MXPA06012894A - Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.

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MXPA06012894A
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MX
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cyclopropyl
spiro
pyrrolidin
phenyl
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MXPA06012894A
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Brian Metcalf
Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Meizhong Xu
Colin Zhang
Chunhong He
Ding-Quan Qian
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Incyte Corp
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Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de 11(hidroxil esteroide deshidrogenasa de tipo 1, antagonistas del receptor mineralocorticoide (MR), y composiciones farmaceuticas de los mismos. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresion o actividad del 11(hidroxil esteroide deshidrogenasa de tipo 1 y/o enfermedades asociadas con exceso de aldosterona.

Description

COMPUESTOS AMIDO Y SUS USOS COMO FARMACÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a moduladores de deshidrogenasa de esteroide de hidroxilo 11-ß tipo 1 (llßHSDl) y/o receptor mineralocorticoide (MR), composiciones de estos y métodos de uso de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los glucocorticoides son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, función y distribución de la grasa. En vertebrados, los glucocorticoides también tienen efectos psicológicos profundos y diversos en el desarrollo, neurobiología, inflamación, presión sanguínea, metabolismo y muerte de células programadas. En humanos, el glucocorticoides producido endógenamente primario es el cortisol. El cortisol se sintetiza en la zona de fascículo de la corteza adrenal bajo el control de un circuito de retroalimentación neuroendócrino de corto plazo llamado el eje adrenal pituitario hipotalámico (HPA). La producción adrenal del cortisol procede bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) , un factor producido y secretado por la pituitaria anterior. La producción de ACTH en la pituitaria anterior es por sí mismo altamente regulado, conducido por la hormona de liberación de corticotropina (CRH) producida por el núcleo paraventricular del hipotálamo. El eje HPA mantiene concentraciones de cortisol de circulación dentro de los límites restringidos, con conducción hacia el máximo diurno o durante períodos de tensión, y se atenúa rápidamente por un circuito de retroalimentación negativa que resulta de la capacidad del cortisol para suprimir la producción de ACTH en la pituitaria anterior y la producción de CRH en el hipotálamo. La aldosterona es otra hormona producida por la corteza adrenal; la aldosterona regula la homeotasis de sodio y potasio. Hace quince años, se reportó un papel del exceso de aldosterona en la enfermedad humana en una descripción del síndrome de aldosteronismo primario (Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45:6-17). Ahora está claro que los niveles elevados de aldosterona están asociados con efectos dañinos en el corazón y los riñones, y son un factor de contribución principal para el deterioro y mortalidad tanto en lesión cardiaca como en hipertensión. Dos miembros de la superfamilia del receptor de hormona nuclear, el receptor glucocorticoides (GR) y el receptor mineralocorticoide (MR) , median la función del cortisol in vivo, mientras que el receptor intracelular primario para aldosterona es el MR. Estos receptores también son referidos como "factores de transcripción dependientes del ligando", debido a que su funcionalidad es dependiente del receptor que enlaza a su ligando (por ejemplo, cortisol); al enlazar ligandos estos receptores directamente modulan la transcripción vía dominios de extensión de zinc que enlazan ADN y dominios de activación transcripcional. Históricamente, los determinantes principales de la acción del glucocorticoides se atribuyeron a tres factores primarios: 1) niveles de circulación de glucocorticoides (conducidos primeramente por el eje HPA), 2) enlazamiento de proteína de glucocorticoides en circulación, y 3) densidad del receptor intracelular dentro de los tejidos objetivo. Recientemente, se identificó un cuarto determinante de la función del glucocorticoide: el metabolismo pre-receptor específico de tejido mediante enzimas de activación e inactivación de glucocorticoide. Estas enzimas de deshidrogenasa de hidroxiesteroide 11 beta (11-ß-HSD) actúan como enzimas de control del prerreceptor que modulan la activación del GR y MR por regulación de las hormonas glucocorticoides. Actualmente, se han clonado y caracterizado dos isozimas distintas de la 11-beta-HSD: llßHSDl (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, llbetaHSDl, HSD11B1, HDL, y HSD11L) y llßHSD2, llßHSDl y la llßHSD2 cataliza la interconversión del cortisol activo (corticosterona en roedores) y cortisona inactiva ( 11-deshidrocorticosterona en roedores) hormonalmente. La llßHSDl está distribuida ampliamente en tejidos de rata y humanos; la expresión de la enzima y que corresponde a mARN se ha detectado en pulmón, testículo, y más abundantemente en el hígado y tejido adiposo. La llßHSDl cataliza tanto la 11-beta-deshidrogenación y la reacción de 11-oxoreducción inversa, aunque la llßHSD2 actúa predominantemente como una oxoreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la activación del cortisol de la cortisona inerte (Low y colaboradores, (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174) y se ha reportado para recular el acceso de glucocorticoides a la GR. A la inversa, la expresión de llßHSD2 se encuentra principalmente en tejidos objetivo mineralocorticoide tales como riñon, placenta, colon y glándula salivaría, actúa como una deshidrogenasa dependiente de NAD que cataliza la inactivación del cortisol para cortisona (Albiston y colaboradores, (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), y se ha encontrado que protege el MR de exceso de glucocorticoides, así como niveles altos de cortisol activo de receptor (Blue, y colaboradores, (2003) Prog. Nucí. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216). In Vitro, el MR enlaza cortisol y aldosterona con igual afinidad. La especificidad del tejido de actividad de aldosterona, sin embargo, se confiere mediante la expresión de llßHSD2 (Funder y colaboradores, (1988), Science 242: 583-585) . La inactivación de cortisol para cortisona mediante llßHSD2 en el sitio del MR hace posible a la aldosterona enlazarse con este receptor in vivo. El enlazamiento de la aldosterona con el MR resulta en la disociación del MR activado de ligando de un complejo de proteína múltiple que contiene proteínas de acompañamiento, transubicación del MR en los núcleos, y su enlace a la hormona responde a elementos en regiones reguladoras de promotores de gen objetivos. Dentro del nefrón distal del riñon, la inducción de suero y la expresión de cinasa 1 inducible de glucocorticoides (sgk-1) lleva a la absorción de iones Na+ y agua a través del canal de sodio epitelial, además de excreción de potasio con la expansión de volumen subsiguiente y la hipertensión (Bhargava y colaboradores, Endo 142: 1587-1594). En humanos, las concentraciones de aldosterona elevadas se asocian con disfunción endotelial, infarto miocardial, atrofia ventricular izquierda, y muerte. En intentos por modular estos efectos de enfermedad, se han adoptado múltiples estrategias de invención para controlar la sobreactividad de la aldosterona y atenuar la hipertensión resultante y sus consecuencias cardiovasculares asociadas. La inhibición de enzima de conversión angiotensina (ACE) y bloqueo del receptor de tipo 1 de angiotensina (AT1R) son dos estrategias que impactan directamente en el sistema de renina-agiotensina-aldosterona (RAAS) . Sin embargo, aunque la inhibición de ACE y el antagonismo de ATIR inicialmente reducen las concentraciones de aldosterona, las concentraciones en circulación de esta hormona vuelven a niveles de línea base con terapia crónica (conocido como "escape de aldosterona"). Importantemente, la coadministración del antagonista MR espironolactona o Epleronona bloquea directamente los efectos dañinos de este mecanismo de escape y reduce dramáticamente la mortalidad del paciente (Pitt y colaboradores, New England J. Med. (1999) , 341: 709-719; Pitt y colaboradores, New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321). Por lo tanto, el antagonismo MR puede ser una estrategia de tratamiento importante para muchos pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular, particularmente aquellos pacientes hipertensos en riesgo de daño de órgano objetivo. Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las enzimas 11-beta-HSD están asociadas con patología humana. Por ejemplo, el llßHSD2 se expresa en tejidos sensitivos de aldosterona tales como el nefrón distal, glándula salivaría, y mucosa colónica en donde su actividad de deshidrogenasa de cortisol sirve para proteger el MR no selectivo intrínsicamente de ocupación ilícita por cortisol (Edwards y colaboradores, (1988) Lancet 2: 986-989). Los individuos con mutaciones en llßHSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol, y, como resultado, se presenta con un síndrome de exceso de mineralocorticoide aparente (también referido como "SAME") caracterizado por hipertensión, hipocalemia, y retención de sodio ( ilson y colaboradores, (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95:10200-10205). De la misma manera, las mutaciones en llßHSDl, un regulador primario de biocapacidad de glucocorticoides específico de tejido, y en la codificación del gen una enzima de generación de NADPH colocalizada, deshidrogenasa de 6-fosfato de hexosa (H6PD) , puede resultar en deficiencia de reductasa de cortisona (CRD) , en la cual la activación de la cortisona a cortisol no ocurre, resultando en exceso de andrógeno mediado por adrenocorticotropina. Los pacientes con CRD excretan virtualmente todos los glucocorticoides como metabolitos de cortisona (tetrahidrocortisona) con bajos o ningún metabolitos de cortisol (tetrahidrocortisoles) . Cuando se enfrenta con cortisona oral, los pacientes con CRD exhiben concentraciones de cortisol en plasma bajas anormalmente. Estos individuos presentan con exceso de andrógeno mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , un fenotipo que parece síndrome de ovario poliquístico (PCOS) (Draper y colaboradores, (2003) Nat. Genet. 34: 434-439) . La importancia del eje HPA en el control de excursiones de glucocorticoides es evidente por el hecho del trastorno de homeostasis en el eje HPA por su secreción o acción en exceso o deficiente que resulta en síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed. : 387- 524). Los pacientes con síndrome de Cushing (una enfermedad rara caracterizada por exceso de glucocorticoides sistémico que origina los tumores adrenal y pituitarios) o que reciben terapia glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. De manera interesante, el fenotipo de pacientes con síndrome de Cushing cercanamente se parece a aquel síndrome metabólico de Reaven (también conocido como Síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) los síntomas de la cual incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, diabetes tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Sin embargo, el papel de los glucocorticoides en formas comunes de obesidad humana ha permanecido oculto debido a que las concentraciones de glucocorticoides en circulación no son elevadas en la mayoría de los pacientes con síndrome metabólico. En efecto, la acción del glucocorticoides en tejido objetivo depende no solamente en los niveles de circulación, sino también en la concentración intracelular, la acción mejorada localmente de los glucocorticoides en tejido adiposo y músculo esquelético se ha demostrado en síndrome metabólico. La evidencia se ha acumulado que la actividad de la enzima de llßHSDl, la cual regenera glucocorticoides activos de formas inactivas y juega un papel central en la concentración de glucocorticoides intracelular de regulación, comúnmente se eleva en depósitos de grasa de individuos obesos. Esto sugiere un papel para reactivación de glucocorticoides local en obesidad y síndrome metabólico . Dada la capacidad de la llßHSDl para regenerar cortisol de cortisona de circulación inerte, se ha dado atención considerable a su papel en la amplificación de la función de glucocorticoide. La llßHSDl se expresa en muchos tejidos GR-rich claves, que incluyen tejidos de importancia metabólica considerable tal como hígado, adiposo, y músculo esquelético, y como tal se ha postulado para ayudar en la potenciación específica del tejido de antagonismo mediado por glucocorticoides de función de insulina. Considerando a) la similaridad fenotípica entre el exceso de glucocorticoides (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides de circulación normal al final, demás b) la capacidad del llßHSDl para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva en una manera específica de tejido, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en el síndrome X resultan de la actividad aumentada del llßHSDl dentro del tejido adiposo, que resulta en enfermedad de Cushing del omentum (Bujalska y colaboradores, (1997) Lancet 349: 1210-1213). Verdaderamente, la llßHSDl ha demostrado ser sobrereguladora en tejido adiposo de roedores y humanos obesos (Livingstone y colaboradores, (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask y colaboradores, (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421 ; Lindsay y colaboradores, (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y colaboradores, (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Un soporte adicional de esta idea se ha dado a partir de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresión específica adiposa de llßHSDl bajo el control del promotor aP2 en ratón produce un fenotipo remarcablemente reminiscente de síndrome metabólico humano (Masuzaki y colaboradores, (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). De forma importante, este fenotipo ocurre sin un aumento en la corticosterona de circulación total, sino que más bien se lleva por una producción de corticosterona dentro de los depósitos adiposos. La actividad aumentada de llßHSDl en estos ratones (2-3 veces) es muy similar a aquella observada en la obesidad humana (Rask y colaboradores, (2001) J. Clin. Endocrinol.
Metab. 86: 1418-1421). Esto sugiere que la conversión mediada por llßHSDl local de glucocorticoides inerte a glucocorticoides activo puede tener influencias profundas en toda la sensibilidad de insulina del cuerpo. Con base en estos datos, se podría predecir que la pérdida de llßHSDl puede llevar a un aumento en la sensibilidad de insulina y la tolerancia de glucosa debido a una deficiencia específica de tejido en niveles de glucocorticoides activo. Esto es, en efecto, el caso como se muestra en estudios con ratones deficientes de llßHSDl producidos por recombinación homologa (Kotelevstev y colaboradores, (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y colaboradores, (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y colaboradores, (2004) Diabetes 53: 931-938) . Estos ratones están completamente desprovistos de actividad de reductasa de 11-ceto, confirmando que la llßHSDl codifica la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-deshidrocorticosterona inerte. Los ratones deficientes de llßHSDl son resistentes a hiperglicemia inducida por dieta y tensión, exhiben inducción atenuada de enzimas gluconeogénicas hepáticas (PEPCK, G6P) , mostrando sensibilidad de insulina aumentada dentro del adiposo y tiene un perfil de lípido aumentado (triglicéridos disminuidos y protección cardiaca aumentada HDL) . Adicionalmente, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por dieta alta en grasa. Considerándolos juntos, estos estudios de ratón transgénico confirman un papel para la reactivación local de glucocorticoides en sensibilidad de insulina hepática y periférica de control, y sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede demostrar beneficios en el tratamiento de un número de trastornos relacionados con glucocorticoides, que incluyen obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, e hiperlipidemia. Los datos en el soporte de esta hipótesis se han publicado. Recientemente, se reportó que la llßHSDl juega un papel en la patogénesis de obesidad central y la aparición del síndrome metabólico en humanos. La expresión aumentada del gen de llßHSDl se asocia con anormalidades metabólicas en mujeres obesas y esa expresión aumentada de este gen se sospecha que contribuye a la conversión local aumentada de cortisona a cortisol en el tejido adiposo de individuos obesos (Engeli, y colaboradores, (2004) Obes. Res. 12: 9-17) . Una nueva clase de inhibidores de llßHSDl, los arilsulfonamidotiazoles, demostraron que mejoran la sensibilidad de insulina hepática y reduce los niveles de glucosa en sangre en cepas hiperglicémicas de ratones (Barf y colaboradores, (2002) J. Med. Chem. 45:3813-3815; Alberts y colaboradores, Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Además, recientemente se reportó que los inhibidores selectivos de llßHSDl pueden mejorar hiperglicemia severa en ratones obesos diabéticos genéticamente. Así, la llßHSDl es un objetivo farmacéutico prometedor para el tratamiento del Síndrome Metabólico (Masuzaki, y colaboradores, (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol . Disord. 3: 255-62) .
A. Obesidad y síndrome metabólico. Como se describió anteriormente, las líneas múltiples de evidencia sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede ser efectiva para combatir la obesidad y/o aspectos del conjunto del síndrome metabólico, que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, y/o hiperlipidemia. Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de acción de insulina, y reducciones en niveles de glucocorticoides locales por inhibición de cortisona intracelular para conversión de cortisol deben aumentar la sensibilidad de insulina hepática y/o periférica y potencialmente reducir la adipositividad visceral. Como se describió anteriormente, los ratones agónicos de llßHSDl son resistentes a hiperglicemia, exhiben inducción atenuada de enzimas gluconeogénicas hepáticas clave, muestran sensibilidad a la insulina marcadamente aumentada dentro del adiposo, y tienen un perfil lípido mejorado. Adicionalmente, estos animales muestran resistencia a la obesidad inducida por dieta alta en grasa (Kotelevstev y colaboradores, (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton y colaboradores, (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293- 41300; Morton y colaboradores, (2004) Diabetes 53: 931 -938). Así, la inhibición de llßHSDl se predice que tendrá efectos benéficos múltiples en el hígado, adiposo, y/o músculo esquelético, particularmente relacionados con el alivio de componentes del síndrome metabólico y/u obesidad.
B. Función pancreática. Los glucocorticoides se conocen por inhibir la secreción estimulada de glucosa de insulina a partir de las células beta pancreáticas (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560). Tanto en el síndrome de Cushing como en las ratas fa/fa de Zucker diabéticas, la secreción de insulina estimulada por glucosa se reduce marcadamente (Ogawa y colaboradores, (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). El mARN y la actividad de la llßHSDl se han reportado en las células islotes pancreáticas de ratones ob/ob y la inhibición de esta actividad con carbenoxolona, un inhibidor de la llßHSDl mejora la liberación de insulina estimulada por glucosa (Davani y colaboradores, (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841- 34844). Así, la inhibición de llßHSDl se predice que tendrá efectos benéficos en el páncreas, que incluyen el mejoramiento de la liberación de insulina estimulada por glucosa .
C. Conciencia y demencia. La deficiencia cognitiva leve es una característica común del envejecimiento que se puede relacionar últimamente con el progreso de demencia. Tanto en animales como en humanos ancianos, las diferencias entre individuos en la función cognitiva general han estado ligadas a la variabilidad en la exposición a largo plazo a glucocorticoides (Lupien y colaboradores, (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73) . Además, la desregulación de eje HPA que resulta en exposición crónica a exceso de glucocorticoides en ciertas subregiones del cerebro se han propuesto para contribuir a la declinación de la función cognitiva (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). La llßHSDl es abundante en el cerebro, y se expresa en subregiones múltiples que incluyen el hipocampo, corteza frontal, y cerebelo (Sandeep y colaboradores, (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6) . El tratamiento de las células hipocampales primarias con la carbenoxolona inhibidora de llßHSDl protege las células de exacerbación mediada de glucocorticoides de neurotoxicidad de aminoácido excitatoria (Rajan y colaboradores, (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). Adicionalmente, los ratones deficientes de llßHSDl están protegidos de disfunción hipocampal asociada con glucocortidoides que se asocia con el envejecimiento (Yau y colaboradores, (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98: 4716-4721) . En dos estudios entrecruzados controlados con placebo, de doble ciego, aleatorios, la administración de carbenoxolona mejoró la fluidez verbal y la memoria verbal (Sandeep y colaboradores, (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Así, la inhibición de llßHSDl se predice para reducir la exposición a glucocorticoides en el cerebro y proteger contra efectos de glucocorticoides dañinos en la función neuronal, que incluyen la deficiencia cognitiva, demencia, y/o depresión.
D. Presión intraocular. Los glucocorticoides se pueden usar común y sistémicamente para un amplio rango de condiciones en oftalmología clínica. Una complicación particular con estos regímenes de tratamiento es el glaucoma inducido por corticoesteroides. Esta patología se caracteriza por un incremento significante en la presión intraocular (IOP) . En su mayor avance y de forma no tratada, la IOP puede llevar a pérdida del campo visual parcial y eventualmente a ceguera. La IOP se produce por la relación entre la producción de humor acuoso y drenaje. La producción del humor acuoso ocurre en las células epiteliales no pigmentadas (NPE) y su drenaje es a través de las células de la malla trabecular. La llßHSDl se ha localizado en células NPE (Stokes y colaboradores, (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz y colaboradores, (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) y su función es probablemente relevante para la ampliación de la actividad de glucocorticoides dentro de estas células. Esta idea se ha confirmado mediante la observación de que la concentración de cortisol libre excede grandemente aquella de cortisona en el humor acuoso (relación 14:1) . La importancia funcional llßHSDl en el ojo se ha evaluado usando la carbenoxolona inhibidora en voluntarios saludables (Rauz y colaboradores, (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) .Después de siete días de tratamiento con carbenoxolona, la IOP se redujo un 18%. Así, la inhibición de llßHSDl en el ojo se predice que reduce las concentraciones de glucocorticoides locales y la IOP, produciendo efectos benéficos en el manejo de glaucoma y otros trastornos visuales.
E. Hipertensión. Las sustancias hipertensivas derivadas de adipocitos tales como leptina y angiotensinógeno han sido propuestas para involucrarse en la patogénesis de hipertensión relacionada con obesidad (Matsuzawa y colaboradores, (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; ajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738). La leptina, la cual se secreta en exceso en ratones transgénicos de aP2-llßHSDl (Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), puede activar varios caminos del sistema nervioso simpático, que incluyen aquellos que regulan la presión sanguínea (Matsuzawa y colaboradores, (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154). Adicionalmente, el sistema de renina-angiotensina (RAS) ha demostrado ser un determinante principal de la presión sanguínea (Walker y colaboradores, (1979) Hipertensión 1: 287-291). El angiotensinógeno, el cual se produce en el hígado y tejido adiposo, es el sustrato clave para la renina y conduce a la activación de RAS. Los niveles de angiotensinógeno en plasma se elevan marcadamente en ratones transgénicos de aP2-llßHSDl, como son la angiotensina II y la aldosterona (Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90). Estas fuerzas probablemente llevan a la presión sanguínea elevada observada en ratones transgénicos aP2-llßHSDl. El tratamiento de estos ratones con dosis bajas de un antagonista receptor de angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90). Estos datos ilustran la importancia de la reactivación de glucocorticoides local en tejido adiposo e hígado, y sugiere que la hipertensión puede ser provocada o exacerbada mediante la actividad de llßHSDl. Así, la inhibición de llßHSDl y la reducción en el tejido adiposo y/o niveles de glucocorticoides hepáticos se predice para tener efectos benéficos en hipertensión y trastornos cardiovasculares relacionados con hipertensión.
F. Enfermedad ósea. Los glucocorticoides pueden tener efectos adversos en los tejidos esqueléticos. La exposición continua a dosis de glucocorticoides aún moderadas puede resultar en osteoporosis (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) y riesgo incrementado de fracturas. Experimentos in Vitro confirman los efectos dañinos de los glucocorticoides en ambas células las de reabsorción de hueso (también conocidas como osteoclastos) y las de formación de hueso ( osteoblastos ) . La llßHSDl ha demostrado estar presente en cultivos de osteoblastos primarios humanos además de células de hueso adulto, probablemente una mezcla de osteoclastos y osteoblastos (Cooper y colaboradores, (2000) Bone 27: 375-381), y la carbonoxolona inhibidora de llßHSDl ha demostrado atenuar los efectos negativos de los glucocorticoides en la formación del nodulo óseo (Bellows y colaboradores, (1998) Bone 23: 119- 125). Así, la inhibición de llßHSDl se predice que disminuye la concentración de glucocorticoides local dentro de osteoblastos y osteoclastos, la producción de efectos benéficos en varias formas de enfermedad ósea, que incluyen osteoporosis . Los inhibidores de molécula pequeña de llßHSDl se están desarrollando actualmente para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con llßHSDl tales como aquellas descritas anteriormente. Por ejemplo, ciertos inhibidores a base de amida se reportan en WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745, y WO 2004/065351. Los antagonistas de llßHSDl han sido evaluados en pruebas clínicas humanas (Kurukulasuriya, y colaboradores, (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). A la luz de los datos experimentales que indican un papel para la llßHSDl en trastornos relacionados con glucocorticoides, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS), agentes terapéuticos propuestos para aumento o supresión de estos caminos metabólicos, mediante modulación de transducción de señal de glucocorticoides en el nivel de llßHSDl deseable . Además, debido a que el MR enlaza a aldosterona (su ligando natural) y cortisol con afinidades iguales, los compuestos que están diseñados para interactuar con el sitio activo de llßHSDl (los cuales enlazan a cortisona/cortisol) también pueden interactuar con el MR y actuar como antagonistas. Debido a que el MR está implicado en lesión cardiaca, hipertensión, y patologías relacionadas que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño de pared vascular, y apoplejía, los antagonistas de MR son deseables y también pueden ser útiles en tratar patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias complejas que incluyen trastornos de metabolismo de lípidos que incluyen dislipidemia o hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, además de aquellas asociadas con la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico, y resistencia a la insulina, y daño de órgano objetivo relacionado con aldosterona general. Como se hace evidente en la presente, hay una necesidad continua para fármacos nuevos y mejorados que direccionen llßHSDl y/o MR. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente ayudan a cubrir estas y otras necesidades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, inter alia, compuestos de Fórmulas I, II, III, IV, Va, Vb, VI, VII, y VIII: Vb VI vp VIII o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen en la presente. La presente invención proporciona además composiciones que comprenden compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además métodos de modulación llßHSDl o MR al contacto del llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades asociadas con actividad o expresión de llßHSDl o MR. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos y composiciones actuales en la terapia. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos y composiciones aquí para la preparación de un médicamente para su uso en la terapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, inter alia, compuestos de Fórmula I: i o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-15 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, ó 4 -W' -X'-Y'-Z'; R5 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo C?-6, alquenilenilo C?-6, alquinilenilo C2_6, O, S, NRe, CO, CS, C00, CONRe, OCONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo Ci-g, alquenilenilo C2-e, alquinilenilo C2_s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquiloalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquiloalquenilo, arilalquinilo, cicloalquiloalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquiloalquinilo, cada uno de los cuales están opcionalmente substituidos por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo C?_6, alquinilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, CS, C00, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquinilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1 , 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2_s; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_s, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SR , C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z enlazados al mismo átomo opcionalmente forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo opcionalmente forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; Ra es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_e, (alcoxi Ci-d) -alquilo C?_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y R junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; y Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros . En algunas modalidades, cuando R3 y R4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman piperidinilo, el piperidinilo es substituido o no substituido por diferente a: en donde : V es CH2CH2 , CH=CH , o CH20 ; y R es H, halo o alquilo C1-5. En algunas modalidades, cuando R3 y R4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman piperazinilo, el Cy es substituido por al menos un -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 - W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Cy es arilo opcionalmente substituido por 1 , 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Cy es arilo opcionalmente substituido por 1 , 2 ó 3 halo, alquilo C?_ , alcoxi C?_ , haloalquilo C?_4, o haloalcoxi C?_4. En algunas modalidades, Cy es fenilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_ , alcoxi C?_4, haloalquilo C?_4, o haloalcoxi C?_ . En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo ciclopropilo. En algunas modalidades, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, ó 4 -W'-X'-Y'-ZX En algunas modalidades, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, ó 4 -W'-X'-Y'-Z' . En algunas modalidades, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno substituido por 2, 3, ó 4 -W'-X'-Y'-Z' ; en donde dos -VI' -X' - Y'-Z' son enlazados al mismo átomo y opcionalmente forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo C?_4, nitro, alquilo C?_8, alquenilo C2-5, haloalquilo C?_8, alquiltio C?_4, haloalquiltio C?_4, alcoxi Ci-8, alqueniloxi C2_8, haloalcoxi C?_4, OH, (alcoxi C?_4) -alquilo C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2_8, 0C(0)NRcR , NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)2Rd, C(0)ORa, C(0)Ra, C (O) NRaNRcRd, S(0)2Rd, SRd, C(0)NRcRd, C(S)NRcRd, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno de los alquilo C?_8, alquenilo C2_8, haloalquilo C?-8, alquiltio C?-4, haloalquiltio C1-4, alcoxi C?-8, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , heteroariloxialquilo, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi , heterocicloalquiloxi , arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxi 1- (alquilo C -ß ) , aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, cianoalquilo C?_4, alcoxi C?- , haloalcoxi C?-4, OH, ORa, (alcoxi C?_4 ) -alquilo C?_ , amino, alquilamino C?_ , dialquilamino C2_8, C(0)NRcRd, C(0)OR3, C (O) R3, (ciclocalquilalquilo) -C (O) - , NRcC(0) Ra, NROCÍOJOR' NRcS(0)2Rd, C(S)NRCR , S(0)2R , SRd, (alquilo C?_4 ) sulfonilo, arilsulfonilo, arilo opcionalmente substituido por halo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En algunas modalidades, -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo C?_4, nitro, alquilo C?_s, alquenilo C?_s, haloalquilo C?_s, alcoxi Ci-io, haloalcoxi C?_4, OH, alcoxialquilo C?-8, amino, alquilamino C?_ , dialquilamino C2_s, OC(0)NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno de los alquilo C?-8, alquenilo C?_8, haloalquilo C?_s, alcoxi Ci-s, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxi 1- (alquilo Ci-e) , aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?- , OH, alcoxialquilo C?_8, amino, alquilamino C?- , dialquilamino C2.8, C(0)NRcRd, C(0)ORa, NRcC(0)Rd, NRCS (0) 2Rd, (alquilo Ci-4) sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo C?- , nitro, nitroalquilo C?_ , alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, OH, (alcoxi C?_4) -alquilo C?-4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, -W-X-Y-Z es halo, alquilo C?_4, o alcoxi C?- . En algunas modalidades, -W'-X'-Y'-Z' es halo, OH, ciano, CHO, COOH, C (0)0- (alquilo C?_4) , C (0) - (alquilo C?_ ) , S02-(alquilo C?_4) , alquilo C?- , alcoxi C?_4 o -L-R7, en donde el alquilo C?-4 o alcoxi C?_4 está opcionalmente substituido por uno o más halo, OH, COOH o C (0) 0- (alquilo Cx_4) ; En algunas modalidades, -W'-X'-Y'-Z' es halo; alquilo C?_ 4; haloalquilo C?_4; OH; alcoxi C?_4; haloalcoxi C?_4; hidroxialquilo; alcoxialquilo; arilo; heteroarilo; arilo substituido por halo, alquilo C?_4, alcoxi C?-4, arilo, heteroarilo, o ariloxi; o heteroarilo substituido por halo, alquilo C?_ , alcoxi C?_4, arilo, o heteroarilo. En algunas modalidades, -W'-X'-Y'-Z' son enlazados al mismo átomo y opcionalmente forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"- Z". En algunas modalidades, -W"-X"-Y"-Z" es halo, ciano, cianoalquilo C?- , nitro, nitroalquilo C?_4, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, OH, (alcoxi Ci-4) -alquilo C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades: -W'-X'-Y'-Z' es halo, OH, ciano, CHO, COOH, C(0)0- (alquilo C?_4) , C (0) - (alquilo C?_4) , S02- (alquilo C?-4) , alquilo C?-4, alcoxi C?- o -L-R7, en donde el alquilo C?_4 o alcoxi C?_4 está opcionalmente substituido por uno o más halo, OH, COOH o C (0)0- (alquilo C?_4) ; L está ausente, 0, CH2, NHS02, N [C (0) - (alquilo Cx_4) ] ; y R7 es arilo o heteroarilo, cada uno está opcionalmente substituido por 1, 2, ó 3 halo, OH, ciano, CHO, COOH, C (0) 0- (alquilo C1-4), C (0) - (alquilo C1-4), S02- (alquilo C?_4), S02-NH (alquilo C?_ ), alquilo C?_4, alcoxi C?-4, haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?_4, arilo, heteroarilo o ariloxi.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula II: II incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 - W-X-Y-Z. En algunas modalidades, q es 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, q es 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z". La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula III: ni o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente; y r es 0, 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, cuando U es CH2, luego -W'-X'-Y'-Z' forman un grupo diferente a: en donde: V es CH2CH2, CH=CH, o CH20; y R es H, halo o alquilo C?_5. En algunas modalidades, cuando U es NH, Cy es substituido por al menos un -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, r es 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, r es 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, U es CH2. En algunas modalidades, dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1 , 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z". La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula IV: o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente : G1 y G2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros substituido opcional por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z'X; y v es 0, 1 o 2. En algunas modalidades, v es 0. En algunas modalidades, v es 1. En algunas modalidades, G1 y G2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 9-14 miembros substituido opcional por 1, 2 ó 3 -W"- X"-Y"-Z". En algunas modalidades, -W"-X"-Y"-Z" es halo, ciano, cianolalquilo C?_4, nitro, nitroalquilo C?_4, alquilo C?_ , haloalquilo C?_4, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, OH, (alcoxi Ci- 4) -alquilo C?- , amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula Va o Vb: Vb o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente : el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado; Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, CH=CH, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2, o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, CH=CH, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2, o S02NH; q e s O ó 1 ; v e s 0 , 1 ó 2 ; r es O , 1 ó 2 ; s es O , 1 ó 2 ; y la suma de r y s es O , 1 Ó 2 . En algunas modalidades, Q1 y Q2 se seleccionan para formar un espaciador de 1, 2 ó 3 átomos. En modalidades adicionales, Q1 y Q2 cuando se enlazan juntos forman un grupo espaciador que es diferente a un enlace formando anillo 0-0 u 0-S. En algunas modalidades, Q1 es 0, S, NH, CH2 o CO, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, Q1 es 0, NH, CH2 o CO, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, Q2 es 0, S, NH, CH2, CO, o S02, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es 0 y el otro es CO o CONH, en donde el CONH está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0, NH, o CH2, y en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" .
En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH, o CH2, y en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CO. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Va en donde uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0, NH, o CH2, y en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Va en donde uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH, o CH2, y en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Vb en donde uno de Q1 y Q2 es CO. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Va. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Vb. En algunas modalidades, el anillo B es fenilo o piridilo. En algunas modalidades, el anillo B es fenilo. En algunas modalidades, r es 0. En algunas modalidades, r es 0 ó 1. En algunas modalidades, s es 0 o 1. La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula VI: vi formas de sal farmacéuticamente aceptable y profármacos del mismo, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente, y Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N. En algunas modalidades, Q es CH opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q3 es N. En algunas modalidades, Q4 es CH opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q4 es N. En algunas modalidades, Q3 es CH y Q4 es CH, cada uno opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q3 es CH y Q4 es N, en donde el Q3 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q3 es N y Q4 es CH opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q1 es O, NH, CH2 o CO, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, Q2 es 0, S, NH, CH2, CO, o S02, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0, NH, o CH2, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH, o CH2, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es 0 y el otro es CO o CONH, en donde el CONH está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, r es 0 ó 1. En algunas modalidades, s es 0 ó 1. La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula VII: Vil; sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente. La presente invención proporciona además compuestos que tienen la Fórmula VIII: sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, en donde las variables constituyentes se definen anteriormente . En algunas modalidades, Q1 is O, NH, CH2 o CO, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, Q2 es O, S, NH, CH2, CO, o S02, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es O, NH, o CH2, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es O, S, NH, o CH2, en donde cada uno de los NH y CH2 está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es O y el otro es CO o CONH, en donde el CONH está opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, Q3 es CH opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q3 es N. En algunas modalidades, Q4 es CH opcionalmente substituido por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q4 es N. En algunas modalidades, r es 0 ó 1. En algunas modalidades, s es 0 ó 1. En diversos lugares en la presente especificación, los substituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en rangos. Esto se pretende específicamente que la invención incluya cada uno y cada subcombinación indvidual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C?_6" se pretende específicamente para describir individualmente a metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, y alquilo C6. Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada del grupo Markush que define la variable. Por ejemplo, donde una estructura se describe tiene dos grupos R que están simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R puede representar porciones diferentes seleccionadas del grupo Markush definidas para R. En otro ejemplo, cuando un substituyente opcionalmente múltiple se designa en la forma: luego se entenderá que el substituyente R puede presentarse s número de veces en el anillo, y R puede ser una porción diferente cada que se presenta. Además, en el ejemplo anterior, deberá la variable Q ser definida para incluir hidrógenos, tales como cuando Q es el que será CH2, NH, etc., cualquier substituyente flotante tal como R en el ejemplo anterior, puede reemplazar un hidrógeno de la variable Q así como un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo. Se pretende además que los compuestos de la invención sean estables. Como se usa en la presente "estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir aislado hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y preferiblemente capaz de la Fórmulation en un agente terapéutico eficaz. Además se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se proporcionan en combinación en una modalidad sencilla. A la inversa, diversas características de la invención las cuales son, para brevedad, descritas en el contexto de una modalidad sencilla, también se proporcionan separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa para referir a un grupo hidrocarburo saturado el cual es una cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta alrededor de 20, desde 2 hasta alrededor de 20, desde 1 hasta alrededor de 10, desde 1 hasta alrededor de 8, desde 1 hasta alrededor de 6, desde 1 hasta alrededor de 4 , o desde 1 hasta alrededor de 3 átomos de carbono. El término "alquilenilo" se refiere a un grupo alquilo ligado divalente. Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo, y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo ligado divalente. Un ejemplo alquenilenilo Ci es -CH=. Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo ligado divalente. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más substituyentes de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15, y similares. Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen desde 6 hasta alrededor de 20 átomos de carbono . Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere hidrocarburos cíclicos no aromáticos incluyendo grupos alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policíclicos (por ejemplo que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) así como sistema espiro de anillo 2, anillo 3, anillo 4 (por ejemplo que tienen 8 hasta 20 átomos que forman anillos). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo son porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, benzo, priido o tieno, derivados de pentano, penteno, hexano, y similares. Los átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente, por ejemplo transportan un grupo oxo o sulfiido para formar CO o CS . Como se usa en la presente, grupos "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembros de anillo de heteroátomo tales como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). Ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen sin limitación, piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2, -tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene desde 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 hasta alrededor de 14, 3 hasta alrededor de 7 , ó 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3, ó 1 hasta 2 heteroátomos . Como se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos incluyendo grupos de alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo donde uno o más de los átomos de carbono que forman anillo se reemplaza por un heteroatómo tales como un átomo 0, N, o S. También los que se incluyen en la definición del heterocicloalquilo son porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, que tienen un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo ftalimidilo, naftalimidilo, y derivados benzo de heterociclos tales como grupos indoleno e isoindoleno. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser mono- o policíclicos (por ejemplo tienen 2, 3, 4 o más anillos fusionados o tienen un sistema espiro de anillo 2, anillo 3, anillo 4 (por ejemplo tienen 8 hasta 20 átomos que forman anillos) ) . Los heteroátomos o átomos de carbono del grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente, por ejemplo, que transportan uno o dos grupos oxo o sulfildo para formar SO, S02, C0, NO, etc. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene desde 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo que contiene 3 hasta alrededor de 14, 3 hasta alrededor de 7, ó 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3, ó 1 hasta 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 3 enlaces dobles. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 2 enlaces triples. Los ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, -dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, así como radicales de 3H- isobenzofuran-1-ona, 1, 3-dihidro-isobenzofurano, 2, 3-dihidro-benzo [d] isotiazol 1,1-dióxido, y similares. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluyen fluoro, cloro, bromo, e Yodo. Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo n-propoxi y isopropoxi), t-butoxi, y similares. Como se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo . Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3.
Como se usa en la presente, "arilalquilo" se refiere a alquilo substituido por arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo substituido por cicloalquilo. Un ejemplo de grupo arilalquilo es bencilo. Como se usa en la presente, "amino" se refiere a NH2. Como se usa en la presente, "alquilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo alquilo. Como se usa en la presente, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino substituido por dos grupos alquilo. Los compuestos descritos en la presente puede ser asimétricos (por ejemplo que tiene uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, se pretenden a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono substituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos como para preparar formas ópticamente activas de materiales de partida ópticamente activos se conocen en el arte, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva . Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos described en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas . La resolución de mezclas racémicas de los compuestos pueden llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en el arte. Un método de ejemplo incluyen recristalización fraccional usando un "ácido con resolución quiral" el cual es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandelico, ácido malico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónico ópticamente activos tales como ácido ß-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puros de a-metilbencilamina (por ejemplo formas S y R, o formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elusión en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición de elución del solvente adecuado se puede determinar por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos intermediarios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis las cuales están, dentro del alcance del juicio médico sólido, adeucados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de medida igual con un beneficio razonable/relación riesgo. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica al convertir un ácido existente o porción de base a esta forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílico; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto precursor que contiene una porción acida o de base por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas acidas o de base libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiada en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, éter de tipo medio no acuoso, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales adecuadas se enecuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "profármacos" se refiere a cualesquiera portadores enlazados covalentemente que liberan el fármaco precursor activo cuando se administra a sujetos mamíferos. Los profármacos se pueden preparar al modificar grupos funcionales presentes en los compuestos en tal modo que las modificaciones se desdoblan, ya sea en manipulación de rutina o en vivo, a los compuestos precursores. Los profármacos incluyen compuestos en donde grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo se enlazan a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se desdobla para formar un grupo hidroxilo libre, amino, sulfhidrilo, o carboxilo respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de alcohol acetato, formiato y benzoato y grupos funcionales amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se discuten en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
Síntesis Los compuestos novedosos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de modos conocidos para alguien de habilidad ordinaria en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos posteriormente descritos abajo, junto con los métodos sintéticos conocidos en el arte de química orgánica sintética o variaciones de esta como se aprecia por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de materiales de partida disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando las condiciones de proceso preferidas o típicas (esto es, temperatures de reacción, veces, relaciones mol de reactivos, solventes, presiones, etc.) se dan; otras condiciones de proceso también pueden usarse a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por alguien de habilidad ordinaria en la técnica por procedimientos de optimización de rutina. Los procesos descritos en la presente pueden observase de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación de producto puede observarse por medio espectroscópico, tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo 1ti o 13C) espectroscopia infrarojo, espectrofotometría (por ejemplo UV-visible) , o espectrometría de masa, o por cromatografía tales como cromatografía líquida de alta resonancia (CLAR) o cromatografía de capa delgada. La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados pueden determinarse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. La química de grupos protectores pueden encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991 , la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden substancialmente no reaccionar con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo, esto es, temperaturas las cuales pueden tener un rango desde los solventes a temperaturas congeladas a los solventes de temperatura de ebullición. Una reacción dada puede llevarse a cab en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden seleccionarse . Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo que tiene uno o más estereocentros) . Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, se pretenden a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono substituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos como para preparar formas ópticamente activas de materiales de partida ópticamente activas se conocen en el arte, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva . La resolución de mezclas racémicas de compuestos pueden llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en el arte. Un método de ejemplo incluyen recristalización fraccional usando un "ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandelico, ácido malico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elusión en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición de solvente de elusión adecuada puede determinarse por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, usando las técnicas y trayectorias de reacción como se describen abajo. Una serie de cicloalquilocarboxmidas de la Fórmula 2 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 1. Los ácidos carboxílicos 1 se puede acoplar a una amina usando reactivos de acoplamiento tales como BOP para proporcionar el producto deseado 2.
Esquema de Reacción 1 Una serie de ácidos cicloalquilcarboxílico de la fórmula 3 se pueden preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 2. La mono-alquilación de metil alfa-substituido 4 con un alquilendihaluro tales como bromuro de etileno, 1 , 3-dibromopropano, y 1 , 4-dibromobutane proporciona producto mono-alquilado 5, seguido por el tratamiento con ya sea 1) hidruro de sodio en DMSO o DMF o 2) LDA en THF proporciona los éster del ácido cicloalquilcarboxílico 6. La hidrólisis de 6 da el ácido correspondiente 3.
Esquema de Reacción 2 NaH, DMSO Alternativamente, una serie de ácidos cicloalquilocarboxílicos de la Fórmula 7 se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo como se ejemplifica en el Esquema de Reacción 3. El acetonitrilo alfa-substituido 8 se puede tratar con hidróxido de potasio y alquilendihaluros tal como 1, 3-dibromopropano para proporcionar los cicloalquilocarbonitrilos substituidos 10, que luego se sigue por hidrólisis para resultar el ácido cicloalquilocarboxílico deseado 7.
Esquema de Reacción 3 Una serie de pirrolidinas 3-substituidas 10 y 11 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 4 (Rx puede ser, por ejemplo, alquilo o cicloalquilo) . El Compuesto 12 se puede tratar con organolitio o reactivo Grignard para proporcionar el alcohol 13. El grupo protector Boc de 13 puede removerse al tratar con TFA para dar la pirrolidina 3-substituida 10. Alternativamente, el 13 se puede tratar con HCl para proporcionar el alqueno 14, seguido por la deshidrogenación para dar la pirrolidina 3-substituida 11.
Esquema de Reacción 4 ^ ,0 R* gBr/LiR* OH TFA OH Boc-N J : Boc-N x - HN p x — THF o Éter ~A CH2CI2 H20 V- J 12 13 10 X H, HCI .. /-v-R* H2' P?l/C VR BOC-N^ JGRX HNVJT *" H J 13 14 11 Una serie de pirrolidinas 3-substituidas lia se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 5 (Ar puede ser, por ejemplo, arilo o heteroarilo) . La reacción de acoplamiento Heck catalizada por paladio del alqueno 15 con arilbromuros o heteroarilbromuros, seguido por hidrogenación directamente proporciona la pirrolindina 3-substituida lia deseada (Ho, C. et al Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4113) .
Esquema de Reacción 5 11a Una serie de 3-hidroxilo, pirrolidinas 4-substituidas 16 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 6 (Ar puede ser, por ejemplo, arilo o heteroarilo; X puede ser halo) . El alqueno 15 puede hacerse reaccionar con MCPBA para' proporcionar el epóxido 17, seguido por tratamiento con organolitio y ácido Lewis, tal como Al(Me)3, para dar la 3-hidroxilo, pirrolindina 4-substituida deseada 16.
Esquema de Reacción 6 17 16 Una serie de pirrolidinas o piperidinas di-substituidas 18 se preparan por el método detallado en el Esquema de Reacción 7 (Ar es, por ejemplo, arilo o heteroarilo; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2) . La cetona 19 se puede tratar con un reactivo Wittig para proporcionar el compuesto de vinilo 20, seguido por hacer reaccionar con Ar2CuLi para proporcionar el producto de adición 21. El grupo protector Cbz de 21 puede removerse por hidrogenación para proporcionar la pirrolidina disubstituida o piperidina disubstituida 18 deseada.
Esquema de Reacción 7 18 Una serie de compuestos 22 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 8 (Ar es, por ejemplo, arilo o heteroarilo; y NR1R:L:L es, por ejemplo, amina, alquilamina, dialquilamina y derivados de los mismos) . El ácido carboxílico 1 se puede acoplar con un alcohol amino usando BOP u otros reactivos de formación de enlace amida para proporcionar el producto acoplado 23. El grupo hidroxilo del producto acoplado 23 se puede alquilar con 2-bromoacetato para dar el compuesto 24 y el grupo tert-butilo de 24 puede removerse por tratamiento con TFA, seguido por una reacción de acoplamiento estándar con una variedad de aminas para dar el compuesto 22.
Esquema de Reacción 8 De conformidad con Esquema de Reacción 9 (Ar es, por ejemplo, arilo o heteroarilo), el grupo hidroxilo de 23 se puede alquilar con el bromuro de 2-amino etilo protegido para dar el compuesto 25. El grupo protector de 25 puede removerse por TFA. El grupo amino libre resultante del compuesto 26 puede convertirse en una variedad de análogos 27 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Esquema de Reacción 9 Una serie de compuestos 28 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 10. El Compuesto 29 se puede tratar con alquildihaluros tal como 1,2-dibromoetano o un reactivo similar para dar el producto cicloalquilo deseado 30. Ambos grupos bencilo (Bn) de 30 pueden removerse por hidrogenación para dar el compuesto desprotegido 31. El tratamiento con aminas cíclicas NHR3R4 puede proporcionar amidas de la Fórmula 32. El grupo hidroxilo libre de 32 puede convertirse a una variedad de análogos de éter 28 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como por reacciones de substitución que emplean base (por ejemplo, NaH) y electrófilo (RX donde R es alquilo, cicloalquilo, etc. y X es halo u otro grupo de partida) .
Esquema de Reacción 10 Una serie de compuestos 33 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 1 1 (Ar es, por ejemplo, arilo o heteroarilo o derivados de los mismos) . El grupo hidroxilo libre de 32 puede protegerse para proporcionar el 34, que luego puede experimentar acoplamiento catalizado con Pd para proporcionar el compuesto 33.
Esquema de Reacción 11 32 34 Una serie de compuestos 35 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 12 (Ar puede ser, por ejemplo, arilo o heteroarilo o derivados de los mismos) . El grupo fenol libre de 32 se puede acoplar con ArB(OH)2 directamente para proporcionar el producto de acoplamiento del éter de arilo o heteroarilo 35 (Bolm, C. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 2346) .
Esquema de Reacción 12 32 35 Una serie de compuestos de éter 4-heterociclo-substituido 36 y 37 se puede preparar por el método detallado en el Esquema de Reacción 13 (G es, por ejemplo, O, NBoc, NMe, etc.) . El fenol libre de 32 se puede tratar con una variedad de triflatos de heterocicloalquilalquilo o heterocicloalquilhalogenuros de alquilo para proporcionar los compuestos de éter 4-heterocicloalquilo-substituido 36 y 37, respectivamente .
Esquema de Reacción 13 37 Las espiro-pirrolidinas 56 se pueden preparar de acuerdo al Esquema de Reacción 14. El intercambio de metal de halógeno entre yoduro de arilo 54 y bromuro de isopropilmagnesio seguido por reacción con N-Boc-3-oxo-pirrolidina proporciona la espiro-lactona 55 que durante el desdoblamiento ácido del grupo Boc proporciona la pirrolidina deseada 56.
Esquema de Reacción 14 56 Las espiro-pirrolidinas 59 se pueden preparar de conformidad con Esquema de Reacción 15. La orto-litiación del ácido carboxílico 57, seguido por la reacción del organolitio resultante con N-Boc-3-oxo-pirrolidina proporciona la espiro-lactona 58, que durante el desdoblamiento ácido del grupo Boc proporciona la pirrolidina deseada 59.
Esquema de Reacción 15 BOC 57 58 59 La espiro-pirrolidina 64 se puede preparar de conformidad con el método resumido en el Esquema de Reacción 16.
Esquema de Reacción 16 64 Una serie de intermediarios de piperazina aromáticos 69 se puede preparar de conformidad con el Esquema de Reacción 17 (X es por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.; R' es, por ejemplo, H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc.; R" es, por ejemplo, C02R, CN, C(0)NR3R , etc.; R es por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.; y J es, por ejemplo, CH o N) al hacer reaccionar la Boc-piperazina 65 con una variedad de ácidos borónicos 66 bajo el catalizador de acetato de cobre (II) (Combs, A. P.; Tadesse, S.; Rafalski, M. ; Haque, T. S.; Lam, P. Y. S. J. Comb. Chem. 2002, 4, 179) o con una variedad de haluros de arilo o heteroarilo 67 usando condiciones Buchwald/Hartwig (Louie, J; Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609 & Bolm, C. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 2346.). Los intermediarios de piperazina aromáticos 69 también se pueden preparar a través de cierre clasico de anillos de anilinas adecuadamente substituidas y clorhidrato de bis- (2-cloroetil) amina en la presencia de base (E. Mishani, et . al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 319), o a través de substitución aromática nucleofílica directa de la piperazina (S. M. Dankwardt, et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4923) . Después de la remoción del grupo Boc con TFA, la amina secundaria 69 se puede acoplar con cloruros de sulfonilo, cloruros de acilo, ácidos carboxílico, halogenuros de alquilo, o experimentar aminación reductiva al usar procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Esquema de Reacción 17 Las aminas se pueden acoplar al halogenuro de piridilo 67 en ausencia de un catalizador de paladio al calentar los dos reactivos en DMSO como se resume en el Esquema de Reacción 18 (X es, por ejemplo, Cl, Br, etc.; R' es, por ejemplo, H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc.; R" es, por ejemplo, C02R, CN, C(0)NR3R4, etc.; R es, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.; R* y R** son independientemente, por ejemplo, H, alquilo, cicloalquilo, etc.; von Geldern, Thomas . et al. Biorg. & Med. Chem. Lett. 2005, 15, 195).
Esquema de Reacción 18 R -- JOA " Una serie de aril tetrahidropiridinas 73 se puede preparar al convertir primero la tert-butoxicarbonil-piperid-4-ona 71 al correspondiente enol triflato 74 usando LDA y N-feniltrifluorometanosulfonamida de conformidad con Esquema de Reacción 19 (M es Li, Na, MgBr; X es, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.; R' es, por ejemplo, H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc.; R" es, por ejemplo, C02R, CN, C(0)NR3R4, etc.; R es, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.; J es CH o N) . El triflato de enol luego se puede usar directamente en una reacción de acoplamiento del tipo Suzuki con una variedad de ácidos borónicos aromáticos 66 para producir las aril- o heteroaril-tetrahidropiridinas 76 (M. G. Bursavich, D. H. Rich, Org. Lett. 2001, 3, 2625) . Alternativamente, el triflato de enol puede convertirse al correspondiente éster enol borónico 75 o ácido por medio de acoplamiento mediado por paladio y luego acoplarse posteriormente con un haluro de arilo a través de una reacción tipo Suzuki. Después de remover el grupo Boc del compuesto 76 con TFA, la amina secundaria 73 se puede acoplar con cloruros de sulfonilo, cloruros de acilo, ácidos carboxílicos, halogenuros de alquilo, o someterse a aminación reductora al usar procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las tetrahidropiridinas aromáticas 73 también se pueden preparar a través de métodos alternativos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, tal como adición nucleofílica directa de un anión de arilo o heteroarilo 72 a la piperidona 71 seguido por deshidratación y desprotección del compuesto de alcohol resultante.
Esquema de Reacción 19 Una serie de derivados de piperidina aromáticos 78 se puede preparar de conformidad con Esquema de Reacción 20 (X es, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.; R' es, por ejemplo, H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc.; R" es, por ejemplo, C02R, CN, C(0)NR3R4, etc.; R es, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.; J es CH o N) por hidrogenación catalítica de las aril-o heteroaril-tetrahidropiridinas arriba formadas 73 o por acoplamiento de 4-bromopiridina con un ácido borónico aromático 66 en la presencia de un catalizador de paladio seguido por hidrogenación. La amina secundaria resultante 78 puede luego acoplarse con cloruros de sulfonilo, cloruros de acilo, ácidos carboxílicos, halogenuros de alquilo, o experimentar aminación reductora al usar procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Esquema de Reacción 20 Además de usar las condiciones Buckwald/Hartwig arriba descritas para formar el enlace C-N, las reacciones de acoplamiento mediadas por cobre (I) se pueden usar cuando la amina es a para un carbono sp2 tal como en el caso del pirrazol, oxazolidin-2-ona, 2-oxo-pirrolidina, imidazol, indazol, lH-benzimidazol , pirid-2-ona, t-butil carbamato, etc., de conformidad con Esquema de Reacción 21 (X es, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.; Q es 0, S o CH2; R' es, por ejemplo, H, F, Cl, Me, CF3, 0CF3, etc.; R" es, por ejemplo, C02R, CN, C(0)NR3R4, etc.; R es, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.; J es CH o N; R* y R** son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, etc.); oolven, James M. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4428) .
Esquema de Reacción 21 Una serie de derivados de piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, y piperazinilo 82-85 se puede preparar por sulfonilación 82, acilación 83, alquilación 84 o aminación reductora 85 de la amina secundaria 81 como se resume abajo en el Esquema de Reacción 22 (R" es, por ejemplo, C02R, CN, C(0)NR3R4, etc.; R es, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.; Q es N o CH; Raa, Rbb, Rcc, Rdd son, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y derivados de los mismos).
Esquema de Reacción 22 Métodos Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de llßHSDl y/o MR. El término "modular" su significado se refiere a una capacidad para incrementar o disminuir la actividad de una enzima o receptor. En consecuencia, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de modulación de llßHSDl y/o MR mediante el contacto de la enzima o receptor con cualquiera de uno o más de los compuestos o composiciones descritas en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de llßHSDl y/o MR. En más modalidades, los compuestos de la invención se pueden usar para modular la actividad de llßHSDl y/o MR en un individuo en necesidad de modulación de la enzima o receptor mediante administración de una cantidad de modulación de un compuesto de la invención. La presente invención además proporciona métodos que inhiben la conversión de cortisona a cortisol en una célula, o que inhiben la producción de cortisol en una célula, cuando la conversión o producción de cortisol está mediada, por lo menos en parte por la actividad de llßHSDl. Los métodos de medición de los grados de conversión de cortisona a cortisol y viceversa, además de los métodos para medición de niveles de cortisona y cortisol en células, son de rutina en la técnica. La presente invención además proporciona métodos de incremento de sensibilidad de insulina de una célula por contacto de la célula con un compuesto de la invención. Los métodos de medición de la sensibilidad de insulina son de rutina en la técnica. La presente invención además proporciona métodos de tratamiento de enfermedad asociada con la actividad o expresión, que incluyen la actividad anormal y sobreexpresión de llßHSDl y/o MR en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administración al individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este. Ejemplos de enfermedades pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que está ligada directa o indirectamente con la expresión o actividad de la enzima o receptor. Una enfermedad asociada con llßHSDl también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que se puede prevenir, aliviar, o curar mediante modulación de la actividad de la enzima. Ejemplos de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, daño cognitivo, demencia, glaucoma, trastorno cardiovascular, osteoporosis, e inflamación. Más ejemplos de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) . La presente invención además proporciona métodos de modulación de la actividad MR mediante el contacto del MR con un compuesto de la invención, sal, profármaco, o composición farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la modulación puede ser inhibición. En más modalidades, se proporcionan los métodos de inhibición de aldosterona que enlaza al MR (opcionalmente en una célula) . Los métodos de medición de actividad de MR e inhibición de aldosterona que enlaza son de rutina en la técnica. La presente invención además proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad o expresión del MR. Ejemplos de enfermedades asociadas con la actividad o expresión del MR incluyen, pero no se limitan a hipertensión, además de patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias tales como lesión cardiaca, ateroesclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño de pared vascular, apoplejía, dislipidemia, hiperlipoproteinaemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y aquellas asociadas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólico de obesidad, resistencia a la insulina y daño de órgano objetivo relacionado con aldosterona general. Como se usa en la presente, el término "célula" su significado se refiere a una célula que es in Vitro, ex vivo o in vivo. En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in Vitro puede ser una célula en un cultivo de célula. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, la célula es un adiposito, una célula pancreática, un hepatocito, neurona, o célula que comprende el ojo. Como se usa en la presente, el término "contactar" se refiere a la portación en conjunto de porciones indicadas en un sistema in Vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "contactar" la enzima llßHSDl con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene llßHSDl, además, por ejemplo, que introduce un compuesto de la invención dentro de una muestra que contacta una preparación celular o purificada que contiene la enzima llßHSDl. Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usando intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, cabras, ovejas, caballos, o primates, y preferiblemente humanos. Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica que se está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, la cual incluye una o más de las siguientes: (1) prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero todavía no experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad (ejemplos sin limitación la prevención del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, heprandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS); (2) inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien puede estar experimentado o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (esto es, detener además el desarrollo de la patología y/o sintomatología) tal como inhibición del desarrollo del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, heprandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , estabilización de carga viral en el caso de una infección viral; y (3) mejoría de la enfermedad; por ejemplo, mejoría de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien está experimentando o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (esto es, invertir la patología y/o sintomatología) tal como disminución de la severidad del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, heprandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS), o disminuir la carga viral en el caso de una infección vira.
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de rutas, dependiendo si el tratamiento local o sistémico se desea y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y para membranas mucosas que incluyen suministro intranasal, vaginal y rectal) , pulmonarmente (por ejemplo, mediante inhalación o insuglación de polvos o aerosoles, que incluyen por nebulizador, intratraqueal, intranasal, epidermal y transdermal), ocular, oral o parenteral. Los métodos para suministro ocular pueden incluir la administración tópica (gotas de ojos), inyección subconjuntivos, periocular o intraveitreal o introducción por catéter de globo o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntivo. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede ser en la forma de una dosis de bolo único, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdermales, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, esprays, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables los portadores, acuosos, polvos o bases aceitosas, espesantes y similares farmacéuticamente convencionales. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anterior en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En la producción de las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla comúnmente con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de un portador tal en la forma, por ejemplo, de una cápsula, bolsita, papel, u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluente, este puede ser uno sólido, semisólido, o material líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, pildoras, polvos, trociscos, bolsitas, caches, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado ante de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto es sustancialmente insoluble, este se puede moler a un tamaño de partícula de menos que 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajusta mediante trituración para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de malla 40. Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y celulosa de metilo. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir: agentes de lubricación tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes de humectación; agentes de emulsificación y suspensión; agentes de preservación tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes de sabor. Las composiciones de la invención se pueden formular como para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación de unidad, cada dosis contiene desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg, más usualmente alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación de unidad" se refiere a unidades discretas físicamente apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo que la cantidad del compuesto actualmente administrado usualmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la condición para ser tratado, la ruta seleccionada de administración, el compuesto administrado en el momento, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Para preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo comúnmente se dispersa aún a través de la composición tal que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosificación de unidad igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se divide luego en formas de dosificación de unidad del tipo descrito anteriormente que contiene desde, por ejemplo, 0.1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención se pueden recubrir o de otra manera componer para proporcionar una forma de dosificación que permite la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación exterior, estando el último en la forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o ser retardado en la liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para las capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un sinnúmero de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como laca, alcohol de cetilo, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden estar incorporados para la administración oral o por inyección incluye soluciones acuosas, jarabes saborizados apropiadamente, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones con sabor con aceites adibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, además de elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados como se describe supra. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar acoplado a una máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o en polvo se pueden administrar oral o nasalmente por dispositivos los cuales suministran la formulación de una manera apropiada. La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y lo similar. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya está sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que se trata además del juicio del médico que atiende dependiendo de los factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencional, o pueden ser filtradas estériles. Las soluciones acuosas se pueden empacar para uso, o ser liofilizadas, la preparación liofilizada que se combina con un portador acuoso estéril antes de administración. El pH de las preparaciones del compuesto comúnmente estará entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 hasta 9 y más preferiblemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores, o estabilizadores anteriores resultará en la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el cual el tratamiento se hace, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un sinnúmero de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos rangos de dosificación comunes son desde alrededor de 1 µg/kg hasta alrededor de lg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el rango de dosificación es desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación probablemente depende de tales variables como el tipo y extensión del progreso de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su ruta de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba de modelo in vitro o animal. Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antivirales, anticuerpos, supresores inmunes, agentes antiinflamatorios y similares.
Compuestos Etiquetados y Métodos de Ensayo Otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos radioetiquetados de la invención que podrían ser útiles no solamente en radio-imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como un vivo, para localización y cuantificación de la enzima en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificación de ligandos mediante inhibición de enlazamiento de un compuesto radioetiquetado . En consecuencia, la presente invención incluye ensayos de enzimas que contienen tales compuestos radioetiquetados. La presente invención además incluye compuestos etiquetados isotópicamente de la invención. Un compuesto etiquetado "isotópicamente" o radioetiquetado" es un compuesto de la invención en el cual uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa comúnmente encontrado en la naturaleza (esto es, que ocurre naturalmente) . Los radionúclidos apropiados que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D para deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio), ? lC , 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I . El radionúclido que se incorpora en los compuestos radioetiquetados del momento dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radioetiquetado. Por ejemplo, para receptor in vitro que etiqueta y hace ensayos de competencia, generalmente serán más útiles los compuestos que incorporan 3H, 1C, 82Br, 125I, 131I, 35S. Para aplicaciones de radio imagen generalmente será más útiles X1C, 18F, 125I, 123I, 12 I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br. Se entiende que un compuesto "radioetiquetado" o "compuesto etiquetado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para la incorporación de radioisótopos dentro de compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica.
Un compuesto radioetiquetado de la invención se puede usar en un ensayo de separación por exclusión para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto sintetizado o identificado nuevo, (esto es, compuesto de prueba) se puede evaluar en cuanto a su capacidad para disminuir el enlazamiento del compuesto radioetiquetado de la invención de la enzima. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto radioetiquetado para enlazar a la enzima directamente se correlaciona con su afinidad de enlazamiento .
Kits. La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con llßHSDl, obesidad, diabetes y otras enfermedades referidas en la presente los cuales incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits además pueden incluir, si se desea, uno o más de varios componentes del kit farmacéutico convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como se apreciará fácilmente por aquellos expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican cantidades de los componentes a ser administradas, guía de administración, y/o guía para mezclado de componentes. La invención será descrita con mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados .
EJEMPLOS Ejemplo 1 (3S) -1- ( (1- (4-Clorofenil) ciclopropil) carbonil) pirrolidin-3-ol A una solución de ácido l-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0.25 mmol), (3S)-pirrolidin-3-ol (24.4 mg, 0.28 mmol) y BOP ( 116.0 mg, 0.26 mmol) en 0.4 mL DMF se agregó base de Hunig (0.066 ml, 0.38 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó directamente por CLAR preparativa para proporcionar (3S) -1- ( (1- (4-clorofenil) ciclopropil) carbonil) pirrolidin-3-ol (20 mg) . CLEM: m/z 266.0 (M+H)+; 553.1 (2M+Na)+.
Ejemplo 2 (3S) -1- [ (1-Fenilciclopropil) carbonil]pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. CLEM: m/z 232.1 (M+H)+.
Ejemplo 3 (3R) -1- [ (1-Fenilciclopropil) carbonil]pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. CLEM: m/z 232.1 (M+H)+.
Ejemplo 4 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2-fenilpirrolidina A una solución de 30 mg de ácido l-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico y 81 mg de reactivo BOP en 0.5 mL cloruro de metileno se agregó 27 mg de 2-fenilpirrolidina, seguido por la adición de 53 ul de base Hunig. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se purificó directamente por columna instantánea usando etil/hexano para proporcionar la l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -2-fenilpirrolidina deseada. CLEM (ESI): 326.1 (M+H+) .
Ejemplo 5 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 , 3-dihidrospiro [indeno-1 , 4' -piperidina] Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI) : 336.1 (M+H+) .
Ejemplo 6 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil) carbonil} -3-fenilpiperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 340.1 (M+H+) . Cal. MS: 339.1 Ms(ESI): (M+H)+ = 340.1.
Ejemplo 7 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 365.0 (M+H+) .
Ejemplo 8 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenoxipiperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 356.0 (M+H+) .
Ejemplo 9 1' - { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1-metilspiro [indol-3, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 395.1 (M+H+) .
Ejemplo 10 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpiperidin-4-ol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 356.1 (M+H+) .
Ejemplo 11 Metil 3- (l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) benzoato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aguellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 398.1 (M+H+) .
Ejemplo 12 4-Bencil-l-{ [1- (4-cloro enil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-ol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 370.1 (M+H+) .
Ejemplo 13 4-(4-tert-Butil-l,3-tiazol-2-il)-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}piperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 403.1 (M+H+) .
Ejemplo 14 Metil 4- (l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}piperidin-4-il)benzoato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 398.1 (M+H+) .
Ejemplo 15 tert-Butil l'-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [indol-3 , 4' -piperidina] -1 (2H) -carboxilato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 467.1 (M+H+) .
Ejemplo 16 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 ,3-dihidro-lH-espiro [isoquinolina-4 , 4' -piperidina] Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. (ESI): 381.1 (M+H+) .
Ejemplo 17 8-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenil-l-oxa-2 , 8-diazaspiro [4.5] dec-2-eno Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. (ESI): 395.1(M+H+) .
Ejemplo 18 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4- [3-(trifluorometil) fenil] piperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. (ESI): 408.1 (M+H+) .
Ejemplo 19 l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) iperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. (ESI): 423.1 (M+H+) .
Ejemplo 20 tert-Butil 7-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 , 7-diazaspiro [4.5] decano-2-carboxilato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. Ms(ESI): (M+Na)+ = 441.2, 363.0 (M-tBu) .
Ejemplo 21 tert-Butil l'-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1H-espiro [isoquinolina-4 , 4' -piperidina] -2 (3H) -carboxilato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. (ESI): 481.2 (M+H+) .
Ejemplo 22 tert-Butil 7- { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. (ESI): 405.1 (M+H+) , 349.1 (M-fcBu) .
Ejemplo 23 4- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-3-il) iridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. CLEM (ESI): 327.1 (M+H+) .
Ejemplo 24 4- ( (3S) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se obtuvo por purificación CLAR quiral de 4-(l-{ [l-(4- clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il)piridina del ejemplo 23. CLEM (ESI): 327.0 (M+H+) .
Ejemplo 25 4- ( (3R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se obtuvo por purificación CLAR quiral de 4- (l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirrolidin-3-iDpiridina. CLEM (ESI): 327.0 (M+H+) .
Ejemplo 26 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenilpirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI) : 326.1 (M+H+) .
Ejemplo 27 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} pirrolidin-3-il) pirazina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 328.0 (M+H+) .
Ejemplo 28 3- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 327.0 (M+H+) .
Ejemplo 29 (3R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3-fenilpirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 326.0 (M+H+) .
Ejemplo 30 3- (3-Clorofenil) -l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 360.0 (M+H+) .
Ejemplo 31 1~ { [1~ (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- [3-(trifluorometil) fenil]pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI) : 394.0 (M+H+) .
Ejemplo 32 2- (1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-3-il) iridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI) : 327.1 (M+H+) .
Ejemplo 33 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenilpirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. CLEM (ESI) : 342.1 (M+H+) .
Ejemplo 34 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (2-naftil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 376.1 (M+H+) .
Ejemplo 35 3-Bencil-l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil Jpirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 340.1 (M+H+) .
Ejemplo 36 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-(fenilsulfonil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 390.1 (M+H+) .
Ejemplo 37 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -5- (4-fluorofenil) -2 ,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1. CLEM (ESI): 371.1 (M+H+) .
Ejemplo 38 1-{[1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (4-fenoxifenil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 418.0 (M+H+) .
Ejemplo 39 Metil (3S, R) -l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidina-3-carboxilato Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM (ESI): 384.1 (M+H+) .
Ejemplo 40 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (4-metoxifenil) irrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 356.1 (M+H)X Ejemplo 41 1- ( (1- (4-clorofenil) ciclopropil) carbonil) -3- (4-trifluorofenil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 394.0 (M+H)X Ejemplo 42 3- (4-clorofenil) -l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 360.0 (M+H)+; 382.0 (M+Na)X Ejemplo 43 4-(l-{[l-(2, 4-diclorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 361.0 (M+); 384.0 (M+Na)+.
Ejemplo 44 4- (l-{ [1- (4-metoxifenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 323.1 (M+H)+; 345.0 (M+Na)+.
Ejemplo 45 4- (l-{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 307.1 (M+H)+; 329.1 (M+Na)+.
Ejemplo 46 1- { [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpiperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: m/z 340.1 (M+H)+; 362.1 (M+Na)+; 701.2 (2M+Na)+.
Ejemplo 47 3- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 6 , 10b-octahidrobenzo [f] isoquinolina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: (M+H)+ = 366.0/368.1.
Ejemplo 48 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-2 ,3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-benzo [e] isoindol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: (M+H)+ = 352.1/354.0.
Ejemplo 49 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1,2 , 3, 3a, 8 , 8a-hexahidroindeno [1 ,2-c] pirrol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: (M+H)+ = 338.0/340.0.
Ejemplo 50 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1 , 3-dihidrospiro [indeno-2 , 4' -piperidina] Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: (M+H)+ = 366.1/368.1.
Ejemplo 52 3-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 ,3,4, a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino [1 , 2-a] quinolina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4. CLEM: (M+H)+ = 367.1/369.1.
Ejemplo 53 2- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidropirazino [1 , 2-a] indol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 353.1/355.1 Ejemplo 54 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [cromeno-2,4' -piperidina] Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 380.1/382.1.
Ejemplo 55 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidina] Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 368.1/369.2.
Ejemplo 56 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [indol-3 , 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 381.0/383.0.
Ejemplo 57 8-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 , 8-diazaspiro [4.5] decan-3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 333.0/335.1.
Ejemplo 58 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 328.0/330.0.
Ejemplo 59 6-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4 ,5,6,7-tetrahidrotieno [2 , 3-c] piridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 318.0/320.0.
Ejemplo 60 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }indolina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 298.0/300.0.
Ejemplo 61 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }isoindolina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 298.0/300.0.
Ejemplo 62 8-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1-fenil-1, 3,8-triazaspiro [4.5] decan-4-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ 410.1/412.1.
Ejemplo 63 4-Bencilideno-l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 352.1/354.1.
Ejemplo 64 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-l, 4' -bipiperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 347.2/349.2.
Ejemplo 65 4-(l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) iridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 341.1/343.1.
Ejemplo 66 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (4-fluorofenil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 344.1/346.1.
Ejemplo 67 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (3-fluorofenil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 344.1/346.1.
Ejemplo 68 N- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) -N-fenilpropanamida Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 411.2/413.2.
Ejemplo 69 2-{[l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }octahidropirrolo [1 ,2-a] irazina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 305.2/307.1.
Ejemplo 70 4-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}piperazina-l-carbaldehido Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 293.1/295.1.
Ejemplo 71 4- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2-metil-l-fenilpiperazina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 355.2/357.2.
Ejemplo 72 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4- (piridin-4-ilmetil) piperazina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 356.1/358.1.
Ejemplo 73 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4- (2-tienilsulfonil) piperazina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 411.0/412.9.
Ejemplo 74 2-(l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}piperidin-2-il) etanol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 308.1/310.0.
Ejemplo 75 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) etanol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 308.1/310.0.
Ejemplo 76 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4- (4-fluorofenil) piperidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 358.1/360.1.
Ejemplo 77 4- (4-Clorofenil) -l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-1,2,3, 6-tetrahidropiridina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 372.1/374.1.
Ejemplo 78 (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-2-il)metanol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 294.1/296.1.
Ejemplo 79 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-2-il) etanol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 294.1/296.1.
Ejemplo 80 ( (2S)-l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-2-il) metanol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 280.1/282.1.
Ejemplo 81 ( (2R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-2-il)metanol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 4, CLEM: (M+H)+ = 280.0/282.0.
Ejemplo 82 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [1,2-benzisotiazol-3 , 3' -pirrolidina] 1 , 1-dióxido Etapa 1 : Síntesis de N- (tert-butil) bencenosulf onamida A una solución de cloruro de bencenosulfonilo (722 µL, 0.00566 mol), carbonato de potasio (0.939 g, 0.00679 mol) en acetonitrilo (15 mL, 0.29 mol) se agregó tert-butilamina (0.652 mL, 0.00623 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por filtración y concentración. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, y la solución resultante se lavó con agua luego con salmuera, luego se secó con MgS04 seguido por concentración. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 40% AcOEt en hexanos para dar el compuesto deseado (1.21g, 85% de rendimiento). EM (ESI): 236.0 (M + Na+) . Etapa 2 : Síntesis de 2- (l -bencil -3-hidroxipirrolidin-3-il) -N- (tert-butil) bencenosulfonamida A una solución de ?- (tert-butil) bencenosulfonamida (536 mg, 0.00251 mol) en éter (10 mL, 0.1 mol) se agregó 1.7 M de tert-butil litio en pentano (4.4 mL) bajo nitrógeno a -78°C. La mezcla se agitó a -78 centígrados durante 15 min, luego a 0 centígrados durante 1 hora, y luego se enfrió hasta -78 centígrados de nuevo. Una solución de l-bencilpirrolidin-3-ona (400.0 mg, 0.002283 mol) en éter (3 mL) se agregó a la solución anterior. La solución de reacción se agitó a - 78 centígrados durante 2 horas, luego se apagó con solución acuosa saturada de NH4C1, y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgS04. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice con 30% AcOEt en hexanos para dar el compuesto deseado (350 mg, 39% de rendimiento) . EM (ESI) : 389.1 (M + H+) . Etapa 3 : Síntesis de 1 ' -bencilespiro [ 1 , 2-benzisotiazol-3 , 3 ' -pirrolidina] 1 , 1 -dióxido A una solución de 2- (l-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il) - N- (tert-butil) benceno sulfonamida (350 mg, 0.00090 mol) en acetonitrilo (15 mL, 0.29 mol) se agregaron yoduro de sodio (418 mg, 0.00279 mol) y clorotrimetilsilano (0.354 mL, 0.00279 mol). La mezcla de reacción se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se apagó con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (10 mL) , y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua luego salmuera, y luego se secó sobre MgS04 seguido por filtración. El producto filtrado se concentró para dar el compuesto deseado (170 mg, 60% de rendimiento). EM (ESI): 315.0 (M + H+) . Etapa 4 : Síntesis de espiro [1 , 2-benzisotiazol-3 , 3 ' -pirrolidina] 1 , 1 -dióxido A una solución de 1' -bencilspiro [ 1, 2-benzisotiazol-3, 3' -pirrolidina] 1,1-dióxido (170 mg, 0.00054 mol) en metanol se agregaron Pd negro (150 mg) y ácido fórmico (0.2 mL, 0.005 mol) . La mezcla de reacción resultante se puso a reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró y concentró para dar el compuesto deseado (50 mg, 42% de rendimiento) . EM (ESI): 225.1 (M + H+) . Etapa 5 : Síntesis de 1 ' - { [l - (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [ 1 , 2 -benz i so tiazol -3 , 3 ' -pirrolidina] 1 , 1 -dióxido A una solución de ácido l-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico (40.0 mg, 0.000203 mol) en N, N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol) a 0 centígrados se agregaron espiro [1, 2-benzisotiazol-3, 3' -pirrolidina] 1,1-dióxido (45.6 mg, 0.000203 mol) y benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (99.0 mg, 0.000224 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 minutos, luego N, N-Diisopropiletilamina (88.6 µL, 0.000508 mol) se agregó. La solución luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto deseado. EM (ESI) : 404.0 (M + H+) .
Ejemplo 83 1 ' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 : Síntesis de tert-butil 3-oxo-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxila to A una solución de metil-2-iodobenzoato (0.952 mL, 0.00648 mol) en tetrahidrofurano (10 mL, 0.1 mol) a - 40 centígrados se agregó 1.0 M de bromuro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (7.6 mL) , y la mezcla se agitó a -40 centígrados durante 1 hora. Una solución de tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (1000 mg, 0.005 mol) en THF (2mL) se agregó a la mezcla anterior, la mezcla resultante luego se entibió a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con una cantidad pequeña de salmuera, luego se extrajo con acetato de etilo, y luego se secó sobre MgS04 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice con 40% AcOEt en hexanos para dar el compuesto deseado (0.9 g, 60% de rendimiento). EM (ESI): 312.0 (M + Na+) . Etapa 2: Síntesis de clorohidrato de 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona 3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidina] -1' -carboxilato (900 mg, 0.003 mol) se agregó a 4 M de HCl en 1,4-dioxano (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 60 min y luego se concentró para dar el producto deseado (660 mg, 95% de rendimiento). EM (ESI): 190.1 (M + H+) .
Etapa 3 : Síntesis de l ' - { [l - (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 82 (Etapa 5) . EM (ESI) : 368.1 (M + H+) .
Ejemplo 84 1' - ( {1- [4- (Piridin-2-iloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 83. EM (ESI): 427.1 (M + H+) 449.1 (M + Na+) .
Ejemplo 85 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 83. EM (ESI): 382.1 (M + H+) Ejemplo 86 1 ' - { [1- ( -Metilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 83. EM (ESI) : 348.1 (M + H+) Ejemplo 87 1' -{ [I- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 83. EM (ESI) : 364.1 (M + H+).
Ejemplo 88 1' -{ [1- (2 , 4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 83. EM (ESI): 402.0 (M + H+) .
Ejemplo 89 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidina] Etapa 1 : Síntesis de l-bencil -3- [2- ( hidroximetil) fenil ] pir rol idin- 3 -o 1 A una solución de (2-iodofenil) metanol (5.88 g, 0.0251 mol) en tetrahidrofurano (40 mL, 0.5 mol) a -78 centígrados se agregó 1.600 M de n-butil litio en hexano (31.7 mL) . La mezcla se agitó a -4 centígrados durante 1 hora, luego se enfrió hasta -78 centígrados. Una solución de 1-bencilpirrolidin-3-ona (3.67 mL, 0.0228 mol) en THF (2mL) se agregó a la mezcla anterior, y la mezcla resultante se agitó a -78 centígrados durante 2 horas. La reacción se apagó con una cantidad pequeña de salmuera, luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice con 70% AcOEt en hexanos para dar el compuesto deseado (3.5 g, 54% de rendimiento). EM (ESI): 284.1 (M + H+) . Etapa 2 : Síntesis de 1 ' -bencil-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidina] Dietil azodicarboxilato (4.44 mL, 0.0282 mol) en 1 ml de THF se agregó a una mezcla de l-bencil-3- [2- (hidroximetil) fenil] pirrolidin-3-ol (3.50 g, 0.0124 mol) y trifenilfosfina (7.40 g, 0.0282 mol) en tetrahidrofurano (50 mL, 0.6 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró y el residuo se procesó en cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con 50% AcOEt en hexanos para dar el compuesto deseado (1.5 g, 46% de rendimiento). EM (ESI): 266.1 (M + H+) . Etapa 3 : Síntesis de 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidina] A una solución de 1 ' -bencil-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidina] (200 mg, 0.0008 mol) en metanol (10 mL) se agregó Pd/C (150 mg) , y la suspensión se hidrogenó bajo H2 (50 psi - 3.51 kg/cm2) durante la noche. La mezcla se filtró y luego se concentró para dar el compuesto deseado (110 mg, 92% de rendimiento). EM (ESI): 176.1 (M + H+) . Etapa 4 : Síntesis de 1 ' ' - { [1 - (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidina ] Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 82 (Etapa 5) . EM (ESI) : 354.1 (M + H+) .
Ejemplo 90 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -7H-espiro [furo [3, 4-b]piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona Etapa 1 : Síntesis de 7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina -5 , 3 ' -pirrolidin] - 7-ona Una solución de 2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidina (0.820 mL, 0.00486 mol) en tetrahidrofurano (5 mL, 0.06 mol) a -75 centígrados se agregó a 1.600 M de n-butil litio en hexano (4.05 mL) . Después de que la mezcla se agitó durante 15 min, una solución de ácido 2-piridinacarboxílico (199 mg, 0.00162 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a -75 centígrados durante 10 minutos, luego a -20 centígrados durante 30 minutos. Una solución de tert-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (250 mg, 0.0013 mol) en THF (2mL) luego se agregó a la mezcla anterior. La mezcla de reacción continuó agitada a -20 centígrados durante 20 minutos, luego se entibió hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se apagó con agua, luego se concentró para remover THF, y luego se acidificó hasta pH ~1 usando solución acuosa de HCl 6M, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa acuosa se concentró y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con 10% metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto deseado. EM (ESI): 190.9 (M + H+) . Etapa 2 : Síntesis de 1 ' - { [1 - (4-clorof enil) ciclopropil] carbonil } -7H-espíro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3 ' -pirrolidin] - 7 -ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 82 (Etapa 5) . EM (ESI) : 369.0 (M + H+) .
Ejemplo 91 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos al Ejemplo 90. EM (ESI): 369.0 (M + H+) Ejemplo 92 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-lH-espiro [furo [3, 4-c]piridina-3 , 3' -pirrolidin] -1-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos al ejemplo 90. EM (ESI): 369.0 (M + H+) Ejemplo 93 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [indol-3 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Etapa 1 : Síntesis de tert-butil 1 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-2H-ß-carbo lina -2 -carboxi la to A una solución de 2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-ß-carbolina (500 mg, 0.003 mol) en cloruro de metileno (10 mL, 0.2 mol) se agregaron di-tert-butildicarbonato (697 mg, 0.00319 mol) y N, N-diisopropiletilamina (0.607 mL, 0.00348 mol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con AcOEt, luego se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, luego se secó con MgS04, y luego se concentró para dar el compuesto deseado (780 mg, 100% de rendimiento). EM (ESI): 273.0 (M + H+) . Etapa 2 : Síntesis de tert-butil 2-metoxi -l ' H-espiro [indol-3 , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxila to A una solución de tert-butil 1, 3, , 9-tetrahidro-2H-ß-carbolina-2-carboxilato (780 mg, 0.0029 mol) en cloruro de metileno (15 mL, 0.23 mol) se agregó trietilamina (0.439 mL, 0.00315 mol). La solución se agitó a 5 centígrados bajo obscuridad y nitrógeno. A la solución anterior con agitación, una solución de hipoclorito de tert-butilo (0.373 mL, 0.00329 mol) en CC14 (5ml) se agregó gota a gota a 5 centígrados. La mezcla se agitó a 5 centígrados hasta que la CCD mostróq eu el material de partida se consumió. La mezcla anterior luego se agregó a una solución de hidróxido de sodio (1.146 g, 0.02864 mol) en metanol (50 mL, 1 mol) bajo reflujo. La mezcla de reacción resultante estuvo bajo reflujo durante la noche y luego se concentró. El residuo se diluyó con AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se procesó en cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con 50% AcOEt en hexanos para dar el compuesto deseado (660 mg, 76% de rendimiento) . EM (ESI) : 303.0 (M + H+) Etapa 3 : Síntesis de espiro [indol -3 , 3 ' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Tert-butil 2-metoxi-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -1 ' -carboxilato (660 mg, 0.0022 mol) se mezcló con ácido trifluoroacético (1 mL) y agua (18 mL) , y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se ajustó a condiión básica (pH~10) usando hidróxido de amonio, y luego se extrajo con CH2C12. La fase orgánica de la extracción se secó con MgS04, luego se concentró para dar el producto deseado (350mg, 85% de rendimiento). EM (ESI): 189.0 (M + H+) Etapa 4 : Síntesis de 1 ' - { [1 - (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil ¡ espiro [indol -3 , 3 ' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 82 (Etapa 5) . EM (ESI) : 367.0 (M + H+) .
Ejemplo 94 (IR) -1' -({l-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa A: Butil 1 - [4- (lH-pirazol-1 -il] fenil] ciclopropanocarboxilato . Una mezcla de butil l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (297.2 mg, 1.0 mmol), pirrazol (102.1 mg, 1.5 mmol), yoduro de cobre (9.6 mg, 0.050 mmol), N, N' -Dimetil-1, 2-etanodiamina (11.0 µL, 0.103 mmol) y fosfato de potasio (430.0 mg, 2.026 mmol) en tolueno (2.0 mL) se desaereó y cargó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. Acetato de etilo (10 mL) se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite, y luego se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar butil l-[4-(lH-pirazol-1-il) fenil] ciclopropanocarboxilato . Etapa B : Ácido 1 - [4- (IH-pirazol -l -il) fenil] ciclopropanocarboxílico : Ácido trifluoroacético (1.0 mL) se agregó a butil l-[4- (lH-pirazol-1-il) fenil] ciclopropanocarboxilato (60 mg) en cloruro de metileno (1.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró para dar un producto crudo el cual se usó directamente en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C: (IR) -l f - ( { 1 - [4- (lH-pira zol -1 -il) fenil ] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina -1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona : 4-Metilmorfolina (55 µL, 0.50 mmol) se agregó a una mezcla de ácido 1- [4- ( IH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropanocarboxílico (0.10 mmol), diclorohidrato de 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.026 g, 0.10 mmol), y BOP (0.057 g, 0.1 1 mmol) en DMF (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se ajustó para ser acida (PH = 2.0) con TFA, y luego se diluyó con DMF (0.8 mL) . La solución resultante se purificó por CLEM preparativa seguido por CLAR quiral para dar (IR) -1' - ( { 1- [4- (lH-pirazol-1-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona (30%). EM (ESI): (M+H)+ = 401.1 Ejemplo 95 (IR) -l'-({l-[4- (Difluorometoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [f ro [3 , 4-c] iridina-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa A: Ácido l- [4-(Difluorometoxi) fenil] ciclopropanocarboxílico . Una solución acuosa de hidróxido de sodio [50% (3.20 g) ] , se agregó a una mezcla de [4- (difluorometoxi) fenil] acetonitrilo (1.00 g, 5.4 mmol), benciltrietilcloruro de amonio (0.10 g, 0.4 mmol) y 1-bromo-2-cloro-etano (1.58 g, 11.0 mmol) a 50°C durante la noche. 1, 2-etanodiol (10.00 mL) luego se agregó a la mezcla, y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla luego se vació dentro de agua con hielo (30 mL) y la mezcla resultante luego se extrajo con éter etílico (2x10 mL) . La fase acuosa se acidificó (pH = 2) con solución acuosa 1N de HCl, y luego se extrajo con acetato de etilo (4x15 mL) .
La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , luego se secó sobre Na2S04, luego se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo fue el producto deseado el cual se usó directamente en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (di fluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4 -c]piridina-l , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona . BOP (0.18 g, 0.42 mmol) se agregó a una mezcla de ácido 1- [4- (difluorometoxi) fenil] ciclopropanocarboxílico (0.10 g, 0.46 mmol) y diclorohidrato de 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona (0.10 g, 0.38 mmol) en DMF (2.5 mL) . Después de 5 min, 4-metilmorfolina (0.2 mL, 2.0 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se ajustó para ser acida (pH = 2.0) con TFA, y luego se purificó por CLEM preparativa para dar sal de TFA de l'-({l-[4-(difluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona. La sal purificada se neutralizó por una adición de solución acuosa de NaHC03 (7.5%). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró para dar l'-({l-[4- (difluorometoxi) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro[furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona . El estereoisómero deseado se aisló por columna quiral para resultar (lR)-l'-({ 1- [4- (difluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (49.5 mg, 31%). EM (ESI): (M+H)+ = 419.1 Ejemplo 96 (IR) -1' - { [1- (6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2 -benzof uran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Bencil 3-oxo-l H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidina] -1 ' carboxila to A una solución de metil-2-iodobenzoato (8.8 mL, 0.060 mol) en THF (300 mL) a -60°C se agregó lentamente una solución de bromuro de isopropilmagnesio en THF (1.0 M, 66.0 mL) , y la mezcla se agitó debajo de -50°C durante 1 h. Una solución de bencil-3-oxopirrolidina-l-carboxilato (11.0 g, 0.05 mol) en THF (20.0 mL) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla de reacción se agitó debajo de - 20°C durante 2 h. La reacción se apagó por una adición de solución acuosa saturada de NH4C1, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo varias veces. El extracto combinado se lavó con agua seguido por salmuera, luego se secó y luego se concentró. El producto se purificó por Combiflash usando Hexano/Acetato de etilo. Etapa 2. Ácido (1S) - (+) -10-canfor sulfónico-3H-espiro- [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona Paladio sobre carbono (10%, 0.5 g) se agregó a una solución de bencil 3-oxo-l'H,- 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] -1' carboxilato (5.0 g, 15.5 mmol) en metanol (100 mL) y la mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 4 h (terminación CLAR) . El solvente de la mezcla se removió bajo vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (200 mL) , y ácido (1S) - (+ ) -10-canforsulfónico (3.6 g, 15.5 mmol) en acetonitrilo (20 mL) luego se agregó lentamente a 50°C. El sólido formado se filtró y secó para dar el producto deseado. LC-MS : 190.1 (M+H)X Etapa 3 : Etil l- (6-fenilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxila to . Carbonato de sodio (42.4 mg, 0.400 mmol) en agua (0.20 mL) se agregó a una mezcla de etil 1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato (45.1 mg, 0.200 mmol), ácido fenilborónico (24.4 mg, 0.200 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (7.15 mg) en tolueno (200.0 µL) y etanol (100.0 µL) . La mezcla resultante se irradió por microondas a 120°C durante 15 minutos. Acetato de etilo (5 mL) luego se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano para dar etil 1- ( 6-fenilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato. Etapa 4 : Ácido 1 - (6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxílico . El monohidrato del hidróxido de litio (0.016 g, 0.37 mmol) se agregó a etil l-(6- fenilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato (50.0 mg, 0.19 mmol) en metanol (1.5 mL) y agua (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se ajustó para ser acida (pH = 5) con solución acuosa de HCl 1N, y luego se concentró para dar un producto crudo el cual se usó directamente en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5 : (IR) -1 ' -'{ [1 - (6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona El ácido 1- ( 6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxílico luego se acopló con la sal del ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico de (IR) -3H-espiro- [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona al usar procedimientos análogos a aquellos del Ejemplo 83 para resultar ( IR) -1' - { [1- ( 6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona. EM (ESI): (M+H)+ = 411.1 Ejemplo 97 1' -{ [1- (6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 96. El rendimiento: 40%. EM (ESI) : (M+H)+ = 412.1 Ejemplo 98 (lR)-l'-{ [1- (4-Pirrolidin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 : tert-Butil 1 - (4-pirrolidin-l -il fenil ] ciclopropanocarboxila to . Una mezcla de tert-butil l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (297.1 mg, 1.0 mmol), pirrolidina (100.0 µL, 1.2 mmol), tert-pentóxido de sodio (154.2 mg, 1.40 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (1:1) (24.5 mg, 0.030 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (16.6 mg, 0.030 mmol) se desaereó bajo vacío y luego se cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó alueno (2.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en agua con hielo y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4x 10 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04, luego se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano para resultar tert-butil 1- (4-pirrolidin-l-ilfenilciclopropanocarboxilato . Etapa 2 : (IR) -1 ' - { [ 1 - (4-pirrolidin-l -il fenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina -1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona . El material anterior de tert-butil 1- (4-pirrolidin-l-ilfenil) ciclopropanocarboxilato se trató con TFA en cloruro de metileno para remover el grupo tert-butilo, el ácido resultante luego se acopló con diclorohidrato de 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 94 para resultar ( IR) -1' - { [1- (4-pirrolidin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona. EM (ESI): (M+H)+ = 404.1 Ejemplo 99 (IR) -1' -{ [1- (4-Pirrolidin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aguellos para el ejemplo 96. El rendimiento: 7%. EM (ESI) : (M+H)+ = 403.1 Ejemplo 100 (IR) -1' -{ [1- (6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1: Etil 1- ( 6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato. Una mezcla de etil 1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato (69.8 mg, 0.309 mmol) y pirrolidina (250.0 µL, 3.0 mmol) en un tubo sellado se calentó a 100°C durante 4 horas. Luego el exceso de pirrolidina en la mezcla se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para resultar etil 1- (6-pirrolidin-l -ilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato. Etapa 2 : (IR) -1 ' - { [ 1 - (6-pirrolidin-l -ilpiridin-3- il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [ furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona El material anterior de etil 1- (6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato se trató con LiOH en metanol para resultar el ácido correspondiente, el cual luego se acopló con diclorohidrato de 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 96 para resultar (?R)-I'-{ [1- (6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona . EM (ESI): (M+H)+ = 405.1 Ejemplo 101 (IR) -1' -{ [1- (6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 96. El rendimiento: .54%. EM (ESI) : (M+H)+ = 404.2 Ejemplo 102 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1: tert-Butil 1- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropanocarboxilato. Una mezcla de tert-butil l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (297.2 mg, 1.0 mmol), 2-oxo-1, 3-oxazolidina (1.2 mmol), yoduro de cobre (I) (20.0 mg, 0.1 mmol), (trans) -ciclohexano-1, 2-diamina (22.8 mg, 0.2 mmol) y carbonato de potasio (300.0 mg, 2.17 mmol) se desaereó bajo vacío y luego se cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó alueno (2.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. Luego acetato de etilo (10 mL) se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite, y el sólido se lavó con acetato de etil adicional. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano para resultar tert-butil l-[4-(2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropanocarboxilato. Etapa 2 : (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona t-Butil 1- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropanocarboxilato se convirtió al compuesto final usando los procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 96. EM (ESI): (M+H)+ = 419.1 Ejemplo 103 (IR) -1' - ({1- [4- (2-0xopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa A: tert-Butil 1- [4- (2-oxopirrolidin-l -il) fenil] ciclopropanocarboxilato. Una mezcla de tert-butil l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (297.2 mg, 1.0 mmol), 2- oxo-pirrolidina (1.2 mmol), yoduro de cobre (I) (20.0 mg, 0.1 mmol), (trans) -ciclohexano-1, 2-diamina (22.8 mg, 0.2 mmol) y carbonato de potasio (300.0 mg, 2.17 mmol) se desaereó bajo vacío y luego se cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó alueno (2.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. Luego acetato de etilo (10 mL) se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite, y el sólido se lavó con acetato de etilo adicional. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano para resultar tert-butil 1- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) fenil] ciclopropanocarboxilato. Etapa B: (IR) -1 ' - ( { 1- [4- (2-oxopirrolidin-l -il) fenil] ciclopropil ¡ carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona tert-Butil 1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropanocarboxilato se convirtió al compuesto final usando los procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 96. EM (ESI): (M+H)+ = 425.1 Ejemplo 104 1' - ( {1- [4- (2-Feniletoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona: Etapa 1 . Ácido 1- (4-Hidroxifenil) ciclopropano-carboxílico (0.19 g, 1.0 mmol), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (0.24 g, 1.0 mmol) y N, N-dimetilformamida (1.5 ml) se mezclaron con agitación a temperatura ambiente durante diez minutos. A la mezcla, con agitación, se agregó diclorohidrato de 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.47 g, 1.0 mmol), seguido por N,N-Diisopropiletilamina (0.55 ml, 3.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la reacción se apagó con agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución saturada de KH2P04 (x2), agua (xl) , solución saturada de NaHC03 (x2), agua (xl) y salmuera (xl) sucesivamente; luego se secó sobre Na2S04; y luego se filtró. El producto filtrado se concentró. El residuo se secó además bajo alto vacío, y el producto deseado se obtuvo (0.43 g) . Etapa 2. Una mezcla de l'-{[l-(4-hidroxifenil) ciclopropil] carbonil }"-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1, 3' -pirrolidin] -3-ona (15 mg, pureza: 80%, 0.034 mmol), (2-iodoetil) -benceno (12 mg, 0.051 mmol), e Yoduro de tetra-n-butilamonio (1 mg, 0.003 mmol), y Carbonato de cesio (28 mg, 0.086 mmol) en Sulfóxido de dimetilo (0.3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego el producto deseado se obtuvo de la mezcla por CLAR preparativa (0.24 mg) . CLEM: m/z 455.1 (M+H)+; 477.0 (M+Na) + .
Ejemplo 105 1' - [ (l-{4- [ (1-Metilciclopropil)metoxi] fenil}ciclopropil) -carbonil] -3H-espiro[furo[3, 4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -3-ona l'-{ [1- (4-Hidroxifenil) ciclopropil] -carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (8.2 mg, 0.023 mmol), trietilamina (3.6 ul, 0.026 mmol), trifenilfosfina (15 mg, 0.056 mmol), y diisopropil azodicarboxilato (11 ul, 0.056 mmol) se mezclaron en tetrahidrofurano (0.2 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla, con agitación, se agregó (1-metilciclopropil) metanol (4.8 mg, 0.056 mmol). La mezcla resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto deseado se obtuvo de la mezcla por CLAR preparativa (5.8 mg, 59%). CLEM: m/z 419.1 (M+H)X Ejemplo 106 l'-[(l-{4-[ (2-Fluorobencil) oxi] enil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 104. CLEM: m/z 459.2 (M+H)X 481.3 (M+Na)+.
Ejemplo 107 1' - ( { 1- [4- (Quinolin-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 104. CLEM: m/z 492.3 (M+H)X- 514.2 (M+Na)+.
Ejemplo 108 l'-[(l-{4-[ (3-Fluorobencil) oxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 104. CLEM: m/z 459.2 (M+H)X 481.1 (M+Na)+.
Ejemplo 109 1' - ( { 1- [4- (1 , 3-BenzotiazoI-2-ilmetoxi) enil] ciclopropil} -carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 105. CLEM: m/z 498.2 (M+H)+; 520.1 (M+Na)+.
Ejemplo 110 l'-{ [l-(4-{ [3, 5-Bis(trifluorometil) benzil] oxi}fenil) -ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona: Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 104. CLEM: m/z 577.2 (M+H)+; 599.2 (M+Na)+.
Ejemplo 111 1' -[ (l-{4-[2- (4-Fluorofenil) etoxi] fenil}ciclopropil) -carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona: Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 104. CLEM: m/z 473.2 (M+H)+; 495.1 (M+Na)+.
Ejemplo 112 4-[ (4-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -1 ' -il) carbonil] ciclopropil}fenoxi)metil] benzonitrilo Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 104. CLEM: m/z 466.2 (M+H)+; 488.2 (M+Na)+.
Ejemplo 113 1' ~{ [1~ (4-Fenoxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de ácido l-(4-fenoxifenil) ciclopropanocarboxílico (15 mg, 0.059 mmol), diclorohidrato de 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (16 mg, 0.059 mmol), benzotriazol-1-iloxitris (dirnetilarnino) fosfonio hexafluorofosfato (27.4 mg, 0.062 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (36 ul, 0.21 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto deseado luego se obtuvo de la mezcla por CLAR preparativa (6.2 mg, 25 %). CLEM: m/z 427.1 (M+H)+; 449.1 (M+Na)+.
Ejemplo 114 (IR) -1' - ({1- [4- (Piridin-4-ilmetoxi) fenil] ciclopropil} -carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona: Etapa 1 . Una mezcla de ácido l-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxílico (0.20 g, 1.1 mmol), ácido [(1 S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-l-il]metanosulfónico - sal de (IR) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.47 g, 1.1 mmol), Benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (0.55 g, 1.2 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (0.49 ml, 2.8 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la reacción se apagó con agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con en solución acuosa de HCl (x2), agua y salmuera sucesivamente; luego se secó sobre Na2S0 ; y luego se filtró. El producto filtrado se concentró para resultar el producto deseado (0.35 g, rendimiento: 89 %). Etapa 2. Una mezcla de (IR) -1' - { [ 1- (4-hidroxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran- 1, 3' -pirrolidin] -3-ona (15 mg, 0.043 mmol), bromohidrato de 4- (bromometil) piridina (13 mg, 0.052 mmol), Carbonato de cesio (56 mg, 0.17 mmol), e Yoduro de tetra-n-butilamonio (1.6 mg, 0.004 mmol) en Sulfóxido de dimetilo (0.3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego el producto deseado se obtuvo a partir de la mezcla por CLAR preparativa (10.0 mg, rendimiento: 53%). CLEM: m/z 441.1 (M+H)+; 463.1 (M+Na)+.
Ejemplo 115 (IR) -1' - ({l-[4- (Piridin-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}-carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 114. CLEM: m/z 441.2 (M+H)+; 463.3 (M+Na)+.
Ejemplo 116 (IR) -1' -{ [1- (4-piridin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Una mezcla de ácido l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico (1.0 g, 4.1 mmol), [ (1S, 4R) -7, 7-dimetil-2-oxobiciclo [ 2.2.1 ]hept-1-iljmetanosulfónico - sal de ( IR) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (1.7 g, 4.1 mmol), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (1.8 g, 4.1 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (1.8 ml, 10 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con solución saturada de KH2P04 (x2), agua, solución saturada de NaHC03, agua y salmuera sucesivamente; luego se secó sobre Na2S0 ; y luego se filtró. El producto filtrado se concentró para resultar el producto ( 1.5g) . Etapa 2. Una mezcla de (IR) -1' - { [1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran- 1, 3' -pirrolidin] -3-ona (25 mg, 0.061 mmol), 4- (tributilestanil) piridina (24 mg, 0.067 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3 mg, 0.003 mmol), tri-tert-butilfosfina (1.5 mg, 0.007 mmol), y fluoruro de potasio (12 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 ml) se irradió por microondas a 90°C durante 15 minutos. Luego el producto deseado se obtuvo a partir de la mezcla por CLAR preparativa (3.2 mg, rendimiento: 13 %). CLEM: m/z 411.1 (M+H)+; 433.0 (M+Na)+.
Ejemplo 117 (IR) -1' -{ [1- (4-ciclopropilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 116. CLEM: m/z 374.1 (M+H)+; 396.1 (M+Na)+.
Ejemplo 118 (IR) -1' -{ [1- (2-Fluoro-4-piridin-2-ilfenil) ciclopropil] -carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Una mezcla de ácido 1- (4-cloro-2-fluorofenil) ciclopropanocarboxílico (0.15 g, 0.7 mmol), [ácido (1S, R) -7, 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-1 il]metanosulfónico - sal de ( IR) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (0.29 g, 0.7 mmol), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (0.34 g, 0.77 mmol), y N,N- diisopropiletilamina (0.43 ml, 2.4 mmol) en N, N-dimetilformamida (2.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con solución saturada de NaHC03, agua, solución 1N de HCl, agua y salmuera sucesivamente; luego se secó sobre Na2S04, y luego se filtró. El producto filtrado se concentró para resultar el producto deseado (275 mg) . Etapa 2. Una mezcla de ( IR) -1' - { [1- (4-cloro-2-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}-3H-espiro[2- benzofuran1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20 mg, pureza: 80%, 0.04 mmol), 2-(tributilestanil) -piridina (17 mg, 0.046 mmol), Tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2 mg, 0.002 mmol), tri-tert-butilfosfina (0.8 mg, 0.004 mmol), y carbonato de cesio (16 mg, 0.05 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se irradió por microondas a 100°C durante 30 minutos. El producto se obtuvo de la mezcla por CLAR preparativa. CLEM: m/z 429.2 (M+H)+; 451.1 (M+Na)+.
Ejemplo 119 (lR)-l'-[ (l-{4-[ (E) -2- (4-Metilfenil) vinil] fenil} -ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de ( IR) -1' -{ [1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (25 mg, 0.061 mmol), ácido [(E)-2-(4-metilfenil) inil] borónico (11 mg, 0.067 mmol), tri-tert-butilfosfina (1.5 mg, 0.007 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3 mg, 0.003 mmol), fluoruro de potasio (12 mg, 0.2 mmol) en tetrahidrofurano (0.4 ml) se irradió por microondas a 90°C durante 20 minutos. El producto deseado se obtuvo a partir de la mezcla por CLAR preparativa (13.7 mg, rendimiento: 50%). CLEM: m/z 450.2 (M+H)+; 472.2 (M+Na)+.
Ejemplo 120 (IR) -1' - ({1- [4- (2-Piridin-2-iletoxi) fenil] ciclopropil }-carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3f-pirrolidin] -3-ona (IR) -1' -{ [1- (4-Hidroxifenil) -ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (15 mg, 0.043 mmol), diisopropil azodicarboxilato (20 ul, 0.10 mmol), y trifenilfosfina (24 ul, 0.10 mmol) se mezclaron en tetrahidrofurano (0.2 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla, con agitación, se agregó 2- (2-piridil) etanol (13 mg, 0.10 mmol). La mezcla resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego el producto deseado se obtuvo a partir de la mezcla por CLAR preparativa (6.4 mg, rendimiento: 33%). CLEM: m/z 455.2 (M+H)+.
Ejemplo 121 l'-({l-[4- (2-Piridin-2-iletoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos similares a aquellos descritos en el ejemplo 105. CLEM: m/z Ejemplo 122 (IR) -1' - [ (l-{4- [ (E) -2-Piridin-4-ilvinil] fenil}ciclopropil) -carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de catalizador de POPdl (CombiPhos Catalysts, Inc) (2 mg) , (IR) -1' -{[ 1- (4-bromofenil) ciclopropil] -carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona ( 15 mg, 0.036 mmol), 4-vinilpiridina (19 mg, 0.18 mmol), carbonato de potasio (5.5 mg, 0.04 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.3 ml) se irradió por microondas a 135°C durante 30 minutos. Luego el producto deseado se obtuvo a partir de la mezcla por CLAR preparativa seguido por CLAR quiral (13 mg, 82 %). CLEM: m/z 437.2 (M+H)+; 459.2 (M+Na)+.
Ejemplo 123 (IR) -1' - ({1- [4- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa la : Síntesis de ácido 1 - (4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico 2- (4-Bromofenil) acetonitrilo (10.0 g, 0.0510 mol), 1-bromo-2-cloro-etano (5.5 mL, 0.066 mol) y benciltrietilcloruro de amonio (200 mg, 0.001 mol) se agregaron a un matraz con agitación vigorosa, luego 19.4 M de hidróxido de sodio en agua (18.4 mL) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a 4°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de HCl y salmuera sucesivamente; luego se secó con MgS0 ; y luego se concentró. A una mezcla del residuo anterior (6.0 g, 0.027 mol) y 19.4 M de hidróxido de sodio en agua (5.6 mL) se agregó 1,2-etanodiol (60 mL, 1 mol). La mezcla resultante se puso a reflujo a 120 centígrados durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta bajar a temperatura ambiente, luego se vació dentro de agua y la mezcla resultante se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl y se extrajo con acetato de etilo. Luego la fase con acetato de etilo se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04, y luego se concentró para resultar el compuesto deseado. EM (ESI) : 241.0.0 (M + H+) Etapa Ib: Síntesis de (IR) -1 ' - { [1 - (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona A una solución de ácido l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico (1.0 g, 0.0041 mol) en N,N- dimetilformamida (5 mL, 0.06 mol) se agregó ácido [ (1S, S) -7 , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-1-il] metanosulfónico - (IR) -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3'-pirrolidin] -3-ona (1 :1) (1.75 g, 0.00415 mol). La solución se enfrió hasta 0°C, y benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (2.02 g, 0.00456 mol) se agregó. Después de agitación por alrededor de 3 minutos, N, N-diisopropiletilamina (2.17 mL, 0.0124 mol) se agregó a la mezcla. La solución resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche. Luego la solución se vació en una solución acuosa saturada de NaHC03, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (x3), aguaand salmuera sucesivamente; luego se secó con MgS04; y luego se concentró. El residuo se procesó en cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con 50% AcOEt en Hexanos para resultar el compuesto deseado. EM (ESI): 414.0.0 (M+H+) , 412.00 (M-H+) . Etapa le: (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2 benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona A una solución de ( IR) -1' - { [1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidina-ona (20 mg, 0.00005 mol) en tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol) se agregaron 3, 5-dimetil-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (11.9 mg, 0.0000534 mol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.2 mg, 0.0000002 mol), tri-tert-butilfosfina (0.12 mg, 5.8E-7 mol) y fluoruro de potasio (9.3 mg, 0.00016 mol), y la mezcla resultante se calentó a 150 centígrados bajo microondas durante 50 minutos. La mezcla luego se enfrió hasta bajar a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se diluyó con metanol, y el compuesto deseado se obtuvo por CLAR preparativa de fase modificada. EM (ESI): 429.2 (M + H+) .
Ejemplo 124 (IR) -1' - ( {1- [4- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a la etapa le en el ejemplo 123. EM (ESI): 414.1 (M + H+) Ejemplo 125 (IR) -1' - ({1- [4' - (Metilsulfonil) bifenil-4-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a la etapa le en el ejemplo 123. EM (ESI): 488.1 (M + H+) Ejemplo 126 l'-({l-[4-(3-Metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-lß' -pirrolidin] -3-ona A una solución de l'-{[l-(4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00007 mol), 3-metil-lH-pirazol (7.15 mg, 0.0000871 mol) en tolueno (0.5 mL, 0.005 mol) y N, N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol) se agregaron (1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (2.1 mg, 0.000014 mol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.000007 mol), y carbonato de potasio (21.1 mg, 0.000152 mol) . La mezcla se calentó a 150 centígrados bajo microondas durante 60 minutos. Luego la mezcla se enfrió hasta bajar a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se diluyó con metanol, y el compuesto deseado se obtuvo por CLAR preparativa de fase reversa. EM (ESI): 415.1 (M + H+) .
Ejemplo 127 1' - [ (l-{ 4- [3- (Trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 126. EM (ESI): 469.1 (M + H+) Ejemplo 128 l'-({l-[4-(4-Metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 126. EM (ESI): 415.1 (M + H+) Ejemplo 129 (lR)-l'-({l-[4-(2H-Indazol-2-il)fenil]ciclopropil}carbonil)-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de l'-{[l-(4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro[ furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00007 mol), 1H-Indazol (10.3 mg, 0.0000871 mol) en tolueno (1 mL, 0.01 mol) se agregaron (1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (2.1 mg, 0.000014 mol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.000007 mol), y fosfato de potasio (32.4 mg, 0.000152 mol) en un vial sellado. La mezcla se procesó en microondas a 150 centígrados durante 60 minutos. Luego la mezcla se enfrió hasta bajar a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se diluyó con metanol, y el compuesto deseado se obtuvo por CLAR preparativa de fase modificada. EM (ESI): 451.1 (M + H+) . Los enantiomeros se separaron por CLAR quiral. Ejemplo 130 (IR) -1' - ( {1- [4- (lH-benzimidazol-1-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de l'-{[l-(4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00007 mol), 1H-imidazol, 2-metil- (7.15 mg, 0.0000871 mol) en N,N-dimetilformamida (1 mL, 0.01 mol) se agregaron ( 1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (2.1 mg, 0.000014 mol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.000007 mol), y carbonato de cesio (49.7 mg, 0.000152 mol). La mezcla se procesó en microondas a 200 centígrados durante 60 minutos. Luego la mezcla se enfrió hasta bajar a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se ajustó para ser acida usando TFA y se agitó durante 30 minutos, luego se diluyó con metanol y purificó por CLAR preparativa de fase modificada seguido por CLAR quiral para resultar el compuesto deseado. EM (ESI): 451.1 (M + H+) .
Ejemplo 131 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 130. EM (ESI): 415.1 (M + H+) Ejemplo 132 (?R)-I' -({l-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 129. EM (ESI): 401.1 (M + H*) Ejemplo 133 (lR)-l'-({l-[4-(l- Hidroxiciclopentil) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzof uran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa la: ácido l-[4-(l-hidroxiciclopentil) fenil ] ciclopropanocarboxílico Una solución de ácido l- (4-bromof enil ) ciclopropanocarboxílico (600.0 mg, 0.002489 mol) en tetrahidrofurano (20 mL, 0.2 mol) se enfrió abajo de -20 centígrados bajo atmósfera de N2, y 1.0 M de dibut i lmagnesio en heptano (1.3 mL ) se agregó lentamente a la solución mientras se mantuvo la temperatura debajo de -20 centígrados.
Luego n-butil litio (2.5 M en hexano, 1.1 mL) se agregó lentamente a la suspensión espesa mientras se mantenía la temperatura debajo de -20 centígrados con agitación efectiva. Después de que la mezcla se agitó a -20 centígrados durante 1 hora, una solución de ciclopentanona (0.264 mL, 0.00299 mol) en THF (20.0 mL) se agregó a la mezcla. Luego después de agitación a -20 centígrados durante 1 hora, la reacción se apagó con cloruro de amonio y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2S04, y luego se filtró. El producto filtrado se concentró. El residuo se procesó en cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con 30% acetato de etilo en hexanos para resultar el compuesto deseado. EM (ESI): 229.1 (M - OH), 269.1 (M+Na+) . Etapa Ib : (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (1 -hidroxiciclopentil) fenil ] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a la etapa Ib en el ejemplo 123. EM (ESI): 400.1 (M - OH") Ejemplo 134 (IR) -1' -{ [1- (4-Ciclopentilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa la : ácido 1 - (4- ci clopen til fen il) cicl opropanoca rboxi lico La mezcla de ácido l-[4-(l-hidroxiciclopentil) fenil] ciclopropanocarboxílico (120 mg, 0.00049 mol), trietilsilano (389 µL, 0.00244 mol) y TFA 0.3mL se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para resultar el producto deseado. EM (ESI): 231.1 (M + H+) . Etapa Ib: (IR) -1 ' - { [1 - (4-ciclopentíl fenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espíro [furo [3 , 4-c] piridina -1 , 3 ' -pirrolidinj -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a la etapa Ib en el ejemplo 123. EM (ESI): 403.1 (M + H+) Ejemplo 135 (lR)-l'-({l-[4-(l- Hidroxiciclopentil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 133. EM (ESI): 401.1 (M-OH" Ejemplo 136 (lR)-l'-({l-[4-(l-Hidroxiciclobutil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 133. EM (ESI): 404.3 (M + H+) Ejemplo 137 (lR)-l'-({l-[4-(l- Hidroxiciclobutil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 133. EM (ESI): 387.2(M-OH" ) , 405.2 (M + H+) Ejemplo 138 (IR) -1' -({1- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 134. EM (ESI): 419.1 (M + H+) Ejemplo 139 (IR) -1' -{ [1- (4-Ciclobutilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 134. EM (ESI): 389.0 (M + H+) .
Ejemplo 140 (IR) -1' -({l-[4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 133. EM (ESI): 434.0 (M + H+) Ejemplo 141 (IR) -1' - ( {1- [4- (4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 133. EM (ESI): 417 (M - OH"), 435.0 (M + H+) Ejemplo 142 (IR) -1' - ( { 1- [4- (2-Amino-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Metil 1 -fenilciclopropanocarboxila to Yoduro de metilo (2.8 mL, 45.0 mmol) se agregó a una mezcla de ácido 1-fenilciclo-propanocarboxílico (4.9 g, 30.0 mmol) y carbonato de potasio (8.3 g, 60.0 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. La mezcla resultante se lavó con agua (x2) y salmuera sucesivamente, luego se secó y se concentró para resultar el producto deseado. Etapa 2. Metil l- [4- (cloroacetil) fenil] ciclopropanocarboxila to Tricloruro de aluminio (7.9 g, 60.0 mmol) se agregó en porciones a una mezcla de metil 1-fenilciclopropanocarboxilato (3.5 g, 20.0 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2.0 mL, 26.0 mmol) en disulfuro de carbono (40.0 mL) a 15-25°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se vació en HCl concentrado (10.0 mL) en hielo (100 g) . La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico varias veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por Combiflash usando hexano/acetato de etilo. Etapa 3. Metil 1- [4- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropanocarboxila to A una mezcla de metil l-[4- (cloroacetil) fenil] ciclopropanocarboxilato (0.30 g, 1.2 mmol) y tiourea (0.18 g, 2.4 mmol) en etanol (5.0 ml) se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera sucesivamente; luego se secó; y luego se concentró. El residuo se trituró con éter seguido por filtración para resultar el producto. LC-MS: 275.1 (M+H)X Etapa 4. Ácido 1- [4- (2-Amino-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropanocarboxílico Monohidrato de hidróxido de litio (0.24 g, 5.8 mmol) se agregó a una mezcla de metil l-[4- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropanocarboxilato (0.2 g, 0.73 mmol) en THF (3.0 ml) y agua (1.0 mL) , y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó para ser ácido (pH = ~3) por en solución acuosa de HCl. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua para resultar el producto deseado. LC-MS: 261.0 (M+H)X Etapa 5. N, N-Diisopropiletilamina (50 µL, 0.3 mmol) se agregó a una mezcla de ácido [4- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropanocarboxílico (26.0 mg, 0.1 mmol), ácido (1S) - (+) -10-canforsulfónico-3H-espiro- [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (42.1 mg, 0.01 mmol) y BOP (57.0 mg, 0.13 mmol) en DMF (0.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó por alrededor de 5 horas (el término de la reacción se determinó por CLAR) . El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. LC-MS: 432.1 (M+H)X Ejemplo 143 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Metil-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 142. LC-MS: 431.1 (M+H)X Ejemplo 144 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Etil-l , 3-tiazol-4-il) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzo uran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 142. LC-MS: 445.2 (M+H)X Ejemplo 145 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Amino-l , 3-tiazol-4-il) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplos 142. LC-MS: 433.2 (M+H)*.
Ejemplo 146 (lR)-l'-({l-[4-(2-Metil-l,3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplos 142. LC-MS: 432.1 (M+H)X Ejemplo 147 (IR) -1' - ( { 1- [4- (1 , 3-Tiazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Nitrito de isoamilo (10.0 µL) se agregó a una solución de (lR)-l'-({l-[4- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3-pirrolidi 'n] -3-ona (25.0 mg, 0.06 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. Luego el solvente de la mezcla se retiró y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa. LC-MS: 417.1 (M+H)X Ejemplo 148 4- (l-{ [1- (4-Clorofenil) -3-(metoximetoxi) ciclobutil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Etapa 1 . Ácido 1- (4-clorofenil) -3- (metoximetoxi) ciclobutanecarboxílico . Una solución de 1- (4-clorofenil) -3- (metoximetoxi) ciclobutanecarbonitrilo, KOH, y etilen glicol se calentó a 198°C durante 6 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con éter (2 x 10 mL) y luego la solución acuosa se acidificó (pH 3-4) con 4 M HCl (~5 mL) . La mezcla acuosa resultante luego se extrajo con éter (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtró y concentró para resultar 0.6158 g de un aceite color café (la reacción se observó para el consumo del material de partida por CCD) . La identificación del producto se confirmó por RMN ÍH y CLEM.
LC-MS: 271.1 (M+H+) . Etapa 2. A una solución de ácido 1- ( 4-clorofenil) -3- (metoximetoxi) ciclobutanecarboxí lico en cloruro de metileno se agregó DIEA, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego BOP se agregó y la mezcla se agitó durante minutos. Luego clorohidrato de 4-pirrolin-3-ilpiridina se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El término de la reacción se determinó por CLEM. La mezcla de reacción luego se vació en una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, luego se filtró y luego se concentró in-vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea con MeOH/CH2C12 ( 1%, 3%, 5%, 7%) para resultar el producto deseado (24.1 mg ) . La identificación del producto se confirmó por CLEM y 1H RMN. CL/EM: 401.2 (M+H+) .
Ejemplo 149 3- (3-Clorofenil) -l-{ [1- (4-clorofenil) -3- (metoximetoxi) ciclobutil] carbonil} pirrolidina Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 148. LC-MS: 435.1 (M+H)X Ejemplo 150 1' -{ [trans-1- (4-Clorofenil) -3-hidroxiciclobutil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1. Ácido trans-1- (4-Clorofenil) -3-hidroxiciclobutanecarboxílico El aldehido correspondiente se disolvió en t-BuOH/THF/2-metilbut-2-eno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Una solución de clorito de sodio y fosfato diácido de sodio en agua se agregó a la mezcla con agitación. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, luego los volátiles se removieron de la mezcla. El residuo se acidificó (a un pH 2) con solución acuosa de HCl 1N. La mezcla resultante luego se extrajo con EtOAc (3x) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, luego se filtró y concentró para resultar el ácido carboxílico deseado. Etapa 2. Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 4. CL/EM: 398.9 (M+H+) .
Ejemplo 151 1' -{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 150 partiendo del aldehido correspondiente. CL/EM: 400.1 (M+H+) .
Ejemplo 152 1' -{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidina] Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 150 partiendo del aldehido correspondiente y clorhidrato de 3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] . CL/EM: 386.1 (M+H+) .
Ejemplo 153 1' -{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 150 partiendo del aldehido correspondiente y clorohidrato de 7H-espiro [furo [3, -b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona. El compuesto se purificó por CLAR preparativa. CL/EM: 401.1 (M+H+) .
Ejemplo 154 1' -{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil}-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 ,3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 153. CL/EM: 401.1 (M-H+) .
Ejemplo 155 3-(l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1. CL/EM: 341.1 (M+H+) .
Ejemplo 156 (?R)-I'-Í [l-(4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil} -7H-espiro [furo [3, 4-b]piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona A una solución de piperidina, 2, 2, 6, 6-tetrametil- (1.20 mL, 0.00713 mol) en tetrahidrofurano (30 mL, 0.4 mol) a -75 grados centígrados se agregó 2.5 M de n-butil litio en hexano (3.8 mL) , y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Luego una suspensión de ácido 2-piridinacarboxílico (0.292 g, 0.00238 mol) en THF se agregó y la mezcla resultante luego se agitó a -75 grados centígrados durante 10 minutos y luego a 0°C durante 1 hora. Una solución de l-{ [l-(4-clorofenil) ciclobutil] carbonil }pirrolidin-3-ona (550 mg, 0.0020 mol) en THF (2 mL) se agregó a la mezcla anterior, y la mezcla resultante se agitó a 0 grados centígrados durante 20 minutos y luego a 0°C 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó (a pH ~1) usando solución acuosa 6 M de HCl y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se neutralizó (a pH~7), se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgS04, y se concentró. El producto crudo se purificó por Combiflash y luego los enantiómeros se separaron usando una columna quiral. CL/EM: 383.1 (MH-H+) .
Ejemplo 157 (IR) -1' - ( {1- [4- (lH-Indazol-1-il) fenil] ciclobutil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 ' - { [ 1 - (4-Bromof enil) ciclobutil] carbonil } -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 90. CLEM: 429.1 y 427.1 (M+H+) . Etapa 2. A una solución de l'-{[l-(4-bromofenil) ciclobutil] carbonil } -3H-espiro[ furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00007 mol), y 1H-benzimidazol (0.010 g, 0.000087 mol) en tolueno (0.5 mL, 0.005 mol) y N, N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol), se agregaron ( 1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (2.1 mg, 0.000014 mol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.000007 mol), y carbonato de potasio (21.1 mg, 0.000152 mol), y la mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el producto filtrado se diluyó con metanol. El producto se purificó usando CLAR preparativa seguido por CLAR quiral. LC-MS: 465.2 (M+H)+.
Ejemplo 158 (IR) -1' - [ (1- {4- [3-trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil] ciclobutil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 157, con la excepción de que la reacción se calentó a 200°C por lh en el microondas. CL/EM: 483.2 (M+H+) .
Ejemplo 159 (IR) -1' - ( {1- [4- (lH-Benzimidazol-1-il) fenil] ciclobutil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 157. CL/EM: 465.2 (M+H+) .
Ejemplo 160 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclobutil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . (IR) -1 ' - { [ 1 - (4-bromofenil) ciclobutilJcarbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidín] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 116. CL/EM: 426.1 y 428.1 (M+H+) . Etapa 2. A una solución de ( IR) -1' - { [ 1- ( 4- romofenil ) ciclobutil] carbonil }-3H-espiro[ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20.7 mg, 0.0000485 mol) y oxazolidin-2-ona (12.7 mg, 0.000146 mol) en tolueno recientemente destilado (0.34 mL, 0.0032 mol), se agregaron tris (dibencilideno acetona ) dipaladio (O) (4.4 mg, 0.0000048 mol), tri-tert-butilfosfina (2.0 mg, 0.0000097 mol) y carbonato de cesio (15.8 mg, 0.0000485 mol), y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CL/EM (M+H) 433.2.
Ejemplo 161 (IR) -1' -[ (l-Piridin-4-ilciclobutil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Monohidrato del hidróxido de litio (0.013 g, 0.00031 mol) se agregó a una solución de etil l-piridin-4-ilciclobutanecarboxilato (32 mg, 0.00016 mol) en tetrahidrofurano (1.6 mL, 0.020 mol) y agua (0.3 mL, 0.02 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta quela reacción estuvo completa. La mezcla se acidificó (a pH=5) con 4 M HCl (75 µl) y se concentró para resultar el ácido carboxílico. Luego ácido [ ( IR, 4S) -7 , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1 ] hept-1-il] metanosulfónico - (1R)-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (1 :1) (0.033 g, 0.000078 mol) y (benzotriazol-1-iloxi ) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (0.041 g, 0.000078 mol) se agregaron al producto crudo anterior del ácido carboxílico, seguido por 4-metilmorfolina (6.0 µL, 0.00055 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 349.1 (M+H+) .
Ejemplo 162 (?R)-I'-Í [l-(4-Piridin-4-ilfenil) ciclobutil] carbonil} -3H-espiro [2-benzo uran-1 , 3' -pirrolidin] - 3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento de acoplamiento similar a aquel descrito en el ejemplo 122 usando ácido 4-piridinil borónico y el bromuro de arilo correspondiente. CLEM: m/z425.2 (M+H)+; 447.2 (M+Na)X Ejemplo 163 N,N-Dimetil-4- [5- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il]piperazina-1-carboxamida Etapa I. Etil 1- (6-cloropíridin-3-il) ciclopropanocarboxila to Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, O.dOg, 15 mmol) se agregó a una solución de etil ( 6-cloropiridin-3-il) acetato (1.0 g, 0.0050 mol) en N, N-dimetilformamida (10 mL, 0.1 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, l-bromo-2-cloro-etano (0.84 mL, 0.010 mol) se agregó a la mezcla a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en una mezcla de agua con hielo ( 50ml) y EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se acidificó (hasta un pH 2) por adición lenta de HCl 6N . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía por combiflash (acetato de etilo en hexanos: 80%, sobre gel de sílice) para resultar el producto deseado. CL/EM: 226.0 y 228.0 (M+H+) . Etapa 2. tert-Butil 4- {5- [l - (etoxicarbonil) ciclopropil ] pir idin-2-i 1 } pipera z ina - 1 -carboxila to Una mezcla de etil 1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato (225.7 mg, 0.001000 mol) y tert-butil piperazina-1-carboxilato (3.0 eq.) se calentó a 130°C durante 6 h. Después del enfriamiento, la mezcla se procesó en cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice para resultar el producto deseado. CL/EM: 376.5 (M+H+) . Etapa 3. tert-Butil 4- [5- (1 - { [ (IR) -3-oxo-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il ] carbonil } ciclopropil) pir idin-2-il] piper azina -1 - carboxila to A una solución de tert-Butil 4-{5-[l-(etoxicarbonil) ciclopropil] piridin-2-il} -piperazina-1-carboxilato (113 mg, 0.000300 mol) en THF (1.00 mL) y agua (1.00 mL) y metanol (1.00 mL) se agregó hidróxido de litio en agua (2.00 M, 0.500 mL) . La mezcla se irradió bajo microondas a 100°C durante 30 minutos, y luego se neutralizó con 2 M HCl (0.50 mL) . La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMF (3.0 mL) . A la solución se agregaron ácido [(lS)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1 ] hept-1-il] metanosulfónico - (1R)-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (164 mg, 0.000390 mol), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (146 mg, 0.000330 mol) y 4-metilmorfolina (160 µL, 0.0014 mol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción luego' se ajustó para ser acida (hasta un pH = 2.0) con TFA y se diluyó con DMF (2.0 mL) . La solución se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CL/EM: 519.6 (M+H+) . Etapa 4. N, N-Dimetil -4- [5- (1 - { [ (IR) -3-oxo-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] carbonil } ciclopropil) pir idin-2 -i 1 ] pipera z ina - 1 -carboxamida A una solución de tert-Butil 4- [5- ( 1- { [ ( IR) -3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato (10.4 mg, 0.0000200 mol) se agregó cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0 M, 20.0 µL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de la mezcla luego se evaporó, y al residuo resultante se agregaron acetonitrilo (1.00 mL, 0.0191 mol), N, N-diisopropiletilamina (20.0 µL, 0.000115 mol), y cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo (4.8 µL, 0.000052 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se acidificó (pH =2.0) con TFA, y luego se diluyó con metanol (0.8 mL) . La solución resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CL/EM: 490.6 (M+H+) .
Ejemplo 164 (IR) -1' - [ (l-{6- [4- (Metilsulfonil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163, con la excepción de que cloruro de N, N-dimetilcarbamoílo se substituyó por cloruro de metansulfonilo en etapa 4. CL/EM: 497.6 (M+H+) .
Ejemplo 165 (IR) -1' -[ (l-{6-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 513.6 (M+H+) .
Ejemplo 166 (IR) -1' - ( {1- [6- (3, 3-Difluoropirrolidin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 440.5 (M+H+) .
Ejemplo 167 (IR) -1' - [ (l-{6-[ (3S) -3-Hidroxipirrolidin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3). CL/EM: 420.5 (M+H+) .
Ejemplo 168 N-{ (3R)-l-[5-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il] irrolidin-3-il}acetamida Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 461.5 (M+H+) .
Ejemplo 169 (IR) -1' - ( { 1- [6- (1 , 3-Dihidro-2H-isoindoI-2-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3). CL/EM: 452.5 (M+H+) .
Ejemplo 170 (IR) -1' - ( {1- [6- (3, 4-Dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3) .
CL/EM: 466.5 (M+H+) .
Ejemplo 171 (IR) -1' -{ [1- (6-Morfolin-4-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3). CL/EM: 420.1 (M+H+) .
Ejemplo 172 (IR) -1' - ( {1- [6- (4-Hidroxipiperidin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 434.1 (M+H+) .
Ejemplo 173 N-{4-[5-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil }ciclopropil)piridin-2-il] fenil}acetamida Etapa 1 . (IR) -1 ' - { [ 1 - (6-cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona 4-Metilmorfolina (790 µL, 0.0072 mol) se agregó a una mezcla de ácido 1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboxílico (1.8 mmol, 0.0018 mol), ácido [ ( IR, 4S) -7 , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-1-il] metanosulfónico - (IR) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (760 mg, 0.0018 mol) (preparado por los métodos descritos en el ejemplo 96, etapas 1-2), (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (984 mg, 0.00189 mol), o benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (836 mg, 0.00189 mol) en N, N-dimetilformamida (10 mL, 0.1 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 369.1 (M+H+) . Etapa 21 Carbonato de sodio (12.7 mg, 0.000120 mol) en agua (0.100 mL) se agregó a una mezcla de ( IR) -1' - { [1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (22.1 mg, 0.0000600 mol), ácido [4- (acetilamino) fenil] borónico (10.7 mg, 0.0000600 mol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.14 mg, 1.86 x 10~6 mol) en tolueno (200.00 µL, 0.0018776 mol) y etanol (100.00 µL, 0.0017127 mol). La mezcla resultante se irradió por microondas a 120°C durante 15 minutos. Acetato de etilo ( 5 mL) se agregó y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. CL/EM: 468.5 (M+H+) .
Ejemplo 174 (IR) -1' - ({1- [6- (2-Fluorofenil)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 173. CL/EM: 429.1(1W-H+) .
Ejemplo 175 (IR) -1' - ({1- [6- (l-Benzotien-3-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aguel descrito en el ejemplo 173. CL/EM: 467.6 (M+H+) .
Ejemplo 176 (IR) -1' -{ [1- (2,3' -Bipiridin-5-il) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] - 3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 173. CL/EM: 412.5 (M+H+) .
Ejemplo 177 (IR) -1' - ( {1- [6- (l-Metil-lH-indol-5-il)Dipiridina-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96. CL/EM: 464.5 (M+H+) .
Ejemplo 178 (IR) -1' -[ (l-{ 6- [3- (Trifluorometoxi) fenil] piridina-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96. CL/EM: 495.5 (M+H+) .
Ejemplo 179 (IR) -1' - ( {1- [6- (3-tienil)piridina-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96. CL/EM: 417.5 (M+H+) .
Ejemplo 180 (?R)-I' -[ (l-{6- [3- (Trifluorometil) fenil]piridina-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96. CL/EM: 479.5 (M+H+) .
Ejemplo 181 (IR) -1' - ( {1- [6- (l-Metil-lH-pirazol-4-il)piridina-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96. CL/EM: 415.5 (M+H+) .
Ejemplo 182 (IR) -1' -{ [1- (6-Cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96 (se omite la etapa 3) . CL/EM: 369.5 (M+H+) .
Ejemplo 183 (IR) -1' - ( {1- [6- (Benciloxi) piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona El procedimiento que se detalló para la síntesis del ejemplo 96 se siguió con la excepción de que la etapa 3 se omitió y reemplazó con el siguiente procedimiento: Etapa 3 substituía . ' Ácido 1 - [ 6- (benciloxi) piridin-3-il] ciclopropanocarboxílico Una mezcla de etil 1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato (45.1 mg, 0.000200 mol), bencil alcohol (0.50 mL, 0.0048 mol) e hidruro de sodio (9.50 mg, 0.000238 mol) se irradió por microondas a 150°C durante 15 minutos. Después del enfriamiento, hidruro de sodio (9.5 mg) adicional se agregó a la mezcla. La mezcla luego se irradió por microondas a 150°C durante 15 minutos. Acetato de etilo (5 mL) se agregó y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. Después del acoplamiento de BOP del producto deseado, (IR) -1' - ( {1 - [6- (benciloxi) piridin-3-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona, se purificó por CLAR preparativa. CL/EM: 441.2 (M+H+) .
Ejemplo 184 (IR) -1' -[ (l-Quinolin-3-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo a aquel usado para el ejemplo 173 (etapa 1). CL/EM: 385.2 (M+H+) .
Ejemplo 185 (IR) -1' - ( {1- [6- (l-Metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 96. CL/EM: 416.2 (M+H+) .
Ejemplo 186 (IR) -1' - ({1- [6- (Benciloxi)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 183. CL/EM: 442.2 (MH-H+) .
Ejemplo 187 (IR) -1' -{ [1- (6-Cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 182. CL/EM: 370.5 (M+H+) .
Ejemplo 188 (IR) -1' - ( { 1- [6- (3 , 4-Dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 170. CL/EM: 467.2 (M+H*) .
Ejemplo 189 (lR)-l'-({l-[6-(l,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 163. CL/EM: 453.2 (M+H*) .
Ejemplo 190 (lR)-l'-({l-[6-(3,3-Difluoropirrolidin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 441.2 (M+H+) .
Ejemplo 191 (IR) -Isobutil 4- (5- { 1- [ (3-oxo-l' H , 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 163. CL/EM: 520.1 (M+H+) .
Ejemplo 192 (lR)-2-[4-(5-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonillciclopropil]piridin-l-il) piperazin-1-illbenzonitrilo Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 521.1 (M+H+) .
Ejemplo 193 (IR) -1' - [ (l-{6- [4- (4-Fluorofenil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 163 (etapas 1-3) . CL/EM: 514.5 (M+H+) .
Ejemplo 194 (lR)-l'-[ (l-{6-[ 3- (trifluorometil) fenil] iridin-3-il) ciclopropil) carbonill-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 96. CL/EM: 480.4 (IVH-H+).
Ejemplo 195 (IR) -1' -[ (l-{ 6- [3- (Trifluorometoxi) fenil] piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 96. CL/EM: 496.1 (14+H+).
Ejemplo 196 (IR) -4- (5- {1- [ (3-Oxo-l' H , 3H-espiro [furo [3 , 4-c] piridina-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil]piridin-2-il) benzonitrilo Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 173. CL/EM: 437.2 (M+H+) .
Ejemplo 197 (IR) -1' - ({1- [6- (3-Cloro-4-fluorofenil) piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 173. CL/EM: 464.1 (M+H+) .
Ejemplo 198 (IR) -1' - [ (l-{ 6- [4- (Metoximetil) fenil]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 173. CL/EM: 456.2 (M+H+) .
Ejemplo 199 (IR) -N- [3- (5- { 1- [ (3-Oxo-l' H , 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil]piridin-2-il) fenil] acetamida Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 173. CL/EM: 469.2 (M+H+) .
Ejemplo 200 (IR) -4- (5- { 1- [ (3-Oxo-lH , 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il) benzamida Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 173. CL/EM: 455.2 (M+H+) .
Ejemplo 201 (lR)-l'-[(l-{6-[4-(Metilsulfonil)fenil]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 173. CL/EM: 490.1 (M+H+) .
Ejemplo 202 (IR) -1' - ({1- [6- (l-Metil-lH-indol-5-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 96. CL/EM: 465.2 (M+H+) .
Ejemplo 203 (IR) -1' - ({1- [6- (l-Benzothien-5-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 96. CL/EM: 468.2 (M+H+) .
Ejemplo 204 (IR) -1' -{ [1- (6-Quinolin-3-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 96. CL/EM: 463.2 (M+H+) .
Ejemplo 205 (IR) -1' - ({1- [6- (3-Tienil)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 96. CL/EM: 418.2 (M+H+) .
Ejemplo 206 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-0x0-2 ,3-dihidro-lH-indol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 129. CL/EM: 466.2 (M+H+) .
Ejemplo 207 (lR)-l'-({l-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-il) enil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 ' - ( { 1 - [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol -l -il) fenil ] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4 -c] piridina -1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 129. CL/EM: 467.2 (M+H+) . Etapa 2. A una solución de (IR) -1' - ( { 1- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-1-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (50 mg, 0.0001 mol) en sulfóxido de dimetilo (1 mL, 0.01 mol) se agregaron carbonato de potasio (16.3 mg, 0.000118 mol) e Yoduro de metilo (6.67 µL, 0.000107 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CL/EM: 480.2 (M+H+) .
Ejemplo 208 (IR) -4- { 1- [ (3-Oxo-l' H , 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}benzonitrilo Etapa 1 . Metil 1 - (4-cianof 'enil) ciclopropanocarboxila to Una mezcla desgasificada de metil l-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxilato (4.748 g, 0.02254 mol), cianuro de zinc (2.701 g, 0.02254 mol), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (705 mg, 0.00135 mol) y polvo de zinc (265 mg, 0.00406 mol) en N-metilpirrolidinona anhidra (50.0 mL, 0.518 mol) se calentó a 150°C durante 18 horas. El término de la reacción se determina por CLEM y TLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de celite y el sólido se lavó con EtOAc. El producto filtrado se lavó con NH4OH 2N (100 mL) y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró en vacuo. El residuo se purificó por Combiflash con 2-15% EtOAc/hexanos para dar el producto como un aceite incoloro (3.434 g, 76% en rendimiento). CL/EM: (M+H) = 202.1. Etapa 2. El compuesto anterior se sometió a la hidrólisis análoga y la reacción de acoplamiento de amidas descrita en la etapa 3 del ejemplo 163. CL/EM: 360.1 (M+H+) .
Ejemplo 209 (IR) -4-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[f ro[3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil]bencenocarbotioamida A un vial de microondas se agregaron 4-{ 1- [ (3-oxo- 1' H, 3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil Jbenzonitrilo (0.6085 g, 0.001693 mol), sulfuro de amonio en agua (7.34 M, 0.461 mL) y metanol (10.00 mL, 0.2469 mol). La solución resultante se irradió por microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se apagó con 40 mL agua, y sólido amarillo precipitado de la mezcla de reacción. El sólido amarillo precipitado se recolectó por filtración. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo (x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. No estuvo presente producto en la capa orgánica o en la capa acuosa. El sólido amarillo precipitado se identificó como el producto deseado por 1H RMN. No se requirió de purificación. CL/EM: 394.1 (M+H+) .
Ejemplo 210 (IR) -1' - [ (1- { 4- [1- (Metilsulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] fenil}ciclopropil) carbonil] - 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Ácido 1 - (4-bromof 'enil) ciclopropanocarboxílico Hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 60.0 g, 1.03 mol) se agregó a una mezcla de 4-bromobencenoacetonitrilo (19.6 g, 0.100 mol), benciltrietilcloruro de amonio (1.8 g, 0.0079 mol), y l-bromo-2-cloro-etano (30.0 g, 0.209 mol) a 50°C durante 5 horas. 1, 2-Etanodiol (200.0 mL, 3.588 mol) se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se vació en agua con hielo (30 mL) y se extrajo con éter etílico (2 x 10 mL) . La fase acuosa se acidificó (hasta un pH = 2) con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (4x15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Etapa 2. Ácido 1 - { 4- [ 1 - (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il] fenil } ciclopropanocarboxílico Una solución de ácido l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico (1000.0 mg, 0.0041480 mol) en tetrahidrofurano (30 mL, 0.4 mol) se enfrió abajo de -20°C bajo una atmósfera de N2 y dibutilmagnesio en heptano (1.0 M, 2.2 mL) se agregó lentamente a la solución mientras la temperatura de reacción se mantuvo debajo de -20 °C. Luego 2.5 M de n-butil litio en hexano (1.8 mL) se agregó lentamente a la mezcla debajo de -20°C bajo agitación efectiva. Después de agitación debajo de -20°C durante 1 h, una solución de tert-butil 4-oxo-l-piperidinacarboxilato (0.909 g, 0.00456 mol) en THF (20.0 mL) se agregó a la mezcla debajo de -20°C. Después de agitación debajo de -20°C durante 1 h, la reacción se apagó con cloruro de amonio. El producto se extrajo con EtOAc y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El producto filtrado se concentró y luego se purificó por Combiflash, al eluir con 5% metanol en cloruro de metileno. Etapa 3. tert-butil 4-hídroxi -4- (4- { 1 - [ (3-oxo-l ' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina -l , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il) carbonil ] ci clopropil } fenil) piperidina -1 -carboxila to A una solución de ácido 1- { 4- [1- (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il] fenil } ciclopropanocarboxílico (230 mg, 0.00064 mol) en cloruro de metileno (2 mL, 0.03 mol) se agregó diclorohidrato de (IR) -3-H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (184 mg, 0.000700 mol). La solución se enfrió hasta 0°C, previo a la adición de BOP. La solución se agitó durante 3 minutos y luego DIEA se agregó. La agitación continuó a 0 °C durante 20 minutos y luego la mezcla de reacción se permitió entibiar gradualmente hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. El producto crudo se purificó por Combiflash al eluir con 10% metanol en cloruro de metileno. CL/EM: 534.4 (M+H+) . Etapa 4. 1 ' - ( { 1 - [4- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-cjpiridina -1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona A una solución de tert-butil ( IR) -4-hidroxi-4- ( -{ 1- [ (3-oxo-lH, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1'-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0.00026 mol) en metanol (1 mL, 0.02 mol) se agregó cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 0.9 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se concentró y TFA (2 mL) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró para resultar el producto deseado. CL/EM: 416.2 (M+H+) . Etapa 5. A una solución de ( IR) -1' - ( { 1- [4- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (22 mg, 0.000053 mol) en acetonitrilo (0.5 mL, 0.01 mol) se agregaron trietilamina (16.8 µL, 0.000120 mol) y cloruro de metano sulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CL/EM: 494.2 (M+H+) .
Ejemplo 211 (lR)-l'-[ (l-{4-[ (E)-2-Piridin-4-ilvinil] fenil] ciclopropil] carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos usados para la preparación del ejemplo 122. CLEM: m/z 438.2 (M+H)+; 460.1 (M+Na)X Ejemplo 212 (lR)-l'-[(l-{4- [Ciclopentil (fluoro)metil] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . l- { 4- [ciclopentil (hidroxi) metil] fenil } ciclopropanocarboni t rilo A una solución de l-(4-bromofenil) ciclopropanocarbonitrilo (2.01 g, 0.00905 mol) en tetrahidrofurano (30 mL, 0.4 mol) se agregó 2.5 M de n-butil litio en hexano (4.0 mL) a -78°C y la mezcla se agitó a -30°C durante 30 minutos. Una solución de ciclopentanocarbaldehído (0.972 g, 0.00990 mol) en THF (2 mL) se agregó a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a - 78 °C durante 2 horas. La reacción luego se apagó con una cantidad pequeña de solución de NHC1 acuoso saturado seguido por extracción con acetato de etilo, secado con MgS04, y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, al eluir con 30% AcOEt en hexanos. Etapa 2. 1- { 4- [ciclopentil (fluoro) metil] fenil } ciclopropanocarboni trilo l-{ 4- [Ciclopentil (hidroxi) metil] fenil } ciclopropanocarbonitrilo (600.0 mg, 0.002486 mol) se disolvió en cloruro de metileno (10 mL, 0.2 mol), se enfrió a -78°C, y a la solución se agregó trilfluoruro de dietilaminoazufre (0.328 mL, 0.00249 mol) (DAST). La mezcla de reacción resultante se entibió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción luego se vació en agua con hielo que contiene NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (3x) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S0 , y se concentró para resultar el producto. Etapa 3. Ácido l - {4- [ciclopentil (fluoro) metil] fenil } ciclopropanocarboxílico A una mezcla de l-{4- [ ciclopentil (fluoro) metil] fenil } ciclopropanocarbonitrilo (600.0 mg, 0.002466 mol) y 19.4 M de hidróxido de sodio en agua (0.51 mL) se agregó 1, 2-etanodiol (5 mL, 0.09 mol), y la mezcla se puso a reflujo a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con éter. La fase acuosa luego se acidificó con HCl y se extrajo con éter. Luego la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para resultar el producto deseado. Etapa 4 . El acoplamiento BOP se efectuó bajo condiciones análogas a aquellas detalladas en el ejemplo 95, etapa B. CL/EM: 435.2 (M+H+) .
Ejemplo 213 (IR) -1' - ( {1- [4- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Ácido 1 - (4-hidroxif enil) ciclopropanocarboxílico Una solución de ácido l-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxílico (0.70 g, 0.0036 mol) con 1.0 M de L-Selectride® en tetrahidrofurano (18 mL) se irradió por microondas a 120 °C durante 2 horas. El término de la reacción se alcanzó después de que la CLEM indicó que el material de partida se consumió. Luego la mezcla de reacción se acidificó (pH=2) con solución concentrada de HCl. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua y se agitó a temperatura ambiente para precipitar el sproducto sólido blanco, el cual se filtró y se secó bajo vacío para dar 3.73 g del producto deseado. La estructura se confirmó por 1H RMN. Etapa 2. 1 ' - { [1 - (4-hidroxif enil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona Una solución de ácido l-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxílico (0.250 g, 0.00140 mol), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (0.652 g, 0.00147 mol) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL, 0.026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución luego se enfrió hasta 0°C y ( IR) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.53 g, 0.0014 mol) se agregó a la solución seguido por N, N-diisopropiletilamina (610 µL, 0.0035 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de preparar, 0.95 g del producto crudo se obtuvo, el cual se usó sin purificación adicional. Etapa 3. Una mezcla de ( IR) -1' - { [1- (4-hidroxifenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro[ furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (10 mg, 0.00003 mol), tetrahidro-4H-piran-4-ol (6.5 µL, 0.000068 mol), diisopropil azodicarboxilato (13 µL, 0.000068 mol), y trifenilfosfina (18 mg, 0.000068 mol) en tetrahidrofurano (200 µL, 0.002 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se purificó con CLAR preparativa para resultar 2.3 mg de producto. CLEM: m/z 435.1 (M+H)X Ejemplo 214 tert-Butil (4-{l- [ ( (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenoxi) acetato Este compuesto se preparó por procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 213, con la excepción de que la etapa 3 en el ejemplo 213 se reemplazó con el siguiente procedimiento: Una mezcla de 1'-{[1- (4-hidroxifenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00004 mol), ácido acético, éster de bromo-, 1, 1-dimetiletilo (9.5 µL, 0.000064 mol), y carbonato de cesio (42 mg, 0.00013 mol) en sulfóxido de dimetilo (500 µL, 0.007 mol) se irradió por microondas a 120°C, durante 10 minutos. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 465.1 (M+H)+; 487.1 (M+Na)X Ejemplo 215 (4-{l- [ ( (IR) -3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenoxi) acetonitrilo El compuesto del título se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 213, con la excepción de que la etapa 3 se reemplazó con el siguiente procedimiento: una mezcla de l'-{[l-(4-hidroxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (15 mg, 0.000043 mol), bromoacetonitrilo (4.3 µL, 0.000064 mol), carbonato de cesio (28 mg, 0.000086 mol), e Yoduro de tetra-n-butilamonio (1 mg, 0.000003 mol) en sulfóxido de dimetilo (300 µL, 0.004 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó con CLAR preparativa. CLEM: m/z 390.1 (M+H)+; 412.1 (M+Na)X Ejemplo 216 (lR)-l'-[ (l-{4-[ (5-Metilisoxazol-3-il) etoxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 215. CLEM: m/z 446.2 (M+H)+; 468.2 (M+Na)X Ejemplo 217 (lR)-l'-({l-[4- (Ciclopentilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 213. CL/EM: m/z 433.1 (M+H)+; 455.1 (M+Na)X Ejemplo 218 (IR) -1' - ( { 1- [4- (Quinolin-3-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 213. CL/EM: 492.2 (M+H+) .
Ejemplo 219 (IR) -1' - ( {1- [4- (Quinolin-4-ilmetoxi) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 213. CL/EM: 492.2 (M+H+) .
Ejemplo 220 (IR) -1' - ( {1- [4- (Quinolin-6-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 213. CL/EM: 492.2 (M+H+) .
Ejemplo 221 (IR) -1' - ( {1- [4- (Piridin-3-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 215. CL/EM: 442.2 (M+H+) y 464.1 (M+Na+) .
Ejemplo 222 6- (Trifluorometil) -1'-({1- [4- (trifluorometil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . tert-butil 3-oxo- - (trif luorometil) -1 ' E, 3E-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxila to A una solución de piperidina, 2, 2, 6, 6-tetrametil- (0.608 mL, 0.00360 mol) en tetrahidrofurano (15.0 mL, 0.185 mol) a - 75°C se agregó n-butil litio en hexano (2.5 M, 2.50 mL) .
Después de 15 minutos, una suspensión de ácido 6- (trifluorometil) nicotínico (477.8 mg, 0.002500 mol) en THF (3 mL) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a -55 hasta -40°C durante 2 horas. tert-Butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (370.4 mg, 0.002000 mol) en THF (2.0 mL) luego se agregó a la mezcla anterior y la reacción temperatura se mantuvo a -40°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego lentamente se entibió hasta 0°C. A la mezcla se agregó ácido acético (2.00 mL, 0.0352 mol) a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt (4x30 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. CL/EM: 359.1 (M+H+) Etapa 2. Diclorohidra to de 6- (trif 'luorometil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona tert-Butil 3-oxo-6- (trifluorometil) -ÍH, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1 , 3' -pirrolidina] -1' - carboxilato (0.49 g, 0.0014 mol) se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0 M, 2.0 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente luego se evaporó y el residuo se lavó con éter y se secó para dar el producto deseado. CL/EM: 332.1 (M+H+) Etapa 3. 6- (Trif luorometil) -1 ' - ( (1 - [4- ( trif luorometil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4 -c] piridina -1 , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al que se describe en etapa C del ejemplo 94. CL/EM: 471.1 (M+H+) .
Ejemplo 223 l'-({l-[4- (Trifluorometoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -6-(trifluorometil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 222. CL/EM: 487.1 (M+H+) .
Ejemplo 224 l'-{[l-(2, 4-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil} -6-(trifluorometil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 222. CL/EM: 439.1 (M+H+) .
Ejemplo 225 1'-{[1-(1, 3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil} -6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 222. CL/EM: 460.1 (M+H+) .
Ejemplo 226 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 222. CL/EM: 437.1 (M+H+) .
Ejemplo 227 4-Fluoro-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona £tapa 1 . tert-butil 4-fluoro-3-oxo-l 'H, 3H-espiro [furo [3 , 4 -c ]pir idina -1 , 3 ' -pirrolidina ] -1 ' -carboxila to A una solución de piperidina, 2, 2, 6, 6-tetrametil- (0.984 mL, 0.00583 mol) en tetrahidrofurano (15.0 mL, 0.185 mol) a - 75°C se agregó 2.50 M de n-butil litio en hexano (4.00 mL) .
Después de 15 minutos, una suspensión de ácido 2-fluoronicotínico (0.548 g, 0.00389 mol) en THF (5 mL) se agregó a la mezcla. La agitación continuó a -55°C durante 1 h. tert-Butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (0.60 g, 0.0032 mol) en THF (2.0 mL) se agregó a la mezcla anterior, y la reacción temperatura se mantuvo a -50 a -40°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 30 min. y luego lentamente se permitió entibiar a 0°C. A la mezcla se agregó ácido acético (4.0 mL, 0.070 mol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se neutralizó cuidadosamente con NaHC03. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (4x30 mL) .
La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado 0.41 g. CL/EM: 309.1 (M+H+) . Etapa 2. Ácido l -quinolin-4-ilci clopropanocarboxílico Una solución de NaOH en agua (2 ml, 50%) se agregó a una mezcla de quinolin-4-ilacetonitrilo (0.5 g, 0.002 mol), 1-bromo-2-cloro-etano (1.0 mL, 0.012 mol), y benciltrietilcloruro de amonio (0.1 g, 0.0004 mol) a 50°C. Después de que la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, 1, 2-etanodiol (5 mL, 0.09 mol) se agregó. Luego la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con éter (3X) . La capa acuosa se acidificó (pH = 2) , y luego se extrajo con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró para resultar el producto deseado. CL/EM: 214.1 (M+H+) . Etapa 3. HCl en dioxano (4.0 M, 1 mL) se agregó a tert-butil 4-fluoro-3-oxo-1' H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidina] -1' -carboxilato (25.8 mg, 0.0000837 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que los compuestos volátiles se retiraran para resultar la amina libre (sal de ácido clorhídrico), la cual se usó posteriormente en la reacción de acoplamiento. 4-Metilmorfolina (50 µL, 0.0004 mol) se agregó a una mezcla de ácido l-quinolin-4-ilciclopropanocarboxílico (17.8 mg, 0.0000837 mol), diclorohidrato de 4-fluoro-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (23.5 mg, 0.0000837 mol), y (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (45.7 mg, 0.0000879 mol) en N, N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 402.1 (M+H+) .
Ejemplo 228 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fluoro-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 227. CL/EM: 387.1 (M+H+) .
Ejemplo 229 7-Fluoro-l'-[(l-{4- [ (trifluorometil) tio] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Ácido l - { 4- [ (trifl uorometil) tio] fenil } ci clopropanocarboxíli co Una mezcla de { - [ (trifluorometil) tio] fenil } acetonitrilo (1.15 g, 0.00529 mol), l-bromo-2-cloro-etano, (880 µL, 0.010 mol), benciltrietil cloruro de amonio (70 mg, 0.0003 mol) y 1.5 ml de solución al 50% de NaOH-agua (p/p) se mantuvo a 50°C con agitación durante 3 horas. Los datos de CLEM soportaron que la reacción estuvo completa. A la solución anterior 1, 2-etanodiol (10 mL, 0.2 mol) se agregó. La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. Después de la preparación 1.2 g de producto sólido se obtuvo. CL/EM: 387.1 (M+H+) . Etapa 2. tert-butil 4-fluoro-3-oxo-l 'H, 3H-espiro [furo [3 , 4 -c ]piridina-l , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxilato A una solución de 2, 2 , 6, 6-tetrametil-piperidina, (0.984 mL, 0.00583 mol) en tetrahidrofurano (15.0 mL, 0.185 mol) a -75°C se agregó n-butil litio en hexano (2.50 M, 4.00 mL) . Después de 15 min, una suspensión de ácido 2-fluoronicotínico (0.548 g, 0.00389 mol) en THF (5 mL) se agregó a la mezcla. La mezcla se mantuvo a -55°C con agitación durante 1 hora. 3-oxo?irrolidina-1-carboxilato (0.60 g, 0.0032 mol) en THF (2.0 mL) se agregó a la mezcla anterior mientras que la reacción temperatura se mantuvo a -50 hasta -40°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos y luego lentamente se permitió entibiar hasta 0°C. A la mezcla se agregó ácido acético (4.0 mL, 0.070 mol) a 0°C y la reacción se permitió entibiar gradualmente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt (4x30 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado (0.41 g) . CL/EM: 309.1 (M+H+) . Etapa 3. 7-Fluoro-l ' - [ (1 - { 4- [ (trifluorometil) tio] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c] piridina - 1 , 3 ' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa 3 del ejemplo 227. CL/EM: 453.1 (M+H+) .
Ejemplo 230 1' -{ [1- (4-Bromofenil) ciclopropil] carbonil } -7-fluoro-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se formó al usar procedimientos análogos a aquellos en el ejemplo 229. CL/EM: 432.1 (M+H+) .
Ejemplo 231 (IR) -1' -{ [1- (l,3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel en la etapa B del ejemplo 95. El ácido 1- (1, 3-benzotiazol-2-il) ciclopropanocarboxílico previamente requerido se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel usado en etapa 2 del ejemplo 227. CL/EM: 392.1 (M+H+) .
Ejemplo 232 1' -{ [1- (1 , 3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil }-6-cloro-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . tert-butil 6-cloro-3-oxo-l ' E, 3E-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxila to A una solución de 2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidina, (508 mg, 0.00360 mol) en tetrahidrofurano (15.0 mL, 0.185 mol) a -75°C se agregó 2.50 M de n-butil litio en hexano (2.50 mL) . Después de 15 minutos, una suspensión de ácido 6-cloronicotínico (393.9 mg, 0.002500 mol) en THF (2 mL) se agregó. La mezcla se agitó a -55°C hasta -20°C durante 2 horas, luego se volvió a enfriar hasta -20°C. tert-Butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (370.4 mg, 0.002000 mol) en THF (2.0 mL) se agregó a la mezcla anterior y la reacción temperatura se mantuvo a -40°C. Después de agitación durante 30 minutos, la reacción se permitió entibiar lentamente hasta 0°C. A la mezcla se agregó ácido acético (2.00 mL, 0.0352 mol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con NaHC03. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (4x30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. Etapa 2. 1 ' - { [1 - (1 , 3-Benzotiazol -2-il) ciclopropil ] carbonil } -6-cloro-3E-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1 , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo a aquel en etapa 3 del ejemplo 227. CL/EM: 426.6 (M+H+) .
Ejemplo 233 6-Cloro-l'-({l-[4- (trifluorometoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 232. CL/EM: 453.6 (M+H+) .
Ejemplo 234 6-Cloro-l'-{ [1- (2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 232. CL/EM: 387.6 (M+H+) .
Ejemplo 235 (IR) -1' - ({ 1- [4- (4-clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 231. CL/EM: 452.8 (M+H+) .
Ejemplo 236 4-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) benzonitrilo Una mezcla desgasificada de (IR) -1' - { [ 1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[2- benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona (36.0 mg, 0.0000979 mol) (ejemplo 83), cianuro de zinc (23.4 mg, 0.000196 mol), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (31 mg, 0.000059 mol) y polvo de zinc (11.5 mg, 0.000176 mol) en N-metilpirrolidinona (1.00 mL, 0.0104 mol) se calentó a 150°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, diluida con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de celite y el sólido se lavó con EtOAc. El producto filtrado se lavó con NHOH 2N (20 mL) y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró en vacuo. El residuo se purificó por Combiflash con 10-20% EtOAc/hexanos para dar el producto. CL/EM: 359.1 (M+H+) .
Ejemplo 237 (IR) -1' -{ [1- (3- (Hidroximetil) fenil) ciclopropil] carbonil} 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 116. CL/EM: 440.3 (M+H+) .
Ejemplo 238 (IR) -1' -{ [1- (4-Bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Ácido 1 - (4-bromof enil) ciclopropanocarboxílico Hidróxido de sodio, solución acuosa al 50% (60.4 mL, 1.58 mol) se agregó a una mezcla de 4-bromobencenoacetonitrilo (30 g, 0.2 mol), benciltrietilcloruro de amonio (2.8 g, 0.012 mol), y 1-bromo-2-cloroetano (26.5 mL, 0.320 mol) a 50°C durante 5 horas. 1, 2-etanodiol (306.0 mL, 5.491 mol) se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se vació en agua con hielo (60 L) y se extrajo con éter etílico (2x150 mL) . La fase acuosa se acidificó (pH =2) con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue el producto deseado (36.6 g) el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN confirmó la estructura del producto. Etapa 2. A una solución agitada de ácido l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico (1.616 g, 0.006704 mol) en N, N-dimetilformamida anhidra (12.0 mL, 0.155 mol) a temperatura ambiente se agregó ácido (7 , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-1-il) metanosulfónico - (1R)-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (1 : 1) (2.569 g, 0.006095 mol, ejemplo 96, etapas 1-2), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (3.057 g, 0.006704 mol), seguido por N, N-diisopropiletilamina (4.27 mL, 0.0244 mol). La solución transparente resultante se agitó a temperatura durante 17 horas. CLEM mostró que la reacción estuvo completa. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por Combiflash con 30-70% EtOAc/hexanos para dar el producto como un sólido incoloro (2.258 g, 90% en rendimiento). CL/EM (M+H+) = 412.1. Ejemplo 239 (IR) -1' - ( { 1- [4- (Pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de (IR) -1' - { [1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (68.0 mg, 0.000165 mol, ejemplo 238), pirrolidina (42 µL, 0.00049 mol), molibdeno hexacarbonil (44 mg, 0.00016 mol), trans-di (µ-acetato) bis [o- (di-o-tolilfosfino) bencil] dipaladio (II) (16 mg, 0.000016 mol) y l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (76 µL, 0.00049 mol) (DBU) en tetrahidrofurano anhidro (2.0 mL, 0.025 mol) en un vial para microondas se irradió con microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró. El producto filtrado se purificó por CLAR preparativa para resultar el producto como un sólido (55.9 mg, 79% en rendimiento) . CL/EM (M+H+) = 431.1.
Ejemplo 240 4- (1- { [ (IR) -3-Oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) benzohidrazida Una mezcla de ( IR) -1' - { [1- (4-brornofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona (229 mg, 0.000555 mol, ejemplo 238), hidrazina (53 µL, 0.0017 mol), hexacarbonil molibdeno (0.150 g, 0.000555 mol), trans-di (u-acetato) bis [o- (di-o-tolilfosfino) bencil] dipaladio (II) (54 mg, 0.000056 mol) y l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (254 µL, 0.00167 mol) (DBU) en N-metilpirrolidinona anhidro (2.0 mL, 0.021 mol) y tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol) en un vial para microondas se irradió con microondas a 170°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró. El producto filtrado se purificó por CLAR preparativa para resultar el producto como un sólido (3.2 mg, 2% en rendimiento durante dos etapas). CL/EM (M+H+) = 392.1.
Ejemplo 241 N-Metil-4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil)benzamida Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo a aquel detallado arriba para la síntesis del ejemplo 238. CL/EM (M+H+) = 391.2.
Ejemplo 242 4- (l-{ [ (IR) -3-Oxo-l' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) bencencarbotioamida Una mezcla de 4- ( 1- { [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil }ciclopropil) benzonitrilo (126 mg, 0.000352 mol, ejemplo 236), 7.34 M de sulfuro de amonio en agua (145 µL) (50% en peso en agua) en metanol (3.5 mL, 0.087 mol) en un vial para microondas se irradió con microondas a 100°C durante 60 minutos. La reacción se apagó con agua (15 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por Combiflash con 40-90% EtOAc/hexanos para resultar el producto como un sólido amarillo (65.5 mg, 48% en rendimiento). (M+H+) = 393.1.
Ejemplo 243 (IR) -1' - [ (l-{ 4- [2- (Trifluorometil) -lH-imidazol-4-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . metil 1 -fenilciclopropanocarboxila to Yoduro de metilo (2.8 mL, 0.045 mol) se agregó a una mezcla de ácido 1-fenilciclopropano carboxílico (4.9 g, 0.030 mol) y carbonato de potasio (8.3 g, 0.060 mol) en N,N-dimetilformamida (40 mL, 0.5 mol) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua (x2) y salmuera sucesivamente, se secó y se concentró para dar el producto deseado.
Etapa 2. metil 1- [4- (cloroacetil) fenil] ciclopropanocarboxilato Tricloruro de aluminio (7.9 g, 0.060 mol) se agregó en porciones a una mezcla de metil 1-fenilciclopropanocarboxilato (3.5 g, 0.020 mol) y cloruro de cloroacetilo (2.0 mL, 0.026 mol) en disulfuro de carbono (40 mL, 0.7 mol) a 15-25°C y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vació en HCl concentrado (10 mL) en hielo (100 g) y luego se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto se purificó por Combiflash usando hexano/EtOAc (max.EA 20%). El producto final se analizó por ÍH RMN, que mostró que el producto fue una mezcla de isómeros para y meta substituidos con una relación de 3:2.
Etapa 3. ácido 1 - { 4- [2- (trif luorometil) -lE-imidazol-4-il] fenil } ciclopropanocarboxílico Una mezcla de metil l-[4- (cloroacetil) fenil] ciclopropanocarboxilato (0.20 g, 0.00079 mol) y 2, 2, 2-trifluoroetanimidamida (0.18 g, 0.0016 mol) en etanol (5.0 mL, 0.086 mol) se puso a reflujo durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera sucesivamente, se secó y se concentró. El residuo se trituró con éter y el producto filtrado para proporcionar el éster de metilo. CL-EM: 311.1 (M+H)X El éster se hidrolizó usando hidróxido de litio (6.0 eq.) en metanol/agua (3:1) bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró luego y el pH se ajustó a 2~3 al agregar HCl 1N. El precipitado resultante se filtró y se secó para resultar el producto deseado. CL-EM: 297.1 (M+H)X Etapa 4. (IR) -1 ' - [ (1 - { 4- [2- (Trif luorometil) -lE-imidazol-4-íl] f eníl } ciclopropil) carbonil] -3E-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel detallado en la etapa 2 del ejemplo 238. CL/EM: 468.2 (M+H+) .
Ejemplo 244 (IR) -1' - ( {1- [4- (l-Metil-lH-pirazol-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de ( IR) -1' - { [1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20 mg, 0.00005 mol, ejemplo 238) en tetrahidrofurano (0.2 mL, 0.002 mol) se agregaron tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.2 mg, 0.0000002 mol), tri-tert-butilfosfina (0.12 mg, 5.8 x 10"7 mol), ácido (l-metil-lH-pirazol-3-il)borónico (6.8 mg, 0.0000534 mol). La mezcla se calentó a 120°C bajo microondas durante 30 minutos.
La mezcla de reacción luego se filtró y el producto filtrado se diluyó con metanol y se purificó con CLAR preparativa para resultar el producto deseado. CL/EM: 414.2 (M+H+) .
Ejemplo 245 N-Ciclopropil-4' - (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) bifenil-4-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un método análogo a aquel usado para la síntesis del ejemplo 244. CL/EM: 493.2 (M+H+) .
Ejemplo 246 (lR)-l'-[ (l-{4- [5- (Trifluorometil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de 4- ( 1- { [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) bencencarbotioamida (39 mg, 0.000099 mol, ejemplo 242) y ácido trifluoroacético hidrazida (28 mg, 0.00020 mol) en N, N-dimetilformamida anhidro (1.0 mL, 0.013 mol) en un vial para microondas se irradió con microondas a 120°C durante 30 minutos. CLEM mostró que no hay formación de producto y algo de material de partida se convirtió a nitrilo. 7.34 M de sulfuro de amonio en agua (27 µL) y trietilamina (28 µL, 0.00020 mol) luego se agregó. La mezcla de reacción se irradió con microondas a 100°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa para dar el producto como un sólido incoloro (6.6 mg, 14% en rendimiento) así como recovered material de partida (16.7 mg, 43% recuperación de S.M.). CL/EM (M+H+) = 469.2 Ejemplo 247 (IR) -1' - ( {1- [4- (l-Metil-lH-tetrazol-5-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de 4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carboniljciclopropil) benzonitrilo (50.0 mg, 0.000140 mol, ejemplo 236), azida de sodio (109 mg, 0.00167 mol) y cloruro de amonio (89.6 mg, 0.00167 mol) en N, N-dimetilformamida anhidro (1.4 mL, 0.018 mol) en un vial para microondas se irradió con microondas a 180°C durante 40 minutos. CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se purificó por CLAR preparativa para dar el producto como un sólido incoloro (44.5 mg, 80% en rendimiento). CL/EM (M+H+) = 402.1.
Ejemplo 248 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Amino-l , 3-oxazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . ácido 1 - [ 4- (2-amíno-l , 3-oxazol -4-il) fenil] ciclopropanocarboxílico Una mezcla de metil l-[4- (cloroacetil) fenil] ciclopropanocarboxilato (0.20 g, 0.00079 mol, ejemplo 243, etapas 1 & 2) y urea (0.095 g, 0.0016 mol) en etanol (5.0 mL, 0.086 mol) se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó y se concentró. El éster de metilo se purificó por Combiflash usando CH2Cl2/Et0Ac (max. EtOAc 100%). El éster se hidrolizó usando hidróxido de litio (6.0 eq. ) en metanol/THF y luego se acidificó al agregar HCl 1 N. El solvente se retiró bajo vacío y el producto crudo se usó en la siguiente etapa. CL-EM: 259.2 (M+H+) éster de metilo; ácido 245.2 (M+H+) Etapa 2. El acoplamiento mediado por BOP se efectuó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 2 del ejemplo 338.
Ejemplo 249 (IR) -1' -{ [1- (4-Pirimidin-5-ilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de ( IR) -1' - { [ 1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (15.0 mg, 0.0000408 mol, se preparó por un procedimiento análogo a aquel en la etapa 1 del ejemplo 173) , ácido pirimidin-5-ilborónico (5.6 mg, 0.000045 mol), tris (dibencilideno acetona) dipaladio (0) (2 mg, 0.000002 mol), y tri-tert-butilfosfina (0.8 mg, 0.000004 mol), carbonato de cesio (16 mg, 0.000049 mol) en 1,4-dioxano (1.0 mL, 0.013 mol) se irradió por microondas a 90°C durante 30 minutos. El producto crudo se purificó con CLAR preparativa. CL/EM: 412.2 (M+H+) .
Ejemplo 250 (IR) -1' - ({1- [4- (6-Fluoropiridin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3E-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona A una solución de ( IR) -1' - { [ 1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.55 g, 0.0013 mol, ejemplo 238) y 4, 4, 5, 5, 4', 4', 5' , 5' -octametil- [2, 2' ] bi [ [1, 3, 2] dioxaborolanil] (0.37 g, 0.0015 mol) en 1,4-dioxano (8.0 mL, 0.10 mol) se agregaron acetato de potasio (0.39 g, 0.0040 mol), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (40 mg, 0.00007 mol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (50 mg, 0.00007 mol) bajo nitrógeno y la reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró. El producto se purificó por Combiflash usando CH2Cl2/EtOAc (max EA 60%) . CL-EM: 460.2 (M+H+) Etapa 2. A una solución de (IR) -1' - ( { 1- [4- (4, , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -ona (130 mg, 0.00029 mol) en 1,4-dioxano (1 mL, 0.01 mol) se agregaron 5-bromo-2-fluoropiridina (0.060 mL, 0.00058 mol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (1 mg, 0.000001 mol), tri-tert-butilfosfina (0.71 mg, 0.0000035 mol) y fluoruro de potasio (56 mg, 0.00096 mol). La mezcla se calentó a 110°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó y se concentró. El producto se purificó por Combiflash usando CH2Cl2/EtOAc (max. EA 30%). CL-EM: 429.2 (M+H+) Ejemplo 251 (IR) -1' - ({1- [4- (6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de (IR) -1' - ( { 1- [4- ( 6-fluoropiridin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20.0 mg, 0.0000467 mol, ejemplo 250), pirrolidina (7.8 µL, 0.000093 mol) en sulfóxido de dimetilo (0.5 mL, 0.007 mol) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 5 horas. El producto se purificó por CLAR preparativa. CL-EM: 480.2 (M+H+) Ejemplo 252 N-Ciclopropil-5- [4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piridina-2-carboxamida Etapa 1 . ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico El hidróxido de litio, monohidrato (0.39 g, 0.0092 mol) se agregó a una mezcla de éster de metilo del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (0.25 g, 0.0012 mol) en tetrahidrofurano (4.8 mL, 0.059 mol) y agua (2.0 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se ajustó para ser acida (pH = ~4) al agregar HCl 1 N. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto combinado se concentró para dar el producto deseado. CL-EM: 202.0/204.0 (M+H+) Etapa 2. 5-bromo-N-ciclopropilpiridina -l -carboxamida N, N-Diisopropiletilamina (0.69 mL, 0.0040 mol) se agregó a una mezcla de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (400 mg, 0.002 mol), ciclopropilamina (0.16 mL, 0.0024 mol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (1.1 g, 0.0024 mol) en N,N-dimetilformamida (9.4 mL, 0.12 mol) a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El producto se purificó por Combiflash al eluir con CH2Cl2/EtOAc (max. EtOAc 20%). CL-EM: 241.1/243.1 (M+H+) Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 250. CLEM: 494.2 (M+H+) Ejemplo 253 N-Metil-5-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel detallado arriba en el ejemplo 250. CL/EM: 468.2 (M+H+) .
Ejemplo 254 (IR) -1' - ( {1- [4- (Metilsulfonil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . (IR) -1 ' - ( { 1 - [ 4- (metil tio) fenil ] ciclopropil } carbonil) -3E-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel usado en la etapa 2 del ejemplo 238. CL/EM: 380.1 (M+H+) . Etapa 2. A una solución de ( IR) -1' - ( { 1- [4- (metiltio) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (50 mg, 0.00008 mol) y cloruro de metileno (300 µL, 0.005 mol) se agregó ácido m-cloroperbenzóico (97 mg, 0.00040 mol) en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó por CLAR preparativa para resultar el producto deseado (17.8 mg) . CLEM: m/z 412.0 (M+H+) ; 434.0 (M+Na+) .
Ejemplo 255 (lR)-l'-[(l-{4- [ (Trifluorometil) tio] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos usados en las etapas 1-2 del ejemplo 238. CLEM: m/z 434.0 (M+H+) . 456.0 (M+Na+) .
Ejemplo 256 (?R)-I' -{ [l-(4-Cloro-2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos usados en las etapas 1-2 del ejemplo 238. CLEM: m/z 386.4 (M+H+) .
Ejemplo 257 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Oxopiridin-l (2H) -il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de (IR) -1' -{ [ 1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30.0 mg, 0.0000728 mol, ejemplo 238), pirid-2-ona (8.30 mg, 0.0000873 mol) en 1,4-dioxano (2 mL, 0.02 mol) se agregaron (1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (2.1 mg, 0.000014 mol), yoduro de cobre (I) (1.4 mg, 0.0000073 mol), y carbonato de potasio (21.1 mg, 0.000153 mol) . La mezcla se calentó a 160°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se concentró y se purificó usando CLAR preparativa. CL/EM: 427.1 (M+H+) .
Ejemplo 258 Metil 4-[4-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato Etapa 1 . tert-butil 1 - (4-bromofenil) ciclopropanocarboxila to Isobutileno (80.0 mL, 0.847 mol) se pasó a través de una mezcla de ácido 1- (4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico (10.0 g, 0.0415 mol, ejemplo 238, etapa 1) y ácido sulfúrico (1.0 mL, 0.019 mol) a -78°C. La mezcla se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El isobutileno se evaporó a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , y se lavó con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado. Etapa 2. tert-butil 4- { 4- [ 1 - (tert-butoxicarbonil) ciclopropil] fenil } piperazina -1 -carboxi la to A una mezcla de tert-butil l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (297.2 mg, 0.001000 mol), tert-butil piperazina-1-carboxilato (186.2 mg, 0.001000 mol), tert-pentóxido de sodio (110.1 mg, 0.001000 mol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) , complejo con diclorometano (1:1) (24.5 mg, 0.0000300 mol) y 1, 1' bis (difenilfosfino) ferroceno (16.6 mg, 0.0000300 mol) se desaereó y luego se cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó tolueno (3.0 mL, 0.028 mol), y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano. Etapa 3. metil 4- { 4- [ 1 - (tert-bu toxi carbonil) ciclopropil] fenil } piper a zina-1 - carboxi la to tert-Butil 4-{ 4- [1- (tert-butoxicarbonil) ciclopropil] feni1 }piperazina-1-carboxilato (16.0 mg, 0.0000397 mol) se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0 M, 0.20 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (1.0 mL, 0.019 mol) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (20.0 µL, 0.000115 mol) y cloroformato de metilo (5.0 µL µL, 0.000065 mol). Después de 30 min, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: 361.2 (M+H+) . Etapa 4 . El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel usado en la etapa 2 del ejemplo 238. CL/EM: 476.4 (M+H+) .
Ejemplo 259 (IR) -1' - [ (l-(4- [4- (Metilsulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . tert-butíl 3-oxo-4- [ 4- (1 - { [ (IR) -3-oxo-l ' E, 3E-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] carbonil } ciclopropil) f enil] pipera z ina - 1 -carboxi la to Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel usado arriba para la síntesis del ejemplo 257. CL/EM: 532.2 (M+H+) . Etapa 2. (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (2-oxopiperazin-l -il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3E-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona A una solución de tert-butil 3-oxo-4- [4- (1- { [ ( IR) -3-oxo-1' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato (180 mg, 0.00034 mol) en metanol (2 mL, 0.05 mol) se agregó 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró. CL/EM: 432.2 (M+H+) . Etapa 3. A una solución de (IR) -1' - ( { 1- [4- (2-oxopiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (36 mg, 0.000083 mol) en acetonitrilo (0.5 mL, 0.01 mol) se agregaron trietilamina (29 µL, 0.00021 mol) y cloruro de metanosulfonilo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, el producto crudo se aisló y purificó por CLAR preparativa. CL/EM: 510.2 (M+H+) .
Ejemplo 260 7-Fluoro-l'-[ (1- {4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 - (4-bromof enil) ciclopropanocarboni trilo Hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 29.3 g, 0.505 mol) se agregó a una mezcla de 4-bromo-bencenoacetonitrilo (9.80 g, 0.0500 mol), benciltrietilcloruro de amonio (0.90 g, 0.0040 mol), etano, y l-bromo-2-cloro- (14.5 g, 0.101 mol) a 50°C durante la noche. La mezcla se vació en agua con hielo (80 mL) y se extrajo con éter etílico (4x50 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de HCl (1N, 20 mL) y salmuera (2x30 mL) sucesivamente, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2. l - { 4- [3- (tri f luorometil) -lE-pirazol -1 -il] fenil } ciclopropanocarboni trilo A una solución de l-(4-bromofenil) ciclopropanocarbonitrilo (600 mg, 0.003 mol), 3-(trifluorometil) -lH-pirazol (441 mg, 0.00324 mol) en tolueno (2 mL, 0.02 mol) y N, N-dimetilformamida (3 mL, 0.04 mol) se agregaron ( 1S, 2S) -N, N' -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (77 mg, 0.00054 mol), yoduro de cobre (I) (51 mg, 0.00027 mol), y carbonato de potasio (784 mg, 0.00567 mol). La mezcla se irradió por microondas a 200°C durante 60 minutos y luego se filtró. El producto filtrado se diluyó con metanol, y el producto del producto filtrado se aisló y purificó usando CLAR preparativa. Se pudo obtener el producto adicional a partir del precipitado al disolver el precipitado en EtOAc, lavando con NaHC03 saturado, salmuera, secando con MgS0 , y concentrando por purificación. Etapa 3. ácido 1 - { 4- [3- (tri f luorometil) -lE-pirazol-1 -il] fenil } ciclopropanocarboxílico A una solución de hidróxido de sodio en agua (19.4 M, 0.1 mL) se agregó 1, 2-etanodiol (2 mL, 0.03 mol) y la mezcla se puso a reflujo a 120°C durante 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua y se lavó con éter. La solución acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con éter. La fase orgánica de la extracción se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró para resultar el producto. Etapa 4 . El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 94. CL/EM: 510.2 (M+H+) .
Ejemplo 261 N-[4-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] ciclopropanocarboxamida Etapa 1 . tert-butil 1 - ( 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] fen il } cicl opropa nocarboxila to A una mezcla de tert-butil l-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (320.0 mg, 0.001077 mol, ejemplo 258, etapa 1), carbamato de t-butilo (180.0 mg, 0.001536 mol), bencilato de sodio (175.01 mg, 0.0015075 mol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (16.5 mg, 0.0000180 mol) y tri-tert-butilfosfina (18.8 mg, 0.0000929 mol) en tolueno (3.0 mL, 0.028 mol) se desaereó y luego se cargó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo.
El producto filtrado se concentró y el residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. Etapa 2. ácido 1 - (4-aminof 'enil) ciclopropanocarboxíli co HCl 4.0 M en dioxano se agregó a tert-butil l-{4-[(tert-butoxicarbonil) amino] fenil } ciclopropanocarboxilato (160 mg, 0.00048 mol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 h, los compuestos volátiles se removieron in-vacuo y el residuo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3. (1S) -1 ' - { [ 1 - (4-aminofenil) ciclopropil ] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona 4-Metilmorfolina (260 µL, 0.0024 mol) se agregó a una mezcla de ácido 1- (4-aminofenil) ciclopropanocarboxílico (0.48 mmol, 0.00048 mol), ácido [ ( IR, 4S) -7 , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-1-il] metanosulfónico - (1S)-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (2.0 x 10"2 mg, 0.00048 mol), (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (261 mg, 0.000502 mol), o benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (222 mg, 0.000502 mol) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL, 0.019 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 349.0 (M+H+) .
Etapa 4. N- [ 4- (l - { [ (IR) -3-oxo-l 'E, 3E-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolídin] -1 ' -il] carbonil } ciclopropil) fenil ] ciclopropanocarboxamida Benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (17 mg, 0.000038 mol) se agregó en una solución de ( IR) -1' -{ [1- (4-aminofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (12 mg, 0.000034 mol), ácido ciclopropanocarboxílico (3.0 µL, 0.000038 mol) y 4-metilmorfolina (15 µL, 0.00014 mol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esto se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 417.2 (M+H+) .
Ejemplo 262 N-[4-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]bencenosulfonamida Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos que se describieron en la etapa 1 del ejemplo 202, y en las etapas 2-3 del ejemplo 261. CL/EM: 489.2 (M+H+) .
Ejemplo 263 Metil alil[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] carbamato Etapa 1 . tert-butil l - [4- (alilamino) fenil ] ciclopropanocarboxila to Este compuesto se preparó a partir del N-2-propenil-2-propen-1-amina usando el protocolo de acoplamiento resumido en el ejemplo 258, etapa 2. El otro producto mayor fue tert-butil 1- [4- (dialilamino) fenil] ciclopropanocarboxilato . Etapa 2. ácido l - { 4- [alil (metoxicarbonil) amino] fenil } ciclopropanocarboxílico El cloroformato de metilo (34 µL, 0.00044 mol) se agregó a una mezcla de tert-butil l-[4- (alilamino) fenil] ciclopropanocarboxilato (6.0 x 10_1 mg, 0.00022 mol) y trietilamina (92 µL, 0.00066 mol) en acetonitrilo (1.0 mL, 0.019 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se lavó con agua, y luego se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron. Al residuo se agregó HCl .0M en dioxano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El solvente se retiró in-vacuo y se usó en la siguiente etapa. CL/EM: 276.2 (M+H+) . Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel en la etapa 3 del ejemplo 261. CL/EM: 447.2 (M+H+) .
Ejemplo 264 (lR)-l'-({l-[4-(lH-l,2,4-Triazol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento similar a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 257. CL/EM: 401.1 (M+H+) .
Ejemplo 265 (IR) -1' - [ (l-Quinolin-6-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento similar a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 238. CL/EM: 385.2 (M+H+) .
Ejemplo 266 (IR) -1' - [ (l-Piridin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un método similar a aquel detallado en la síntesis del ejemplo 238, iniciando con etil l-piridin-4-ilciclopropanocarboxilato. CL/EM: 335.1 (M+H+) .
Ejemplo 267 (IR) -1' - [ (l-Quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un método similar a aquel detallado en la síntesis del ejemplo 238. CL/EM: 385.1 (M+H+) .
Ejemplo 268 (IR) -1' - [ (l-Quinolin-2-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un método similar a aquel detallado en la síntesis del ejemplo 238. CL/EM: 385.2 (M+H+) .
Ejemplo 269 (IR) -1' - [ (l-Piridin-2-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un método similar a aquel detallado en la síntesis del ejemplo 238, al comenzar con metil l-piridin-2-ilciclopropanocarboxilato . CL/EM: 335.1 (M+H+) .
Ejemplo 270 (IR) -1' -{ [1- (l,3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un método similar a aquel detallado en la síntesis del ejemplo 238. CL/EM: 391.1 (M+H+) .
Ejemplo 271 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-3-il) -1 , 3-tiazol Etapa 1 . tert-butil 3-hidroxi-3- (1 , 3-tiazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxila to 1.600 M de n-Butil litio en hexano (l.OxlO"1 mL) se agregó a 1,3-tiazol (0.958 mL, 0.0135 mol) en THF (20 mL) a -78°C. Después de 30 minutos, tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (2.50 g, 0.0135 mol) en THF (10 mL) se agregó, y la mezcla se entibió lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó con MgS04, se filtró y concentró. El residuo se purificó por columna instantánea (50% EtOAc/hexanos a EtOAc puro) para dar el producto deseado (2.57 g, 70%).
Etapa 2. 2- (2 , 5-dihidro-lE-pirrol -3-il) -1 , 3-tiazol trifluoroaceta to tert-Butil 3-hidroxi-3- (1, 3-tiazol-2-il) pirrolidina-1-carboxilato (1.0 g, 0.0037 mol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10.0 mL, 0.130 mol) bajo N2 a temperatura ambiente. El matraz de reacción se envolvió con laminado de aluminio y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se usó directamente durante la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. 2-pirrolidin-3-il -l , 3-tiazol trifl uoroaceta to A una solución de 2- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -1, 3-tiazol trifluoroacetato (2.49 g, 0.00936 mol) en metanol (100.0 mL, 2.469 mol) se agregó dióxido de platino (320 mg, 0.0014 mol) y la mezcla resultante se hidrogenó en agitador par a 56 psi (3.93 kg/cm2) durante 3 h. Después de filtración, el producto filtrado se concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado como un sólido. CL-EM (M + H) 155.2 (base) .
Etapa 4 . El compuesto del título se preparó usando el método de acoplamiento BOP que se detalló en la síntesis del ejemplo 1. CL/EM (M+H) 333.2 (base).
Ejemplo 272 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3 , 4-d] [1,3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato Etapa 1. bencil 3-{ 3- [ ( tert-butoxicarbonil) amino] piridin-4-il } -3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato A un matraz de fondo redondo secado a la flama con un brazo lateral con termómetro, equipado con una barra de agitación, se agregó tert-butil piridin-3-ilcarbamato (1.104 g, 0.005684 mol) en 75 mL THF bajo atmósfera inerte. La solución se enfrió hasta -78°C y luego 1.7 M de tert-butil litio en pentano (7.4 mL) se agregó gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a -78°C, seguido por la adición de bencil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (1.038 g, 0.004736 mol) en 75 mL THF. La reacción se permitió hasta entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 hrs. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio saturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se trataron con salmuera y luego sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por Combiflash usando 50-80% acetato de etilo/hexano para recubrir el material de partida (0.9 g) y luego 100% acetato de etilo hasta obtener el producto (0.5 g) . El producto se verificó por CLEM y datos RMN.
Etapa 2. bencil 3- (3-amínopiridin-4-il) -3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato bis (trif luoroaceta to) (sal) A una solución agitada de bencil 3-{3-[(tert-butoxicarbonil) amino] piridin-4-il } -3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato (4.38 g, 0.0106 mol) en cloruro de metileno (12.00 mL, 0.1872 mol) a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético (10.00 mL, 0.1298 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. CLEM (m+1, 314.2) indicó que la reacción se completó. Los compuestos volátiles se removieron y los datos RMN soportan la formación del producto deseado.
Etapa 3. bencil 2-oxo-l , 2-dihidro-lE-espiro [pirido [3 , 4-d] [1 , 3] oxaz ina- 4 , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxila to A una solución de bencil 3- (3-aminopiridin-4-il) -3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato bis (trifluoroacetato) (sal) (0.4239 g, 0.0007830 mol) en 4 mL THF se agregó trietilamina (0.4365 mL, 0.003132 mol) a 0°C. Luego una solución de trifosgeno (0.2323 g, 0.0007830 mol) en 3 mL THF se agregó rápidamente. La mezcla se agitó y observó por CLEM durante 45 min a 0°C. Después de 4h la reacción se apagó con bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se trataron con salmuera y luego sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por Combiflash.
Etapa 4. espiro [pirido [3 , 4-d] [1 , 3] oxazina-4 , 3 ' -pirrolidin] -2 (lE) -ona A una solución de bencil 2-oxo-l, 2-dihidro-lH-espiro [pirido [3, 4-d] [1,3] oxazina-4, 3' -pirrolidina] -1' -carboxilato (461.00 mg, 0.0013585 mol) en diclorometano (10.00 mL, 0.1560 mol) y metanol (10 mL, 0.2 mol) se agregó paladio (92 mg, 0.00086 mol) . La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno usando un globo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para resultar el producto (rendimiento cuantitativo) .
Etapa 5. El compuesto del título se preparó por una reacción de acoplamiento mediada por BOP análoga a aguel detallado en la síntesis del ejemplo 1. CL/EM (M+H) 478.1.
Ejemplo 273 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-piridin-4-ilpirrolidin-3-ol Etapa 1 . tert-butil 3-hidroxi -3-piridin-4-ilpirrolidina-l -carboxila to 1.600 M de n-Butil litio en hexano (0.810 mL) se agregó a una solución de clorohidrato de 4-bromopiridina (210 mg, 1.1 mmol) en éter (5 mL, 0.05 mol) a -78°C. La solución se agitó a -78°C durante 30 min. y luego tert-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0.001 mol) se agregó y la temperatura se mantuvo a -78 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua, se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgS04, y se concentró para resultar el producto deseado.
Etapa 2. 3-piridin-4-ilpirrolidin-3-ol Al compuesto anterior se agregó cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M, 1 mL) y. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró para resultar el producto.
Etapa 3. El compuesto del título se preparó usando un procedimiento de acoplamiento mediado por BOP análogo a aguel descrito para la síntesis del ejemplo 1. CL/EM: 342.7 (M+H+) .
Ejemplo 274 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3- (3-fluoropiridin-4-il) pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado arriba para la síntesis del ejemplo 273. CL/EM (M+H) 361.7.
Ejemplo 275 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3- (2-fluorofenil) pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado arriba para la síntesis del ejemplo 273. CL/EM (M+H) 360.7.
Ejemplo 276 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- [2-(hidroximetil) fenil]pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado arriba para la síntesis del ejemplo 273. CL/EM (M+H) 372.7.
Ejemplo 277 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3-piridin-2-ilpirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado arriba para la síntesis del ejemplo 273. CL/EM (M+H) 342.7.
Ejemplo 278 (lR)-l'-({l-[4-(Pirrolidin-l-ilmetil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 - (4-vinilf enil) ciclopropanocarboni trilo Una mezcla de (4-vinilfenil) acetonitrilo (2.1 g, 0.015 mol), l-bromo-2-cloro-etano (1.4 mL, 0.016 mol) y benciltrietilcloruro de amonio (0.2 g, 0.0008 mol) en solución acuosa de hidróxido de sodio (20 m, 6 mL) se agitó a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con éter etílico. Las capas de éter combinado se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para resultar el producto.
Etapa 2. 1 - (4-f ormilf enil) ciclopropanocarboni trilo El ozono se burbujeó a través de una solución de l-(4-vinilfenil) ciclopropanocarbonitrilo (1.8 g, 0.011 mol) en cloruro de metileno (40 mL, 0.6 mol) a -78°C hasta que apareció un color azul y luego se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. Sulfuro de metilo se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó y concentró para dar el producto deseado.
Etapa 3. 1 - [4- (pirrolidin-1 -ilmetil) fenil] ciclopropanocarboni trilo Una mezcla de 1- (4-formilfenil) ciclopropanocarbonitrilo (0.30 g, 0.0018 mol), pirrolidina (0.18 mL, 0.0021 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.74 g, 0.0035 mol) en metanol (5.0 mL, 0.12 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se ajustó hasta ser básica (pH = 12) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó y concentró para proporcionar el producto deseado. CL-EM: 227.1 (M+H)+ Etapa 4. Ácido 1 - [ 4- (pirrolidin-1 -ilmetil) fenil] ciclopropanocarboxílico Una solución de 1- [4- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil] ciclopropanocarbonitrilo (100 mg, 0.0004 mol) en etanol (5 mL, 0.08 mol) y NaOH al 50% (4 ml acuoso) y agua (2 ml) se agitó a 100 centígrados durante la noche. La mezcla se ajustó luego cuidadosamente hasta ser ligeramente básica (pH = 6) y el precipitado formado se filtró y se secó para resultar el producto. CL-EM: 246.1 (M+H) + Etapa 5. El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel usado para la síntesis del ejemplo 173. CL/EM: 416.1 (M+H+) .
Ejemplo 279 [4-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] ciclopropil ácido acético Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 238. CL/EM: 418.1 (M+H+) . Ejemplo 280 6-Cloro-l'-({l-[4- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 232. CL/EM: 437.6 (M+H+) .
Ejemplo 281 6-Cloro-l' -{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 232. CL/EM: 383.6 (M+H+) .
Ejemplo 282 (IR) -1' -({l-[4-(3-Tienil)fenil]ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel antes descrito para la síntesis del ejemplo 116. CL/EM: 416.3 (M+H+) .
Ejemplo 283 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (1 , 3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar procedimientos análogos a aquellos resumidos arriba en las etapas 1 y 4 del ejemplo 269. CL/EM (M+H) 349.1 alcohol.
Ejemplo 284 (lR)-l'-{ [1- (2-Naftil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . Ácido 1 - (2-naf til) ciclopropanocarboxílico Hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 3.20 g, 0.0552 mol) se agregó a una mezcla de 2-naftilacetonitrilo (0.913 g, 0.00546 mol), benciltrietilcloruro de amonio (0.09 g, 0.0004 mol), y l-bromo-2-cloro-etano (1.58 g, 0.0110 mol) a 50 centígrados durante 5 h. Luego 1, 2-etanodiol (10.0 mL, 0.179 mol) se agregó y la mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se vació en agua con hielo (30 mL) y se extrajo con éter etílico (2x10 mL) . La fase acuosa se acidificó (pH=2) con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (4x15 L) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 2. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel usado para la síntesis en la etapa B del ejemplo 95. CL/EM: 385.1 (M+H+) .
Ejemplo 285 (IR) -1'-({1- [4- (Piridin-4-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 215. CL/EM: 442.2 (M+H+) y 464.1 (M+Na+) .
Ejemplo 286 (3aR, 7aS) -2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}octahidro-lH-isoindol Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel usado para la síntesis del ejemplo 1. CL/EM (M+H) 304.1.
Ejemplo 287 1' - { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [isocromeno-3,3' -pirrolidin] -1 (4H) -ona Etapa 1 . Bencil 1 -oxo-l , 4-dihidro-l ' E-espiro [isocromeno-3 , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxilato Dentro de un matraz de fondo redondo de 1 cuello se agregaron N, N-dietil-2-metilbenzamida (200 mg, 0.001 mol) y THF anhidro (ca. 20 mL) y la solución se enfrió hasta -78°C previo a la adición gota a gota de 1.8 M de diisopropilamida de litio en heptano (630 µL) . El color cambió a púrpura, el cual es característico de las especies lateralmente litiadas debido a la estructura de orto-quinodimetano . Las especies lateralmente litiadas se permitió para formar durante 40 min. y luego una solución de bencil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (210 mg, 0.00095 mol) en THF anhidro (2 mL) se agregó gota a gota por medio de cánula. El color restante indicó que había exceso de especies litiadas. Después de agitación durante 2h, la reacción se apagó por adición de NH4C1 saturado y la mezcla de reacción se permitió hasta entibiar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 (5 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con H20 (5 mL) y salmuera (5 mL) sucesivamente, se secó (sobre Na2S0 ) , se filtró, y se concentró in-vacuo. Los datos CL/EM sugirieron gue una mezcla de productos ciclisados y no ciclisados se formó. El producto crudo se disolvió en tolueno y se puso a reflujo durante la noche en la presencia de una cantidad catalítica de monohidrato del ácido p-Toluenosulfónico (159 mg, 0.000836 mol) CL/EM: 411.1 (M+H+) . El producto se purificó usando Combiflash al eluir con 30 hasta 50% EtOAc/hexanos. CL/EM: 360.1 (M+Na+) .
Etapa 2. Deprotección Cbz Bencil 1-oxo-l, 4-dihidro-l'H-espiro [isocromeno-3, 3' -pirrolidina] -1' -carboxilato (10 mg, 0.00003 mol) se disolvió en MeOH. A esta solución se agregó Pd/C Paladio (10 mg, 0.000009 mol) y el recipiente de reacción se selló y se mojó con N2 (g) seguido por H2 (g) y luego se colocó bajo un globo H2 (g) durante 1 h. El paladio se filtró completamente y el solvente se retiró a partir del filtrado. El material crudo se usó directamente en la siguiente etapa. CL/EM: 204.3 (M+H+) .
Etapa 3. El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 1. CL/EM: 382.0 (M+H+) .
Ejemplo 288 N- (tert-Butil) -2- (l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3-hidroxipirrolidin-3-il) bencenosulfonamida Etapa 1 . 1 - { [ 1 - (4-clorofeníl) ciclopropil] carbonil [pirrolidin-3-ol 3-Pirrolidinol (1.81 g, 0.0208 mol) se agregó a una mezcla de ácido 1- (4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico (3.93 g, 0.0200 mol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (8.84 g, 0.0200 mol) y 4-metilmorfolina (9.00 mL, 0.0819 mol) en N, N-dimetilformamida (20.0 mL, 0.258 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con NaHC03 (7.5%, 3x30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 1 - { [ 1 - (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-ona A una solución de l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-ol (2.70 g, 0.0102 mol) en acetona (50 mL, 0.7 mol) se agregó oxidante Jone en agua (8.00 M, 1.90 mL) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró, concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, y la solución se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El producto crudo se purificó usando Combiflash al eluir con AcOEt al 50% en hexanos.
Etapa 3. A una solución de N- (tert-butil) encenosulfonamida (569 mg, 0.00267 mol) en éter (10 mL, 0.1 mol) se agregó 1.7 M de tert-butil litio en pentano (4.7 mL) bajo nitrógeno a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos, luego a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se enfrió bajo -78°C nuevamente y una solución de l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-ona (640 mg, 0.0024 mol) en éter se agregó. Después de la agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de NH4C1 y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó usando Combiflash al eluir con AcOEt al 30% en hexanos para resultar el producto deseado. CL/EM (M+H+) 478.0.
Ejemplo 289 Ácido 2- [ (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] nicotinico A una solución de 2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidina (0.123 g, 0.000872 mol) en tetrahidrofurano (3.00 mL, 0.0370 mol) a -75°C se agregó 2.50 M de n-butil litio en hexano (0.500 mL) . Después de la agitación durante 15 min., una suspensión de ácido 2-metilnicotínico (120.5 mg, 0.0008787 mol) en THF (5.0 mL) se agregó a -55°C. La mezcla se agitó a -55°C durante 1 h. l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-ona (100.0 mg, 0.0003792 mol, preparado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 288) se agregó a la mezcla anterior y la temperatura de reacción se mantuvo a -50 hasta -40°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego lentamente se entibió hasta 0°C. A la mezcla se le agregó ácido acético (0.50 mL, 0.0088 mol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se entibia gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con NaHC0 y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt (4x30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. CL/EM (M+H+) 401.7.
Ejemplo 290 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenilpirrolidina-3, 4-diol A una solución de l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol (80 mg, 0.0002 mol, se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1) en acetona (500 µL, 0.007 mol), agua (1250 µL, 0.0694 mol), y tert-butil alcohol (250 µL, 0.0026 mol), se agregó tetraóxido de osmio (80 mg, 0.00001 mol) seguido por 4-metilmorfolina 4-óxido (29 mg, 0.00025 mol). La mezcla se calentó a 70°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, esto se filtró y el producto filtrado se purificó con CLAR preparativa para resultar el producto (36.5 mg) . CLEM: m/z 358.0 (M+H)+; 379.9 (M+Na+) .
Ejemplo 291 (IR) -1' -{ [1- (2-Fluoro-4-piridin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de ( IR) -1' -{ [ 1- (4-bromo-2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00007 mol, este compuesto se preparó al usar un método que fue análogo a aquel usado para la síntesis de 238) en tetrahidrofurano (0.2 mL, 0.002 mol) se agregaron tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3 mg, 0.000003 mol), tri-tert-butilfosfina (1.7 mg, 0.0000083 mol), 4- (tributilestanil)piridina (30.7 mg, 0.0000835 mol), y la mezcla se calentó a 120°C bajo microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró luego y el producto filtrado se diluyó con metanol, y el producto se aisló y purificó por CLAR preparativa. CL/EM (M+H+) 429.2.
Ejemplo 292 5-Metoxi-l' -{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . tert-butil 5-metoxi -3-oxo-l ' E, 3E-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidina] -1 ' -carboxila to Una solución de ácido 2-bromo-5-metoxibenzóico (1.85 g, 0.00801 mol) en tetrahidrofurano (50 mL, 0.6 mol) se enfrió abajo de -20°C bajo atmósfera N2 y dibutilmagnesio en heptano (1.0 M, 4.2 mL) se agregó lentamente a la solución. Luego a la mezcla se le agregó lentamente n-butil litio en hexano (2.5 M, 3.5 mL) . Después de agitación debajo de -15°C durante 1 hora, una solución de tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (1.50 g, 0.00810 mol) en THF (20.0 mL) se agregó.
Después de agitación debajo de -20°C durante 1 hora, la reacción se apagó con ácido acético (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03, agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se concentró para resultar el producto deseado. CL/EM (M+H+) 320.1.
Etapa 2. Una mezcla de tert-butil 5-metoxi-3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] -1' -carboxilato (80.0 mg, 0.000250 mol) y HCl 4M en dioxano se agitó durante 2 horas y luego se concentró. A una solución de ácido l-(4-metilfenil) ciclopropanocarboxílico (44.1 mg, 0.000250 mol) en diclorometano (2 mL, 0.03 mol) se agregó el residuo anterior. La solución se enfrió hasta 0°C y BOP se agregó. La solución se agitó durante 3 min y luego DIEA se agregó. La solución se agitó a 0°C durante 20 min y luego se permitió gradualmente hasta entibiar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El producto crudo se purificó usando CLAR preparativa. CL/EM (M+H+) 378.1.
Ejemplo 293 1'-{[1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil}-3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidina] -5-carbonitrilo Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel usado para la síntesis del ejemplo 292. CL/EM (M+H+) 373.1.
Ejemplo 294 (IR) -1' - ({1- [3' - (Hidroximetil) bifenil-4-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 250. CL/EM: 440.2 (M+H+) .
Ejemplo 295 (?R)-I' ~({l-[2' -(Metiltio) bifenil-4-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 250. CL/EM: 456.2 (M+H+) .
Ejemplo 296 1' -{ [1- (l,3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona El material de partida ácido 1- (1, 3-benzotiazol-2-il) ciclopropanocarboxílico se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel en la etapa 1 del ejemplo 238. El material de partida clorohidrato de 7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel usado en la etapa 1 del ejemplo 90. La amina y el ácido carboxílico se sometieron a condiciones de acoplamiento mediadas por BOP análogo a aquellos descritos en la etapa 5 del ejemplo 82. CL/EM: 392.1 (M+HX .
Ejemplo 297 1' ~{ [1- (2-Naftil) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [furo [3,4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona El material de partida ácido l-(2-naftil) ciclopropanocarboxílico se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel usado en la etapa 1 del ejemplo 238. El material de partida, 'clorhidrato de 7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel en la etapa 1 del ejemplo 90. La amina y el ácido carboxílico se sometieron a condiciones de acoplamiento mediadas por BOP análogas a aquellas descritos en etapa5 del ejemplo 82. CL/EM: 385.1 (M+H+) .
Ejemplo 298 1'-({1- [4- (Difluorometoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona El material de partida ácido l-[4- (difluorometoxi) fenil] ciclopropanocarboxílico se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel en la etapa 1 del ejemplo 238. El material de partida clorohidrato de 7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel en la etapa 1 del ejemplo 90. La amina y el ácido carboxílico se sometieron a condiciones de acoplamiento mediadas por BOP análogo a aquellos descritos en la etapa 5 del ejemplo 82. CL/EM: 401.1 (M+H+) .
Ejemplo 299 (lR)-l'-{[l-(4-{[4-(Trifluorometoxi) bencil] oxi}fenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 104. CL/EM: 525.2 (M+H+) .
Ejemplo 300 (lR)-l'-[(l-{4-[l-(4- Bromofenil) etoxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[furo[3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 105. CL/EM: 534.1 (M+H+) .
Ejemplo 301 (IR) -1' -{ [1- (4-Piridin-3-ilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CL/EM: 412.2 (M+H+) .
Ejemplo 302 (lR)-[4-(4-{l-[(3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenil) -1 , 3-tiazol-2-il] acetonitrilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel en las etapas 1-5 del ejemplo 142 (reemplazando tiourea con 2-cianoetanotioamida en la etapa 3) . CL/EM: 457.1 (M+H+) .
Ejemplo 303 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Piridin-3-il-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en las etapas 1-5 del ejemplo 142 (al reemplazar tiourea con piridina-3-carbotioamida en la etapa 3). CL/EM: 495.2 (M+H+) .
Ejemplo 304 (IR) -1' - ( { 1- [4- (1-Propionil-l ,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en las etapas 1-6 del ejemplo 210. CL/EM: 472.2 (M+H+) .
Ejemplo 305 Etil 4- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en las etapas 1-6 del ejemplo 210. CL/EM: 488.2 (M+H+) .
Ejemplo 306 (lR)-4-[ (E)-2-(4-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenil) vinil]benzonitrilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en el ejemplo 122. CL/EM: 462.2 (M+H+) .
Ejemplo 307 (IR) -1' -{ [1- (2-Fluoro-4-piridin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en el ejemplo 291. CL/EM: 430.2 (M+H+) .
Ejemplo 308 (IR) -1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en el ejemplo 126. CL/EM: 487.2 (M+H+) .
Ejemplo 309 (IR) -1' - ( {1- [4- (2H-Indazol-2-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en el ejemplo 129. CL/EM: 451.2 (M+H+) . Ejemplo 310 (IR) -1' - ( { 1- [4- (3 , 3-Difluoropirrolidin-1-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 98, con la excepción de que las etapas de acoplamiento se invirtieron, esto es, (lR)-l'-{ [1- ( -bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona se preparó primero por la reacción de acoplamiento mediada por BOP y luego se juntó posteriormente en la presencia de Pd(dppf) a clorohidrato de 3, 3-difluoropirrolidina . CL/EM: 440.2 (M+H+) .
Ejemplo 311 (IR) -1' -({l-[2-Fluoro-4-(2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 ' - { [1 - (4-bromo-2-f luorof enil) ciclopropil] carbonil } -3E-espiro [furo [3 , 4 -c]p ir idina-1 , 3 ' -pirrolidin] -3 -ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-2 del ejemplo 95.
CL/EM: 430.1 & 432.1 (M+H+) . Etapa 2. El compuesto del título se preparó al usar una reacción de acoplamiento mediada por cobre (I) análogo a aquel descrito en la etapa 1 del ejemplo 102. CL/EM: 436.2 (M+H+) .
Ejemplo 312 (IR) -1' - ({1- [4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 98. CL/EM: 418.1 (M+H+) .
Ejemplo 313 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 102. CL/EM: 420.1 (M+H+) .
Ejemplo 314 (IR) -1' -[ (l-{4-[ (4S)-4-Isopropil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de ( IR) -1 ' - { [ 1- ( 4-bromofenil ) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[ 2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona (20.0 mg, 0.0000485 mol, preparada al usar un procedimiento análogo a aquel usado en el ejemplo 238) y ( 4S) -4-isopropil-l , 3-oxazolidin-2-ona (18.8 mg, 0.000146 mol) en tolueno destilado frescamente (0.34 mL, 0.0032 mol) se agregaron tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (4.4 mg, 0.0000048 mol), tri-tert-butilfosfina (2.0 mg, 0.0000097 mol) y carbonato de cesio (15.8 mg, 0.0000485 mol), y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se filtró sobre celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por separación de CLAR preparativa. CL/EM: 462.2 (M+H+) .
Ejemplo 315 (IR) -1' - ( { 1- [4- (2-Oxoimidazolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 314. CL/EM: 419.2 (M+H+) .
Ejemplo 316 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Oxoimidazolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 314. CL/EM: 418.2 (M+H+) .
Ejemplo 317 (IR) -1' - [ (l-{4- [ (4S) -4-Isopropil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 314. CL/EM: 461.2 (M+H+) .
Ejemplo 318 (?R)-I' -({l-[2-Fluoro-4-(2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de ( IR) -1 ' - { [ 1- ( 4-bromo-2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (10 mg, 0.00002 mol, preparada por métodos análogos a aquellos usados para la síntesis del ejemplo 238), 2-pirrolidinona (2.4 mg, 0.000028 mol), yoduro de cobre (I) (0.2 mg, 0.000001 mol), trans-1,2-ciclohexanodiamina (0.28 µL, 0.0000023 mol), y carbonato de potasio (6.4 mg, 0.000046 mol) en tolueno (0.5 mL) y N, N-dimetilformamida (0.5 mL) se irradió por microondas a 110°C durante 30 minutos. El producto crudo se purificó con CLAR preparativa. CLEM: m/z 435.2 (M+H+) ; 457.1 (M+Na+) .
Ejemplo 319 (IR) -1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 318. CL/EM: 437.1 (M+H+) .
Ejemplo 320 Metil 3-oxo-4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 259. CL/EM: 490.2 (M+H+) .
Ejemplo 321 (IR) -1' - [ (l-{6- [4- (Ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona 4-Metilmorfolina (2.0xl0_1 µL, 0.00018 mol) se agregó a una mezcla de (IR) -1' -{ [1- ( 6-piperazin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona • (15 mg, 0.000036 mol, este compuesto se preparó en una manera similar a aquel descrito en el ejemplo 163), ácido ciclopropanocarboxílico (3.4 µL, 0.000043 mol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.000043 mol) en acetonitrilo (0.7 mL, 0.01 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 487.3 (M+H+) .
Ejemplo 322 (IR) -1' - [ (l-{6- [4- (Piridin-4-iloxi)piperidin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Dietil azodicarboxilato (3.0 x 10"1 µL, 0.00019 mol) se agregó a una mezcla de trifluoroacetato de (IR) -1' - ( { 1- [ 6- (4-hidroxipiperidin-1-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (sal) (42 mg, 0.000077 mol, ejemplo 172), 4-piridinol (18 mg, 0.00019 mol) y trifenilfosfina (5.0 x 10"1 mg, 0.00019 mol) en tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CL/EM: 511.2 (M+H+) .
Ejemplo 323 (IR) -1' - [ (l-í 6- [ (3R) -3- (Piridin-4-iloxi)pirrolidin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 322 usando trifluoroacetato de (IR) -1' - [ (1- { 6- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (sal), como el material de partida. CL/EM: 497.2 (M+H+) .
Ejemplo 324 (IR) -1' - ( {1- [4- (6-Metoxipiridin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 123. CL/EM: 441.2 (M+H+) .
Ejemplo 325 [4'-(l-{ [ (lR)-3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) bifenil-3-il] acetonitrilo Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 123.
CL/EM: 449.2 (M+H+) .
Ejemplo 326 (IR) -1' - ({1- [4- (6-Aminopiridin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 250. CL/EM: 426.1 (M+H+) .
Ejemplo 327 (IR) -1' - ( {1- [4- (6-Hidroxipiridin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de (IR) -1' - ( { 1- [4- ( 6-fluoropiridin-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20.0 mg, 0.0000467 mol, ver ejemplo 250 para la preparación), y acetato de amonio (0.0216 g, 0.000280 mol) en sulfóxido de dimetilo (0.5 mL, 0.007 mol) y agua ( 0.1 mL) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante la noche. El producto mayor fue el fenol más bien que el derivado de anilina. El producto se aisló y purificó por CLAR preparativa. CL-EM: 427.2 (M+H+) Ejemplo 328 (IR) -1' - ( { 1- [4- (5-Metilpiridin-2-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona A una solución de ( IR) -1' - { [ 1- (4-bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20 mg, 0.00005 mol, preparado como el ejemplo 238) en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.002 mol) se agregaron tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.2 mg, 0.0000002 mol), tri-tert-butilfosfina (0.12 mg, 5.8 x 10~7 mol), fluoruro de potasio (9.3 mg, 0.00016 mol) y 2-bromo-5-metilpiridina (0.012 g, 0.000073 mol), y la mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se diluyó con metanol. El producto se aisló y purificó con CLAR preparativa. CL-EM: 425.2 (M+H+) .
Ejemplo 329 (IR) -1' - [ (l-{4- [ (Piridin-2-iloxi) metil] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona A una mezcla de ( IR) -1' - ( { 1- [4- (hidroximetil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (16.0 mg, 0.0000440 mol, preparado en el ejemplo 237), trifenilfosfina (17 mg, 0.000066 mol), y 2-hidroxipiridina (4.0 mg) en tetrahidrofurano (2 mL, 0.02 mol) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (14 µL, 0.000070 mol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El producto se aisló y purificó por CLAR preparativa. CL-EM: 441.2 (M+H+) Ejemplo 330 (IR) -1' - [ (l-{4- [ (Piridin-3-iloxi) metil] fenil] ciclopropil] carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 329. CL/EM: 441.2 (M+H+) .
Ejemplo 331 (lR)-l'-[(l-{4-[(Piridin-4-iloxi)metil] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 329. CL/EM: 441.2 (M+H+) .
Ejemplo 332 3- (1- { [ (IR) -3-Oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) benzonitrilo Una mezcla de ( IR) -1' - { [1- (3-bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (30 mg, 0.00007 mol, preparado al usar un procedimiento que fue análogo a aquel usado para la síntesis del ejemplo 238), cianuro de zinc (8.5 mg, 0.000073 mol), y bromuro de tetra-N-butilamonio (5.9 mg, 0.000018 mol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol) se irradió por microondas (a 170°C) durante 5 minutos. El producto crudo se aisló y purificó con CLAR preparativa. CLEM: m/z 359.1 (M+H+) .
Ejemplo 333 (IR) -1' - [ (l-Bifenil-3-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 244. CL/EM: 410.1 (M+H+) & 432.1 (M+Na+) .
Ejemplo 334 (IR) -1' -{ [1- (1-Naftil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 238, iniciando con metil-1-naftalenoacetato. CL/EM: 384.1 (M+H+) Ejemplo 335 (IR) -1' - [ (l-Quinolin-6-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 238. CL/EM: 385.2 (M+H+) .
Ejemplo 336 (IR) -1' - [ (l-{ 4- [ (5-Metilisoxazol-3-il)metoxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 114. CLEM: m/z 445.2 (M+H)+; 467.2 (M+Na)+ Ejemplo 337 (IR) -1' - ({ 1- [4- (2-Piridin-3-il-l , 3-tiazol-4-il) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 142. CLEM: m/z 494.2 (M+H)+ Ejemplo 338 (IR) -1' - [ (1- { 4- [5- (Trifluorometil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] enil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . (IR) -1 ' - ( { 1 - [4- (lE-tetra zol -5-il) fenil ] ciclopropil } carbonil) -3E-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de 4- ( 1- { [ ( IR) -3-oxo-l 'H, 3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il ] carbonil } ciclopropil ) benzonitrilo (50.0 mg, 0.000140 mol, ejemplo 236), azida de sodio (109 mg, 0.00167 mol) y cloruro de amonio (89.6 mg, 0.00167 mol) en N,N-dimetilformamida anhidro (1.4 mL, 0.018 mol) en un vial para microondas se irradió con microondas a 150°C durante minutos. CLEM mostró alrededor de 60% de conversión.
La mezcla de reacción se irradió luego con microondas a 180°C durante 20 minutos. CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró. El producto filtrado fue en CLAR preparativa para dar el producto como un sólido incoloro (44.5 mg, 80% en rendimiento) .
(M+H+) = 402.1.
Etapa 2. Una suspensión de ( IR) -1' - ( { 1- [4- (lH-tetrazol-5-il) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro- [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (30.0 mg, 0.0000747 mol) en anhídrido trifluoroacético (0.50 mL, 0.0035 mol) en un tubo sellado se calentó a 100°C durante 1 hora con agitación. CLEM mostró que la reacción se completó. El producto a partir de la mezcla de reacción se aisló y purificó por CLAR preparativa como un sólido incoloro (24.0 mg, 68% en rendimiento). (M+H+) = 470.1.
Ejemplo 339 (IR) -1' - { [1- (4-tert-Butil-l , 3-tiazol-2-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 238. CLEM: m/z 397.1 (M+H+) Ejemplo 340 (IR) -1' - ( {1- [4- (4-Clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 238. CLEM: m/z 451.0 (M+H+) Ejemplo 341 1' , 1' ' - [1 , 4-Fenilenobis (ciclopropano-1 , 1-diilcarbonil) ]bis (3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona) Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 238. CLEM: m/z 451.0 (M+H+) Ejemplo 342 4-Hidroxi-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 402.1 (M+H+) Ejemplo 343 4-Metoxi-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 95. CLEM: m/z 416.1 (M+H+) Ejemplo 344 (IR) -1' -[ (l-Piridin-3-ilciclobutil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 161. CLEM: m/z 349.1 (M+H+) Ejemplo 345 (IR) -1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 83.
CLEM: m/z 382.4 (M+H+) Ejemplo 346 (5R) -1' - { [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil } -7H-espiro [furo [3, 4-b]piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 156. CLEM: m/z 383.1 (M+H+) Ejemplo 347 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpirrolidin-3-ol Etapa 1 . bencil 3-hidroxi -4-fenilpirrolidina -l -carboxila to A una solución de bencil 3-oxo-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0.0007 mol) en tetrahidrofurano (2.0 mL, 0.025 mol) bajo una atmósfera N2 a -78°C se agregó L-Selectride® en tetrahidrofurano (1M, 4.1 mL) con agitación. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1.5 horas. CLEM indicó que el material de partida se consumió y la reacción se apagó con agua. La solución se ajustó a un pH ~6 hasta 7 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó con Combiflash, al eluir con EtOAc/hexano para resultar el producto (125 mg) . CLEM: m/z 298.0 (M+H+) ; 320.0 (M+Na+) .
Etapa 2. 4-fenilpirrolidin-3-ol Una mezcla de bencil 3-hidroxi-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato (125 mg, 0.000420 mol), paladio (25 mg, 0.000023 mol) en metanol (10 mL, 0.2 mol) se agitó bajo una atmósfera H2 (globo con H2) durante 2 horas. CLEM indicó que el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró hasta producir el producto (62 mg) . CLEM: m/z 163.9 (M+H+) .
Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 4. CLEM: m/z 342.1 (M+H+) ; 364.1 (M+Na+) ; 707.2 (2M+Na+) (isómero trans) .
Ejemplo 348 6-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-l , 3, 3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1] octano Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 332.6 (M+H)+ Ejemplo 349 ( (2S,3R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenilpirrolidin-2-il) metanol Etapa 1 . [ (2S, 3R) -3-fenilpirrolidin-2-il ]metanol Borano en tetrahidrofurano (1.0 M, 1.0 mL) se agregó a ácido (2S, 3R) -3-fenilpirrolidina-2-carboxílico (30.0 mg, 0.000157 mol) en tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se hizo azeotropico con metanol (3x2 mL) para resultar el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 2. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 356.6 (M+H)+ Ejemplo 350 ( (2S,4S) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpirrolidin-2-il) metanol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 356.6 (M+H)+ Ejemplo 351 ( (2S,4R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpirrolidin-2-il) metanol Etapa 1 . Metil (2S , 4R) -N-tert-Butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxila to A una suspensión de clorohidrato de metil (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato (10.00 . g, 0.05506 mol) en cloruro de metileno (50 mL, 0.8 mol) se agregó trietilamina (20 mL, 0.1 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se enfrió a 0°C. 4-Dimetilaminopiridina (0.8 g, 0.007 mol) y di-tert-butildicarbonato (22.00 g, 0.1008 mol) se agregaron secuencialmente y la reacción se permitió hasta entibiar lentamente a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se filtró para remover el sólido y el producto filtrado se concentró luego in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) y la solución se lavó con HCl 1N (20 mL) y luego NaHC03 (10 mL) y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El 1H RMN confirmó que el producto se formó.
Etapa 2. 1 -tert-butil 2-metil (2S) -4-oxopirrolldina-l , 2-dicarboxila to Metil (2S, 4R) -N-tert-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxilato (2.00 g, 0.00815 mol) se disolvió en acetona (50.0 mL, 0.681 mol) y éter (50 mL) . A la solución con agitación, se le agregó una solución de cromio(VI) óxido (1.90 g, 0.0190 mol) en agua (5.50 mL, 0.305 mol) y ácido sulfúrico (1.60 mL, 0.0294 mol) durante 15 minutos con la presencia de para mantener la temperatura de reacción a alrededor de temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego iso-propanol (10 mL) se agregó. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de carbonato de potasio más gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por Combiflash con acetato de etilo/hexano (25%) para dar el producto deseado (1.12 g) .
Etapa 3. 1 -tert-butil 2-metil (2S) -4-hidroxi-4-fenilpirrolidina-1 , 2 -di carboxi la to Bromuro de fenilmagnesio en éter (3.00M, 0.400 mL) se agregó a una solución de 1-tert-butil 2-metil (2S)-4-oxopirrolidina-1, 2-dicarboxilato (243.0 mg, 0.0009989 mol) en tetrahidrofurano (5.00 mL, 0.0616 mol) a -40°C. La mezcla de reacción se agitó a entre -40°C y -10°C durante 2 h y luego se apagó con solución de cloruro de amonio (5 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 4. metil (2S, 4R) -4-fenilpirrolidina -2-carboxila to 1-tert-Butil 2-metil (2S) -4-hidroxi-4-fenilpirrolidina- 1, 2-dicarboxilato (0.32 g, 0.0010 mol) se trató con ácido trifluoroacético (1.00 mL, 0.0130 mol) y cloruro de metileno (1.00 mL, 0.0156 mol) a temperatura ambiente durante 4 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol (5.0 mL, 0.12 mol). Paladio (50.0 mg, 0.000470 mol) se agregó bajo nitrógeno y la mezcla resultante se hidrogenó con un globo llenado de gas de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró para dar el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5. [ (2S , 4R) -4-fenilpirrolídin-2-il]metanol Tetrahidroaluminato de litio en tetrahidrofurano (1.00 M, 1.00 mL) se agregó a metil (2S, R) -4-fenilpirrolidina-2-carboxilato (103.0 mg, 0.0005018 mol) en tetrahidrofurano (3.00 mL, 0.0370 mol) a 0°C. Luego el baño de agua con hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se apagó con salmuera (1 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 mL) .
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 356.6 (M+H)+ Ejemplo 352 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 250.4 (M+H)+ Ejemplo 353 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopentil] carbonil}azepano Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 306.5 (M+H)+ Ejemplo 354 3-Cloro-N- ( (3S) -l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidin-3-il) -2-metilbencenosulfonamida Etapa 1 . tert-butil ( (3S) -1 - { [ 1 - (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirro lidin-3- i 1) carbama to Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4.
CLEM: m/z 365.5 (M+H)+ Etapa 2. tert-Butil ( (3S) -1- { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) carbamato (7.30 mg, 0.0000200 mol) se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0 M, 0.50 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y acetonitrilo (1.0 mL, 0.019 mol) se agregó. La mezcla se trató luego con N, N-diisopropiletilamina (20.0 µL, 0.000115 mol), seguido por la adición de cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo (4.50 mg, 0.0000200 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se acidificó (pH = 2.0) con TFA. La solución se diluyó con metanol (0.80 mL) y se presentó durante la purificación por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: m/z 454.1 (M+H)+ Ejemplo 355 Ácido (3S,4R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpirrolidina-3-carboxilico A una solución de metil (3S, R) -l-{ [ 1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidina-3-carboxilato (50 mg, 0.0001 mol, ejemplo 39) en tetrahidrofurano (2 mL, 0.02 mol) se agregó hidróxido de litio (9.4 mg, 0.00039 mol) y agua (0.5 mL, 0.03 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó luego (pH ~ 2) y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó (sobre MgS04) , y se concentró para resultar el producto. CLEM: m/z 370.4 (M+H)+ Ejemplo 356 ( (3S,4R) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4-fenilpirrolidin-3-il) metanol A una solución de ácido (3S, R) -1- { [ 1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidina-3-carboxílico (80 mg, 0.0002 mol, ejemplo 355) en tetrahidrofurano (2 mL, 0.02 mol) se agregaron trietilamina (0.0316 mL, 0.000227 mol) y cloroformato de metilo (20.0 µL, 0.000260 mol) a -15°C. La mezcla se agitó a -15°C durante 20 minutos. A la mezcla anterior se agregó borohidruro de sodio (16.4 mg, 0.000433 mol) en THF y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó por agua y luego se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró para resultar el producto. El producto se purificó con Combiflash al eluir con AcOEt al 60% en hexanos. CLEM: m/z 356.4 (M+H)+ Ejemplo 357 2-[l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] fenol Etapa 1 . N-Bencil -N- (trimetilsilil) metilamina En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo equipado con un flujo de nitrógeno, un agitador magnético, y un condensador friedrichs se agregó (clorometil) trimetilsilano (0.100 mol). Al matraz se le agregó bencilamina (0.300 mol), con agitación, y la solución resultante se calentó a 200°C durante 2.5 horas. Solución acuosa de hidróxido de sodio (0.1N) se agregó con objeto de hidrolizar la sal orgánica blanca que se había formado. La mezcla se extrajo con éter y la capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida a través de una columna Vigreux para dar el producto a p.e. 68-72 °C/0.7-0.8 mm.
Etapa 2. N-Bencil-N-metoximetil-N- (trimetilsilil) metilamina En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo equipado con un flujo de nitrógeno y un agitador magnético se agregó formaldehído (74.000 mmol, 7.4000 x 10"2 mol) (como una solución acuosa al 37%). El matraz se enfrió hasta 0°C y N-bencil-N-(trimetilsilil)metilamina (10.000 g, 5.1716790 x 10"2 mol) se agregó gota a gota con agitación. Después de agitación durante 10 minutos a 0°C, metanol (6.000 mL, 0.14811874 mol) se agregó en una porción. Carbonato de potasio (4.000 g, 2.8942408 x 10"2 mol) se agregó a la mezcla para absorber la fase acuosa. La mezcla se agitó durante una hora, luego la fase no acuosa se decantó, y luego carbonato de potasio (2.000 g, 1.4471204xl0~2 mol) se agregó. La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El éter se agrega a la mezcla y la solución se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se destila a presión reducida para dar el producto como un líquido incoloro.
Etapa 4. 2-bencil-2 , 3 , 3a , 9b-tetrahidrocromeno [3 , 4-c]pirrol -4 (lE) -ona N-Bencil-N-metoximetil-N- (trimetilsilil) metilamina (1.54 mL, 0.00600 mol) en cloruro de metileno (0.50 mL) se agregó a una mezcla de coumarin (0.731 g, 0.00500 mol) y de ácido trifluoroacético en DCM (1 M, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se lavó luego con NaHC03 (2 mL) y salmuera (2 mL) sucesivamente. La fase orgánica se secó (sobre Na2S04) , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash (acetato de etilo/hexano 20%) para dar el producto deseado (0.99 g) .
Etapa 5. 2- [l -bencil-4- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] fenol El tetrahidroaluminato de litio en tetrahidrofurano (1.00 M, 1.50 mL) se agregó a una solución de 2-bencil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidrocromeno [3, -c] pirrol- (ÍH) -ona (188.0 mg, 0.0006730 mol) en THF (2.0 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y luego se apagó con acetona. Acetato de etilo (10 mL) se agregó y la mezcla resultante se trató con NaOH (1N, 3 mL) y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El producto filtrado se lavó con salmuera (2 x 5 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado.
Etapa 6. (cis) -2- [4- (hidroximetil)pirrolidin-3-il] fenol Una mezcla de 2- [l-bencil-4- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] fenol (101.4 mg, 0.0003580 mol) y paladio (10% en carbono, 75 mg) en metanol (5.0 mL, 0.12 mol) se agitó bajo hidrógeno (globo) durante la noche. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 372.5 (M+H)+ Ejemplo 358 2- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -1 , 2 , 3 , 3a , 4 , 9b-hexahidrocromeno [3, 4-c]pirrol Una mezcla de 2-[l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] fenol (13.0 mg, 0.0000350 mol), trifenilfosfina (20.0 mg, 0.0000762 mol) y azodicarboxilato de diisopropilo (15.0 µL, 0.0000762 mol) en tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con metanol (0.80 mL) y el producto deseado a partir de la mezcla se aisló y purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 354.5 (M+H)+ Ejemplo 359 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -8- (metilsulfonil) -2 , 8-diazaespiro [4.5] decano Etapa 1 . tert-butil 8- (metilsulf onil) -2 , 8-diazaespiro [4. 5 ] decano -2 -carboxi la to N,N-Diisopropiletilamina (30.0 µL, 0.000172 mol) se agregó a clorohidrato de tert-butil 2,8-diazaespiro [ .5] decano-2-carboxilato (18.5 mg, 0.0000668 mol) en acetonitrilo (1.0 mL, 0.019 mol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (10.0 µL, 0.000129 mol). Después de agitación durante 1 h el solvente se evaporó, y el residuo se secó bajo alto vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 2. clorohidra to de 8- (metilsulf onil) -2 , 8-diazaespiro [4. 5] decano Cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0M, 0.50 mL) se agregó a tert-butil 8- (metilsulfonil) -2, 8-diazaespiro [ .5] decano-2-carboxilato (21.0 mg, 0.0000659 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego el solvente se evaporó, y el residuo se secó bajo alto vacío para resultar el producto deseado. CLEM: m/z 255.5 (M+H)+ Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 397.5 (M+H)+ Ejemplo 360 8-Acetil-2-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2 , 8-diazaespiro [4.5] decano Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 359. CLEM: m/z 361.5 (M+H)+ Ejemplo 361 3- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4.
CLEM: m/z 327.5 (M+H)+ Ejemplo 362 3- (l-( [1- (4-Fenoxifenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Etapa 1 . 4- { 1 - [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l -il) carbonil] ciclopropil } Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 309.1 (M+H)+ Etapa 2. A una solución de 4 - { 1- [ ( 3-piridin-3-ilpirrolidin-1-il) carbonil] ciclopropil } fenol (40.0 mg, 0.000130 mol) en cloruro de metileno (1 mL, 0.02 mol) se agregaron ácido fenilborónico (15.8 mg, 0.000130 mol), diacetato de cobre (II) (0.0236 g, 0.000130 mol) y mallas moleculares a temperatura ambiente. Trietilamina (0.0904 mL, 0.000648 mol) se agregó luego y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto deseado a partir del residuo se aisló y purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 385.1 (M+H)+ Ejemplo 363 3-[l-({l-[4- (Ciclopentiloxi) fenil] ciclopropil }carbonil) pirrolidin-3-il]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 309.1 (M+H)+ Etapa 2. A una solución de 4- { 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenol (40.0 mg, 0.000130 mol) en tetrahidrofurano se agregaron ciclopentanol (29.4 µL, 0.000324 mol) azodicarboxilato de dietilo (0.0511 mL, 0.000324 mol), y trifenilfosfina (85.0 mg, 0.000324 mol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 377.1 (M+H)+ Ejemplo 364 tert-Butil 4- (5-{l- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 163. CLEM: m/z 478.1 (M+H)+ Ejemplo 365 1~{ [I- (4-Cloro enil) ciclopropil] carbonil} -3-isopropilpirrolidina Etapa 1 . tert-butil 3-hidroxi-3-isopropenilpirrolidina-l -carboxila to A una solución de tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (2.0 g, 0.01 1 mol) en tetrahidrofurano (15.4 mL, 0.190 mol) se agregó gota a gota a 0.5 M en solución THF de bromo (isopropenil) magnesio (1.80 g, 0.0124 mol) (24.8 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Después de la adición se completó, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla cruda se vació en NH4C1 saturado, se extrajo con éter (3x) La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 0-40% EA-hexanos para resultar producto puro como un sólido blanco (1.4 g) . El producto se confirmó por XH RMN & CL/EM (M+H-Boc) 128.1 (base) , [ (M + Na) 250.0] .
Etapa 2. 3-isopropenil -2 , 5-dihidro-lE-pirrol trifluoroaceta to tert-Butil 3-hidroxi-3-isopropenilpirrolidina-l-carboxilato (1.51 g, 0.00664 mol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10.0 mL, 0.130 mol) bajo N2 a temperatura ambiente. El matraz de reacción se envolvió con papel aluminio y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego in vacuo y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 3. Trifluoroaceta to de 3-isopropilpirrolidina A una solución de trifluoroacetato de 3-isopropenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol (2.09 g, 0.00936 mol) en metanol (100.0 mL, 2.469 mol) se agregó 1.3 g de Pd (10% peso en carbono activado) , luego la mezcla se hidrogenó en agitador par a 43 psi (3.02 kg/cm2) durante 3 h. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró in vacuo. El residuo se secó bajo alto vacío para resultar el producto como un sólido blanco. CL-EM (M + H) 114.2 (base) [M+H) 130.1 base, para el alcohol correspondiente] .
Etapa 4. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 309.1 (M+H)+ Ejemplo 366 Metil 3-(l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) benzoato Etapa 1 . metil 3- [1 - (fenoxiacetil) -2 , 3-dihidro-lE-pirrol-3- il]benzoa to Una solución de bencil 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato (0.626 mL, 0.00349 mol), metil 3-bromo-benzoato (300 mg, 0.001 mol), diacetato de paladio(II) (14 mg, 0.000063 mol), acetato de potasio (356 mg, 0.00363 mol), y bromuro de tetra-N-butilamonio (4.50 xlO"2 mg, 0.00140 mol) en NN-dimetilformamida (5 mL, 0.06 mol) se agitó bajo nitrógeno a 40°C durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para resultar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, al eluir con AcOEt al 30% en hexanos .
Etapa 2. metil 3-pirrolidin-3-ilbenzoa to A una solución de metil 3- [1- (fenoxiacetil) -2, 3-dihidro-lH-pirrol-3-il] benzoato (0.5 g, 0.001 mol) en metanol (15 mL, 0.37 mol) se agregó Pd/C al 10% (80 mg) , y la suspensión resultante se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (globo) durante 5 h. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró para resultar el producto deseado.
Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 384.4 (M+H)+ Ejemplo 367 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (2-metilfenil) pirrolidina Etapa 1 . 1 - { [ 1 - (4-clorof enil) ciclopropil] carbonil } -3- (2-metilfenil) -2 , 5-dihidro-lE-pirrol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 338.4 (M+H)+ Etapa 2. A una solución de l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (2-metilfenil) -2,5-dihidro-lH-pirrol (5 mg, 0.00001 mol) en metanol (1 mL, 0.02 mol) se agregó Pd/BaS04 (reducido) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. El producto crudo se purificó usando CLAR preparativa. CLEM: m/z 340.4 (M+H)+ Ejemplo 368 l-{ [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (2-metoxifenil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 367. CLEM: m/z 356.4 (M+H)+ Ejemplo 369 1- { [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (2 , 6-dimetilfenil) pirrolidina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 354.4 (M+H)+ Ejemplo 370 l-(4-{l-[ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil} fenil)pirrolidin-2-ona Este compuesto se preparó por acoplamiento del compuesto del título en el ejemplo 23 con 2-pirrolidinona usando un procedimiento mediado por cobre análogo a aquel detallado en la etapa 1 del ejemplo 102. CLEM: m/z 376.3 (M+H+) ; 398.3 (M+Na+) .
Ejemplo 371 3- (4-{l- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil} fenil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 370. CLEM: m/z 378.2 (M+H)+ Ejemplo 372 4- { 1- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 309.0 (M+H)+ Ejemplo 373 4- [1- ( {1- [4- (Benciloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) pirrolidin-3-il]piridina Una mezcla de 4- { 1- [ (3-piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenol (20 mg, 0.00006 mol, ejemplo 372), bromuro de bencilo (7.7 µL, 0.000065 mol), y carbonato de potasio (18 mg, 0.00013 mol) en N, N-dimetilformamida (200 µL, 0.002 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó con CLAR preparativa para resultar el producto (10.3 mg) . CLEM: m/z 399.0 (M+H+) .
Ejemplo 374 4-[l-({l-[4- (Aliloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) irrolidin-3-il]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 373. CLEM: m/z 349.1 (M+H)X Ejemplo 375 4- [1- ( {1- [4- (Piridin-4-iloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) pirrolidin-3-il]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 362. CLEM: m/z 386.1 (M+H)X Ejemplo 376 4-[l-({l-[4-(3-Furiloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) pirrolidin-3-il] piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 363. CLEM: m/z 379.1 (M+H)X 807.3 (2M+ACN)X Ejemplo 377 4-[l-({l-[4- (Ciclopentiloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) pirrolidina-3-il]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 373. CLEM: m/z 377.1 (M+H)+, 399.0 (M+Na)X Ejemplo 378 4- [1- ( {1- [4- (Ciclohex-2-en-l-iloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) pirrolidina-3-il]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análoqo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 373. CLEM: m/z 398.0 (M+H)+, 41 1.0 (M+Na)X Ejemplo 379 3- [ (4-{l- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil} enoxi) me il]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 373. CLEM: m/z 400.1 (M+H)+, 422.1 (M+Na)X Ejemplo 380 2-[(4-{l-[ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenoxi)metil]piridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 373. CLEM: m/z 400.1 (M+H)+, 422.1 (M+Na)X Ejemplo 381 4- [2- (4-{l- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenoxi) etil]morfolina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 214. CLEM: m/z 422.1 (M+H)X Ejemplo 382 4- ( (3S) -l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina 1-óxido 4-((3S)-l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina (20 mg, 0.00006 mol, ejemplo 24) se disolvió en diclorometano (1 mL, 0.02 mol) y a esta solución se le agregó ácido m-cloroperbenzóico (44 mg, 0.00015 mol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción luego se concentró y el residuo se diluyó con NaHC03 y metanol. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 343.4 (M+H)X Ejemplo 383 4- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) -3-fluoropiridina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 345.4 (M+H)X Ejemplo 384 1~( [I- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-isopropilpirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 365.
CLEM: m/z 308.1 (M+H)X Ejemplo 385 3-tert-Butil-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}pirrolidina-3-ol Etapa 1 . tert-butil 3-tert-butil -3-hidroxipirrolidina-l -carboxila to A una solución de tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (500.0 mg, 0.002699 mol) en tetrahidrofurano (3.85 mL, 0.0475 mol) se agregó gota a gota a 1.7 M en solución de pentano de tert-butil litio (198.8 mg, 0.003104 mol) (1.8 mL) a -78°C bajo N2. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 h, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa NH4C1 saturada y la mezcla resultante se extrajo con éter (3x) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por Combifiash al eluir con 0-40% EtAc-hexanos para resultar el producto como un sólido blanco (0.451 g) . CL EM (M+H-Boc) 144.1 Etapa 2. Clorohidra to de 3-tert-butilpirrolidin-3-ol tert-Butil 3-tert-butil-3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato (0.60 g, 0.0025 mol) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 0.30 mL, 0.0099 mol) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. (M+H) 144.1 Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 4. CLEM: m/z 322.2 (M+H)X Ejemplo 386 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (2-metilfenil) pirrolidin-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 273. CLEM: m/z 356.4 (M+H)X Ejemplo 387 Metil [ (l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenilpirrolidin-3-il) oxi] acetato Etapa 1 . tert-butil 3-hidroxi-3-fenilpirrolidina-l -carboxila to A una solución de tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (1.0 g, 0.0054 mol) en éter (20.000 mL, 0.19050 mol) se agregó gota a gota una solución de bromuro de fenilmagnesio (1.12 g, 0.00621 mol) en éter (10.3 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 min. y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en NH4C1 saturado y se extrajo con éter (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por Combiflash al eluir con 0-40% EtOAc-hexanos . El producto se confirmó por ?R RMN y CL/EM: m/z 286.0 (M+Na)X Etapa 2. tert-butíl 3- (2-metoxi-2-oxoetoxi) -3-f en i Ipi r rol idina -1 -carboxi la to A una solución de tert-butil 3-hidroxi-3-fenilpirrolidina-1-carboxilato (480 mg, 0.0018 mol) en tolueno (20 mL, 0.2 mol) se agregó hidruro de sodio (80.2 mg, 0.00200 mol) y la solución se puso a reflujo durante 1 hora. Metil bromoacetato (0.190 mL, 0.00200 mol) se agregó luego y la mezcla continuó agitada bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar a temperatura ambiente y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, y se concentraron in-vacuo. CL/EM: m/z 336.1 (M+H)X Etapa 3. Metil [ (3-f enilpirrolidin-3-il) oxi] aceta to A tert-butil 3- (2-metoxi-2-oxoetoxi) -3-fenilpirrolidina-1-carboxilato (160 mg, 0..00048 mol) se agregó 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 mL) y la solución resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró luego in-vauco y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4. Metil [ (1 - { [1 - (4-clorof enil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidin-3-il) oxi] aceta to El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 4. CLEM: m/z 414.4 (M+H)X Ejemplo 388 Ácido [ (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3-fenilpirrolidin-3-il) oxi] acético A una solución de metil [(l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3-fenilpirrolidin-3-il) oxi]acetato (40.0 mg, 0.0000966 mol, ejemplo 387) en tetrahidrofurano (1 mL, 0.01 mol) se agregó hidrato hidróxido de litio (4.87 mg, 0.000116 mol) en agua (0.5 mL, 0.03 mol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se acidificó con HCl 1N (acuoso) . El producto se purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 400.4 (M+H)X Ejemplo 389 l-{ [1~ (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (3-cloropiridin-4-il) pirrolidina-3-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 273. CLEM: m/z 378.1 (M+H)X Ejemplo 390 Trifluoroacetato de l'-{[l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3,4-d] [l,3]oxazina-4,3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 498.6 (M+H)X Ejemplo 391 Trifluoroacetato de l'-{[l-(2,4- Diclorofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3 , 4-d] [1,3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 533.0 (M+H)X Ejemplo 392 Trifluoroacetato de l'-{[l-(4-Bromofenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3 , 4-d] [1,3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 543.0 (M+H)X Ejemplo 393 Trifluoroacetato de l'-{[l-(4- Metoxifenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3,4-d] [l,3]oxazina-4,3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 494.1 (M+H)X Ejemplo 394 Trifluoroacetato de l'-{[l-(4- Fenoxifenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3,4-d] [1,3] oxazina-4 ,3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 556.2 (M+H)X Ejemplo 395 Trifluoroacetato de l'-[(l-{4- [ (Trifluorometil) tio] fenil}ciclopropil) carbonil] espiro [pirido [3,4-d] [1, 3] oxazina-4, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 564.2 (M+H)X Ejemplo 396 Trifluoroacetato de l'-{[l-(3- Bromofenil] ciclopropil] carbonil] espiro [pirido [3,4-d] [l,3]oxazina-4,3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 543.1 (M+H)X Ejemplo 397 Trifluoroacetato de l'-{[l-(3-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil}espiro [pirido [3,4-d] [1,3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 272. CLEM: m/z 494.1 (M+H)X Ejemplo 398 1' -{ [1- (6-Cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil} -7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 ,3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 90 usando ácido l-(6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboxílico, el cual se obtuvo siguiendo un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 & 3 del ejemplo 162. CLEM: m/z 370.1 (M+H)X Ejemplo 399 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil}-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 ,3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 90. CLEM: m/z 349.1 (M+H)X Ejemplo 400 1' - ( {1- [4- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil}carbonil) -7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 403.1 (M+H)X Ejemplo 401 l'-{ [l-(4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil} -7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 365.1 (M+H)X Ejemplo 402 1' - ( {1- [4- (Trifluorometoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 ,3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 419.0 (M+H)X Ejemplo 403 1' -{ [1- (4-Fluorofenil) ciclopropil] carbonil}-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 353.1 (M+H)X Ejemplo 404 1' -í [1- (2-Cloro-4-fluorofenil) ciclopropil] carbonil}-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 387.0 (M+H)X Ejemplo 405 1' -{ [1- (2 , 4-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil}-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 371.0 (M+H)X Ejemplo 406 1' -{ [1- (3-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-7H-espiro [furo [3, 4-b]piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 369.0 (M+H)X Ejemplo 407 1' - { [1- (3 , 4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil} -7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 ,3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 403.0 & 405.0 (M+H)X Ejemplo 408 !'-{[!- (2, 3-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 298. CLEM: m/z 371.0 (M+H)X Ejemplo 409 1' -{ [1- (2, 4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil}-7H-espiro [furo [3 , 4-b]piridina-5 , 3' -pirrolidin] -7-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 90. CLEM: m/z 403.0 & 405.0 (M+H)X Ejemplo 410 Etil 4-[5-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il]piperazina-l-carboxilato tert-Butil 4- [5- ( 1- { [ (IR) -3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato (10.4 mg, 0.0000200 mol, preparado por un procedimiento similar a aquel en las etapas 1-3 del ejemplo 163) se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0 M, 20.0 µL) a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y acetonitrilo (1.00 mL, 0.0191 mol) se agregó al residuo seguido por NN-diisopropiletilamina (20.0 µL, 0.000115 mol) y cloroformato de etilo (5.0 µL, 0.000052 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se ajustó para ser acida (pH = 2.0) con TFA, y se diluyó con metanol (0.8 mL) . El producto deseado a partir de la solución resultante se aisló y purificó por CLAR preparativa. CLEM: m/z 491.2 (M+H)X Ejemplo 411 (IR) -1' - [ (l-{6- [4- (etilsulfonil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 164. CLEM: m/z 511.2 (M+H)X Ejemplo 412 (IR) -1' - ({1- [6- (4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163, con la excepción de que en la etapa 4 el compuesto de amina libre experimentó una alquilación reductiva resumida debajo, en lugar de reaccionar con un cloruro de carbamoílo, como se resumió debajo. N,N-Diisopropiletilamina (8.3 µL, 0.000048 mol) se agregó a (IR) -1' -{ [1- ( 6-piperazin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzof-uran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (10.0 mg, 0.0000239 mol) y formaldehído (8.90 µL, 0.0001 19 mol) en tetrahidrofurano (0.5 mL, 0.006 mol) y acetonitrilo (0.5 mL, 0.01 mol). A esta solución se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg, 0.00012 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. CLEM: m/z 433.2 (M+H)X Ejemplo 413 (IR) -1' - ({1- [6- (4-Fenilpiperazin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 163. CLEM: m/z 495.1 (M+H)X Ejemplo 414 (lR)-l'-[ (l-{6-[4-(3-Metilbutanoil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163, con la excepción de que en la etapa 4 la amida se formó por acoplamiento mediado por BOP como se resumió debajo. 4-Metilmorfolina (2.0 xlO"1 µL, 0.00018 mol) se agregó a una mezcla de (IR) -1' -{ [1- ( 6-piperazin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (15 mg, 0.000036 mol), ácido butanóico, 3-metil- (4.4 mg, 0.000043 mol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.000043 mol) en acetonitrilo (0.7 mL, 0.01 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CLEM: m/z 503.3 (M+H)X Ejemplo 415 (IR) -1' - [ (l-{6- [4- (Ciclopropilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163, con la excepción de que en la etapa 4 la amina libre se alquiló por una alquilación reductiva resumida debajo. N,N-Diisopropiletilamina (8.3 µL, 0.000048 mol) se agregó a (IR) -1' -{ [1- (6-piperazin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (10.0 mg, 0.0000239 mol) y ciclopropanocarboxaldehído (8.93 µL, 0.0001 19 mol) en tetrahidrofurano (0.5 mL, 0.006 mol) y acetonitrilo (0.5 mL, 0.01 mol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg, 0.00012 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. CLEM: m/z 473.2 (M+H)X Ejemplo 416 (IR) -1' - ( { 1- [6- (2 , 5-Dihidro-lH-pirrol-l-il) piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 163. CLEM: m/z 402.2 (M+H)X Ejemplo 417 (?R)-I' -{ [l-(6-Piperidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 163. CLEM: m/z 418.1 (M+H)X Ejemplo 418 (IR) -1' - ( {1- [4- (4-Metil-2-oxopiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 259, seguido por una aminación reductiva de la amina libre resultante al usar un procedimiento que fue análogo a aquel usado en el ejemplo 415. CLEM: m/z 446.1 (M+H)X Ejemplo 419 (IR) -1' - ({l-[4- (4-Acetil-2-oxopiperazin-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 259, etapas 1-3. CLEM: m/z 473.5 (M+H)X Ejemplo 420 tert-Butil 4- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Una mezcla de ( IR) -1' - { [ 1- ( 4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[ 2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona (0.50 g, 0.0014 mol, ver etapas 1 & 2 del ejemplo 96), tert-butil piperazina-1-carboxilato (0.30 g, 0.0016 mol), tert-butóxido de sodio (0.31 g, 0.0033 mol), acetato de paladio (9 mg, 0.00004 mol) y 2- (di-t-butilfosfino) bifenil (10 mg, 0.00004 mol) se desgasificó y luego se cargó con nitrógeno. A la mezcla se le agregó 1,4-dioxano (10.0 mL, 0.128 mol) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 h. CL-EM: 419.2 (M+H) ++ Ejemplo 421 (IR) -1' -({l-[4- (4-Isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . (IR) -1 ' - { [ 1 - (4-piperazin-l -il fenil) ciclopropil] carbonil) -3E-espiro [2-benzofuran-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona tert-Butil 4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil }ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato (0.65 g, 0.0012 mol, ver ejemplo 420) se disolvió en cloruro de metileno (2.0 mL, 0.031 mol) y a esta solución se agregó cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.0 M, 5.0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con éter y el precipitado formado se filtró y se secó para dar el producto deseado. CL-EM: 418.2 (M+H)+ Etapa 2. Cloruro de propanoilo (5.0 µL, 0.000057 mol) se agregó a una solución de (IR) -1' -{ [1- (4-piperazin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20.0 mg, 0.0000478 mol) y N,N-diisopropiletilamina (27 µL, 0.00016 mol) en cloruro de metileno (1.0 mL, 0.016 mol) y la mezcla se agitó durante 1 h. El solvente se retiró y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CL-EM: B 474.2 (M+H)+; C 488.2 (M+H)+; D 486.2 (M+H)+ Ejemplo 422 (IR) -l'-[(l-{4-[4- (Ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il] enil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 486.2 (M+H)X Ejemplo 423 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (Metilsulfonil)piperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 460.2 (M+H)X Ejemplo 424 (IR) -1' - ( {1- [4- (4-Metilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Formaldehído (10.0 mg, 0.000333 mol) se agregó a una solución de (IR) -1' -{ [1- (4-piperazin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (0.13 g, 0.00032 mol, ejemplo 421, etapa 1) en metanol (1.0 mL, 0.025 mol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.20 g, 0.00095 mol), y la mezcla se agitó durante 1 h. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CL-EM: 432.3 (M+H)+ Ejemplo 425 N-Metil-N-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] ciclopropanocarboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a una combinación de la etapa 1 del ejemplo 102 y etapas 3-4 del ejemplo 258. CLEM: m/z 431.1 (M+H)X Ejemplo 426 N- [4- (1- { [ (IR) -3-Oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] acetamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 261. CLEM: m/z 391.2 (M+H)X Ejemplo 427 (IR) -1' - ({1- [4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 257. CLEM: m/z 417.2 (M+H)X Ejemplo 428 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 419.2 (M+H)X Ejemplo 429 (IR) -1' - ({l-[4-(lH-Pirazol-l-il)fenil]ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 102. CLEM: m/z 400.1 (M+H)X Ejemplo 430 (IR) -1' - ( {1- [4- (2-Oxopiperidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 431.2 (M+H)X Ejemplo 431 l-Metil-3- [4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] imidazolidina-2 , 4-diona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 446.2 (M+H)X Ejemplo 432 (IR) -1' -{ [1- (4-Morfolin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de ( IR) -1' - { [1- (4-clorofenilciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona (30.0 mg, 0.0000816 mol, ejemplo 83), morfolina (8.5 µL, 0.000098 mol), tert-butóxido de sodio (19 mg, 0.00020 mol), acetato de paladio (0.5 mg, 0.000002 mol) y 2- (di-t-butilfosfino)bifenil (0.7 mg, 0.000002 mol) se desgasificó y cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó 1,4-dioxano (1.0 mL, 0.013 mol). La mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. CL-EM: 419.2 (M+H)+ Ejemplo 433 1- [4- (l-{ [3-Fenilpirrolidin-l-il] carbonil] ciclopropil) fenil]pirrolidina-2-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en la etapa 1 del ejemplo 102, iniciando con (3R) -1- { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidina (ejemplo 29). CLEM: m/z 375.2 (M+H)X Ejemplo 434 3- [4- (l-{ [3-Fenilpirrolidin-l-il] carbonil}ciclopropil) fenil] -1 , 3-oxazolidin-2-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 102, etapa 1, iniciando con (3R) -l-{ [ 1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidina (ejemplo 29). CLEM: m/z 377.2 (M+H)X Ejemplo 435 Metil 4-(4-{l-[ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenil) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 258. CLEM: m/z 434.2 (M+H)X Ejemplo 436 Etil 4-(4-{l-[ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenil) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 258. CLEM: m/z 434.2 (M+H)X Ejemplo 437 l-Isobutiril-4- (4-{l- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenil) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 258. CLEM: m/z 446.3 (M+H)X Ejemplo 438 l-Acetil-4-(4-{l-[ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenil) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 258. CLEM: m/z 418.3 (M+H)X Ejemplo 439 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (4-{l- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenil)piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 258. CLEM: m/z 444.3 (M+H)X Ejemplo 440 l-Isobutiril-4- (5-{l-[ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 163. CLEM: m/z 447.3 (M+H)X Ejemplo 441 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (5-{l- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il)piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 163. CLEM: m/z 445.3 (M+H)X Ejemplo 442 (IR) -1' - [ (l-Piridin-3-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 y 4 del ejemplo 96. CLEM: m/z 335.1 (M+H)X Ejemplo 443 N-Metil-4- [5- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil] ciclopropil) piridin-2-il]benzamida Etapa 1 . Ácido 4- [5- (1 - { [ (IR) -3-oxo-l ' E, 3E-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] carbonil } ciclopropil) pir idin-2 -i 1] benzoico Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 173. CLEM: m/z 455.2 (M+H)X Etapa 2. 4-Metilmorfolina (12 µL, 0.00011 mol) se agregó a una mezcla de ácido 4- [5- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] benzoico (13 mg, 0.000029 mol), metilcloruro de amonio (2-9 mg, 0.000043 mol), y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (14 mg, 0.000031 mol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CLEM: m/z 468.2 (M+H)X Ejemplo 444 N,N-Dimetil-4-[5- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 31-pirrolidin] -1' -il] carbonil] ciclopropil) piridin-2-il]benzamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 443. CLEM: m/z 482.2 (M+H)+.
Ejemplo 445 (IR) -1' - [ (l-{ 6- [4- (Metilsulfonil) fenil]piridin-3-il}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 173. CLEM: m/z 489.1 (M+H)+.
Ejemplo 446 (IR) -1' -{ [1- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 y 4 del ejemplo 96. CLEM: m/z 364.2 (M+H)+.
Ejemplo 447 (IR) -1' - ({1- [4- (Piridin-2-iloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 114.
CLEM: m/z 427.1 (M+H)+ 449.1 (M+Na)+.
Ejemplo 448 (IR) -1' - ( { 1- [4- (Piridin-3-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 1 14. CLEM: m/z 441.1 (M+H)+ 463.1 (M+Na)+.
Ejemplo 449 (IR) -1' - ({1- [4- (Isoquinolin-1-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 114. CLEM: m/z 491.2 (M+H)+.
Ejemplo 450 l'-{ [1- (4-Vinilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 1 19. CLEM: m/z 360.1 (M+H)+382.0 (M+Na)+.
Ejemplo 451 Metil 4- [4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzof ran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -3 , 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato Etapa 1 . ácido 1 - { 4- [1 - (tert-butoxicarbonil) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridín-4-il ] fenil } ciclopropano carboxílico Una mezcla de ácido 1- { 4- [1- (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il] fenil Jciclopropancarboxílico (300mg, preparada como se describe en el ejemplo 210, etapas 1 y 2) y ácido trifluoroacético 2mL se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró luego. El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (4 mL, 0.05 mol) y a esto se le agregó di-tert-butildicarbonato (333 mg, 0.00152 mol) y N, N-diisopropiletilamina (6.0xl0"2 µL, 0.0035 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se diluyó con AcOEt, se lava con solución de NaHC03 acuosa saturada y HCl 1 M sucesivamente, se secó con MgS04, y se concentró in vacuo para resultar el producto deseado.
Etapa 2. Metil 4- [ 4- (1 - { [ (IR) -3-oxo-l ' E, 3E-espiro [2-benzofuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -3 , 6-dihidropiridina -l (2E) -carboxila to El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel en las etapas 3-4 del ejemplo 163, con la omisión de la hidrólisis promovida por LiOH. CLEM: m/z 473.3 (M+H)X Ejemplo 452 Etil 4-[4-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 451. CLEM: m/z 487.3 (M+H)X Ejemplo 453 (lR)-l'-({l-[4-(l-Acetil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 451. CLEM: m/z 457.3 (M+H)X Ejemplo 454 (lR)-14(H4-[l-(3-Metilbutanoil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il] fenil] ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 451, con la excepción de que para la última etapa el cloruro ácido se reemplazó por el correspondiente ácido carboxílico como se describe abajo: Una mezcla de ácido 3-metil butanoico (16 mg, 0.00015 mol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (38 mg, 0.000085 mol), y N,N-diisopropiletilamina (4.0xl0_1 µL, 0.00023 mol) disuelto en N, N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con MeOH y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para resultar el producto deseado. CLEM: m/z 499.3 (M+H)X Ejemplo 455 5-Hidroxi-l' -{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin) -3-ona A una solución de 5-metoxi-l' - { [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (40 mg, 0.0001 mol) en tetrahidrofurano (2 mL, 0.02 mol) se agregó L-Selectride® en tetrahidrofurano (1.0 M, 0.53 mL) y la solución resultante se calentó a 120°C durante 50 minutos usando irradiación de microondas. A la mezcla de reacción se le agregó algunas gotas de agua para apagar la reacción. Luego la mezcla de reacción se concentró y alrededor de 3 mL de solución acuosa de HCl concentrada se agregó para disolver el residuo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El producto crudo se purificó usando CLAR preparativa. CLEM: m/z 364.2 (M+H)X Ejemplo 455a 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -5-ol Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 454. CLEM: m/z 350.2 (M+H)X Ejemplo 456 (IR) -1' - ( {1- [4- (Pirrolidin-1-ilmetil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 - [4- (pirrolidin-1 -ilmetil) fenil] ciclopropanocarbonitrilo Una mezcla de 1- (4-formilfenilciclopropanocarbonitrilo (0.30 g, 0.0018 mol), pirrolidina (0.18 mL, 0.0021 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.74 g, 0.0035 mol) en metanol (5.0 mL, 0.12 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta ser básica (pH = 12) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el producto deseado. CL-EM: 227.1 (M+H)+ Etapa 2. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1, 2 y 4 del ejemplo 96. CLEM: m/z 386.1 (M+H)X Ejemplo 457 (?R)-I'-Í [l-(6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3 , 4-c] iridin-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 163. CLEM: m/z 405.1 (M+H)X Ejemplo 458 (IR) -1' - ( { 1- [6- (4-Fenilpiperazin-l-il) piridin-3-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridin-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 163. CLEM: m/z 496.2 (M+H)X Ejemplo 459 Metil 4-[5-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il]piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 478.2 (M+H)X Ejemplo 460 Etil 4-(5-{l-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 491.2 (M+H)X Ejemplo 461 Isopropil 4- (5-{l- [ (3-oxo-lH, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridin-1,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) iperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 506.2 (M+H)X Ejemplo 462 1' - ( {1- [6- (4-Clorofenil)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 173.
CLEM: m/z 446.1 y 448.1 (M+H)X Ejemplo 463 1' - ( {1- [6- (4-Fluorofenil)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 173. CLEM: m/z 430.2 (M+H)X Ejemplo 464 1' - ( {1- [6- (4-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 173. CLEM: m/z 444.2 (M+H)X Ejemplo 465 1' - [ (l-Quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas A y B del ejemplo 95. CLEM: m/z 386.1 (M+H)X Ejemplo 466 4-Cloro-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridin-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 227. CLEM: m/z 420.0 y 422.0 (M+H)X Ejemplo 467 4-Hidroxi-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 227. CLEM: m/z 402.1 (M+H)X Ejemplo 468 4-Metoxi-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 227. CLEM: m/z 416.1 (M+H)X Ejemplo 469 l'-[(l-{4-[ (4-Fluorobencil) oxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridin-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 104. CLEM: m/z 459.2 (M+H)X Ejemplo 470 l'-{[l-(4-{[4- (Trifluorometil) bencil] oxi} fenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 104. CLEM: m/z 509.2 (M+H)X Ejemplo 471 l'-[ (l-{4-[ (2-Cloro-4-fluorobencil) oxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , -c]piridin-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 104. CLEM: m/z 577.2 (M+H)+ 599.2 (M+Na)X Ejemplo 472 1' - [ (l-{4- [ (4-Bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 104. CLEM: m/z 537.1 (M+H) + 559.1 (M+Na)X Ejemplo 473 3-Fluoro-4- [ (4-{l-[ (3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenoxi)metil] benzonitrilo Una mezcla de 1' - [ ( 1- { - [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (18 mg, 0.000033 mol, ejemplo 474), cianuro de zinc (3.9 mg, 0.000033 mol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (2 mg, 0.000002 mol), y bromuro de tetra-N-butilamonio (2.7 mg, 0.0000084 mol) en N, N-dimetilformamida (0.5 mL, 0.006 mol) se irradió por microondas a 170°C durante 5 min. Después del enfriamiento, el producto crudo se purificó con CLAR preparativa para resultar 12.4 mg del producto crudo. CLEM: m/z 484.2 (M+H)X Ejemplo 474 l'-[(l-{4-[l-(2- Fluorofenil) etoxi] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 105. CLEM: m/z 473.2 (M+H)X Ejemplo 475 4- [1- (4-{ 1- [ (3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenoxi) etil]benzonitrilo Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 473, usando el compuesto del título del ejemplo 300 como el material de partida de bromuro de bencilo. CLEM: m/z 480.2 (M+H)X Ejemplo 476 1' - ( {1- [4- (Quinolin-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 104. CLEM: m/z 492.2 (M+H)+ Ejemplo 477 1' -{ [1- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en la etapa B del ejemplo 95. CLEM: m/z 365.1 (M+H)+ Ejemplo 478 6-Cloro-1' -{ [1- (4-metoxifenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 232. CLEM: m/z 399.4 (M+H)+ Ejemplo 479 1' -{ [1- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil} -6-(trifluorometil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 222. CLEM: m/z 433.1 (M+H)X Ejemplo 480 1' - ( {1- [4- (Ciclopentiloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 213. CLEM: m/z 419.2 (M+H)+ 441.1 (M+Na)X Ejemplo 481 1' - ( {1- [4- (Aliloxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 31-pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 215. CLEM: m/z 391.3 (M+H)+413.2 (M+Na)X Ejemplo 482 1' - ( {1- [4- (2-Metoxietoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 213. CLEM: m/z 409.2 (M+H)+ 431.2 (M+Na)X Ejemplo 483 1' - ( {1- [4- (Ciclopropilmetoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridin-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 215. CLEM: m/z 405.1 (M+H)+ 427.1 (M+Na)X Ejemplo 484 l'-{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil} -6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 222. CLEM: m/z 417.1 (M+H)+ Ejemplo 485 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil) carbonil }-3H-espiro[furo[3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en la etapa B del ejemplo 95. CLEM: m/z 417.1 (M+H)X Ejemplo 486 1' - ( (1- [4- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas A y B del ejemplo 95. CLEM: m/z 403.1 (M+H)+ Ejemplo 487 1' - { [1- (4-Vinilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 123. CLEM: m/z 361.0 (M+H)+ 383.1 (M+Na)X Ejemplo 488 1' - [ (1- {4- [ (E) -2-Piridin-2-ilvinil] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina- 1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 122. CLEM: m/z 438.2 (M+H)+ 460.1 (M+Na)X Ejemplo 489 1' - ( { 1- [4- (1-Isobutiril-l ,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-5 del ejemplo 210. CLEM: m/z 486.2 (M+H)X Ejemplo 490 1' - ( {1- [4- (l-Acetilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1 y 2 del ejemplo 451 con la excepción de que la etapa 1 se modificó por una adición de 20 equivalentes de trietilsilano durante la deshidratación por tratamiento con TFA. CLEM: m/z 460.2 (M+H)X Ejemplo 491 Etil 4-(4-{l-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil}fenil) piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 490. CLEM: m/z 490.2 (M+H)X Ejemplo 492 1' - ( { 1- [4- (l-Isobutirilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 454, con la excepción de que la etapa 1 del ejemplo 451 se modificó por una adición de 20 equivalentes de trietilsilano durante la deshidratación con TFA. CLEM: m/z 460.2 (M+H)X Ejemplo 493 1' - ( { 1- [4- (l-Propionilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 492. CLEM: m/z 474.2 (M+H)X Ejemplo 494 l'-[(l-{4-[l- (3-Metilbutanoil)piperidin-4-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 492. CLEM: m/z 502.3 (M+H)X Ejemplo 495 1' - ( { 1- [4- (2-Isopropil-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 142. CLEM: m/z 460.2 (M+H)X Ejemplo 496 1' - [ (l-{4- [2- (Dimetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 142. CLEM: m/z 461.2 (M+H)X Ejemplo 497 1' - ( { 1- [4- (2-Amino-l , 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 142. CLEM: m/z 433.2 (M+H)X Ejemplo 498 3-Fluoro-4-{l- [ (3-oxo-lH, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridin-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil] ciclopropil]benzonitrilo Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis en el ejemplo 208. CLEM: m/z 378.1 (M+H)X Ejemplo 499 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (4-metil-l , 3-tiazol-2-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona En un vial de microondas se agregó 3-fluoro-4- { 1- [ (3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1'-il) carbonil] ciclopropil }bencencarbotioamida (35 mg, 0.000085 mol, preparado al someter el compuesto del título en el ejemplo 498 a condiciones de reacción análogas resumidas en el ejemplo 209) en etanol (0.300 mL, 0.00514 mol) y N,N-dimetilformamida (0.75 mL, 0.0097 mol). A esta solución se le agregó cloroacetona (0.2 mL, 0.002 mol) y el tubo se selló y calentó a 80 °C durante 4 h usando un baño de aceite. Después de ~3 h la mezcla se vuelve homogénea. La CLEM indicó que la reacción se completó. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa. CLEM: m/z 450.2 (M+H)X Ejemplo 500 (IR) -1' - [ (1- { 4- [5- (Trifluorometil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 338. CLEM: m/z 471.1 (M+H)X Ejemplo 501 1' - ( { 1- [4- (3-Metilisoxazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 - (4-etinilf enil) ciclopropanocarboni trilo Una mezcla de ( 4-etinilfenil ) acetonitrilo (1.0 g, 0.0071 mol), l-bromo-2-cloro-etano (1200 µL, 0.014 mol), benciltrietilcloruro de amonio (0.1 g, 0.0004 mol) y 1 ml de NaOH al 50% agua (p/v) se calentó a 50°C durante 4 horas. El producto se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para resultar 1.1 g del producto deseado, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 1 - [4- (3-metilisoxazol -4-íl] fenil] ciclopropanocarbonitrilo A una mezcla de 1- (4-etinilfenil) ciclopropancarbonitrilo (200 mg, 0.001 mol) acetaldoxima (71 mg, 0.0012 mol) en tetrahidrofurano (5.0 mL, 0.062 mol) se agregó N-clorosuccinimida (160 mg, 0.0012 mol) en porciones con agitación. Después de la adición se completó, trietilamina (170 µL, 0.0012 mol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04 y se filtró. El producto filtrado se concentró para resultar el producto deseado en rendimiento cuantitativo.
Etapa 3. El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 212, etapas 3 y 4. CLEM: m/z 416.1 (M+H)X Ejemplo 502 (IR) -1' - ({1- [4- (2-Piridin-2-iletil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Una mezcla de (IR) -1' - [ (l-{ 4- [ (E) -2-piridin-2-ilvinil] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (20 mg, 0.00004 mol, ejemplo 488), Pd-C al 10% en metanol (1 mL, 0.02 mol) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró luego y concentró para resultar el producto deseado. CLEM: m/z 440.2 (M+H)+; 462.2 (M+Na)X Ejemplo 503 1' - ( {1- [2-Fluoro-4- (lH-pirazol-1-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 126. CLEM: m/z 418.1 (M+H)X Ejemplo 504 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 126. CLEM: m/z 432.2 (M+H)X Ejemplo 505 1' - ( {1- [4- (3-Amino-lH-pirazol-l-il) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 126. CLEM: m/z 416.1 (M+H)X Ejemplo 506 1' - ( {1- [4- (lH-Benzimidazol-1-il) -2-fluorofenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aguel detallado en el ejemplo 130. CLEM: m/z 468.2 (M+H)X Ejemplo 507 1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [2- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-1-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 130. CLEM: m/z 468.2 (M+H)X Ejemplo 508 1' -({l-[4-(2-Metoxi-lH-benzimidazol-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 207. CLEM: m/z 481.2 (M+H)X Ejemplo 509 Etil 4-(4-{l-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil} fenil) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aguel detallado en las etapas 1-4 del ejemplo 163, con la excepción de que la etapa 2 se reemplazó por el siguiente protocolo: Una mezcla de metil l-(4-bromofenilciclopropanocarboxilato (0.53 g, 0.0021 mol), tert-butil piperazina-1-carboxilato (0.42 g, 0.0023 mol), fosfato de potasio (0.66 g, 0.0031 mol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (57.0 mg, 0.0000622 mol) y o- (diciclohexilfosfino)bifenilo (21.8 mg, 0.0000622 mol) se desgasificó y luego se cargó con nitrógeno. A la mezcla se le agregó tolueno (8.0 mL, 0.075 mol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice corta y el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por Combiflash al eluir con hexano/EtOAc (max. EtOAc 20%). CL-EM: 361.2 (M+H)+, 305.2 (M+H-56)X Ejemplo 510 Isopropil 4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 509. CLEM: m/z 505.2 (M+H)X Ejemplo 511 (IR) -1' - ( {1- [4- (4-Propionilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 509. CLEM: m/z 475.2 (M+H)X Ejemplo 512 (IR) -1'-({1- [4- (4-Isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en el ejemplo 509. CLEM: m/z 489.2 (M+H)X Ejemplo 513 (IR) -l'-[(l-{4-[4- (Ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 509. CLEM: m/z 487.3 (M+H)X Ejemplo 514 l'-[(l-{4-[4- (Metilsulfonil)piperazin-l-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 509. CLEM: m/z 497.2 (M+H)X Ejemplo 515 1' - ({1- [4- (2-Oxopiridin-l (2H) -il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 428.2 (M+H)X Ejemplo 516 Metil [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] carbamato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a una combinación de etapas 1-3 del ejemplo 261 y la etapa 2 del ejemplo 263. CLEM: m/z 408.1 (M+H)X Ejemplo 517 N- [4- (1- { [ (IR) -3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c] -piridina-1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]metanosulfonamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 262. CLEM: m/z 428.1 (M+H)X Ejemplo 518 (lR)-l'-{ [l-(2-Fluorofenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 353.1 (M+H)X Ejemplo 519 1' -{ [1- (2-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 369.5 (M+H)X Ejemplo 520 1' -{ [1- (2-Bromofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 414.1 (M+H)X Ejemplo 521 1' - ( {1- [2- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 403.1 (M+H)X Ejemplo 522 1' -{ [1- (2-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 365.1 (M+H)X Ejemplo 523 l'-{ [1- (2-Metilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 349.1 (M+H)X Ejemplo 524 (?R)-I' -{ [1- (2, 3-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro[furo[3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 371.1 (M+H)X Ejemplo 525 1' -{ [I- (2-Cloro-6-fluorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 387.4 (M+H)X Ejemplo 526 1' - { [1- (1-Naftil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 385.1 (M+H)X Ejemplo 527 1' - { [1- (2-Fluorofenil) ciclopropil] carbonil} -6-(trifluorometil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 222. CLEM: m/z 421.1 (M+H)X Ejemplo 528 6-Cloro-l' -{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 232. CLEM: m/z 383.5 (M+H)X Ejemplo 529 6-Cloro-l'-({l-[4- (trifluorometil) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 232. CLEM: m/z 436.3 (M+H)X Ejemplo 530 6-Cloro-l' -{ [1- (2 , 4-difluorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 232. CLEM: m/z 404.3 (M+H)X Ejemplo 531 6-Cloro-l'-({l-[3-(difluorometoxi) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 435.4 (M+H)X Ejemplo 532 1' -{ [1- (2, 4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . l - { [l - (2, 4-di clorof enil) ciclopropil ] carbonil }pirrolidin-3-ol A una solución de 3-pirrolidinol (0.861 mL, 0.0106 mol) en N, N-dimetilformamida (5 mL, 0.06 mol) se le agregaron ácido 1- (2, 4-diclorofenil) ciclopropanocarboxílico y BOP. Después de que la mezcla se agitó durante 3 min, DIEA se agregó. Después de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 h, la solución se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHC03 acuoso saturado (x 3), agua y salmuera sucesivamente, se secó con MgS04, y se concentró in vacuo.
Etapa 2. l - { [l - (2, 4-diclorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-ona A una solución de l-{[l-(2,4-diclorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-ol (3.05 g, 0.0102 mol) en acetona (50 mL, 0.7 mol) se agregó oxidante de Jone en agua (8.00 M, 2.54 mL) a 0 grados centígrados y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en AcOEt, se lava con agua y salmuera sucesivamente, se secó con MgS04, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por Combiflash al eluir con AcOEt al 40% en hexanos.
Etapa 3. A una solución de 2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidina, (1.18 mL, 0.00700 mol) en tetrahidrofurano (30 mL, 0.4 mol) a -78°C se agregó n-butil litio en hexano (2.5 M, 3.7 mL) . Después de agitación durante 15 min., una suspensión de niacina (0.287 g, 0.00233 mol) en THF se agregó y la mezcla se agitó a -78°C durante 10 min. La mezcla de reacción luego se calentó hasta -55°C durante 60 min. Una solución de l-{[l-(2,4-diclorofenil) ciclopropil] carbonil) pirrolidin-3-ona (580 mg, 0.0019 mol) en THF (2 mL) se agregó a la mezcla anterior y la agitación continuó a -55 grados centígrados durante 20 min. La mezcla de reacción luego se permitió entibiar a temperatura ambiente durante 1 h y luego se acidificó (pH ~1) usando solución acuosa de HCl 6M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se neutralizó (pH ~ 7) . El producto de la mezcla se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por Combiflash seguido por separación de los enantiómeros usando una columna quiral. CLEM: m/z 402.0 y 404.0 (M+H)X Ejemplo 533 l'-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4-metoxi-3H-espiro [furo [3 , -c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 227. CLEM: m/z 399.4 (M+H)X Ejemplo 534 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4-hidroxi-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-3 del ejemplo 227. CLEM: m/z 385.4 (M+H)X Ejemplo 535 6-Cloro-l' -{ [1- (3 , 4-diclorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 232. CLEM: m/z 438.4 (M+H)X Ejemplo 536 1' -{ [1- (4-Cloro-2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3 , -c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado en las etapas 1-2 del ejemplo 95. CLEM: m/z 387.0 (M+H)+ 409.0 (M+Na)X Ejemplo 537 6-Cloro-1' -{ [1- (2 , 4-difluorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[furo[3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 232. CLEM: m/z 405.0(M+H)X Ejemplo 538 1' -{ [1- (2-Cloro-4-fluorofenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 387.3(M+H)X Ejemplo 539 1' -{ [1- (2 , 4-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil}-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 371.1 (M+H)X Ejemplo 540 1' - ( { 1- [4- (Metiltio) fenil] ciclopropil }carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 381.2 (M+H)+ 403.2 (M+Na)X Ejemplo 541 l'-[(l-{4-[ (Trifluorometil) tio] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 95. CLEM: m/z 435.0 (M+H)+ 437.0 (M+Na)X Ejemplo 542 (IR) -1' -{ [l-(4-Clorofenil) ciclopentil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 4. CLEM: m/z 396.5 (M+H)X Ejemplo 543 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclohexil] carbonil} zepano Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 4. CLEM: m/z 320.1 (M+H)+.
Ejemplo 544 Metil 4-[5-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' -pirrolidin] -1' -iljcarbonil }ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel detallado para la síntesis del ejemplo 410. CLEM: m/z 477.2 (M+H)X Ejemplo 545 N,N-Dimetil-4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 489.3 (M+H)X Ejemplo 546 Metil 4- [3-fluoro-4- (1- { [ (IR) -3-oxo-lH , 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 494.3 (M+H)+.
Ejemplo 547 (IR) -1' - ( {1- [2-Fluoro-4- (4-propionilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421.
CLEM: m/z 492.3 (M+H)X Ejemplo 548 (IR) -1' - ({1- [2-Fluoro-4- (4-isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 506.2 (M+H)X Ejemplo 549 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (Ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il] -2-fluorofenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 504.2 (M+H)X Ejemplo 550 (IR) -1' - ({1- [4- (4-Acetilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 478.3 (M+H)X Ejemplo 551 4-[3-Fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 507.3 (M+H)X Ejemplo 552 (IR) -1' -({l-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 420. CLEM: m/z 433.2 (M+H)X Ejemplo 553 N,N-Dimetil-l-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) enil]piperidina-4-carboxamida Etapa 1. Ácido 1- [ (Benciloxi) carbonil] piperidina-4-carboxílico Carbonato de sodio (1.59 g, 0.0150 mol) se agregó a una solución de ácido piperidina-4-carboxílico (0.970 g, 0.00751 mol) en agua (15 mL) . Después de que se disolvió el sólido, cloroformiato de bencilo (1.54 g, 0.00901 mol) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó cuidadosamente (pH = 4) con 2N HCl, y luego se extrajo con DCM (4x10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado.
Etapa 2. bencil 4- [ (dimetilamino) carbonil]piperidina -l -carboxila to Benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (0.442 g, 0.00100 mol) se agregó a una solución de ácido 1- [ (benciloxi) carbonil] piperidina-4-carboxílico (0.263 g, 0.00100 mol) en cloruro de metileno (3.00 mL, 0.0468 mol), seguido por 4-metilmorfolina (0.440 mL, 0.00400 mol) y dimetilamina en tetrahidrofurano (2.00 M, 0.750 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con acetato de etilo (20 mL) . La solución se lavó con NaHC03 (7.5%, 3x5 mL) y con salmuera (5 mL) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre NaS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por Combiflash al eluir con acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado.
Etapa 3. N,N-dimetilpiperidina-4 -carboxamida Paladio (10.0 mg, 9.40E-6 mol) se agregó a una solución de bencil 4- [ (dimetilamino) carbonil] piperidina-1-carboxilato (190.0 mg, 0.0006544 mol) en metanol (5.0 mL, 0.12 mol) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó con un globo lleno con hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró para dar el producto deseado.
Etapa 4. N, N-Dimetil -1 - [4- (1 - { [ (IR) -3-oxo-l ' E, 3E-espiro [2-benzqfuran-1 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il ] carbonil } ciclopropil) fenil ] piperidina -4-carboxamida El compuesto del título se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 420. CLEM: m/z 488.2 (M+H)X Ejemplo 554 Metil 4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 475.1 (M+H)X Ejemplo 555 Etil 4- [4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 489.1 (M+H)X Ejemplo 556 (lR)-l'-({l-[4- (l-Acetilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 459.2 (M+H)X Ejemplo 557 (?R)-I' -({l-[4-(l-Isobutirilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 492. CLEM: m/z 487.2 (M+H)X Ejemplo 558 (IR) -1' - ({1- [4- (l-Propionilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490.
CLEM: m/z 472.2 (M+H)X Ejemplo 559 (IR) -1' - [ (l-{4- [1- (3-Metilbutanoil)piperidin-4-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 492. CLEM: m/z 500.3 (M+H)X Ejemplo 560 (IR) -1' - ( {1- [4- (l-Acetilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 460.2 (M+H)X Ejemplo 561 (?R)-I' -({l-[4-(l-Isobutirilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 492. CLEM: m/z 488.2 (M+H)X Ejemplo 562 (IR) -1' - ( {1- [4- (l-Propionilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 492. CLEM: m/z 474.2 (M+H)X Ejemplo 563 (IR) -1' -[ (l-{4-[l-(3-Metilbutanoil)piperidin-4-il] fenil}ciclopropil) carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 492. CLEM: m/z 502.2 (M+H)X Ejemplo 564 Metil 4- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 476.2 (M+H)X Ejemplo 565 Etil 4-[4-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 489.3 (M+H)X Ejemplo 566 Isopropil 4- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 490. CLEM: m/z 504.3 (M+H)X Ejemplo 567 Metil 4-hidroxi-4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperidina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-5 del ejemplo 210, con la excepción de que la deshidratación mediada por TFA en etapa 4 se omitió. CLEM: m/z 491.2 (M+H)X Ejemplo 568 Etil 4-hidroxi-4- [4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] piperidina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-5 del ejemplo 210, con la excepción de que la deshidratación mediada por TFA en etapa 4 se omitió. CLEM: m/z 505.3 (M+H)X Ejemplo 569 Metil 4- (5-{l- [ (3-?iridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 436.2 (M+H)X Ejemplo 570 Etil 4- (5- { 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il)piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 449.2 (M+H)X Ejemplo 571 l-Acetil-4- (5-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 420.2 (M+H)X Ejemplo 572 l-Isobutiril-4- (5-{l- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 321. CLEM: m/z 448.3 (M+H)X Ejemplo 573 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (5-{l- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 321. CLEM: m/z 446.3 (M+H)X Ejemplo 574 Isopropil 4- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil }ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 504.3 (M+H)X Ejemplo 575 (IR) -1' - [ (l-{4- [6- (Pirrolidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 250. CLEM: m/z 508.2 (M+H)X Ejemplo 576 N-Etil-N-metil-5- [4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-spiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] iridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 250. CLEM: m/z 496.6 (M+H)X Ejemplo 577 N,N-Dietil-5-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 250. CLEM: m/z 510.2 (M+H)X Ejemplo 578 tert-Butil {4- [5- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil }ciclopropil)piridin-2-il] fenil }carbamato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 173. CLEM: m/z 526.2 (M+H)X Ejemplo 579 N,N-Dimetil-l-[5- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l ' H , 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperidina-4-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-3. CLEM: m/z 526.2 (M+H)X Ejemplo 580 (IR) -1' -{ [1- (6-Piperidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se ' preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-3. CLEM: m/z 419.2 (M+H)X Ejemplo 581 (?R)-I' -({l-[2-Fluoro-4-(2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2 -benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 435.2 (M+H)+; 457.1 (M+Na)X Ejemplo 582 (IR) -1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 438.1 (M+H)X Ejemplo 583 (IR) -1' - ( { 1- [4- (2-Oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257.
CLEM: m/z 403.2 (M+H)+- Ejemplo 584 (IR) -1' - ( {1- [2-Fluoro-4- (2-oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 421.1 (M+H)X Ejemplo 585 1' - ({1- [4- (2-Oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 404.2 (M+H)X Ejemplo 586 (IR) -1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 422.2 (M+H)X Ejemplo 587 Propil 4-[5-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il]piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 410. CLEM: m/z 505.2 (M+H)X Ejemplo 588 Isobutil 4-[5-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il]piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 410. CLEM: m/z 519.3 (M+H)X Ejemplo 589 Isopropil 4- [5- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) piridin-2-il]piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 410. CLEM: m/z 505.3 (M+H)X Ejemplo 590 Etil 4-[4-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 490.3 (M+H)X Ejemplo 591 Propil 4-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 504.3 (M+H)X Ejemplo 592 Isobutil 4- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 518.3 (M+H)X Ejemplo 593 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (Ciclopropilacetil)piperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 500.3 (M+H)X Ejemplo 594 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (Ciclopropilacetil)piperazin-l-il] -2-fluorofenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 518.2 (M+H)X Ejemplo 595 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (3-Metilbutanoil)piperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento que fue análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 502.3 (M+H)X Ejemplo 596 (IR) -1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [4- (3-metilbutanoil)piperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 520.3 (M+H)X Ejemplo 597 (IR) -1' - [ (l-(4- [4- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperazin-l-illfenil] ciclopropil] carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 530.3 (M+H)X Ejemplo 598 Etil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 508.3 (M+H)X Ejemplo 599 Propil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzof ran-1 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 522.3 (M+H)X Ejemplo 600 4-[3-Fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-lH,3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] -N-metilpiperazina-1-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 493.1 (M+H)X Ejemplo 601 (IR) -1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [4- (3-metilbutanoil)piperazin-l-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 520.3 (M+H)X Ejemplo 602 (?R)-I' -[ (l-{4-[4-(Ciclopropilacetil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 518.2 (M+H)X Ejemplo 603 Metil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] iperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 495.2 (M+H)X Ejemplo 604 Etil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 509.2 (M+H)X Ejemplo 605 Propil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c] piridina-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) enil] piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 522.2 (M+H)X Ejemplo 606 i-Propil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421. CLEM: m/z 522.2 (M+H)X Ejemplo 607 i-Butil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 421.
CLEM: m/z 537.1 (M+H)X Ejemplo 608 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (Ciclopropilcarbonil)piperazina-l-il] -2-fluorofenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 504.3 (M+H)X Ejemplo 609 (IR) -1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [4- (3-metilbutanoil)piperazin-l-il] fenil}ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 421, seguido por el acoplamiento mediado por BOP que se detalló en el ejemplo 414. CLEM: m/z 521.3 (M+H)X Ejemplo 610 N,N-Dimetil-5- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 482.2 (M+H)X Ejemplo 611 N-Etil-5-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H,3H-espiro [ 2 -benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] piridina-2 -carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 482.2 (M+H)X Ejemplo 612 N-Isopropil-5- [4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 496.2 (M+H)X Ejemplo 613 5-[3-Fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] -limetilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250.
CLEM: m/z 486.2 (M+H)X Ejemplo 614 5-[3-Fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -lt-il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N-etilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 500.2 (M+H)X Ejemplo 615 5-[3-Fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N-i-propilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 514.2 (M+H)X Ejemplo 616 5-[3-Fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 500.2 (M+H)X Ejemplo 617 5- [3-Fluoro-4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N-metilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 487.2 (M+H)X Ejemplo 618 N-Etil-5-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil]piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 501.2 (M+H)X Ejemplo 619 5- [3-Fluoro-4- (1- { [ (IR) -3-oxo-l'H , 3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N-isopropilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 515.2 (M+H)X Ejemplo 620 5-[3-Fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 501.2 (M+H)X Ejemplo 621 6- [3-Fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N-metilnicotinamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 486.1 (M+H)X Ejemplo 622 6- [3-Fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] -N,N-dimetilnicotinamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 500.2 (M+H)X Ejemplo 623 N-Metil-6-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] nicotinamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 468.2 (M+H)X Ejemplo 624 N,N-di-Metil-6-[4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzof ran1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] nicotinamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250.
CLEM: m/z 482.2 (M+H)X Ejemplo 625 (lR)-l'-({l-[4-(l-Isobutiril-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 454. CLEM: m/z 485.3 (M+H)X Ejemplo 626 (IR) -1' - ( { 1- [4- (1-Propionil-l ,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 454. CLEM: m/z 471.3 (M+H)X Ejemplo 627 (IR) -1' - ( {1- [3-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 94. CLEM: m/z 433.1 (M+H)X Ejemplo 628 Metil 4- (4-{l- [ (4 , 4-dimetil-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro [4.4] non-7-il) carbonil] ciclopropil} -3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato Etapa 1 . tert-butil 3- (1 , l -dimetilprop-2-en-l -il) -3-hidroxipir rol idina-1 -carboxila to A una suspensión de tert-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (2.40 g, 0.0130 mol), 4-bromo-2-metil-2-buteno (3.00 mL, 0.0260 mol) en 15.0 mL de cloruro de amonio saturado y tetrahidrofurano (3.00 mL, 0.0370 mol) se agregó zinc (1.70 g, 0.0260 mol) a temperatura ambiente. Pronto después de que inició la agitación, el gas y calor se liberaron. Después de 30 hasta 45 min., la mezcla gris claro resultante se filtró a través de celite. La filtración se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (NaS04) y se concentraron in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, al eluir con 0 hasta 40% EtOAc en hexano, para dar el producto deseado. CLEM (M+Na) 278.2.
Etapa 2. tert-butil 4 , 4-dimetil -2-oxo-l -oxa- 7-azaspiro [4. 4] nonano- 7 -carboxila to A una solución de complejo de borano con sulfuro de dimetilo (0.409 mL, 0.00460 mol) en cloruro de metileno (6.00 mL, 0.0936 mol) se agregó lentamente una solución de tert-butil 3- ( 1 , l-dimetilprop-2-en-l-il ) -3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (3.20 g, 0.0125 mol) en cloruro de metileno (6.00 mL, 0.0936 mol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 2h, la mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución de óxido de cromo (VI) (7.52 g, 0.0752 mol) en ácido acético (45.00 mL, 0.7915 mol), y agua (5.00 mL, 0.278 mol) a 5°C. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12h, agua (60 mL) y cloruro de metileno (30 mL) se agregaron. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo además con cloruro de metileno (2x 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL) , se secaron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice, al eluir con 0 hasta 50% EtOAc en hexano, para dar el producto. CLEM (M+Na) 292.2.
Etapa 3. Clorohidra to de 4 , 4-dimetil -l -oxa - 7-azaspiro [4. 4] nonan-2-ona Tert-Butil 4, 4-dimetil-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro [ . ] nonano-7-carboxilato (0.20 g, 0.00074 mol) se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.00 M, 5.00 mL) a temperatura ambiente durante 2h. Los compuestos volátiles se removieron in-vacuo y la sal HCl resultante se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (M+H) 170.2.
Etapa 4. ácido 1 - (4-bromo-2-f luorof enil) ciclopropanocarboxílico Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en el etapa 1 del ejemplo 238. El análisis de RMN confirmó la formación del producto deseado, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 5. tert-butil 4- (4- ( 1 - [ (4 , 4-dimetil -2-oxo-l -oxa -7-azaspiro [4. 4] non- 7-il) carbonil] ciclopropil } -3- f luorofenil) pipera z ina- 1 -carboxi la to A una mezcla de clorohidrato de , 4-dimetil-l-oxa-7-azaspiro [ .4 ] nonan-2-ona (20.3 mg, 0.0000988 mol) y ácido 1-{ 4- [4- (tert-butoxicarbonil) piperazin-1-il] -2-fluorofenil] ciclopropanocarboxílico (36.0 mg, 0.0000988 mol) en N, N-dimetilformamida (0.30 mL, 0.0039 mol) se agregó benzotriazol-1-iloxitris (dirnetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (48.1 mg, 0.000109 mol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.0206 mL, 0.000118 mol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante lh, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron. El residuo crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (M+H) 516.3. (M+Na) 538.3.
Etapa 6. metil 4- (4- { 1 - [ (4 , 4-dimetil-2-oxo-l -oxa -7-azaspiro [4. 4 ] non- 7-il) carbonil ] ciclopropil } -3-f luorof 'eníl) pipera z ina- 1 -carboxi la to Tert-Butil 4- (4- { 1- [ (4 , 4-dimetil-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.4] non-7-il) carbonil] ciclopropil } -3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato (25.0 mg, 0.0000485 mol) se trató con TFA. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, los compuestos volátiles se removieron in-vacuo y el residuo se secó en alto vacío. La sal TFA resultante se disolvió en cloruro de metileno (0.25 mL, 0.0039 mol) y a esto se agregó trietilamina (0.0203 mL, 0.000145 mol) seguido por cloroformiato de metilo (0.00749 mL, 0.0000970 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ÍH y luego los compuestos volátiles se removieron in-vacuo. El residuo se diluyó con metanol y se aplicó directamente en RP-CLAR para proporcionar el producto deseado. CLEM (M+H) 474.2.
Ejemplo 629 Etil 4- (4-{l- [ (4,4-dimetil-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il) carbonil] ciclopropil } -3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-6 del ejemplo 628. CLEM: m/z 488.3 (M+H)+.
Ejemplo 630 7-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4, 4-dimetil-l-oxa-7-azaspiro [4.4] nonan-2-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-3 y 5 del ejemplo 628. CLEM: m/z 348.2 (M+H)X Ejemplo 631 Metil 4- (3-fluoro-4-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}fenil) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 453.2 (M+H)X Ejemplo 632 Metil 4-(5-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il)piperazina-l-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 436.2 (M+H)X Ejemplo 633 Etil 4- (5- { 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 450.3 (M+H)X Ejemplo 634 l-Acetil-4- (5-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 420.2 (M+H)+; 442.3 (M+Na)X Ejemplo 635 1- (3-Metilbutanoil) -4- (5-{l- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil}piridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 448.3 (M+H)X Ejemplo 636 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (5-{l- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) iperazina Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1-4 del ejemplo 163. CLEM: m/z 446.3 (M+H)+; 468.2 (M+Na)X Ejemplo 637 Metil 4-(3-fluoro-4-{l-[ (1 , 3 , 3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1] oct-6-il) carbonil] ciclopropil] fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento que fue análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 421. CLEM: m/z 458.2 (M+H)X Ejemplo 638 (IR) -1' -{ [1- (6-Azetidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Etapa 1 . 1 - (6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarboni trilo A una mezcla agitada de ( 6-cloropiridin-3-il) acetonitrilo (8.00 g, 0.0524 mol), cloruro de benciltrietilamonio (0.8 g, 0.004 mol), y l-bromo-2-cloro-etano (8.69 mL, 0.105 mol) se agregó gota a gota hidróxido de sodio, 50% de una solución acuosa (16.1 mL, 0.419 mol) a 50°C. Después de agitarse durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N y salmuera sucesivamente, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in-vacuo. El producto crudo se purificó por Combiflash para obtener 2.5 g del producto puro como un sólido blanco.
Etapa 2. 1 - (6-azetidin-l -ilpiridin-3-il) ciclopropanocarbonitrilo A una solución de 1- ( 6-cloropiridin-3-il) ciclopropanocarbonitrilo (200.0 mg, 0.001 120 mol) en 1,4-dioxano (8.00 mL, 0.102 mol) a temperatura ambiente se agregaron clorohidrato de azetidina (128.3 mg, 0.001344 mol), acetato de paladio (25.2 mg, 0.0001 12 mol), y tert-butóxido de sodio (288 mg, 0.00291 mol). La mezcla de reacción se desgasificó y luego irradiación de microondas a 150°C durante 40 min. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. El producto crudo se purificó por Combiflash. CLEM: m/z 200.2 (M+H)X Etapa 3. Diclorohídra to del ácido 1 - (6-azetidin-l -ilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxílico Dentro de un vial a microondas se transfirió l-(6-azetidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropanocarbonitrilo (42.00 mg, 0.0002108 mol) y cloruro de hidrógeno (1.00 mL, 0.0326 mol). La mezcla se agitó a 100 grados durante 2 h. Al terminar el producto crudo formó azeótropo con tolueno 3X y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4. Diclorohidra to de cloruro de 1 - (6-azetidin-l -ilpir idin- 3-il) ciclopropanocarbonilo Al diclorohidrato del ácido 1- ( 6-azetidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropanocarboxílico (61.00 mg, 0.0002095 mol) se agregaron cloruro de tionilo (1.00 mL, 0.0137 mol) a 0°C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Al terminar, la mezcla de reacción formó azeótropo con tolueno (3x) y luego se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5. (IR) -1 ' - { [ 1 - (6-azetidin-l -ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3E-espiro [furo [3 , 4-c]piridina-l , 3 ' -pirrolidin] -3-ona A una solución de diclorohidrato de cloruro de l-(6-azetidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropanocarbonilo (64.00 mg, 0.0002067 mol) y ácido (7, 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-1-il) metansulfónico- (IR) -3H-espiro[furo[3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona (1:1) (87.3 mg, 0.000207 mol) en cloruro de metileno (1.00 mL, 0.0156 mol) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.144 mL, 0.000827 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h. Al término de la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por CLEM preparativa dos veces para obtener el producto como una sal TFA. CLEM: m/z 391.2 (M+H)X Ejemplo 639 (IR) -1' - ( {1- [6- (2-Oxoazetidin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 404.2 (M+H)X Ejemplo 640 Metil [3-fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] carbamato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257. CLEM: m/z 426.2 (M+H)X Ejemplo 641 Metil [3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] carbamato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257.
CLEM: m/z 425.2 (M+H)X- Ejemplo 642 (lR)-l'-({l-[4-(2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [furo [3 , 4-c]piridina- 1,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 257.
CLEM: m/z 418.2 (M+H)X Ejemplo 643 (IR) -1' - [ (l-{4- [4- (Ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il] fenil}ciclobutil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 163. CLEM: m/z 500.2 (M+H)X Ejemplo 644 Etil 4-[4-(l-{ [ (lR)-3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 163. CLEM: m/z 491.2 (M+H)X Ejemplo 645 l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (1,1-dimetilpropil) pirrolidin-3-ol Etapa 1 . bencil 3- (1 , l -dimetilprop-2-en-l -il) -3-hidroxipirrolidina -1 -carboxila to A una suspensión de bencil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (4.50 g, 0.0205 mol) y 4-bromo-2-metil-2-buteno (4.75 mL, 0.0412 mol) en 25.0 mL de cloruro de amonio saturado y tetrahidrofurano (4.75 mL, 0.0586 mol) se agregó zinc (2.70 g, 0.0412 mol) a temperatura ambiente. Pronto después de que inició la agitación, evolucionaron el gas y el calor. Después de 45 min., la mezcla gris clara resultante se filtró a través de celite. Las capas del producto filtrado se separaron y la capa acuosa del producto filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, al eluir con 0 hasta 40% EtOAc en hexano, para dar el producto deseado. CLEM (M+Na) 290.2.
Etapa 2, 3- (1 , l -dimetilpropil)pirrolidin-3-ol Bencil 3- (1, l-dimetilprop-2-en-l-il) -3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (56 mg, 0.00019 mol) se disolvió en metanol y a esta solución se agregó Pd/C (10% seco, 10 mg) . El recipiente de reacción se purgó con hidrógeno y se dejó agitar durante 3 h con un globo de hidrógeno. El catalizador se filtró por completo y el producto filtrado se concentró in-vacuo para resultar el producto deseado. CLEM (M+H) = 158.
Etapa 3. 1 - ( [1 - (4-clorof enil) ciclopropil] carbonil } -3- (1 , 1 -dimetilpropil) pirrolidin-3-ol 3- (l,l-Dimetilpropil)pirrolidin-3-ol (29.5 mg, 0.000188 mol) se disolvió en DMF y a esta solución se agregaron ácido 1- (4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico (44.3 mg, 0.000225 mol) , benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (99.6 mg, 0.000225 mol) y N,N-diisopropiletilamina (49 µL, 0.00028 mol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó por CLAR preparativa. CLEM (M+H) = 336 Ejemplo 646 7- ( [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -4 , 4-dimetil-l-oxa-7-azaspiro [4.4] nonano Etapa 1 . tert-butil 3-iodo-4 , 4-dimetil-l -oxa- 7-azaspiro [4. 4] nonano-7 -carboxila to A una solución de tert-butil 3- ( 1, l-dimetilprop-2-en-1-il) -3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato (1.00 g, 0.00392 mol) en acetonitrilo anhidro (20.00 mL, 0.3829 mol) se agregaron bicarbonato de sodio (0.658 g, 0.00783 mol) e Yoduro (2.98 g, 0.0117 mol). La mezcla resultante se protegió de la luz y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó tiosulfato de sodio cuidadosamente hasta que el yoduro de color oscuro se disperso. Las capas de la mezcla de reacción se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y luego se concentraron en vacuo. El éter crudo se purificó por Combiflash, al eluir con 0 hasta 30% EtOAc en hexano, para proporcionar el éter de yodo como una mezcla de diastereoisómeros. CLEM (M+Na) 404.1.
Etapa 2. tert-butil 4 , 4-dimetil-l -oxa - 7-azaspiro [4. 4] nonano-7 -carboxila to Una mezcla de tert-butil 3-yodo- , 4-dimetil-l-oxa-7-azaspiro [ .4] nonano-7-carboxilato (0.47 g, 0.0012 mol), tris (trimetilsilil) silano (0.456 mL, 0.00148 mol) y 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (0.002 g, 0.00001 mol) en tolueno (10.00 mL, 0.09388 mol) se calentó a 90°C durante la noche. Los compuestos volátiles se removieron in-vacuo y el residuo se purificó por Combiflash, al eluir con 0 hasta 30 % EtOAc en hexano, para proporcionar el compuesto THF. CLEM (M+Na) 278.2.
Etapa 3. 7- { [1 - (4-clorof enil) ciclopropil] carbonil } -4 , 4-dimetil-l -oxa - 7 -a z aspiro [4. 4] nonano Una mezcla de tert-butil 2, 3, 3-trimetil-l-oxa-6-azaspiro [3.4 ] octane-6-carboxilato (25.0 mg, 0.0000979 mol) y tert-butil 4 , 4-dimetil-l-oxa-7-azaspiro [4.4] nonano-7-carboxilato (25.0 mg, 0.0000979 mol) se trató con 1 mL de TFA a temperatura ambiente durante 30 min. Los compuestos volátiles se removieron in-vacuo y la sal TFA resultante se usó directamente en la siguiente etapa. A una mezcla de la sal de TFA hecha arriba en N, N-dimetilformamida (0.50 mL, 0.0064 mol) se agregaron ácido l-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico (38.5 mg, 0.000196 mol) y benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (104 mg, 0.000235 mol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.0853 mL, 0.000490 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego el producto se aisló y purificó por RP-CLAR. CLEM (M+H) 334.2.
Ejemplo 647 Metil 4-(4-{l-[ (3-tert-butil-3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil} -3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 3- 6 del ejemplo 628. CLEM: m/z 448.1 (M+H)+ y 470.1 (M+Na)X Ejemplo 648 N,N-Dietil-5-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 528.2 (M+H)X Ejemplo 649 (1S) -1' - ( {1- [4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzof ran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 103. CLEM: m/z 425.1 (M+H)X Ejemplo 650 (IR) -1' - ( {1- [2-Fluoro-4- (1H-1,2 , 3-triazol-l-il) enil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 118. CLEM: m/z 419.1 (M+H)X Ejemplo 651 (IR) -1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aguel descrito para la síntesis del ejemplo 118. CLEM: m/z 419.1 (M+H)X Ejemplo 652 (IR) -1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 118. CLEM: m/z 419.1 (M+H)X Ejemplo 653 (IR) -1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-4-il) fenil] ciclopropil}carbonil) -3H-espiro [2- benzofuran-1 ,3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito para la síntesis del ejemplo 118. CLEM: m/z 419.1 (M+H)X Ejemplo 654 N-Etil-5-[3-fluoro-4-(l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil}ciclopropil) fenil]piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 500.2 (M+H)X Ejemplo 655 5- [3-Fluoro-4- (l-{ [ (IR) -3-oxo-l' H , 3H-espiro [2-benzof uran-1 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il ] carbonil } ciclopropil ) fenil ] -N-isopropilpiridina-2 -carboxamida Este compuesto se preparó al usar un procedimiento análogo a aquel descrito en las etapas 1 & 2 del ejemplo 250. CLEM: m/z 514.2 (M+H)X Ejemplo A Ensayo enzimático de llßHSDl Todos los ensayos in vitro se realizaron con usados clarificados como la fuente de actividad llßHSDl. los transíectantes transitorios HEK-293 que expresan una versión etiquetada en epítopo de llßHSDl humano de longitud completa se cosecharon por centrifugación. Se suspendieron células aproximadamente 2 x 107 en 40 mL de solución amortiguadora de lisis (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, NaCl 0.1 M, MgC12 1 mM, y sacarosa 250 mM) y se usaron en un microfluidizador . Los usados se clarificaron por centrifugación y los sobrenadantes se procesaron en alícuotas y se congelan. La inhibición de llßHSDl por los compuestos de prueba se evalúa in vitro por un Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de prueba secos se disolvieron a 5 mM en DMSO. Estos se diluyeron en DMSO hasta concentraciones apropiadas para el ensayo SPA. Se coloca en puntos 0.8 µL de diluciones en serie de 2 veces de compuestos en placas de 384 pozos en DMSO de tal manera que 3 bitácoras de la concentración del compuesto se cubren. Se agregaron 20 µL de lisado clarificado a cada pozo. Las reacciones se inician por la adición de 20 µL de mezcla substrato-cofactor en solución amortiguadora de ensayo (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, NaCl 0.1 M, MgCl2 1 mM) hasta concentraciones finales de 400 µM NADPH, 3H-cortisona 25 nM y Tritón X-100 al 0.007%. Las placas se incubaron a 37°C durante una hora. Las reacciones se apagaron por la adición de 40 µL de perlas SPA cubiertas con anti-ratón que se han incubado previamente con carbenoxolona 10 µM y un anticuerpo monoclonal específico de cortisol. Las placas apagadas se incubaron durante un mínimo de 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer en un contador de escintilación Topcount. Los controles sin lisado, lisado inhibidor, y sin mAb se corren rutinariamente. Aproximadamente 30% de cortisona de entrada se reduce por llßHSDl en la reacción no inhibida bajo estas condiciones. Los compuestos de prueba que tienen un valor IC50 de menos de alrededor de 20 µM de conformidad con este ensayo se consideran activos.
Ejemplo B Ensayos basados en células para actividad HSD Se aislaron células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) de voluntarios humanos normales por centrifugación de densidad Ficoll. Las células se colocan a 4xl05 células/pozo en 200 µL de medio AIM V (Gibco-BRL) en placas de 96 pozos. Las células se estimularon durante la noche con 50 ng/ml de IL-4 humano recombinante (R&D Systems) . La mañana siguiente, se agregó cortisona 200 nM (Sigma) en presencia o ausencia de varias concentraciones del compuesto. Las células se incubaron durante 48 horas y luego se cosecharon los sobrenadantes. La conversión de cortisona a cortisol se determina por un ELISA comercialmente disponible (Assay Design) . Los compuestos de prueba que tienen un valor IC50 de menos de alrededor de 20 µM de conformidad con este ensayo, se consideran activos.
Ejemplo C Ensayo celular para evaluar el antagonismo MR Los ensayos para antagonismo MR se realizaron esencialmente como se describe ( Jausons-Loffreda et al. J. Biolumin and Chemilumin, 1994, 9: 217-221). Brevemente, las células HEK293/MSR (Invitrogen Crop.) se co-transfectan con tres plásmidos: 1) uno diseñado para expresar la proteína de fusión del dominio de enlace de ADN GAL4 y el dominio de enlace del ligando del receptor mineralocorticoide, 2) uno que contiene la secuencia de activación en dirección ascendente GAL4 colocada en dirección ascendente de un gen reportero de luciferasa de luciérnaga (pFR-LUC, Stratagene, Inc) , y 3) uno que contiene el gen reportero de luciferasa de Renilla clonado en dirección descendente del promotor de timidina cinasa (Promega). Las transíecciones se realizaron usando el reactivo FuGENEd (Roche) . Las células transfectadas están listas para usarse en ensayos posteriores 24 horas después de la transfección. Con objeto de evaluar la capacidad del compuesto para antagonizar el MR, los compuestos de prueba se diluyen en medio de cultivo celular (E-MEM, FBS despojado de carbón vegetal al 10%, L-glutamina 2 mM) complementado con aldosterona 1 nM y se aplica a las células transfectadas durante 16-18 horas. Después de la incubación de las células con el compuestos de prueba y aldosterona, la actividad de la luciferasa de luciérnaga (que indica el agonismo MR por aldosterona) y luciferasa de Renilla (control de normalización) se determinan usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo (Promega). El antagonismo del receptor mineralocorticoide se determina al observar la capacidad del compuesto de prueba para aligerar la actividad de luciferasa de luciérnaga inducida por aldosterona. Los compuestos que tienen un IC50 de 100 µM o menos se consideran activos. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones también se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada una de las referencias, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones, citadas en la presente solicitud se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (38)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula I:
  1. I o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1,
  2. 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7-miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-15 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, ó 4 -W - X ' -Y ' -Z' ; R5 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C?_6, alquinilenilo C_6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, OCONR6, SO, S02, SONRe, ó NReCONRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo Ci-s, alquenilenilo C2_g, alquinilenilo C2-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 ó dialquilamino C2_s; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo ?-ß, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2_8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_ o dialquilamino C2_8, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?_ 6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo ?-s , alquenilo C2_ 6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)R°, C(0)NRcRd, C(0)ORa, 0C(0)R , OC(0)NRcRd, NRcR , NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S (O) 2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; R es H, alquilo C?_6, haloalquilo, alquenilo C2_6, (alcoxi Ci-d) -alquilo C?-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquiloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; y Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; con la condición: a) cuando R3 y R4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman piperidinilo, el piperidinilo es substituido o no substituido por otro diferente a: en donde : V es CH2CH2, CH=CH, o CH20; y R es H, halo o alquilo C?_5; y b) cuando R3 y R4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman piperazinilo, el Cy es substituido por al menos un -W-X-Y-Z. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es arilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X- Y-Z.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es arilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, haloalquilo C?_4, o haloalcoxi C?_4.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es fenilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalquilo Cl-4, o haloalcoxi C?_4.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo .cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo ciclopropilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, ó 4 -W'-X'-Y'-Z' .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, ó 4 -W' -X'-Y' -Z' .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo piperidinilo o pirrolidinilo substituido por 2, 3, ó 4 -W'-X'-Y'-Z'; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo y opcionalmente forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" .
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo C?_ 4, nitro, alquilo C?-8, alquenilo C2_8, haloalquilo C?_8, alquiltio C?_4, haloalquiltio C?-4, alcoxi C?_8, alqueniloxi C2_ 8, haloalcoxi C?- , OH, (alcoxi C?_4) -alquilo C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2_8, OC(0)NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)2Rd, C(0)ORa, C(0)Ra, C (O) NRaNRcRd, S(0)2Rd, SRd, C(0)NRcRd, C(S)NRcRd, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroariloalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno de alquilo C?_8, alquenilo C2_8, haloalquilo C?-8, alquiltio C?_4, haloalquiltio C?_ , alcoxi C?_ 8, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroariloalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxil- (alquilo C?_6) , aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo C?_4, haloalquilo C?-4, cianoalquilo C?_ , alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_ , OH, 0Ra, (alcoxi C?-4) -alquilo C?- , amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2_8, C(0)NRcRd, C(0)ORa, C(0)Ra, (ciclocalquilalquil) -C(0) -, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)2Rd, C(S)NRcRd, S(0)2Rd, SR , (alquilo C?-4) sulfonilo, arilsulfonilo, arilo opcionalmente substituido por halo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo Ci-4, nitro, alquilo C?_8, alquenilo C?_8, haloalquilo C?_8, alcoxi C?-?o, haloalcoxi C?_4, OH, alcoxialquilo C?_8, amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2_8, OC(0)NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; en donde cada uno de alquilo C?_8, alquenilo C?_8, haloalquilo C?_8, alcoxi C?-8, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroariloxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, ó 3 halo, ciano, nitro, hidroxil- (alquilo ?-e) , aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo C?_ , haloalquilo C?_4, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, OH, alcoxialquilo Cx-8, amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2_8, C(0)NRcRd, C(0)ORa, NRcC(0)Rd, NRcS(0)2Rd, (alquilo C?_4) sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, ciano, cianoalquilo C?_ 4, nitro, nitroalquilo C?-4, alquilo C?-4, haloalquilo C?_4, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, OH, (alcoxi C?_4) -alquilo C?_ , amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W-X-Y-Z es halo, alquilo C?_4, o alcoxi C?_4.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: -W'-X'-Y'-Z' es halo, OH, ciano, CHO, COOH, C(0)0- (alquilo C?_4) , C (0) - (alquilo C?_4) , S02- (alquilo C?_4) , alquilo C?_4, alcoxi C?-4 o -L-R7, en donde el alquilo C?_4 o alcoxi C?_4 está opcionalmente substituido por uno o más halo, OH, COOH o C (0)0- (alquilo C?-4) ; L está ausente, 0, CH2, NHS02, N [C (0) - (alquilo C?_ ) ] ; y R7 es arilo o heteroarilo, cada uno está opcionalmente substituido por 1, 2, ó 3 halo, OH, ciano, CHO, COOH, C(0)0- (alquilo C?_4) , C (0) - (alquilo C?- ) , S02- (alquilo C?_4) , S02-NH (alquilo C?- ) , alquilo C?-4, alcoxi C?_4, haoalquilo C?-4, hidroxialquilo C?_4, arilo, heteroarilo o ariloxi.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W'-X'-Y'-Z' es halo; alquilo C?-4; haloalquilo C?-4; OH; alcoxi C?_4; haloalcoxi C?_4; hidroxialquilo; alcoxialquilo; arilo; heteroarilo; arilo substituido por halo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, arilo, heteroarilo, o ariloxi; o heteroarilo substituido por halo, alquilo C?- , alcoxi C?_4, arilo, o heteroarilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo y opcionalmente forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z".
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -W"-X"-Y"-Z" es halo, ciano, cianoalquilo C?- , nitro, nitroalquilo C?_ , alquilo C?-4 haloalquilo C?_4, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, OH, (alcoxi C?_ 4) -alquilo C?-4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C?_ , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula II: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R5 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C?_6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?- , haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?_ o dialquilamino C2-8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_8, alquenilenilo C2-8, alquinilenilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?- , haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2_8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?_ o dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, oxo, sulfido, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_ , amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; Ra es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alcoxi C?-6) -alquilo C?_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; y q es O, 1, 2, 3 ó 4.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula III: Ul o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; U es NH, CH2 o 0; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R5 es halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C_4, haloalcoxi C_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?-8, alquenilenilo C2.8, alquinilenilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?- , haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C-4 o dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6, O, S, NRe, CO, CS, COO, CONRe, OCONRe, SO, SO2, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, oxo, sulfido, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_ o dialquilamino C2-8, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)RD, OC(0)NRcRa, NRcRa, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos —W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; Ra es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2.6, (alcoxi C?_6) -alquilo C?_6, alquinilo C2_e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; y r es 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición: a) cuando U es CH2, luego -W'-X'-Y'-Z' forma un grupo diferente a: en donde : V es CH2CH2, CH=CH, o CH20; y R es H, halo o alquilo C?-5; y b) cuando U es NH, el Cy es substituido por al menos un -W-X-Y-Z.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV: IV o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; G1 y G2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros optional substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" . R5 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C?_6, alquinilenilo C2_6, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_8, alquenilenilo C2-8, alquinilenilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, O, S, NRe, CO, CS, COO, CONRe, OCONR8, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, oxo, sulfido, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2-8, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)R , C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; Ra es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alcoxi C?-e) -alquilo C?_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 1-miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y R junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; y v es 0, 1 ó 2.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula Va o Vb: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros; Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, CH=CH, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2, ó S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, CH=CH, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2, ó S02NH; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R5 es halo, alquilo C_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcR , C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6r alquinilenilo C2-6, O, S, NRe, CO, CS, COO, CONRe, OCONR6, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?-8, alquenilenilo C2_8, alquinilenilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2.8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, O, S, NRe, CO, CS, COO, CONRe, OCONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_ , haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, oxo, sulfido, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; Ra es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6? (alcoxi C?_6) -alquilo C?-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; q es 0 ó 1 ; v es 0 , 1 ó 2 ; r es 0, 1 ó 2; s es O, 1 ó 2 ; y la suma de r y s es O, 1 ó 2.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula VI: VI caracterizado porque Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VII: vp.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VIII: vpr.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1- ( (1- ( -Clorofenil) ciclopropil) carbonil) pirrolidin-3-ol; 1- [ (1-Fenilciclopropil) carbonil] pirrolidin-3-ol; 1- [ (1-Fenilciclopropil) carbonil] pirrolidin-3-ol; 1- { [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -2-fenilpirrolidina; 1' -{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-2, 3-dihidroespiro [indeno-1, ' -piperidina] ; 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpiperidina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4-fenoxipiperidina; 1' -{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-l-metilespiro [indol-3, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpiperidin-4-ol; Metil 3-(l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) benzoato; 4-Bencil-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } piperidin- -o1; 4- (4-tert-Butil-l,3-tiazol-2-il) -l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidina; Metil 4-(l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) benzoato; tert-Butil l'-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [indol-3, ' -piperidina] -1 (2H) -carboxilato; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-2, 3-dihidro-lH-espiro [isoquinolina-4 , 4 ' -piperidina] ; 8-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenil-1-oxa-2, 8-diazaspiro [4.5] dec-2-eno; l-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4- [3- ( trifluorometil) fenil] piperidina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4- ( -feni1-1, 3-tiazol-2-il) piperidina; tert-Butil 7- { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } • 2, 7-diazaspiro [4.5] decano-2-carboxilato; tert-Butil 1' - { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil] • lH-espiro [ isoquinolina-4 , 4' -piperidina] -2 (3H) -carboxilato; tert-Butil 7-{ [ 1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } • 2,7-diazaspiro[3.5] nonano-2-carboxilato; 4- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirrolidin-3-il) piridina; 4- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina; 4-(l-{ [ 1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil] pirrolidin-3-il) piridina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidina; 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil Ipirrolidin-3-il) pirazina; 3- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3-fenilpirrolidina; 3-(3-Clorofenil)-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirrolidina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- [3-(trifluorometil) fenil] pirrolidina; 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirrolidin-3-il) piridina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidin-3-ol; l-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3- (2-naftil) pirrolidina; 3-Bencil-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirrolidina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-( fenilsulfonil) pirrolidina; 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-5- (4-fluorofenil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano; 1- { [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (4-fenoxifenil) pirrolidina; Metil l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenil pirrolidina-3-carboxilato; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (4— metoxifenil) pirrolidina; 1- ( (1- (4-Clorofenil) ciclopropil carbonil) -3- (4-trifluorofenil) pirrolidina; 3-(4-Clorofenil)-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } pirrolidina; 4-(l-{ [l-(2,4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina; 4- (l-{ [1- ( -Metoxifenil) ciclopropil] carbonil Jpirrolidin-3-il) piridina; 4-(l-{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil Jpirrolidin-3-il) piridina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpiperidina; 3-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octa-hidrobenzo [f] isoquinolina; 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-benzo [e] isoindol; 2-{ [1- (4-Clorofenilciclopropil] carbonil }-l,2,3,3a,8,8a-hexahidroindeno [1, 2-c] pirrol; l'-{ [l-(4-Clorofenil)ciclopropil]carbonil}-l,3-dihidroespiro [indeno-2, ' -piperidina] ; 3-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1, 2-a] quinolina; 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -1, 2, 3, , 10, lOa-hexahidro pirazino [ 1, 2-a] indol; l'-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [cromeno-2, 4 ' -piperidina] ; 1' -{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidina] ; 1' - { [1- (4-Clorofenilciclopropil] carbonil } espiro [ indol-3,4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 8-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -2, 8-diazaspiro[4.5] decan-3-ona; 2-{ [l-(4-Clorofenil)ciclopropil]carbonil}-l, 2,3,4-tetrahidro isoquinolina; 6-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }- , 5, 6, 7-tetrahidrotieno [2, 3-c] piridina; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } indolina; 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } isoindolina; 8-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -1-feni1-1, 3, I triazaspiro[4.5] decan-4-ona; 4-Bencilideno-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidina; l'-{ [1- (4-Clorofenil)ciclopropil]carbonil}-l,4'-bipiperidina; 4- (l-{ [1- (4-Clorofenilciclopropil] carbonil }piperidin-4-il) piridina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3- (4-fluorofenil) pirrolidina; l-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3- (3-fluorofenil) pirrolidina ; N- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil] piperidin-4-il) -N-fenilpropanamida; 2-{[l-(4- Clorofenil) ciclopropil] carbonil } octahidropirrolo [1,2-a] pirazina; 4- { [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil] piperazina-1-carbaldehído; 4-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -2-metil-l-fenil iperazina; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4- (piridin-4-ilmetil) piperazina; l-{ [1- ( -Clorofenilciclopropil] carbonil} -4- (2-tienilsulfonil) piperazina; 2- ( 1- { [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } piperidin-2-il) etanol; 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } piperidin-4-il) etanol; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-4- (4-fluorofenil) piperidina; 4-(4-Clorofenil)-l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }-l,2, 3, 6-tetrahidropiridina; (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-2-il ) metanol; 2- (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-2-il) etanol; ( 1- { [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil] pirrolidin-2-il) metanol; (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil] pirrolidin-2-il) metanol; l'-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [1, 2-benzisotiazol-3, 3' -pirrolidina] 1, 1-dióxido; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Piridin-2-iloxi) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( -Metoxifenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2, 4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] ; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [ furo [3, -b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; l'~{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -1H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-3, 3' -pirrolidin] -1-ona; 1' -{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona; 1' - ( { 1- [4- (ÍH-Pirazol-1-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Difluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [ 1- ( 6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - { [1- ( 6-Fenilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(4-Pirrolidin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Pirrolidin-l-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; y 1' -{ [1- (6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il ) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[ furo [3, 4-c] piridina-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1' -{ [1- ( 6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({1- [4- (2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Feniletoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[(l- Metilciclopropil) metoxi1fenil] ciclopropil) -carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[(2-Fluorobencil) oxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[ furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Quinolin-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[(3-Fluorobencil) oxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (1, 3-Benzotiazol-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } -carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (4-{ [3,5-Bis (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) -ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[2- (4-Fluorofenil) etoxi] fenil } ciclopropil) -carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4-[ (4-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3' pirrolidinl-1' -il) carbonil] ciclopropil } fenoxi) metil] benzonitrilo; 1' -{ [1- (4-Fenoxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Piridin- -ilmetoxi) fenil] ciclopropil } -carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Piridin-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } -carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (4-Piridin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Ciclopropilfenil) ciclopropil] carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2-Fluoro-4-piridin-2-ilfenil) ciclopropil] -carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (E) -2- ( -Metilfenil) inil] fenil}-ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Piridin-2-iletoxi) fenil] ciclopropil }-carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(2-Piridin-2-iletoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[(E) -2-Piridin- -ilvinil] fenil } ciclopropil) -carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({1- [4- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4' - (Metilsulfonil) bifenil-4-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( (1- [4- (3-Metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[3- (Trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (4-Metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[furo[3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2H-Indazol-2-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(lH-Benzimidazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- ( 1H-1, 2 , 4-Triazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(l- Hidroxiciclopentil) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Ciclopentilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( í 1- [4- (1- Hidroxiciclopentil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(l-Hidroxiciclobutil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(l-Hidroxiciclobutil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - { [1- (4-Ciclobutilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro[furo[3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Metil-l, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(2-Etil-l,3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(2-Aniino-l,3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[ furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(2-Metil-l,3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4- (l,3-Tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4-(l-{ [l-(4-Clorofenil)-3-(metoximetoxi) ciclobutil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina; 3- (3-Clorofenil) -l-{ [1- (4-clorofenil) -3-(metoximetoxi) ciclobutil] carbonil Jpirrolidina; l'-{ [trans-1- (4-Clorofenil) -3-hidroxiciclobutil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] ; 1' -{ [cis-1- ( -Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [cis-1- (4-Clorofenil) -3-fluorociclobutil] carbonil}-7H-espiro[ furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 3- ( 1- { [l-(4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil }pirrolidin-Sil) piridina; l'-{ [1- ( -Clorofenil) ciclobutil] carbonil }-7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1'- ({l-[4- (lH-Indazol-1-il) fenil] ciclobutil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[3- (Trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil } ciclobutil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (lH-Benzimidazol-1-il) fenil] ciclobutil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridi a-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclobutil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ ( l-Piridin-4-ilciclobutil) carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( -Piridin-4-ilfenil) ciclobutil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; N,N-Dimetil-4- [5- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidinl-1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxamida; l'-[ (l-{ 6- [4- (Metilsulfonil) piperazin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{6-[4- (2-Fluorofenilpiperazin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[6-(3, 3-Difluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{ 6- [3-Hidroxipirrolidin-l-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-{ 1- [5- (l-{ [3-Oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il } acetamida; 1' - ( { 1- [6- (1, 3-Dihidro-2H-isoindol-2-il) piridin-3-il] ciclo-propil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[6-(3, 4-Dihidro-isoquinolin-2 (ÍH) -il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (6-Morfolin-4-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (4-Hidroxipiperidin-l-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-{4-[5-(l-{ [3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] fenil } acetamida; 1' - ( { 1- [6- (2-Fluorofenil) piridin-3-il] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (l-Benzotien-3-il) piridin-3-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (2, 3' -Bipiridin-5-il) ciclopropil] carbonill-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {l-[6- (l-Metil-lH-indol-5-il)piridina-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{ 6- [3- (Trifluorometoxi) fenil] piridina-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (3-Tienil) piridina-3-il] ciclopropil } carbonil) 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{6-[3- (Trifluorometil) fenil] piridina-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({1- [6- ( 1-Metil-lH-pirazol-4-il ) piridina-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( 6-Cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [ 6- (Benciloxi) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ ( l-Quinolin-3-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[6-(Benciloxi)piridin-3-il]ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( 6-Cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[6- (3,4-Dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[6- (l,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)piridin-3-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro[furo[3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[6-(3, 3-Difluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Isobutil 4-(5-{l-[ ( 3-oxo-l'H,3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato; 2-[4-(5-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazin-l-il] benzonitrilo; !'-[(!-{ 6- [4- (4-Fluorofenil)piperazin-l-il]piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{6-[3- (Trifluorometil) fenil] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; l'-[ ( 1- { 6- [3- (Trifluorometoxi) fenil] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; 4- (5-{ 1- [ (3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il ) benzonitrilo; 1' - ({1- [6- ( 3-Cloro-4-fluorofenil) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{ 6- [4- (Metoximetil) fenil] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-[3- (5-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidinl-1' -il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) fenil] acetamida; y 4- (5-{l-[ (3-Oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin]-l'-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) benzamida, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: l'-[ (l-{6-[4- (Metilsulfonil) fenil] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [6- (l-Metil-lH-indol-5-il)piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [ 6- ( l-Benzotien-5-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (6-Quinolin-3-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[6-(3-Tienil)piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (3-Metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4-{ 1- [ (3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil] benzonitrilo; 4-{ 1- [ (3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil }bencenocarbotioamida; l'-[ (l-{4-[l-(Metilsulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (E)-2-Piridin-4-i1vinil] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[Ciclopentil (fluoro) metil] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[ furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; tert-Butil (4-{l-[ (3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil } fenoxi) acetato; (4-{ 1- [ (3-Oxo-lH, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil } fenoxi) acetonitrilo; l'-[ (l-{4-[ (5-Metilisoxazol-3-il) metoxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[ furo [3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(Ciclopentilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(Quinolin-3-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(Quinolin-4-ilmetoxi) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4- (Quinolin-6-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (Piridin-3-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6- (Trifluorometil) -1'-({1- [ 4-(trifluorometil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[furo[3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Trifluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) 6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3'-pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (2, -Difluorofenil) ciclopropil] carbonil } -6- (trifluorometil) -3H-espiro [ft tro [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- ( 1, 3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil } -6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4-Fluoro-1' - [ ( l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4-fluoro-3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 7-Fluoro-l'-[ (l-{4- [ (trifluorometil) tio] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - { [1- (4-Bromofenil) ciclopropil] carbonil }-7-fluoro-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- ( 1, 3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (1, 3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil } -6-cloro-3H-espiro[ furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l'-({l-[4- (trifluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l'-{ [l-(2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- ( -Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4- (l-{ [3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) benzonitrilo; l'-{ [ 1- (3- (Hidroximetil) fenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Bromofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4- (l-{ [3-Oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) enzohidrazida; N-Metil-4- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) benzamida; 4-(l-{ [3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin]-l'-il] carbonil } ciclopropil) bencenocarbotioamida; 1' - [ (l-{4- [2- (Trifluorometil) -lH-imidazol-4-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (l-Metil-lH-pirazol-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-Ciclopropil-4' - (1- { [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) bifenil-4-carboxamida; l'-[(l-{4-[5- (Trifluorometil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofiiran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- ( l-Metil-lH-tetrazol-5-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(2-Amino-l,3-oxazol-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (4-Pirimidin-5-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (6-Fluoropiridin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (6-Pirrolidin-l-ilpiridin-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-Ciclopropil-5-[4- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidinl-1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; N-Metil-5-[4- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; 1' - ( { 1- [4- (Metilsulfonil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofliran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4- [ (Trifluorometil) tio] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( 4-Cloro-2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (2-Oxopiridin-l (2H) -il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l'-[ (l-{4- [4- (Metilsulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 7-Fluoro-l' - [ (1- { - [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N- [4- (l-{ [3-Oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] ciclopropanocarboxamida; N-[4- (l-{ [3-Oxo-lH,3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] bencenosulfonamida; Metil alil[4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] carbamato; l'-({l-[4-(lH-l,2,4-Triazol-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Quinolin-6-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Piridin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (1-Quinolin-2-ileíclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Piridin-2-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (1, 3-Benzotiazol-2-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 2- ( l-{ [1- ( -Clorofenileíclopropil] carbonil }pirrolidina-3-il) -1, 3-tiazol; l'-{ [l-(4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil } espiro [pirido [3, 4-d] [1, 3] oxazine-4, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3-piridin-4-ilpirrolidin-3-ol; l-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (3-fluoropiridin-4-il)pirrolidin-3-ol; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol; 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- [2- (hidroximetil) fenil] pirrolidin-3-ol; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-piridin-2-ilpirrolidin-3-ol; 1' - ( { 1- [4- (Pirrolidin-l-ilmetil) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; ácido [4-(l-{ [3-Oxo-lH, 3H-espirot2-benzofuran-1, 3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] ciclopropil acético; 6-Cloro-l'-({l-[4-(Trifluorometil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l'-{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (3-Tienil) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3-(l,3-tiazol-2-il) pirrolidin-3-ol; l'-{ [ l-(2-Naftil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(Piridin-4-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 2-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }octahidro-lH-isoindol; l'-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [isocromeno-3, 3' -pirrolidin] -1 (4H) -ona; N-(tert-Butil)-2-(l-{ [l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-hidroxipirrolidin-3-il) bencenosulfonamida; Ácido 2- [ (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil}-3-hidroxipirrolidin-3-il) metil] nicotínico; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidina-3, 4-diol; l'-{ [l-(2-Fluoro-4-piridin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 5-Metoxi-l' - { [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil } -3-oxo-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidina] -5-carbonitrilo; l'-({l-[3'- (Hidroximetil) bifenil-4-il] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2' - (Metiltio)bifenil-4-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(l,3-Benzotiazol-2-il)ciclopropil]carbonil}-7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; l'-{ [1- (2-Naftil) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' - ( { 1- [4- (Difluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; l'-{ [l-(4-{ [4-(Trifluorometoxi) bencil] oxi } fenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; y l'-[(l-{4-[l-(4-Bromofenil) etoxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: l'-{ [1- (4-Piridin-3-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro[ furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; [4- (4-{ 1- [ (3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil] fenil-1, 3-tiazol-2-il] acetonitrilo; 1' - ( { 1- [4- (2-Piridin-3-il-l, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[turo[3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (1-Propionil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[furo[3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Etil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [ furo [ 3, 4-c] piridina-l,3'-pirrolidinl-l'-il] carbonil } ciclopropil) fenil] -3,6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato; 4-[ (E) -2- (4-{l-[ ( 3-Oxo-l'H, 3H-espiro[ furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil} fenil) vinil] benzonitrilo; l'-{ [1- (2-Fluoro-4-piridin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{2-Fluoro-4-[ 3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2H-Indazol-2-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (3, 3-Difluoropirrolidin-1-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{ 4- [4-Isopropil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro olidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(2-Oxoimidazolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-0xoimidazolidin-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{ - [4-Isopropil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 3-OXO-4- [4- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropyOfenil] piperazina-1-carboxilato; l'-[ (l-{ 6- [4- (Ciclopropil carbonil) piperazin-1-il]piridin-3-il} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{6-[4- (Piridin-4-iloxi) piperidin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{ 6- [3- ( Piridin- -iloxi) pirrolidin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ( {1- [4- (6-Metoxipiridin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' pirrolidin] -3-ona; [4' - (l-{ [3-Oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) bifenil-3-il ] acetonitrilo; 1'- ( {1- [4- (6-Aminopiridin-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(6-Hidroxipiridin-3-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (5-Metilpiridin-2-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (Piridin-2-iloxi) metil] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (Piridin-3-iloxi) metil] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (Piridin-4-iloxi) metil] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 3-(l-{ [3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) benzonitrilo; 1' - [ ( 1-Bifenil-3-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - { [ 1- ( 1-Naftil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Quinolin-6-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{4- [ (5-Metilisoxazol-3-il) metoxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -C{ 1- [4- (2-Piridin-3-il-l, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{ 4- [5- (Trifluorometil) -1, 3, -oxadiazol-2-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(4-tert-Butil-l,3-tiazol-2-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- ( -Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' , 1"- [ 1, 4-Fenilenebis ( ciclopropano-1, 1-diilcarbonil) ] bis (3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona) ; 4-Hidroxi-l'-[( l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4-Metoxi-l' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Piridin-3-ilciclobutil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] carbonil] -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidin-3-ol; 6-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-l, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1] octano; (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil] -3-fenilpirrolidin-2-il) metanol; (l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidin-2-il) metanol; (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidin-2-il) metanol; 1- { [ 1- -Clorofenilciclopropil] carbonil } pirrolidina; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopentil] carbonil } azepano; 3-Cloro-N-(l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) -2-metilbenceno sulfonamida; ácido l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4-fenilpirrolidina-3-carboxílico; (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-fenilpirrolidin-3-il) metanol; 2-[l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-(hidroximetil) pirrolidin-3-il] fenol; 2-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-l, 2, 3, 3a, 4, 9b-hexahidro cromeno [3, 4-c] pirrol; 2-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil] -8-(metilsulfonil) -2, 8-diazaspiro [4.5] decano; 8-Acetil-2-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil}-2, 8-diazaspiro [4.5] decano; 3- ( 1- { [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina; 3-(l-{ [ 1- (4-Fenoxifenil) ciclopropil] carbonil] pirrolidin-3-il) piridina; 3-[l-({l-[4-(Ciclopentiloxi) fenil] ciclopropil] carbonil] pirrolidin-3-il] piridina; tert-Butil 4- (5- { 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridina-2-il) piperazina-1-carboxilato; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-isopropilpirrolidina; Metil 3-(l-{[l-(4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) benzoato; 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (2-metilfenil) pirrolidina; 1- { [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3- (2-metoxifenil) pirrolidina; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3- (2, 6-dimetilfenil) pirrolidina; 1- (4-{l- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) pirrolidin-2-ona; 3- (4-{l- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona; 4-{l-[(3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenol; 4-[l-({l-[4- (Benciloxi) fenil] ciclopropil } carbonil) pirrolidin-3-il] piridina; 4-[l-({l-[4- (Aliloxi) fenil] ciclopropil] carbonil) pirrolidin-3-il] piridina; 4-[l-({l-[4-(Piridin-4-iloxi) fenil] ciclopropil } carbonil) pirrolidin-3-il] piridina; 4-[l-({l-[4-(3-Furiloxi) fenil] ciclopropil } carbonil) pirrolidin-3-il] piridina; 4-[l-({l-[4- (Ciclopentiloxi) fenil] ciclopropil } carbonil) pirrolidina-3-il] piridina; 4- [1- ( { 1- [4- (Ciclohex-2-en-l-iloxi) fenil] ciclopropil } carbonil) pirrolidina-3-il] piridina; 3- [ (4-{ 1- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil] fenoxi) metil] piridina; 2- [ (4-{l- [ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenoxi) metil] piridina; 4- [2- (4-{l-[ (3-Piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenoxi) etil ] morfolina ; 1-óxido de 4-(l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina; 4- (l-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidin-3-il) -3-fluoropiridina; l-{ [l-(4-Clorofenil) ciclopropilcarbonil } -3-isopropilpirrolidin-3-ol; 3-tert-Butil-l-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }pirrolidina-3-ol; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -3- (2-metilfenil) pirrolidin-3-ol; Metil [ (l-{ [1- ( -clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3-fenilpirrolidin-3-il) oxi] acetato; Ácido [ (l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3-fenilpirrolidin-3-il) oxi] acético; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3- (3-cloropiridin-4-il) pirrolidina-3-ol; l'-{[l-(4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } espiro [pirido [3,4-d] [1, 3] oxazine-4, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [l-(2,4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil] espiro [pirido [3, 4-d] [ 1, 3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [l-(4-Brornofenil) ciclopropil] carbonil }espiro [pirido [3,4-d] [1, 3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [l-(4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil } espiro [pirido [3, 4-d] [1, 3] oxazina-4, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [l-(4-Fenoxifenil) ciclopropil] carbonil } spiro [pirido [3, 4-d] [1, 3] oxazina-4, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-[(l-{4- [ (Trifluorometil) tio] fenil } ciclopropil) carbonil] spiro [pirido [ 3, 4-d] [l,3]oxazina-4, 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [l-(3-Bromofenil) ciclopropil] carbonil} espiro [pirido [3,4-d] [1, 3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [l-(3-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil }spiro[pirido[3,4-d] [1, 3] oxazina-4 , 3' -pirrolidin] -2 (ÍH) -ona trifluoroacetato; l'-{ [1- (6-Cloropiridin-3-il) ciclopropil] carbonil} -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil } -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; y 1' - ( { 1- [4- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil } carbonil) -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1' -{ [1- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil } -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' - ( { 1- [4- (Trifluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -7H-espiro[ furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' -{ [1- (4-Fluorofenil) ciclopropil] carbonil } -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; l'-{ [1- (2-Cloro-4-fluorofenil) ciclopropil] carbonil } -7H-espiro[ furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' - { [1- (2, 4-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil } -7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' -{ [1- (3-Clorofenil) ciclopropil] carbonil} -7H-espiro [furo [3, -b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' -{ [1- (3, 4-Diclorofenil) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; 1' -{ [1- (2, 3-Difluorofenil) ciclopropil] carbonil } -7H-espiro[ furo [3, -b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; l'-{ [1- (2, -Diclorofenil) ciclopropil] carbonil }-7H-espiro [furo [3, 4-b] piridina-5, 3' -pirrolidin] -7-ona; Etil 4-[5-(l-{ [3-oxo-lH,3H-espiro[2-benzofuran-l, 3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato; l'-[(l-{6-[4- (etilsulfonil) piperazin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofiiran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [ 6- (4-Metilpiperazin-l-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (4-Fenilpiperazin-l-il) piridin-3-il] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{6-[4- ( 3-Metilbutanoil) piperazin-l-il] piridin-3-il } ciclopropilcarbonil] -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{ 6- [4- (Ciclopropilmetil) piperazin-1-il] piridin-3-il } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (2, 5-Dihidro-lH-pirrol-l-il)piridin-3-il] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (6-Piperidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (4-Metil-2-oxopiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (4-Acetil-2-oxo-piperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; tert-Butil 4- [4- ( 1- { [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l'-({l-[4- (4-Isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ ( 1- { 4- [4- (Ciclopropilcarbonil) piperazin-1-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[4- (Metilsulfonil) piperazin-1-ilj fenil] ciclopropil carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({l-{4- (4-Metilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-Metil-N-[4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] ciclopropanocarboxamida; N-[4-(l-{ [3-Oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] acetamida; 1' - ( {1- [4- (2-0xopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ({l-[4-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(lH-Pirazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ( {l-[4- (2-Oxopiperidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l-Metil-3-[4- (l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil] ciclopropil) fenil] imidazolidina-2,4-diona; 1' -{ [1- (4-Morfolin-4-ilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l-[4-(l-{ [3-Fenilpirrolidin-l-il] carbonil } ciclopropil) fenil] pirrolidina-2-ona; 3-[4-(l-{ [3-Fenilpirrolidin-l-il] carbonil } ciclopropil) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona; Metil 4- (4-{l- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina-1-carboxilato; Etil 4-(4-{l-[ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil] fenilpiperazina-1-carboxilato; l-Isobutiril-4- (4-{l- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina; l-Acetil-4- (4-{l- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina; 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (4-{ 1- [ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina; l-Isobutiril-4- (5-{l-[ (3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina; 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (5-{ 1- [ (3-fenilpirrolidin-1-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina; 1' - [ (l-Piridin-3-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-Metil-4- [5- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidinl-1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] benzamida; N,N-Dimetil-4- [5- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] benzamida; l'-t (l-{6-[4-(Metilsulfonil) fenil] piridin-3-il} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Piridin-2-iloxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(Piridin-3-ilmetoxi) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ( {l-[4- (Isoquinolin-1-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Vinilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[2-benzonaran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato; Etil 4-[4-(l-{ [3-oxo-rH,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato; 1'- ({l-[4-(l-Acetil-l,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[l-(3-Metilbutanoil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 5-Hidroxi-l' -{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -5-ol; l'-({l-[4-(Pirrolidin-l-ilmetil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (6-Pirrolidin-l-il)piridin-3-il) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [ 6- (4-Fenilpiperazin-l-il) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 4-[5-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil )piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato; Etil 4- (5-{l-[ (3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -11-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato; Isopropil 4- (5- { 1- [ (3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1'-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato; 1' - ( { 1- [ 6- (4-Clorofenil) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [6- (4-Fluorofenil) piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ( {l-[6- (4-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-Quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4-Cloro-1' - [ ( l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; -Hidroxi-1' - [ ( l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; -Metoxi-1' - [ (l-quinolin-4-ilciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[(4-Fluorobencil) oxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4 -c ] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(4-{ [4-(Trifluorometil) bencil] oxi} fenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (2-Cloro-4-fluorobencil) oxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (4-Bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 3-Fluoro-4- [ (4-{ 1- [ (3-oxo-lH, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1'-il) carbonil] ciclopropil } fenoxi) metil] benzonitrilo; l'-[(l-{4-[l-(2-Fluorofenil) etoxi] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4- [1- (4-{ 1- [ (3-Oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil} fenoxi) etil] benzonitrilo; 1' - ( { 1- [4- (Quinolin-2-ilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (4-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l'-{ [1- ( -metoxifenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [fiiro[3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - { [1- (4 -Metoxifenil) ciclopropil] carbonil } -6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Ciclopentiloxi) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Aliloxi) fenil] ciclo-propil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Metoxietoxi) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (Ciclopropilmetoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Metilfenil) ciclopropil] carbonil }-6-(trifluorometil) -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( -Metilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [ l-( 4-Vinilfenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[ (E)-2-Piridin-2-ilvinil] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({1- [4- (l-Isobutiril-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (l-Acetilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Etil 4- (4-{l-[ (3-oxo-l'H, 3H-espiro [niro [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil] fenilpiperidina-1-carboxilato; 1' - ( { 1- [4- (l-Isobutirilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (l-Propionilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[l-(3-Metilbutanoil)piperidin-4-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4-(2-Isopropil-l,3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[2- (Dimetilamino) -1, 3-tiazol-4-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- ( 2-Amino-1, 3-tiazol-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 3-Fluoro-4-{ 1- [ (3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclo-propil }benzonitrilo; 1' - ( {1- [2-Fluoro-4- (4-meti1-1, 3-tiazol-2-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; y 1' - [ (l-{4- [5- (Trifluorometil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] fenil } ciclo-propil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1'- ({l-[4-(3-Metilisoxazol-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Piridin-2-iletil) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (IH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[2-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({1- [4- (3-Amino-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[ furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (lH-Benzimidazol-1-il) -2-fluorofenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{ 2-Fluoro-4- [2- (trifluoro-metil) -lH-benzimidazol-1-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({l-[4- (2-Metoxi-lH-benzimidazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Etil 4- (4-{l-[ (3-oxo-l'H,3H-es?iro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina-1-carboxilato; Isopropil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -l'-il] carbonil } ciclo-propil) fenil] piperazina-1-carboxilato; 1' - ( { 1- [4- (4-Propionilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (4-Isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ ( 1- { 4- [4- (Ciclopropil carbonil) piperazin-1-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[4-(Metilsulfonil)piperazin-l-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' ({l-[4- (2-Oxopiridin-l (2H)-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil [4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclo-propil) fenil] carbamato; N- [4- (l-{ [3-Oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -ilj carbonillciclo-propil) fenil]metanosulfonamida; 1' -{ [1- (2-Fluorofenil) ciclo-propil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - { [1- (2-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (2-Bromofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2- (Trifluorometil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2-Metoxifenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2-Metilfenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2, 3-Difluorofenil) ciclo-propil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'~{ [1- (2-Cloro-6-fluorofenil) ciclo-propil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [ 1-(1-Naftil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2-Fluorofenil) ciclopropil] carbonil }-6- (trifluorometil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l' -{ [1- (4-metilfenil) ciclopropil] carbonil} -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l' - ( { 1- [4- (trifluoro-metil) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3,4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l' -{ [1- (2, 4-difluorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l'-({l-[3-(difluorometoxi) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'-{[1- (2, -Diclorofenil) ciclo-propil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-metoxi-3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4-hidroxi-3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l' -{ [1- (3, -diclorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [1- (4-Cloro-2-fluorofenil) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 6-Cloro-l' -{ [1- (2, 4-difluorofenil) ciclopropil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-{ [l-(2-Cloro-4-fluorofenil) ciclo-propil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (2, 4-Difluorofenil) ciclo-propil] carbonil } -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (Metiltio) fenil] ciclo-propil }arbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[ (Trifluorometil) tio] fenil }iclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' -{ [1- (4-Clorofenil) ciclo-pentil] carbonil} -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclohexil] carbonil Jazepano; Metil 4-[5-(l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato; N,N-Dimetil-4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxamida; Metil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l'-({l-[2-Fluoro-4- (4-propionilpiperazin-l-il) fenil] ciclo-propil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (1- [2-Fluoro-4- (4-isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclo-propil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{ 4- [4- (Ciclopropil carbonil) piperazin-1-il] -2-fluoro-fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (4-Acetilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 4- [3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida; 1' - ( {1- [4- (4-Hidroxipiperidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N,N-Dimetil-l-[4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-es?iro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclópropil) fenil] piperidina-4-carboxamida; Metil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperidina-1-carboxilato; Etil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3' pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperidina-1-carboxilato; 1' - ( {1- [4- (l-Acetilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (l-Isobutirilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (l-Propionilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[l- (3-Metilbutanoil)piperidin-4-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1'- ( {1- [4- (l-Acetilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- ( l-Isobutirilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[4- (l-Propionilpiperidin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[l-(3-Metilbutanoil)piperidin-4-il] fenil] ciclo-propil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperidina-l-carboxilato; Etil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-es?iro[furo[3,4-c]piridina-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperidina-1-carboxilato; Isopropil 4-[4-(l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperidina-1-carboxilato; Metil 4-hidroxi-4-[4-(l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzof1irán-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperidina-1-carboxilato; Etil 4-hidroxi-4-[4-(l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclo-propil) fenil] piperidina-1-carboxilato; Metil 4- (5-{ 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclo-propil] piridin-1-il) piperazina-1-carboxilato; Etil 4- (5-{l- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclo-propil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato; l-Acetil-4- (5-{ 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclo-propil] piridin-2-il) piperazina; l-Isobutiril-4- (5-{ 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclo-propil }piridin-2-il) piperazina; 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (5-{ 1- [ ( 3-piridin-3-ilpirrolidin-1-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina; Isopropil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil] ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l'-[ (l-{ 4- [6- (Pirrolidin-1-ilcarbonil) piridin-3-il] fenil } ciclo-propil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-Etil-N-metil-5-[4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; N,N-Dietil-5-[4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclo-propil) fenil] piridina-2-carboxamida; tert-Butil {4-[5-(l-{ [3-oxo-rH, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclo-propil) piridin-2-il] fenil } carbamato; N, N-Dimetil-1- [5- (l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclo-propil) piridin-2-il] piperidina-4-carboxamida; y 1' -{ [1- (6-Piperidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1' - ( {1- [2-Fluoro-4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [4- (2-Oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil] carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ({1- [4- (2-Oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1,3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2-oxoazetidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Propil 4-[5-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato; Isobutil 4-[5-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato; Isopropil 4-[5-(l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato; Etil 4-[4- (l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; Propil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; Isobutil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l'-[ (l-{4- [4- (Ciclopropilacetil) piperazin-1-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4- [4- (Ciclopropilacetil) piperazin-l-il] -2-fluorofenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[4- (3-MetilbutanoyI)piperazin-l-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [4- ( 3-metilbutanoil) piperazin-l-il] fenil} ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4-[4-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil) piperazin-l-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona; Etil 4-[3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; Propil 4-[3-fluoro-4-(lt{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; 4-[3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-metilpiperazina-1-carboxamida; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (4-isobutirilpiperazin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[ (l-{4- [4- (Ciclopropilacetil) piperazin-1-il] -2-fluorofenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 4-[3-fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; Etil 4-[3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c]piridina-l, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; Propil 3-[3-fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; iso-Propil 4- [3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; iso-Butil 4-[3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l'-[ (l-{ 4- [4- (Ciclopropilcarbonil) piperazina-1-il] -2-fluorofenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - [ (l-{2-Fluoro-4- [4- (3-metilbutanoil) piperazin-l-il] fenil } ciclopropil) carbonil] -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N,N-Dimetil-5- [4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; N-Etil-5- [4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; N-Isopropil-5- [4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; 5- [3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-metilpiridina-2-carboxamida; 5- [3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-etilpiridina-2-carboxamida; 5-[3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-l-propilpiridina-2-carboxamida; 5- [3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida; 5-[3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil} ciclopropil) fenil] -N-metilpiridina-2-carboxamida ; N-Etil-5-[3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1,3' -pirrolidin] -1'-il] carbonil} ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; 5-[3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, -c] piridina-1' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-isopropilpiridina-2-carboxamida; 5-[3-Fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N, N-dimetilpiridina-2-carboxamida; 6-[3-Fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-metilnicotinamida; 6- [3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N, N-dimetilnicotinamida; N-Metil-6- [4- (l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] nicotinamida; N,N-Dimetil-6- [4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil }ciclopropil) fenil] nicotinamida; 1' - ( { 1- [4- (1-Isobutiril-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [4- (1-Propionil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [3-Fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[ furo [3, -c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil 4- (4-{l-[ (4,4-dimetil-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro [4. ] non-7-il) carbonil] ciclopropil } -3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato; Etil 4- (4-{l- [ (4, 4-dimetil-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.4] non-7-il) carbonil] ciclopropil } -3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato; 7-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-4, -dimetil-l-oxa-7-azaspiro [4.4] nonan-2-ona; Metil 4- (3-fluoro-4-{ 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina-1-carboxilato; Metil 4-(5-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato; Etil 4-(5-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato; l-Acetil-4-(5-{l-[ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina; 1- (3-Metilbutanoil) -4- (5-{ 1- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-1-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina; 1- (Ciclopropilcarbonil) -4- (5-{ 1- [ ( 3-piridin-3-ilpirrolidin-1-il) carbonil] ciclopropil }piridin-2-il) piperazina; Metil 4- (3-fluoro-4-{l- [ (1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1] oct-6-il) carbonil] ciclopropil } fenil) piperazina-1-carboxilato; l'-{ [l-(6-Azetidin-l-ilpiridin-3-il) ciclopropil] carbonil }-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-l,3'-pirrolidin] -3-ona; 1' - ( {1- [6- (2-Oxoazetidin-l-il)piridin-3-il] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Metil [3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] carbamato; Metil [3-fluoro-4- (l-{ [3-oxo-lH, 3H-espiro [2-benzofuran-1,3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] carbamato; 1' - ({1- [4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [furo [3, 4-c] piridina-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-[(l-{4-[4- (Ciclopropilcarbonil) piperazin-1-il] fenil } ciclobutil) carbonil] -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; Etil 4-[4-(l-{ [3-oxo-l'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piperazina-1-carboxilato; l-{ [1- (4-Clorofenil) ciclopropil] carbonil }-3- (1, 1-dimetilpropil) pirrolidin-3-ol; 7-{ [1- ( -Clorofenil) ciclopropil] carbonil } -4 , 4-dimetil-l-oxa-7-azaspiro[4.4] nonano; Metil 4- (4-{ 1- [ (3-tert-butil-3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonil] ciclopropil }-3-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato; N,N-Dietil-5-[3-fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; 1'- ({l-[4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro[2-benzofuran-l,3'-pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; l'-({l-[2-Fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il) fenil] ciclopropil } carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; 1' - ( { 1- [2-Fluoro-4- (4H-1, 2, -triazol-4-il) fenil] ciclopropil} carbonil) -3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -3-ona; N-Etil-5-[3-fluoro-4-(l-{ [3-oxo-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] piridina-2-carboxamida; y 5- [3-Fluoro-4- (l-{ [3-oxo-l' H, 3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 3' -pirrolidin] -1' -il] carbonil } ciclopropil) fenil] -N-isopropilpiridina-2-carboxamida; o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 33. Un método para modular la actividad de llßHSDl o MR caracterizado porque comprende poner en contacto el llßHSDl o el MR con un compuesto de Fórmula I: 1 o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-15 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3 ó 4 -W'-X'-Y'-Z'; R5 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C_6, alquenilenilo C_6, alquinilenilo C2_6, O, S, NRe, CO, CS, COO, CONRe, OCONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_ o dialquilamino C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_8, alquenilenilo C2-8, alquinilenilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C_6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2_8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, ausente, H, halo, oxo, sulfido, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C-4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; Ra es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alcoxi C?-6) -alquilo C?-6, alquinilo C2_e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; y Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros .
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el modulador se inhibe
  35. 35. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, caracterizado porque la enfermedad se asocia con la expresión o actividad de llßHSDl o MR, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: 1 o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R5; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-15 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3 ó 4 -W'-X'-Y'-Z'; R5 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SR , C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)OR3, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; W, W y W" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?-6, alquenilenilo C?_6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, OCONR6, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2_ 6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_8, alquenilenilo C2_8, alquinilenilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilalquenilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C_4, haloalcoxi C_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y" son cada uno, independientemente, ausente, alquilenilo C?_6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, CS, COO, C0NRe, 0C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2_8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, ausente, H, halo, oxo, sulfido, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2-8, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRCC (0) Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente que H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente que H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente que H; R es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, (alcoxi C?_6) -alquilo C_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros; y Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros .
  36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfemedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, insuficiencia cognitiva, demencia, glaucoma, hipertensión, trastornos cardio vasculares, osteoporosis o inflamación.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfermedad es hipertensión, una insuficiencia cardiovascular, renal o inflamatoria, insuficiencia cardiaca, ateroesclerosis, arterioesclerosis, enfermedad arterial coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño en las paredes vasculares, apoplejía, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, o daño al órgano objetivo relacionado con aldostereona general.
  38. 38. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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