y se concentra la solución orgánica, y se purifica
el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita,
usando un gradiente de MeOH al 0-10% en
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el compuesto del título (30,0
g; 12%). EM (ES+) 478,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,1; 2,0 Hz), 4,10 (t, 2H, J =
6,8 Hz), 3,84 (m, 5H), 3,26 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,88 (m,
4H), 1,89 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se trata una solución de
2-(4-cloro-fenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(0,20 mg; 0,52 mmoles),
2-imidazol-1-il-etanol
(0,09 g; 0,80 mmoles), trifenilfosfina (0,27 g; 1,03 mmoles), con
diisopropilazodicarboxilato (0,27 g; 1,34 mmoles). Se calienta la
solución hasta 80ºC y se agita durante 18 h. Se concentra la
reacción y se purifica el residuo mediante cromatografía por
desorción súbita usando NH_{3} 2N al 0-10%/MeOH
en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar la amina libre. Se disuelve la
amina libre en MeOH (2,0 ml) y se añade HCl 1N en éter (2,0 ml), se
somete a ultrasonidos durante 5 min y se concentra. Se valora el
sólido con éter, se filtra y se seca para proporcionar el compuesto
del título (0,15 g; 58%). EM (ES+) 481 (M+1; amina
libre)^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,84 (s, 1H), 9,17
(s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,79 (t, 1H, J =
1,8 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,6; 2,4 Hz), 4,58
(t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,01
(t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,21 (t, 2H, J =
7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Se trata una solución de
2-(4-cloro-fenil)-5-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(60,0 mg; 0,12 mmoles) en MeOH (2,0 ml) con HCl 1N en éter (1,0
ml). Se somete a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 15
min, se concentra y se seca para proporcionar el compuesto del
título (50 mg; 78%). EM (ES+) 488 (M+1; amina libre)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,44 (s, 1H), 8,02
(d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,59 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,8; 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,05 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,62 (m, 4H), 3,24 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
3,14 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Se trata una solución de
[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amida
de ácido
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-5-carboxílico
(0,15 g; 0,30 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con dicromato de
piridinio (0,33 g; 0,88 mmoles), y se agita la suspensión a
temperatura ambiente durante 3 días. Se aplica la mezcla de reacción
a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se purifica
usando NH_{3} 2N al 0-10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}
para proporcionar la amina libre. Se disuelve la amina libre en
MeOH (1,0 ml) y se añade HCl 1N en éter (0,5 ml), se somete a
ultrasonidos durante 5 min y se concentra. Se valora el sólido con
éter, se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título
(16 mg; 10%). EM (ES+) 486 (M+1; amina libre)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,59 (s, 1H), 8,13
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,70
(d, 1H,J = 2,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48
(dd, 1H, J = 8,8; 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,49 (t, 2H, J = 4,9 Hz),
3,62 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
143
Se añade benzaldehído (14,5 ml; 143 mmoles) a
una mezcla de metalilamina (9,73 g; 137 mmoles) y MgSO_{4} (15,0
g; 125 mmoles) en THF (180 ml). Se agita durante 22 h, se filtra la
mezcla y se concentra el filtrado. Se disuelve el residuo en EtOH
(200 ml) y se trata con NaBH_{4} (5,00 g; 132 mmoles) en 3 partes.
Tras 19 h, se retira el disolvente mediante evaporación giratoria.
Se trata el residuo con HCl 1M (200 ml), luego con HCl 5M (20 ml).
Se lava la solución con
terc-butil-metiléter (250 ml)
y luego se trata con NaOH 5M (50 ml) para volverla básica. Se
extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (200 ml seguidos por 100 ml).
Se seca, se filtra y se concentra la solución orgánica para
proporcionar el compuesto del título (20,3 g; 92%) como un líquido
incoloro. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta
7,2-7,4 (5H, m), 4,84 (1H, s), 4,79 (1H, s), 3,63
(2H, s), 3,03 (2H, s), 1,69 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
144
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade bromuro de litio (955 mg; 11,0 mmoles)
a una mezcla de óxido de isobutileno (6,20 ml; 68,8 mmoles) y
bencil-(2-metil-alil)-amina
(9,51 g; 59,0 mmoles). Se agita la mezcla durante 3,5 h a
temperatura ambiente, luego se trata con más epóxido (1,5 ml; 16,6
mmoles) y se calienta a 60ºC durante 1,7 h. Se diluye la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lava con agua (200 ml). Se seca, se
filtra y se concentra la solución orgánica. Se seca el residuo a
80ºC al vacío para proporcionar el compuesto del título (13,5 g;
98%) como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta
7,2-7,4 (5H, m), 4,90 (1H, s), 4,83 (1H, s), 4,18
(1H, s), 3,59 (2H, s), 2,98 (2H, s), 2,27 (2H, s), 1,71 (3H, s),
1,05 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
145
Se añade I_{2} sólido (21,1 g; 83,1 mmoles) a
una mezcla bifásica de
1-[bencil-(2-metilalil)-amino]-2-metil-propan-2-ol
(17,6 g; 75,4 mmoles) en
terc-butil-metiléter (250 ml)
y NaHCO_{3} 1M (100 ml). Se agita durante 18 h y luego se añade
Na_{2}S_{2}O_{3} 1M (100 ml). Se diluye la mezcla con más
terc-butil-metil-éter (200
ml) y se separa la solución orgánica. Se lava la solución orgánica
con una mezcla de Na_{2}S_{2}O_{3} 1M (100 ml) y NaHCO_{3}
1M (100 ml). Se seca, se filtra y se concentra la solución orgánica.
Se seca el residuo a 60ºC al vacío para proporcionar el compuesto
del título (25,2 g; 93%) como un aceite dorado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta
7,2-7,4 (5H, m), 3,49 (1H, d), 3,47 (2H, s), 3,41
(1H, s), 2,49 (1H, d), 2,23 (1H, s), 2,20 (1H, s), 2,10 (1H, d),
1,24 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,15 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
146
Se añade NaBH_{4} sólido (776 mg; 20,5 mmoles)
a una solución de
4-bencil-2-yodometil-2,6,6-trimetil-morfolina
(6,22 g; 17,3 mmoles) en DMSO (20 ml) y luego se caliente la mezcla
a 100ºC. Tras 2 h, se añade más DMSO (10 ml). Tras 1,25 h más, se
añade más NaBH_{4} (120 mg; 3,17 mmoles). Se retira el calor tras
1,25 h más (tiempo de reacción total = 4,5 h). Se detiene el exceso
de NaBH_{4} con HCl 5M (20 ml). Tras 15 min, se añade NaOH 5M (20
ml) y Na_{2}S_{2}O_{3} 1M (20 ml) y luego se agita la mezcla
durante una noche. Se diluye la mezcla con
terc-butil-metiléter (250 ml)
y agua (100 ml). Se separa la solución orgánica y se lava con más
agua (4 x 100 ml). Se seca, se filtra y se concentra la solución
orgánica. Se purifica el residuo mediante cromatografía por
desorción súbita usando un gradiente de CH_{2}Cl_{2} del 50% al
100% en pentano como eluyente. Se seca el producto así obtenido
brevemente a 60ºC al vacío para proporcionar el compuesto del
título (2,43 g; 60%) como un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta
7,2-7,4 (5H, m), 3,45 (2H, s), 2,12 (4H, s), 1,15
(12H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
147
Se disuelve
4-bencil-2,2,6,6-tetrametilmorfolina
(Bennett, G.B.; Houlihan, W.J.; Mason, R.B.; Engstrom, R.G.
J. Med. Chem. 1976, 19, 709-714) (11,0 g;
47,1 mmoles) en EtOH (650 ml) y se añade Pd/C al 3% (8,61 g). Se
agita la mezcla bajo hidrógeno a 413,7 kPa (4,137 bares) a 40ºC
durante 24 h. Se filtra la mezcla para eliminar el catalizador de
Pd y se trata el filtrado con HCl 2M en éter, luego se concentra. Se
seca el residuo a 80ºC al vacío para proporcionar el compuesto del
título (6,79 g) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,8 (2H,
br s), 2,88 (4H, s), 1,25 (12H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
148
Se disuelven 500 mg (2,79 mmoles) de
2,2,6,6-tetrametil-morfolina (500
mg; 2,79 mmoles) en dicloroetano (10 ml). Se añade
benciloxi-acetaldehído (470 \mul; 3,35 mmoles) y
se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se añade
triacetoxiborohidruro de sodio (770 mg; 3,63 mmoles) y se sigue
agitando a temperatura ambiente durante 20 h. Se vierte la mezcla
de reacción en 100 ml de NaOH 1N (100 ml) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Se lavan las capas orgánicas con
salmuera (100 ml). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice, usando un gradiente de (NH_{3} 2N en MeOH) del 0% al
10%/CHCl_{3} como eluyente, para proporcionar 490 mg (63%) del
producto deseado. EM (ES+) 278,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
149
Se disuelve
4-(2-benciloxi-etil)-2,2,6,6-tetrametil-morfolina
(490 mg; 1,77 mmoles) en MeOH (40 ml). Se añade a un recipiente a
presión que contiene una suspensión de Pd/C al 10% (100 mg) en MeOH
(20 ml). Se presuriza con gas de hidrógeno a 310,3 kPa (3,103
bares). Se controla la reacción mediante EM. Tras 48 h, se añade
otra parte de Pd/C al 10% (100 mg) y se vuelve a presurizar con
hidrógeno a 310,3 kPa. Se agita durante 3 días más. Se filtra la
mezcla de reacción a través de Celite® eluyendo con MeOH. Se
concentra para proporcionar el producto deseado en una producción
cuantitativa. EM (ES+) 188,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Se disuelve
2-(2,2,6,6-tetrametil-morfolin-4-il)-etanol
(100 mg; 0,53 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añade
trietilamina (96 \mul; 0,69 mmoles) y luego se enfría la reacción
hasta 0ºC. Se añade cloruro de metanosulfonilo (53 \mul; 0,69
mmoles) y se agita durante 2 h. Se añade más cloruro de
metanosulfonilo (53 \mul; 0,69 mmoles) y se agita durante 1 h. Se
añade más cloruro de metanosulfonilo (53 \mul; 0,69 mmoles) y
trietilamina (96 \mul; 0,69 mmoles). Se almacena en un congelador
(-4ºC) durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en NaOH
1N (100 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Se lavan
las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml). Se concentra
la parte orgánica para proporcionar mesilato crudo que se disuelve
en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 ml). Se añade esta solución a una suspensión a temperatura
ambiente de
2-(4-cloro-fenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(204 mg; 0,53 mmoles) y NaH (21 mg; 0,53 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(6 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego se
calienta hasta 80ºC durante 48 h. Se enfría hasta la temperatura
ambiente y se vierte en NaOH 1N (200 ml) y se extrae con EtOAc (2 x
200 ml). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice,
usando un gradiente de (NH_{3} 2N en MeOH) del 0% al
10%/CHCl_{3} como eluyente, para proporcionar una mezcla de
producto y fenol recuperado. Se disuelve la mezcla en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se extrae con NaOH 1N (5 x 100 ml). Se
concentra para proporcionar el producto puro como la amina libre. Se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se añade HCl 4M en dioxanos
(200 \mul). Se concentra para proporcionar el producto como la sal
clorhidrato. EM (ES+) 554,3 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,11 (s.a., 1H),
8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19-7,16 (m, 2H),
7,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,52 (s.a., 2H), 3,77 (s, 3H),
3,59-3,54 (m, 4H), 2,95 (t, J = 10,0 Hz,
2H), 1,41 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
150
Se añade cloruro de metalilo (68,8 g; 0,760
moles, Aldrich) a una mezcla de
N-benciletanolamina (100 g; 0,663 moles) y
carbonato de potasio (139 g; 1,00 moles) en agua (600 ml). Se
calienta la mezcla hasta 62ºC durante 23 h y luego se transfiere a
un embudo de decantación. Se extrae el producto con
terc-butil-metiléter (500
ml). Se seca, se filtra y se concentra la solución orgánica para
proporcionar el compuesto del título (131 g; 96%) como un líquido
incoloro. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6},_{ }400 MHz): \delta
7,20-7,33 (5H, m), 4,92 (1H, s.a.), 4,83 (1H,
s.a.), 4,35 (1H, t), 3,53 (2H, s), 3,44-3,50 (2H,
m), 2,94 (1H, s), 2,42 (2H, t), 1,69 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
151
Se añade
2-[bencil-(2-metil-alil)-amino]-etanol
(13,0 g; 63,2 mmoles) a una suspensión de acetate de mercurio (II)
(20,7 g; 65,0 mmoles) en agua (45 ml) y THF (45 ml). Tras 3 h, se
trata la mezcla con NaOH (25 ml; acuoso 2,5M; 125 mmoles) seguido
por NaBH_{4} (2,72 g; 71,9 mmoles). Tras 19 h, se decanta la
mezcla fuera del mercurio metálico y se añade a un embudo de
decantación con
terc-butil-metiléter (250
ml). Se separa la solución orgánica, se lava con agua (250 ml), se
filtra a través de un tapón de sílice y se concentra. Se purifica
el residuo mediante cromatografía por desorción súbita usando un
gradiente de
terc-butil-metiléter del 5%
al 10% en CH_{2}Cl_{2}. Se recogen y se concentran las
fracciones que contienen producto, luego se disuelve el residuo en
hexanos (100 ml). Se filtra la solución a través de Celite® para
eliminar el mercurio metálico y luego se concentra el filtrado para
proporcionar el compuesto del título (7,01 g; 54%) como un líquido
incoloro. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6},_{ }400 MHz): \delta
7,20-7,40 (5H, m), 3,60 (2H, m), 3,42 (2H, s), 2,29
(2H, m), 2,10 (2H, s), 1,14 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
152
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
4-bencil-2,2-dimetil-morfolina
(5,67 g; 27,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añade
1-cloroetil-cloroformiato (4,60 ml;
42,2 mmoles) mientras se agita a temperatura ambiente. Tras 4 h, se
concentra la solución y se trata el residuo con MeOH (60 ml). Se
calienta la mezcla hasta 60ºC durante 2 h, luego se vuelve a
concentrar. Se disuelve el residuo en agua (125 ml) y se lava con
terc-butil-metiléter (125 ml). Se
concentra la capa acuosa y se seca el residuo resultante a 80ºC al
vacío para proporcionar el compuesto del título (3,91 g; 93%) como
un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6},_{ }400 MHz): \delta
9,52 (2H, s.a.), 3,75 (2H, m), 2,89-2,96 (4H, m),
1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
153
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 2,2-dimetilmorfolina
(151 mg; 1,0 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 ml) y se
añade glicolaldehido (60 mg; 1,0 mmoles). Se agita a temperatura
ambiente durante 30 min, seguido por la adición de
NaBH(OAc)_{3} (233 mg; 1,1 mmoles). Se agita
durante 3 h, luego se detiene añadiendo 30 ml de NaOH 1N. Se vierte
en un embudo de decantación y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Se
lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 ml). El
alcohol crudo fue usado sin mayor purificación. EM (ES+) 160,2
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Se disuelve
2-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-etanol
(88 mg; 0,55 mmoles) en 4,5 ml de THF. Se añade
2-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona
(211 mg; 0,55 mmoles). Esto forma una suspensión a la que se añaden
217 mg (0,83 mmoles) de trifenilfosfina (217 mg; 0,83 mmoles)
seguida por 161 \mul (0,83 mmoles) de
diisopropil-azodicarboxilato (DIAD). Entonces la
reacción se volvió una solución. Se calienta la reacción hasta 80ºC
durante 16 h. Se vierte en NaOH 1N (200 ml) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice, usando un gradiente de (NH_{3} 2N en MeOH)
del 0% al 10%/CHCl_{3} como eluyente, para obtener una mezcla de
producto y fenol inicial. Se disuelve la mezcla en CH_{2}Cl_{2}
(300 ml) y se extrae con NaOH 5N (5 x 100 ml), hasta que se elimina
todo el fenol de la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con
salmuera (100 ml) y se concentra. Se disuelve el residuo en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se trata con HCl 4M en dioxano (100
\mul). Se añade dietiléter hasta que la suspensión se enturbia. Se
deja reposar a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se filtra
el precipitado resultante para proporcionar 18 mg (6%) del producto
deseado. EM (ES+) 526,0 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, (CD_{3}OD): \delta 8,11
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01
(dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 4,51-4,43 (m, 2H),
4,07-4,00 (m, 2H), 3,93-3,90 (m,
1H), 3,89 (s, 3H), 3,70-3,56 (m, 4H),
3,26-3,19 (m, 1H), 3,07 (d, J = 12,2 Hz, 1H),
1,44 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
- \quad
- "- - - - -" es opcionalmente un enlace para formar un enlace doble;
- \quad
- q es 0, 1, 2 ó 3; en la que otras posiciones del anillo de fenilo tienen átomos de hidrógeno;
- \quad
- t es 1 ó 2;
- \quad
- w es 1 ó 2, en función del patrón de sustitución y/o de la presencia de un enlace doble;
- \quad
- R^{1} está seleccionado independientemente entre hidrógeno alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), halo, hidroxilo, haloalquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxilo(C_{1}-C_{8}), alcohol alquílico(C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{8}), arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{8}), heterocíclico, alquilheterocíclico(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), amino y alquil(C_{1}-C_{8})-NR^{6}R^{6}', alquil(C_{0}-C_{8})-COOR^{6}, alquil(C_{0}-C_{8})-CONR^{6}R^{6}';
- \quad
- R^{2} está seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), fenilo y alquilarilo;
- \quad
- Ar^{1} es un grupo cíclico opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), hidroxilo, -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{8}), fenilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, heterocíclico, alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo, alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), ciano, -alquil(C_{1}-C_{8})-NR^{6}R^{6}', haloalquilo(C_{1}-C_{8}), alcohol alquílico(C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{8}), halo, (CH_{2})_{n}COR^{6}, -O(CH_{2})_{n}CHR^{6}R^{6}', NR^{6}SO_{2}R^{6}', (CH_{2})_{n} NR^{6}SO_{2}R^{6}', y -(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}';
- \quad
- L^{1} es un enlace o un ligador divalente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}), alquinilo(C_{2}-C_{5}), -OCH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, alquenilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-S-alquilo(C_{0}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-S-alquilhaluro(C_{1}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-NR^{6}-alquilo(C_{0}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{5})-NR^{6}-alquil(C_{1}-C_{5})-S-alquilo(C_{0}-C_{5}), teniendo cada grupo L^{1} un máximo de 6 átomos de carbono en la cadena principal y en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halo, ciano e hidroxilo;
- \quad
- R^{3} y R^{4} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{8}), alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}); estando cada uno de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o grupo o subgrupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), fenilo, alquilarilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{n} NSO_{2}fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-arilo, -C(O)alquilo(C_{1}-C_{8}), COOH, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y alquil(C_{0}-C_{4})-NR^{6}R^{6}'; y en la que R^{3} y R^{4} se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, o uno o ambos R^{3} y R^{4} se combinan con L^{1} en una posición \beta, \gamma o \delta (p. ej., 1, 2, 3 ó 4 posiciones adyacentes) con el nitrógeno de NR^{3}R^{4} para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno con L^{1}, teniendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}), alquilheteroarilo(C_{1}-C_{4}), halo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{n}NSO_{2}-fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-arilo, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y alquil(C_{0}-C_{4})NR^{6}R^{6}';
- \quad
- R^{6} y R^{6}' son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), fenilo, arilo, alquilarilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{6}); y en el que R^{6} y R^{6}' se pueden combinar para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros que tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilarilo(C_{1}-C_{8}), alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{8}), alquilheterocíclico(C_{1}-C_{4}), halo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{n}NSO_{2}-fenilo, (CH_{2})_{n}NSO_{2}-arilo, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), COOH o -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y alquil(C_{0}-C_{4})NR^{7}R^{8};
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{4}); n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es halo,
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquenilo(C_{2}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxilo(C_{1}-C_{3}), alcohol
alquílico(C_{1}-C_{3}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{3}),
alquilcicloalquilo(C_{1}-C_{3}), amino,
-N-alquilo(C_{1}-C_{3})_{2},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}CH_{3} y
(CH_{2})_{n}C(O)NR^{6}R^{6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1}es cloro, metoxilo, amino o
-N(CH_{3})_{2}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} es hidrógeno
o alquilo(C_{1}-C_{3}).
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el grupo L^{1} es
un enlace o un ligador divalente seleccionado del grupo constituido
por: un enlace, -C(O)-, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -NHCH_{2}CH_{2},
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}, -OCH_{2},
-OCH_{2}CH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2} y
-acetilenoCH_{2}-CH_{2}-.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que Ar^{1} se
selecciona del grupo constituido por fenilo, benzimidazolilo,
1H-indazolilo, 2-metilindolilo,
3-metoxifenilo, 2,3-dimetilindolilo,
1-metilindolilo,
benzo-1,4-oxazina,
4-metilquinolinil-6-ilo,
2,3-dihidroindolilo, oxazolilo y
3-clorofenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que dicho grupo Ar^{1} está sustituido con 1 a 2 grupos
seleccionados independientemente entre
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilamino(C_{1}-C_{3}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
alcoxilo(C_{1}-C_{3}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{3}).
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} y R^{4} se
combinan con el átomo de nitrógeno para formar un piridinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo,
piperazinilo, tiazolilo, piperidinilo y morfolinilo opcionalmente
sustituido.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que dicho sustituyente opcional se selecciona del grupo constituido
por alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilamino(C_{1}-C_{3}),
haloalquilo(C_{1}-C_{3}), halo,
alcoxilo(C_{1}-C_{3}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{3}).
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamina(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NR^{6}R^{6'},
pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, fenilo, bencilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, metilciclopropano y metilciclobutano, o se combinan con
uno, dos o tres átomos de carbono adyacentes en el grupo L para
formar un piperidinilo, pirrolidinilo, piridinilo, piperazinilo,
imidazolidinilo y metilimidazolidinilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{1} es metilo, cloro, metoxilo, fluoro, trifluorometilo,
dicloro, N,N-dimetilo o metilsulfonato;
W es 1 y p es 0 ó 1;
R^{2} is hidrógeno; t es 0;
Ar^{1} está seleccionado de un grupo
constituido por fenilo, bencimidazolilo,
1H-insazolilo, 2-metilindolilo,
3-metoxifenilo, 2,3-dimetilindolilo,
1-metilindoluilo,
benzo-1,4-oxazina,
4-metilquinolinil-6-ilo,
2,3-dihidroindolilo, oxazolilo,
3-clorofenilo;
L^{1} se selecciona del grupo constituido por
un enlace, -C(O)-, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -NHCH_{2}CH_{2},
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}, -OCH_{2},
-OCH_{2}CH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, y
-acetileno-CH_{2};
preferiblemente, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por metilo,
etilo, isopropilo, ciclohexilo; o R^{3} y R^{4} se combinan
entre sí o con un átomo de carbono uno a cuatro átomos eliminados
(posición \alpha, \beta o \gamma) del nitrógeno de
NR^{3}R^{4} para formar un anillo cíclico seleccionado entre
pirrol, morfolino, piperidinilo, 4-bipiperidinilo,
piperazinilo, piridinilo,
-morfolinil-2-ilo,
N-metilmorfolinil-2-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-metil,-3H-imidazol,
1H-1-metilimidazolilo,
piridin-4-ona,
4-hidroxi-piperidin-1-ilo,
piridinilo, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, N o S.
12. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2-(isopropil-metil-amin)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-((S)-pirrolidin-3-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal triflato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-dietilamin-etoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-il-metoxi)-fenil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-(4-metoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Metoxi-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{3-metoxi-4-[2-(3-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amin]-benzooxazol-5-il}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2-(ciclohexil-metil-amin)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-dimetilamin-propoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-metil-2-(2-morfolin-4-il-etilamin)-quinolin-6-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-dimetilamin-etoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal de citrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Metoxi-fenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 5-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[2-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 5-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-{3-metoxi-4-[2-(2,2,6,6-tetrametil-morfolin-4-il)-etoxi]-fenil}-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4-((R)-1-morfolin-2-ilmetoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[2,3-dimetil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 5-[4-(2-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-etoxi)-3-metoxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona,
- \quad
- 2-(4-Cloro-fenil)-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, sal clorhidrato, o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
14. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la obesidad, y enfermedades
relacionadas que incluyen diabetes mellitus, hiperglicemia,
obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
aterosclerosis de las arterias coronarias, cerebrovasculares y
periféricas, trastornos gastrointestinales, incluyendo úlcera
péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo la inducida
por H. pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo la
enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, inflamación
neurogénica de las vías respiratorias, incluyendo tos, asma,
depresión, enfermedades de la próstata, tales como hiperplasia
benigna de próstata, síndrome de intestino irritable y otros
trastornos que requieren una disminución de la movilidad del
intestino, retinopatía diabética, disfunción de la vejiga
neuropática, presión intraocular elevada y glaucoma, y el síndrome
del vaciamiento rápido por diarrea inespecífica.
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