MX2007001540A - Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.

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MX2007001540A
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Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Ding-Quan Qian
Brian W Metcalf
Yung-Long Li
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Incyte Corp
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Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de 11-?? hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1, antagonistas del receptor mineralocorticoide (MR), y composiciones farmaceuticas de los mimos. Los compuesto de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresion o actividad de 11-?? hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1 y/o enfermedades asociadas con exceso de aldosterona.

Description

COMPUESTOS AMIDO Y SUS USOS COMO FARMACÉUTICOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a moduladores de deshidrogenasa de esteroide de hidroxilo 11-ß tipo 1 (llßHSDl) y/o receptor mineralocorticoide (MR) , composiciones de estos y métodos de uso de los mismos.
Antecedentes de la Invención Los glucocorticoides son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, función y distribución de la grasa. En vertebrados, los glucocorticoides también tienen efectos psicológicos profundos y diversos en el desarrollo, neurobiología, inflamación, presión sanguínea, metabolismo y muerte de células programadas. En humanos, el glucocorticoides producido endógenamente primario es el cortisol. El cortisol se sintetiza en la zona de fascículo de la corteza adrenal bajo el control de un circuito de retroalimentación neuroendócrino de corto plazo llamado el eje adrenal pituitario hipotalámico (HPA) . La producción adrenal del cortisol procede bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) , un factor producido y secretado por la pituitaria anterior. La producción de ACTH en la pituitaria anterior es por sí mismo altamente regulado, conducido por la hormona de liberación de corticotropina REF. : 179477 (CRH) producida por el núcleo paraventricular del hipotálamo. El eje HPA mantiene concentraciones de cortisol de circulación dentro de los límites restringidos, con conducción hacia el máximo diurno o durante períodos de tensión, y se atenúa rápidamente por un circuito de retroalimentación negativa que resulta de la capacidad del cortisol para suprimir la producción de ACTH en la pituitaria anterior y la producción de CRH en el hipotálamo. La aldosterona es otra hormona producida por la corteza adrenal; la aldosterona regula la homeotasis de sodio y potasio. Hace quince años, se reportó un papel del exceso de aldosterona en la enfermedad humana en una descripción del síndrome de aldosteronismo primario (Conn, (1955) , J. Lab. Clin. Med. 45:6-17). Ahora está claro que los niveles elevados de aldosterona están asociados con efectos dañinos en el corazón y los riñones, y son un factor de contribución principal para el deterioro y mortalidad tanto en lesión cardiaca como en hipertensión. Dos miembros de la superfamilia del receptor de hormona nuclear, el receptor glucocorticoides (GR) y el receptor mineralocorticoide (MR) , median la función del cortisol in vivo, mientras que el receptor intracelular primario para aldosterona es el MR. Estos receptores también son referidos como "factores de transcripción dependientes del ligando", debido a que su funcionalidad es dependiente del receptor que enlaza a su ligando (por ejemplo, cortisol) ; al enlazar ligandos estos receptores directamente modulan la transcripción vía dominios de extensión de zinc que enlazan ADN y dominios de activación transcripcional . Históricamente, los determinantes principales de la acción del glucocorticoides se atribuyeron a tres factores primarios: 1) niveles de circulación de glucocorticoides (conducidos primeramente por el eje HPA), 2) enlazamiento de proteína de glucocorticoides en circulación, y 3) densidad del receptor intracelular dentro de los tejidos objetivo. Recientemente, se identificó un cuarto determinante de la función del glucocorticoide: el metabolismo pre-receptor específico de tejido mediante enzimas de activación e inactivación de glucocorticoide. Estas enzimas de deshidrogenasa de hidroxiesteroide 11 beta (ll-ß-HSD) actúan como enzimas de control del prerreceptor que modulan la activación del GR y MR por regulación de las hormonas glucocorticoides. Actualmente, se han clonado y caracterizado dos isozimas distintas de la 11-beta-HSD: llßHSDl (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, llbetaHSDl, HSD11B1, HDL, y HSD11L) y llßHSD2, llßHSDl y la llßHSD2 cataliza la interconversión del cortisol activo (corticosterona en roedores) y cortisona inactiva (11-deshidrocorticosterona en roedores) hormonalmente. La llßHSDl está distribuida ampliamente en tejidos de rata y humanos; la expresión de la enzima y que corresponde a mARN se ha detectado en pulmón, testículo, y más abundantemente en el hígado y tejido adiposo. La llßHSDl cataliza tanto la 11-beta-deshidrogenación y la reacción de 11-oxoreducción inversa, aunque la llßHSD2 actúa predominantemente como una oxoreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la activación del cortisol de la cortisona inerte (Low y colaboradores, (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174) y se ha reportado para recular el acceso de glucocorticoides a la GR. A la inversa, la expresión de llßHSD2 se encuentra principalmente en tejidos objetivo mineralocorticoide tales como riñon, placenta, colon y glándula salivaría, actúa como una deshidrogenasa dependiente de NAD que cataliza la inactivación del cortisol para cortisona (Albiston y colaboradores, (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), y se ha encontrado que protege el MR de exceso de glucocorticoides, así como niveles altos de cortisol activo de receptor (Blue, y colaboradores, (2003) Prog. Nucí. Acid Res . Mol. Biol. 75:173-216). In Vitro, el MR enlaza cortisol y aldosterona con igual afinidad. La especificidad del tejido de actividad de aldosterona, sin embargo, se confiere mediante la expresión de llßHSD2 (Funder y colaboradores, (1988), Science 242: 583-585) . La inactivación de cortisol para cortisona mediante llßHSD2 en el sitio del MR hace posible a la aldosterona enlazarse con este receptor in vivo. El enlazamiento de la aldosterona con el MR resulta en la disociación del MR activado de ligando de un complejo de proteína múltiple que contiene proteínas de acompañamiento, transubicación del MR en los núcleos, y su enlace a la hormona responde a elementos en regiones reguladoras de promotores de gen objetivos. Dentro del nefrón distal del riñon, la inducción de suero y la expresión de cinasa 1 inducible de glucocorticoides (sgk-1) lleva a la absorción de iones Na+ y agua a través del canal de sodio epitelial, además de excreción de potasio con la expansión de volumen subsiguiente y la hipertensión (Bhargava y colaboradores, Endo 142: 1587-1594). En humanos, las concentraciones de aldosterona elevadas se asocian con disfunción endotelial, infarto miocardial, atrofia ventricular izquierda, y muerte. En intentos por modular estos efectos de enfermedad, se han adoptado múltiples estrategias de invención para controlar la sobreactividad de la aldosterona y atenuar la hipertensión resultante y sus consecuencias cardiovasculares asociadas. La inhibición de enzima de conversión angiotensina (ACE) y bloqueo del receptor de tipo 1 de angiotensina (ATIR) son dos estrategias que impactan directamente en el sistema de renina-agiotensina-aldosterona (RAAS) . Sin embargo, aunque la inhibición de ACE y el antagonismo de ATIR inicialmente reducen las concentraciones de aldosterona, las concentraciones en circulación de esta hormona vuelven a niveles de línea base con terapia crónica (conocido como "escape de aldosterona"). Importantemente, la coadministración del antagonista MR espironolactona o Epleronona bloquea directamente los efectos dañinos de este mecanismo de escape y reduce dramáticamente la mortalidad del paciente (Pitt y colaboradores, New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt y colaboradores, New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321). Por lo tanto, el antagonismo MR puede ser una estrategia de tratamiento importante para muchos pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular, particularmente aquellos pacientes hipertensos en riesgo de daño de órgano objetivo. Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las enzimas 11-beta-HSD están asociadas con patología humana. Por ejemplo, el llßHSD2 se expresa en tejidos sensitivos de aldosterona tales como el nefron distal, glándula salivaría, y mucosa colónica en donde su actividad de deshidrogenasa de cortisol 'sirve para proteger el MR no selectivo intrínsicamente de ocupación ilícita por cortisol (Edwards y colaboradores, (1988) Lancet 2: 986-989). Los individuos con mutaciones en llßHSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol, y, como resultado, se presenta con un síndrome de exceso de mineralocorticoide aparente (también referido como "SAME") caracterizado por hipertensión, hipocalemia, y retención de sodio (Wilson y colaboradores, (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95:10200-10205). De la misma manera, las mutaciones en llßHSDl, un regulador primario de biocapacidad de glucocorticoides específico de tejido, y en la codificación del gen una enzima de generación de NADPH colocalizada, deshidrogenasa de 6-fosfato de hexosa (H6PD) , puede resultar en deficiencia de reductasa de cortisona (CRD) , en la cual la activación de la cortisona a cortisol no ocurre, resultando en exceso de andrógeno mediado por adrenocorticotropina. Los pacientes con CRD excretan virtualmente todos los glucocorticoides como metabolitos de cortisona (tetrahidrocortisona) con bajos o ningún metabolitos de cortisol ( tetrahidrocortisoles) . Cuando se enfrenta con cortisona oral, los pacientes con CRD exhiben concentraciones de cortisol en plasma bajas anormalmente. Estos individuos presentan con exceso de andrógeno mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , un fenotipo que parece síndrome de ovario poliquístico (PCOS) (Draper y colaboradores, (2003) Nat. Genet. 34: 434-439) . La importancia del eje HPA en el control de excursiones de glucocorticoides es evidente por el hecho del trastorno de homeostasis en el eje HPA por su secreción o acción en exceso o deficiente que resulta en síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed. : 387- 524). Los pacientes con síndrome de Cushing (una enfermedad rara caracterizada por exceso de glucocorticoides sistémico que origina los tumores adrenal y pituitarios) o que reciben terapia glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. De manera interesante, el fenotipo de pacientes con síndrome de Cushing cercanamente se parece a aquel síndrome metabólico de Reaven (también conocido como Síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) los síntomas de la cual incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, diabetes tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Sin embargo, el papel de los glucocorticoides en formas comunes de obesidad humana ha permanecido oculto debido a que las concentraciones de glucocorticoides en circulación no son elevadas en la mayoría de los pacientes con síndrome metabólico. En efecto, la acción del glucocorticoides en tejido objetivo depende no solamente en los niveles de circulación, sino también en la concentración intracelular, la acción mejorada localmente de los glucocorticoides en tejido adiposo y músculo esquelético se ha demostrado en síndrome metabólico. La evidencia se ha acumulado que la actividad de la enzima de llßHSDl, la cual regenera glucocorticoides activos de formas inactivas y juega un papel central en la concentración de glucocorticoides intracelular de regulación, comúnmente se eleva en depósitos de grasa de individuos obesos. Esto sugiere un papel para reactivación de glucocorticoides local en obesidad y síndrome metabólico. Dada la capacidad de la llßHSDl para regenerar cortisol de cortisona de circulación inerte, se ha dado atención considerable a su papel en la amplificación de la función de glucocorticoide. La llßHSDl se expresa en muchos tejidos ricos en GR claves, que incluyen tejidos de importancia metabólica considerable tal como hígado, adiposo, y músculo esquelético, y como tal se ha postulado para ayudar en la potenciación específica del tejido de antagonismo mediado por glucocorticoides de función de insulina. Considerando a) la similaridad fenotípica entre el exceso de glucocorticoides (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides de circulación normal al final, demás b) la capacidad del llßHSDl para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva en una manera específica de tejido, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en el síndrome X resultan de la actividad aumentada del llßHSDl dentro del tejido adiposo, que resulta en enfermedad de Cushing del omentum (Bujalska y colaboradores, (1997) Lancet 349: 1210-1213). Verdaderamente, la llßHSDl ha demostrado ser sobrereguladora en tejido adiposo de roedores y humanos obesos (Livingstone y colaboradores, (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask y colaboradores, (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421 ; Lindsay y colaboradores, (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y colaboradores, (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Un soporte adicional de esta idea se ha dado a partir de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresión específica adiposa de llßHSDl bajo el control del promotor aP2 en ratón produce un fenotipo remarcablemente reminiscente de síndrome metabólico humano (Masuzaki y colaboradores, (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). De forma importante, este fenotipo ocurre sin un aumento en la corticosterona de circulación total, sino que más bien se lleva por una producción de corticosterona dentro de los depósitos adiposos. La actividad aumentada de llßHSDl en estos ratones (2-3 veces) es muy similar a aquella observada en la obesidad humana (Rask y colaboradores, (2001) J. Clin. Endocrinol.
Metab. 86: 1418-1421). Esto sugiere que la conversión mediada por llßHSDl local de glucocorticoides inerte a glucocorticoides activo puede tener influencias profundas en toda la sensibilidad de insulina del cuerpo. Con base en estos datos, se podría predecir que la pérdida de llßHSDl puede llevar a un aumento en la sensibilidad de insulina y la tolerancia de glucosa debido a una deficiencia específica de tejido en niveles de glucocorticoides activo. Esto es, en efecto, el caso como se muestra en estudios con ratones deficientes de llßHSDl producidos por recombinación homologa (Kotelevstev y colaboradores, (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y colaboradores, (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y colaboradores, (2004) Diabetes 53: 931-938). Estos ratones están completamente desprovistos de actividad de reductasa de 11-ceto, confirmando que la llßHSDl codifica la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-deshidrocorticosterona inerte. Los ratones deficientes de llßHSDl son resistentes a hiperglicemia inducida por dieta y tensión, exhiben inducción atenuada de enzimas gluconeogénicas hepáticas (PEPCK, G6P) , mostrando sensibilidad de insulina aumentada dentro del adiposo y tiene un perfil de lípido aumentado (triglicéridos disminuidos y protección cardiaca aumentada HDL) . Adicionalmente, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por dieta alta en grasa. Considerándolos juntos, estos estudios de ratón transgénico confirman un papel para la reactivación local de glucocorticoides en sensibilidad de insulina hepática y periférica de control, y sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede demostrar beneficios en el tratamiento de un número de trastornos relacionados con glucocorticoides, que incluyen obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, e hiperlipidemia. Los datos en el soporte de esta hipótesis se han publicado. Recientemente, se reportó que la llßHSDl juega un papel en la patogénesis de obesidad central y la aparición del síndrome metabólico en humanos. La expresión aumentada del gen de llßHSDl se asocia con anormalidades metabólicas en mujeres obesas y esa expresión aumentada de este gen se sospecha que contribuye a la conversión local aumentada de cortisona a cortisol en el tejido adiposo de individuos obesos (Engeli, y colaboradores, (2004) Obes . Res. 12: 9-17) . Una nueva clase de inhibidores de llßHSDl, los arilsulfonamidotiazoles, demostraron que mejoran la sensibilidad de insulina hepática y reduce los niveles de glucosa en sangre en cepas hiperglicémicas de ratones (Barf y colaboradores, (2002) J. Med. Chem. 45:3813-3815; Alberts y colaboradores, Endocrinology (2003) 144: 4755- 4762). Además, recientemente se reportó que los inhibidores selectivos de llßHSDl pueden mejorar hiperglicemia severa en ratones obesos diabéticos genéticamente. Así, la llßHSDl es un objetivo farmacéutico prometedor para el tratamiento del Síndrome Metabólico (Masuzaki, y colaboradores, (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol . Disord. 3: 255-62).
A. Obesidad y síndrome metabólico. Como se describió anteriormente, las líneas múltiples de evidencia sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede ser efectiva para combatir la obesidad y/o aspectos del conjunto del síndrome metabólico, que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, y/o hiperlipidemia. Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de acción de insulina, y reducciones en niveles de glucocorticoides locales por inhibición de cortisona intracelular para , conversión de cortisol deben aumentar la sensibilidad de insulina hepática y/o periférica y potencialmente reducir la adipositividad visceral. Como se describió anteriormente, los ratones agénicos de llßHSDl son resistentes a hiperglicemia, exhiben inducción atenuada de enzimas gluconeogénicas hepáticas clave, muestran sensibilidad a la insulina marcadamente aumentada dentro del adiposo, y tienen un perfil lípido mejorado. Adicionalmente, estos animales muestran resistencia a la obesidad inducida por dieta alta en grasa (Kotelevstev y colaboradores, (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton y colaboradores, (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293- 41300; Morton y colaboradores, (2004) Diabetes 53: 931 -938). Así, la inhibición de llßHSDl se predice que tendrá efectos benéficos múltiples en el hígado, adiposo, y/o músculo esquelético, particularmente relacionados con el alivio de componentes del síndrome metabólico y/u obesidad.
B. Función pancreática. Los glucocorticoides se conocen por inhibir la secreción estimulada de glucosa de insulina a partir de las células beta pancreáticas (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560). Tanto en el síndrome de Cushing como en las ratas fa/fa de Zucker diabéticas, la secreción de insulina estimulada por glucosa se reduce marcadamente (Ogawa y colaboradores, (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). El mARN y la actividad de la llßHSDl se han reportado en las células islotes pancreáticas de ratones ob/ob y la inhibición de esta actividad con carbenoxolona, un inhibidor de la llßHSDl mejora la liberación de insulina estimulada por glucosa (Davani y colaboradores, (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841- 34844) . Así, la inhibición de llßHSDl se predice que tendrá efectos benéficos en el páncreas, que incluyen el mejoramiento de la liberación de insulina estimulada por glucosa.
C. Conciencia y demencia. La deficiencia cognitiva leve es una característica común del envejecimiento que se puede relacionar últimamente con el progreso de demencia. Tanto en animales como en humanos ancianos, las diferencias entre individuos en la función cognitiva general han estado ligadas a la variabilidad en la exposición a largo plazo a glucocorticoides (Lupien y colaboradores, (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). Además, la desregulación de eje HPA que resulta en exposición crónica a exceso de glucocorticoides en ciertas subregiones del cerebro se han propuesto para contribuir a la declinación de la función cognitiva (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). La llßHSDl es abundante en el cerebro, y se expresa en subregiones múltiples que incluyen el hipocampo, corteza frontal, y cerebelo (Sandeep y colaboradores, (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). El tratamiento de las células hipocampales primarias con la carbenoxolona inhibidora de llßHSDl protege las células de exacerbación mediada de glucocorticoides de neurotoxicidad de aminoácido excitatoria (Rajan y colaboradores, (1996) J. Neurosci. 16: 65-70) . Adicionalmente, los ratones deficientes de llßHSDl están protegidos de disfunción hipocampal asociada con glucocortidoides que se asocia con el envejecimiento (Yau y colaboradores, (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98: 4716-4721). En dos estudios entrecruzados controlados con placebo, de doble ciego, aleatorios, la administración de carbenoxolona mejoró la fluidez verbal y la memoria verbal (Sandeep y colaboradores, (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6) . Así, la inhibición de llßHSDl se predice para reducir la exposición a glucocorticoides en el cerebro y proteger contra efectos de glucocorticoides dañinos en la función neuronal, que incluyen la deficiencia cognitiva, demencia, y/o depresión.
D. Presión intraocular. Los glucocorticoides se pueden usar común y sistémicamente para un amplio rango de condiciones en oftalmología clínica. Una complicación particular con estos regímenes de tratamiento es el glaucoma inducido por corticoesteroides . Esta patología se caracteriza por un incremento significante en la presión intraocular (IOP) . En su mayor avance y de forma no tratada, la IOP puede llevar a pérdida del campo visual parcial y eventualmente a ceguera. La IOP se produce por la relación entre la producción de humor acuoso y drenaje. La producción del humor acuoso ocurre en las células epiteliales no pigmentadas (NPE) y su drenaje es a través de las células de la malla trabecular. La llßHSDl se ha localizado en células NPE (Stokes y colaboradores, (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz y colaboradores, (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) y su función es probablemente relevante para la ampliación de la actividad de glucocorticoides dentro de estas células. Esta idea se ha confirmado mediante la observación de que la concentración de cortisol libre excede grandemente aquella de cortisona en el humor acuoso (relación 14:1). La importancia funcional llßHSDl en el ojo se ha evaluado usando la carbenoxolona inhibidora en voluntarios saludables (Rauz y colaboradores, (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) .Después de siete días de tratamiento con carbenoxolona, la IOP se redujo un 18%. Así, la inhibición de llßHSDl en el ojo se predice que reduce las concentraciones de glucocorticoides locales y la IOP, produciendo efectos benéficos en el manejo de glaucoma y otros trastornos visuales.
E. Hipertensión. Las sustancias hipertensivas derivadas de adipocitos tales como leptina y angiotensinógeno han sido propuestas para involucrarse en la patogénesis de hipertensión relacionada con obesidad (Matsuzawa y colaboradores, (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr . Rev. 21: 697-738) . La leptina, la cual se secreta en exceso en ratones transgénicos de aP2-llßHSDl (Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), puede activar varios caminos del sistema nervioso simpático, que incluyen aquellos que regulan la presión sanguínea (Matsuzawa y colaboradores, (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154). Adicionalmente, el sistema de renina-angiotensina (RAS) ha demostrado ser un determinante principal de la presión sanguínea (Walker y colaboradores, (1979) Hipertensión 1: 287-291) . El angiotensinógeno, el cual se produce en el hígado y tejido adiposo, es el sustrato clave para la renina y conduce a la activación de RAS. Los niveles de angiotensinógeno en plasma se elevan marcadamente en ratones transgénicos de aP2-llßHSDl, como son la angiotensina II y la aldosterona (Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90). Estas fuerzas probablemente llevan a la presión sanguínea elevada observada en ratones transgénicos aP2-llßHSDl. El tratamiento de estos ratones con dosis bajas de un antagonista receptor de angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki y colaboradores, (2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90). Estos datos ilustran la importancia de la reactivación de glucocorticoides local en tejido adiposo e hígado, y sugiere que la hipertensión puede ser provocada o exacerbada mediante la actividad de llßHSDl. Así, la inhibición de llßHSDl y la reducción en el tejido adiposo y/o niveles de glucocorticoides hepáticos se predice para tener efectos benéficos en hipertensión y trastornos cardiovasculares relacionados con hipertensión.
F. Enfermedad ósea. Los glucocorticoides pueden tener efectos adversos en los tejidos esqueléticos. La exposición continua a dosis de glucocorticoides aún moderadas puede resultar en osteoporosis (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) y riesgo incrementado de fracturas. Experimentos in Vitro confirman los efectos dañinos de los glucocorticoides en ambas células las de reabsorción de hueso (también conocidas como osteoclastos) y las de formación de hueso (osteoblastos) . La llßHSDl ha demostrado estar presente en cultivos de osteoblastos primarios humanos además de células de hueso adulto, probablemente una mezcla de osteoclastos y osteoblastos (Cooper y colaboradores, (2000) Bone 27: 375-381) , y la carbonoxolona inhibidora de llßHSDl ha demostrado atenuar los efectos negativos de los glucocorticoides en la formación del nodulo óseo (Bellows y colaboradores, (1998) Bone 23: 119- 125). Así, la inhibición de llßHSDl se predice que disminuye la concentración de glucocorticoides local dentro de osteoblastos y osteoclastos, la producción de efectos benéficos en varias formas de enfermedad ósea, que incluyen osteoporosis. Los inhibidores de molécula pequeña de llßHSDl se están desarrollando actualmente para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con llßHSDl tales como aquellas descritas anteriormente. Por ejemplo, ciertos inhibidores a base de amida se reportan en WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745, y WO 2004/065351.
Los antagonistas de llßHSDl han sido evaluados en pruebas clínicas humanas (Kurukulasuriya, y colaboradores, (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). A la luz de los datos experimentales que indican un papel para la llßHSDl en trastornos relacionados con glucocorticoides, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , agentes terapéuticos propuestos para aumento o supresión de estos caminos metabólicos, mediante modulación de transducción de señal de glucocorticoides en el nivel de llßHSDl deseable. Además, debido a que el MR enlaza a aldosterona (su ligando natural) y cortisol con afinidades iguales, los compuestos que están diseñados para interactuar con el sitio activo de llßHSDl (los cuales enlazan a cortisona/cortisol) también pueden interactuar con el MR y actuar como antagonistas. Debido a que el MR está implicado en lesión cardiaca, hipertensión, y patologías relacionadas que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño de pared vascular, y apoplejía, los antagonistas de MR son deseables y también pueden ser útiles en tratar patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias complejas que incluyen trastornos de metabolismo de lípidos que incluyen dislipidemia o hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, además de aquellas asociadas con la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico, y resistencia a la insulina, y daño de órgano objetivo relacionado con aldosterona general . Como se hace evidente en la presente, hay una necesidad continua para fármacos nuevos y mejorados que direccionen llßHSDl y/o MR. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente ayudan a cubrir estas y otras necesidades .
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona, inter alia, compuestos de la fórmula la: o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen en la presente. La presente invención proporciona además los compuestos de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen en la presente. La presente invención proporciona además las composiciones que comprenden los compuestos del invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además los métodos para modular llßHSDl o MR por poner en contacto llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir llßHSDl o MR por poner en contacto llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir la conversión de cortisona a Cortisol en una célula por poner en contacto la célula con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir la producción de Cortisol en una célula por poner en contacto la célula con un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona además los métodos para tratar enfermedades asociadas con actividad o expresión de llßHSDl o MR. La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para uso en terapia. La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para uso en la preparación de un medicamento para uso en terapia.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, inter alia, un compuesto de la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: L está ausente, S(0)2, S(0), S, C(0), C(0)0, C(0)0- (alquileno C?-3), o C(0)NRL; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; RL es H o alquilo C±-ß ; R1 es H, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?o/ alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R2 es H, alquilo C?-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R3 es H, alquilo C?-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X' -Y'-Z' ; o R3 es NR3aR3b; R3a y R3b son cada uno independientemente, H, alquilo Ci-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'; o R3a y R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente, H, OC(0)R ', OC(0)ORb', C(0)ORb', 0C(0)NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC ' C (0) 0Rb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , SR ' , alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan y la porción -NR2C0- intermedia de un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R5 y R7 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R10 y Rn junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R14 es halo, alquilo C?- , haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra' , SRa', C(0)R ', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', OC(0)Rb', OC (0) NRC ' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC' C (0) 0Ra' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', O S(0)2NRc'Rd' ; W, W y W" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02 , S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-s; X, X' y X" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquenilo C?-6, alquenilenilo C_6, alquinilenilo C2-6, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6, 0, S, NRT, CO, COO, C0NRe, SO, S02 , S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino Z, Z' y Z" son cada uno independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_ o dialquilamino C2-s, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C-6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, Ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilalquilo de 3-14 miembros o hetericicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros 2 o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde -W-X-Y-Z es otro diferente a H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es otro diferente a H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es otro diferente a H; Ra y Ra' son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6/ arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo ; Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo Ci-io, haloalquilo C?-6/ alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo Ci-ß, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo ; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 ó 7 miembros ; Rc ' y Rd ' son cada uno independientemente, H, alquilo C?_ ?o, haloalquilo C?_6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2_6 , arilo , heteroarilo , cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilalquilo , heteroarilalquilo , cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo , en donde el alquilo C?_?o, haloalquilo C?-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , arilo , heteroarilo , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo , heteroarilalquilo , cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo , alquilo C?-6 , haloalquilo C?-6 , haloalquilo Ci-6 / arilo , arilalquilo , heteroarilo , heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; y q es 1 ó 2. En algunas modalidades, cuando L está ausente y R2 es metilo, luego R3 es otro diferente un alquilo C2.3 substituido por S(0)2Rb. En algunas modalidades, cuando L está ausente y R3 es metilo, luego R2 es otro diferente a etilo substituido por NRc'Rd' . En algunas modalidades, cuando L es S(0)2 y Ar es 4-metilfenilo, luego R3 es otro diferente a piperazin-1-ilo el cual es 4-substituido por arilo. En algunas modalidades, cuando L es S(0)2 y q es 2 , luego Ar es otro diferente a arilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, cuando L es C(0)NH y Ar es fenilo substituido por COOH, luego R3 es otro diferente a heteroarilo substituido por 2 -W'-X'-Y'-Z', o etilo substituido por 2 -W-X'-Y'-ZP En algunas modalidades, cuando L es C(O), C(0)0, o C (0)0- (alquileno C?-3) luego R3 es otro diferente a piperidin-3-ilo substituido o no substituido. En algunas modalidades, cuando L es C(0), C(0)0, o C (0)0- (alquileno C?-3) luego R3 es otro diferente a piperidinilo substituido o no substituido. En algunas modalidades, R3 es otro diferente a piperidin-3-ilo el cual es N-substituido por un -C(0)- (alquilo C?-4) o un -C (0) 0 (alquilo C?- ) . En algunas modalidades, R3 es otro diferente Piperidinilo-3-ilo N-substituido . En algunas modalidades, RJ es otro diferente Pirrolidin-3-ilo N-substituido. En algunas modalidades, RJ es otro diferente piperidin-3-ilo substituido. En algunas modalidades, RJ es otro diferente pirrolidin-3-ilo substituido. En algunas modalidades, RJ es otro diferente piperidinilo substituido.
En algunas modalidades, R3 es otro diferente a pirrolidinilo substituido. En algunas modalidades, R3 es otro diferente a heterocicloalquilo substituido de 6 miembros. En algunas modalidades, L está ausente, S(0)2, C(0)NRL, o C (0)0- (alquileno C?-3) . En algunas modalidades, L está ausente, S(0)2, o C(0)NRL. En algunas modalidades, L está ausente o S(0)2. En algunas modalidades, L es S(0)2. En algunas modalidades, L está ausente. En algunas modalidades, L es C(0) . En algunas modalidades, L es C(0)NRL. En algunas modalidades, L es C(0)NH. En algunas modalidades, L es C (0) 0- (alquileno C?-3) . En algunas modalidades, L es C(0)0-CH2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia: Ua. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia y Ar es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 -W-X-Y-Z.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia, Ar es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 halo, nitro, ciano, amino, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?- , dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquiloxi, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonil (alquil) amino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, acilamino, acil (alquil) amino, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo substituido por alcoxicarbonilo, 2-oxopiperidinilo, o 2-oxopirrolidinilo; en donde el arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquiloxi, son cada uno opcionalmente substituido por uno o más halo, ciano, alcoxi C?-4, acilo, acilamino, alquilsulfonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia y R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, biciclo [3.2. ljoctanilo, norbornilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, azepan-7-on-ilo, 8-aza-biciclo[3.2. ljoctanilo, indolilo, quinolinilo, indol-3-ilmetilo, o fenilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 ó 2 -W'-X'-Y' -Z' .
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia y R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, biciclo [3.2. l]octanilo, norbornilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, azepan-7-on-ilo, 8-aza-biciclo[3.2.1] octanilo, o fenilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 ó 2 halo, OH, alquilo C?-4, alcoxi C?- , hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, o alquilcarboniloxi; en donde el arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1 ó 2 alquilo Cl-4 o heterocicloalquilo opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo . En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Illa: nía.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula IVa: IVa. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Va. En algunas modalidades, cuando el compuesto tiene la fórmula Va. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula IV, cuando Ar es fenilo substituido por COOH, luego R3 es otro diferente a heteroarilo substituido por 2 -W'-X'-Y'-Z', o etilo substituido por 2 -w'-X'-Y'-zx En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es H, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?0, alquenilo C-?0, alquinilo C-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_ ?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R2 es H, alquilo C?-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R3 es H, alquilo C?-6, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 —W'-X'-Y'-Z'; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente, H, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', OC(0)NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC' C (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , SR ' , alquilo C?-?0, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-IQ, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan y la porción -NR2C0- intermedia forman un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R14 es halo, alquilo C?- , haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC' C (O) ORa' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', ó S(0)2NRc'Rd' ; W, W' y W" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2.6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi Cl-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; X, X' y X" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6 cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?- o dialquilamino C-8; Y, Y' y Y" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2_6, alquinilenilo C2-6, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?- , haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4 o dialquilamino C2-8, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2R , Ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 Ó 3 -W" -X"-Y"-Z" ; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es otro diferente a H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es otro diferente a H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es otro diferente a H; Ra y Ra' son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?0, haloalquilo C?_6, alquenilo C-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; RC' y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo Ci-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno independientemente, H, alquilo C?_?o, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?0, haloalquilo C-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y R£ junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; y q es 1 ó 2. En algunas modalidades, Ar es arilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es arilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z. En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z. En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo; nitro; ciano; alquilo C?_4; haloalquilo C?- ; alcoxi C?-4; haloalcoxi C?_ ; dialquilamino; dialquilaminocarbonilo; alquilsulfonilo; cicloalquiloxi; heteroariloxi; ariloxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; fenilo opcionalmente substituido por uno o más halo, ciano, alquilo C?-4, alcoxi C?- , o -NHC (O) - (alquilo C?-4) ; o piridilo opcionalmente substituido por uno o más halo, ciano, alquilo C?-4, alcoxi C?- , o -NHC (O) - (alquilo C?- ) . En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, nitro, ciano, alquilo C?-4, alcoxi C?- , haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?-4, -0-arilo, -O-heteroarilo, NHC (0) - (alquilo C?- ) , o S02- (alquilo C1-4) • En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 alquilo C?-4 o ariloxi. En algunas modalidades, Ar es heteroarilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es heteroarilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z. En algunas modalidades, Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, quinolinilo, 2 , 1, 3 -benzoxadiazolilo, isoquinolinilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es piridilo, tienilo, o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es piridilo, quinolinilo, 2 , 1, 3-benzoxadiazolilo, isoquinolinilo, tienilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z. En algunas modalidades, Ar es piridilo, tienilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z. En algunas modalidades, Ar es piridilo, quinolinilo, 2 , 1, 3-benzoxadiazolilo, isoquinolinilo, tienilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4 o ariloxi. En algunas modalidades, q es 1. En algunas modalidades, -W-X-Y-Z es halo, nitro, ciano, OH, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alcoxi C?-4, cicloalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, acil (alquil) amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminosulfonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquiloxi, alquilcarbonil (alquil) amino, cicloalquilcarbonil (alquil) amino, alcoxicarbonil (alquil) amino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, arilalquiloxi, acilamino, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo substituido por alcoxicarbonilo, 2-oxopiperidinilo, o 2-oxopirrolidinilo; en donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiloxi, o heterocicloalquiloxi son opcionalmente substituidos por 1 o más halo, alquilo C?-4, OH, alcoxi C?-4, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, acilamino, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, o aminocarbonilo. En algunas modalidades, -W'-X'-Y'-Z' es halo, OH, ciano, nitro, alquilo C?- , alcoxi C?-4, haloalquilo C?- , haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, o ariisulfonilo; en donde el arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, es opcionalmente substituido por 1 ó 2 halo, OH, ciano, nitro, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalquilo C?- , haloalcoxi C?- , amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, o alcoxicarbonilo. En algunas modalidades, -W"-X"-Y"-Z" es halo, OH, ciano, nitro, alquilo C?-4, alcoxi C?- , haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, o ariisulfonilo; En algunas modalidades, q es 1. En algunas modalidades, R3 es alquilo C?-6 opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-ZX En algunas modalidades, R3 es alquilo C?-6 opcionalmente substituido por 1 ó 2 arilo. En algunas modalidades, R3 es alquilo C?-6. En algunas modalidades, R3 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-ZX En algunas modalidades, R3 es arilo, cicloalquilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' . En algunas modalidades, R3 es alquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alcoxi C?_4, fenilo, fenilo substituido por halo, feniloxi, piridilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, o ariisulfonilo opcionalmente substituido por 1 or 2 halo o alquilo C?- . En algunas modalidades, R3 es arilo, cicloalquilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?- , haloalquilo C?_ , alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_ 4, alcoxialquilo C2-8, fenilo, feniloxi, piridilo, o azepan-2-on-ilo.
En algunas modalidades, R3 es arilo o cicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-ZX En algunas modalidades, R3 es cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalenilo, norbornilo, o adamantilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas modalidades, R3 es cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo o adamantilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas modalidades, R3 es cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo - o adamantilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z' . En algunas modalidades, R3 es cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo o adamantilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 CN, OH, alcoxi C?-4, alquilo C?-6, arilo, o arilo substituido por halo. En algunas modalidades, R3 es cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo o adamantilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 OH, alcoxi C?-4, alquilo C?-6, arilo, o arilo substituido por halo. En algunas modalidades, R3 es adamantilo opcionalmente substituido por OH. En algunas modalidades, R3 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 —W'-X'-Y'-Z'.
En algunas modalidades, R3 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z' . En algunas modalidades, R3 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, alcoxialquilo C2-8, arilo, ariloxi, piridilo, o azepan-2-on-ilo . En algunas modalidades, R3 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalquilo C?-4, arilo o ariloxi. En algunas modalidades, R3 es heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X' -Y'-Z' . En algunas modalidades, R3 es piperidinilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas modalidades, R3 es piperidinilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z' . En algunas modalidades, R3 es piperidinilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 CO- (alquilo C?- ) , C (O) O- (alquilo C?_ ) , S02- (alquilo C?-4) , S02-arilo o S02- (arilo substituido por 1 ó 2 halo o alquilo C?-4) . En algunas modalidades, R3 es piperidinilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 S02- (alquilo C?-4) , S02-arilo o S02-(arilo substituido por 1 or 2 halo o alquilo C?_4) . En algunas modalidades, R3 es piridilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'.
En algunas modalidades, R3 es piridilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 —Z' . En algunas modalidades, R3 es piridilo. En algunas modalidades, R3 es 8-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, indolilo, morfolino, S-oxo-tiomorfolino, S, S-dioxo-tiomorfolino, o tiomorfolino, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas modalidades, R3 es 8-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, indolilo, morfolino, S-oxo-tiomorfolino, S, S-dioxo-tiomorfolino, o tiomorfolino, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -Z' . En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H. En algunas modalidades, R1 es H. En algunas modalidades, R2 es H. En algunas modalidades el compuesto tiene la fórmula II: p. En algunas modalidades el compuesto tiene la fórmula II y Ar es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o 2 , 1, 3-benzoxadiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 halo, ciano, nitro, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?- , ariloxi, heteroariloxi, acilamino, alquilsulfonilo, o dialquilamino . En algunas modalidades el compuesto tiene la fórmula II y R3 es alquilo C?_ , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, morfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, tiomorfolino, o 8-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 o 2 OH; alquilo C?_4; alcoxi C?-4; haloalquilo C?- ; fenilo; feniloxi; ariisulfonilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 halo o alquilo C?- ; clorofenilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; o alquilsulfonilo. En algunas modalidades el compuesto tiene la fórmula I; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es H, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Ra', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd' , alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R2 es H o alquilo Ci-ß; R3 es H, alquilo C?-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por I, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente, H, OC(0)Ra', OC(0)OR ', C(0)ORb', OC(0)NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC' C (0) 0Rb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , SR ' , alquilo C?_?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14. En algunas modalidades el compuesto tiene la fórmula I; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3/4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es H; R2 es H; R3 es alquilo Ci-ß, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por I, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' ; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H. En diversos lugares en la presente especificación, los substituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada una y todas las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos . Por ejemplo, el término "alquilo C?-6" se pretende específicamente para la descripción individual de metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6. Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, describen el contexto de la modalidades separadas, pueden también proporcionarse en combinación en una modalidad sencilla. Inversamente, varias características de la invención las cuales son, para brevedad, describen el contexto de una modalidad sencilla, pueden también proporcionarse separadamente o en cuales subcombinación adecuada. El término "miembro n" en donde n es un entero típicamente describe el número de átomos formadores del anillo en una porción donde el número de átomos formados del anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros y 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa para referir a un grupo hidrocarburo saturado el cual es una cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta alrededor de 20, desde 2 hasta alrededor de 20, desde 1 hasta alrededor de 10, desde 1 hasta alrededor de 8, desde 1 hasta alrededor de 6, desde 1 hasta alrededor de 4, o desde 1 hasta alrededor de 3 átomos de carbono. El término "alquilenilo" se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciciohexenilo, y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo de enlace alquenilo divalente. Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo de enlace alquinilo divalente. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más substituyentes de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15, y similares. Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen desde 6 hasta alrededor de 20 átomos de carbono . Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere hidrocarburos cíclicos no aromáticos incluyendo grupos alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policíclicos (por ejemplo que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) así como sistemas de anillo espiro. Los átomos de carbono formados del anillo de un grupo cicloalquilo pueden ser opcionalmente substituidos por oxo o sulfido. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo son porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, benzo, o tienilo, derivados de pentano, penteno, hexano, y similares. Como se usa en la presente, grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . Ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene desde 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 hasta alrededor de 14, 3 hasta alrededor de 7 , ó 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3 , ó 1 hasta 2 heteroátomos. Como se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos incluyendo grupos de alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo donde uno o más de los átomos de carbono que forman anillo se reemplaza por un heteroatómo tales como un átomo 0, N, o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser mono- o policíclicos (por ejemplo, ambos sistemas fusionados o espiro) . Los ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. Los átomos de carbono formadores de los anillos y heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente substituidos por oxo o sulfido. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, tienen un enlace en común con) a el anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo, ftalimidilo, naftalimidilo y benzo derivados de heterociclos tales como grupos indol y isoindoles . En algunas modalidades, el grupos heterocicloalquilo tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde 3 hasta 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupos heterocicloalquilo contiene 3 hasta 14, 3 hasta alrededor de 7, o 5 hasta 6 átomos formadores del anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3 , o 1 hasta alrededor de 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 3 enlaces dobles. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 2 enlaces triples. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluyen fluoro, cloro, bromo, e Yodo. Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo n-propoxi y isopropoxi), t-butoxi, y similares. Como se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3.
Como se usa en la presente, "arilalquilo" se refiere a alquilo substituido por arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo substituido por cicloalquilo. Un ejemplo de grupo arilalquilo es bencilo. Como se usa en la presente, "heteroarilaquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por un grupo heteroarilo. Como se usa en la presente, "amino" se refiere a NH2. Como se usa en la presente, "alquilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo alquilo. Como se usa en la presente, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino substituido por dos grupos alquilo.
Como se usa en la presente, "dialquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo substituido por un grupo dialquilamino . Como se usa en la presente, "dialquilaminocarbonilalquiloxi" se refiere a un grupo alquiloxi (alcoxi) substituido por un grupo carbonilo el cual se volvió a substituir por un grupo dialquilamino. Como se usa en la presente, "cicloalquilcarbonil (alquil) amino" se refiere a un grupo alquilamino substituido por un grupo carbonilo (en el átomo N del grupo alquilamino) el cual se volvió a substituir por un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquilcarbonilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo carbonilo (en el átomo N del grupo amino) el cual se volvió a substituir por un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquilalquilcarbonilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo carbonilo (en el átomo N del grupo amino) el cual se volvió a substituir por un grupo cicloalquilalquilo . Como se usa en la presente, "alcoxicarbonil (alquil) amino" se refiere a un grupo alquilamino substituido por un grupo alcoxicarbonilo en el átomo N del grupo alquilamino. El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo alcoxicarbonilo en el átomo N del grupo amino.
Como se usa en la presente, "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo substituido por un grupo alcoxi. Como se usa en la presente, "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo substituido por un grupo alquilo. El término "alquilsulfonilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo alquilsulfonilo. Como se usa en la presente, "ariisulfonilo" se refiere aun grupo sulfonilo substituido por un grupo arilo. Como se usa en la presente, "dialquilaminosulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo substituido por dialquilamino. Como se usa en la presente, "arilalquiloxi" se refiere a -O-arilalquilo . Un ejemplo de un grupo arilalquiloxi es benciloxi . Como se usa en la presente, "cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo. Un ejemplo de un grupo cicloalquiloxi es ciclopeniloxilo . Como se usa en la presente, "heterocicloalquiloxi" se refiere a -O-heterocicloalquilo . Como se usa en la presente, "heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo. Un ejemplo es piridiloxi. Como se usa en la presente, "acilamino" se refiere a un grupo substituido por un grupo alquilcarbonilo (acilo) . El término "acil (alquil) amino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo alquilcarbonilo (acilo) y un grupo alquilo.
Como se usa en la presente, "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo substituido por un grupo alquilo. Como se usa en la presente, "cicloalquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo substituido por un grupo amino el cual se volvió a substituir por un grupo cicloalquilo . Como se usa en la presente, "aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo substituido por un grupo amino (esto es, CONH2) . Como se usa en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por un grupo hidroxilo. Un ejemplo es -CH2OH. Como se usa en la presente, "alquilcarboniloxi" se refiere a un grupo oxi substituido por un grupo carbonilo el cual se volvió a substituir por un grupo alquilo. Como se usa en la presente, "piperidin-3-ilo N-substituido" se refiere a una porción que tiene la fórmula: En done R es cualquier porción diferente a H. Como se usa en la presente, "piperazinil-1-ilo 4-substituido" se refiere a una porción que tiene la fórmula: En donde R es cualquier porción diferente a H. En general, los términos "substituido" o "substitución" se refieren para reemplazar un hidrógeno con una porción sin hidrógeno . Los compuestos descritos en la presente puede ser asimétricos (por ejemplo, que tiene uno o más estereocentros) . Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, se pretenden a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono substituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos como para preparar formas ópticamente activas de materiales de partida ópticamente activos se conocen en el arte, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. La resolución de mezclas racémicas de los compuestos pueden llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en el arte. Un método de ejemplo incluyen recristalización fraccional usando un "ácido con resolución quiral" el cual es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónico ópticamente activos tales como ácido ß-canforsulfónico . Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puros de a-metilbencilamina (por ejemplo formas S y R, o formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elusión en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición de elución del solvente adecuado se puede determinar por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos intermediarios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio . La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis las cuales están, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de medida igual con un beneficio razonable/relación riesgo. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica al convertir un ácido existente o porción de base a esta forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílico; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto precursor que contiene una porción acida o de base por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas acidas o de base libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiada en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, éter de tipo medio no acuoso, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "profármacos" se refiere a cualesquiera portadores enlazados covalentemente que liberan el fármaco precursor activo cuando se administra a sujetos mamíferos. Los profármacos se pueden preparar al modificar grupos funcionales presentes en los compuestos en tal modo que las modificaciones se desdoblan, ya sea en manipulación de rutina o en vivo, a los compuestos precursores. Los profármacos incluyen compuestos en donde grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo se enlazan a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se desdobla para formar un grupo hidroxilo libre, amino, sulfhidrilo, o carboxilo respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de alcohol acetato, formiato y benzoato y grupos funcionales amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se discuten en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
Síntesis Los compuestos novedosos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de modos conocidos para alguien de habilidad ordinaria en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos posteriormente descritos abajo, junto con los métodos sintéticos conocidos en el arte de química orgánica sintética o variaciones de esta como se aprecia por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de materiales de partida disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando las condiciones de proceso preferidas o típicas (esto es, temperaturas de reacción, veces, relaciones mol de reactivos, solventes, presiones, etc.) se dan; otras condiciones de proceso también pueden usarse a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por alguien de habilidad ordinaria en la técnica por procedimientos de optimización de rutina. Los procesos descritos en la presente pueden observase de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación de producto puede observarse por medio espectroscópico, tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo 1H o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo UV-visible) , o espectrometría de masa, o por cromatografía tales como cromatografía líquida de alta resonancia (CLAR) o cromatografía de capa delgada. La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados pueden determinarse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. La química de grupos protectores pueden encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991 , la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden substancialmente no reaccionar con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo, esto es, temperaturas las cuales pueden tener un rango desde los solventes a temperaturas congeladas a los solventes de temperatura de ebullición. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden seleccionarse. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, usando las técnicas y trayectorias de reacción como se describen abajo. Una serie de N- (piperidin-3-il ) carboxamidas de la fórmula 4 pueden prepararse por el método resumido en el esquema de reacción 1. La 1- ( tert-butoxicarbonil ) -3-amino-piperidina 1 puede acoplarse al cloruro ácido R3C0C1 en la presencia de una base tal como una base Hunig o carbonato de potasio para proporcionar el producto deseado 2. El grupo protector Boc del 2 puede removerse por tratamiento con HCl en 1,4-dioxano para proporcionar la sal amino 3, la cual puede acoplarse directamente con el cloruro apropiado ArLCl para dar los compuestos finales con la fórmula 4. Alternativamente, las ureas tienen la estructura general de 4' puede prepararse por medio del p-nitro-carbamato 3 ' activado o por la reacción de la piperidina 3 con el isocianato apropiado .
Esquema de reacción 1 p-NO P -OG Alternativamente, las mismas series de las N-(piperidin- 3 -i 1 ) carboxamidas de la fórmula 4 pueden prepararse en una manera similar como se describe arriba pero con un cambio en las secuencias de acoplamiento como se muestra en el Esquema de reacción 2. 7 Esquema de reacción 2 Alternativamente, las mismas series de N- (piperidin-3-il) carboxamidas de la fórmula 4 pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 3. La 3-amino-piperidina derivada 5 puede acoplarse a un ácido carboxílico usando un reactivo de acoplamiento tal como BOP en la presencia de una base adecuada tal como N-metilmorfolina y en un solvente adecuado tal como DMF para proporcionar el producto final deseado 4 de conformidad al esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 Una serie de N- (piperidina-3-il) carboxamidas de la fórmula 6 pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 4. El compuesto 5 puede acoplarse al ácido N-Boc-piperidinil carboxílico 7 usando un reactivo de acoplamiento tal como BOP en la presencia de una base adecuada tal como N-metilmorfolina para proporcionar un compuesto amido de la fórmula 8. El grupo Boc del compuesto 8 puede removerse por el tratamiento con HCl en 1,4-dioxano para proporcionar un compuesto amina de la fórmula 9. El compuesto amina de la fórmula 9 puede acoplarse con un compuesto RX para proporcionar el producto deseado de la fórmula 6, en donde X es un grupo de partida tal como haluro y RX puede ser cloruro de sulfonilo, cloruro ácido, cloroformiato de alquilo, o bromuro de alquilo.
Esquema de reacción 4 7 Una serie de 3-aminopiperidinas 5-substituidas de la fórmula 10 pueden prepararse de conformidad a un método resumido en el Esquema de reacción 5. El Boc-protegido del éster de dimetilo del ácido L-Glutámico 11 con bicarbonato de di-tert-butilo dio el compuesto N-Boc 12. El tratamiento del compuesto 12 con un compuesto RX tal como bromuro de alquilo o yoduro de alquilo en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, LDA o LiHMDS y en un solvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona éster de dimetil 4-alquilo 13. La reducción del grupo éster con reactivos reductores adecuados tales como NaBH4/CaCl2 proporcionan un compuesto di-OH 14. Los grupos hidroxilo del compuesto 14 pueden convertirse a un grupo de partida mejor tal como OMs por hacerse reaccionar con MsCl bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto del 15. Las 3-aminopiperidinas 10, 5-substituidas deseadas pueden prepararse por el tratamiento del compuesto 15 con bencilamina seguido por hidrogenación catalítica de paladio .
Esquema de reacción 5 11 12 13 14 Una serie de 3-aminopiperidinas espiro de la fórmula 17 puede prepararse en una manera similar como se muestra en el esquema de reacción 6 en donde r puede ser 1-5. Un compuesto diéster 12 puede hacerse reaccionar con un compuesto dihaluro tal como un compuesto dibromoalquilo en un solvente adecuado tal como THF, y en la presencia de una base adecuada tal como LiHMDS para proporcionar un compuesto cicloalquilo 18. Los grupos esteres del compuesto 18 pueden reducirse por reactivos reductores adecuados tales como una combinación de NaBH/CaCl2 en un solvente adecuado tal como EtOH/THF para proporcionar un compuesto di-OH de 19. Un compuesto espiro 17 puede obtenerse a partir del compuesto 19 por usar procedimientos similares a aquellos resumidos en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 6 BpNHz 19 20 21 17 Una serie de 3-aminopiperidinas 3-substituidas de la fórmula 22 puede prepararse de conformidad al método resumido en el esquema de reacción 7 en donde R puede ser alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Un compuesto cetona 23 puede tratarse con TsNH para dar un compuesto imino 24. El compuesto 24 luego se hace reaccionar con un Reactivo Grignard tal como RMgBr para proporcionar un compuesto Ts-protegido-amina 25. El grupo Ts del compuesto 25 puede removerse por PhSH para proporcionar el compuesto 26. El grupo amino luego se protegió por el grupo Boc usando (Boc)20 en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina para dar un compuesto Boc-protegido 27. El grupo Bn del compuesto 27 se removió por hidrogenación con paladio como catalizador para proporcionar el compuesto peridina deseado 22.
Esquema de reacción 7 PPiSH 23 24 25 a NH2 <Boo),o ^-\ . NHBoc - R R H2,Pd/c^ ^? NHBoc R ? Et3N Sr Bn Bn H 26 27 22 Las amidas terciarias de la fórmula 28 pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 8. La aminación reductiva de las 3-aminopiperidinas 5 con un aldehido adecuado (R' es, por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y similares) dando las aminas secundarias 29, las cuales proporcionaron las amidas deseadas 28 durante el acoplamiento a ácidos adecuados usando Un reactivo BOP o cualquier otro agente de acoplamiento adecuado. Esquema de reacción 8 29 28 Alternativamente, las mismas series de N- (piperidin-3-il) carboxamidas de la fórmula 30 pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 9 en donde X es un grupo de partida tal como halo. Un grupo alquilo R2 puede introducirse directamente al átomo N de las amidas 4 para formar las amidas deseadas 30 bajo las condiciones de catalizadores de transferencia de fase por usar un catalizador adecuado tal como bromuro de tributilamonio. Esquema de reacción 9 Una serie de carboxamidas de la fórmula 31, en donde A es S, O, CH2 o NR (R es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, etc.), pueden prepararse de conformidad al método resumido en el esquema de reacción 10, en donde R puede ser alquilo, arilo, arilalquilo, o similares y X es un grupo de partida tal como halo. El tratamiento de un compuesto éster 32 con exceso de un bromuro de alquilo o yoduro en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o LDA y en un solvente adecuado tal como DMF o THF proporciona un éster R-substituido 33, el cual durante una hidrólisis básica proporciona un ácido carboxílico 34. El acoplamiento del ácido carboxílico 34 a la 3-aminopiperidina 5 proporciona el producto deseado 31. 7 Esquema de reacción 10 UOH 32 33 NR, CH2 Una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 38 en donde X es S u O pueden prepararse de conformidad al método resumido en el Esquema de reacción 11, en donde R puede ser alquilo o arilalquilo y Cy puede ser arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. La reacción de un tiol apropiado o alcohol 35 con bromoacetato de metilo en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o sodio, trietilamina o hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano proporciona un compuesto tioéter o éter 36. El tratamiento del compuesto 36 con exceso de un bromuro de alquilo o yoduro en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o LDA y en un solvente adecuado tal como DMF o THF proporcionando un compuesto éster substituido 37, el cual durante la hidrólisis básica proporcionan los ácidos carboxílicos 38. 37 38 Como se muestra en el Esquema de reacción 12, la alquilación de un éter o tioéter 36 con un equivalente del bromuro o yoduro de alquilo apropiado RBr ( I ) en la presencia de una base adecuada tal como NaH, LDA o LiHMDS en un solvente adecuado tal como DMF o THF, seguido por una segunda alquilación con R"Br(I) en la presencia de una base adecuada tal como NaH y un solvente adecuado tal como DMSO proporciona un compuesto éster 39, el cual durante la hidrólisis básica proporciona el ácido carboxílico deseado 40. 40 Alternativamente, partiendo con una cetona cíclica apropiada o tiocetona 41 y siguiendo el esquema de reacción 13, una serie de ácido carboxílicos de la fórmula 44 pueden prepararse en donde el anillo en 44 puede ser no aromático, aromático o heteroaromático. Esquema de reacción 13 Una serie de ácido carboxílicos de la fórmula 49, en donde X = O, S pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 14. La O- u S-alquilación del compuesto 45 con un cloruro de alquilo adecuado o bromuro de alquilo proporcionan éster de metilo 46. La alquilación del 46 con un bromuro o yoduro de alquilo apropiado en la presencia de una base adecuada tal como LDA y en un solvente adecuado tal como THF proporciona éster de metilo 47, los cuales pueden bajo una segunda alquilación con otro bromuro de alquilo o yoduro en la presencia de una base adecuada tal como NaH y en un solvente adecuado tal como DMSO para proporcionar los esteres correspondientes 48. Finalmente, la hidrólisis básica de los esteres 48 proporciona los ácidos carboxílicos deseados 49. Esquema de reacción 14 49 Alternativamente, una serie de ácido carboxílicos de la fórmula 53 (en donde X es O, S y u es l ó 2) , pueden prepararse de conformidad al Esquema de reacción 15. La reacción de un alcohol apropiado o tiol 50 con cloroacetonitrilo en la presencia de una base adecuada tal como etóxido de sodio bajo condiciones adecuadas tales como reflujo proporcionando nitrilos 51. La alquilación del 51 en la manera estándar como se detalla en el Esquema de reacción 15 proporciona nitrilos 52, los cuales durante la hidrólisis básica proporcionan los ácidos carboxílicos deseados 53, en donde Cy puede ser arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y similares . Esquema de reacción 15 53 Alternativamente, los ácido carboxílicos 59 en donde Cy puede ser arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden prepararse por la reacción de un alcohol apropiado CyCH2OH con ácido tioglicólico 54 en la presencia de un ácido Lewis tal como trifluorometansulfonato de zinc, bajo condiciones adecuadas tal como reflujo para dar un compuesto de ácido 55. Luego el 55 puede procesarse para dar los ácidos carboxílicos deseados 59 en la manera como se muestra en el Esquema de reacción 16 . Esquema de reacción 16 & 2n(OTr)2 X ° cS2co3 CyP 0 54 55 DMF 56 59 De conformidad al esquema de reacción 17. Un compuesto tioéter 60 puede oxidar a la sulfona correspondiente 61 con un oxidante adecuado tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico. Siguiendo el esquema de reacción 17, como se describe previamente, una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 63 pueden prepararse. La misma secuencia (conversión del tioéter a una sulfona) puede emplearse en cualquiera de los esquemas de reacción descritos previamente.
Una serie de ácidos carboxílicos de la fórmula 68 pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 18. Un éster de metilo de glicina N-Boc 64 puede bajo alquilación Ca en la manera como se muestra arriba para proporcionar un compuesto alquilado 65. El removido del grupo Boc con TFA seguido por una N-alquilación con un bromuro de alquilo apropiado o yoduro CyCH2Br(o I) carga a la formación de un éster 67, la cual durante la hidrólisis básica proporciona el ácido carboxílico deseado 18.
Alternativamente, de conformidad al Esquema de reacción 19, las mismas series de ácidos carboxílicos de la fórmula 68 pueden prepararse en una manera similar como se describe arriba, excepto empleando una aminación reductiva para proporcionar el compuesto 67 con un aldehido correspondiente CyCHO y un compuesto 66 bajo condiciones adecuadas. Esquema de reacción 19 Una serie de ácido carboxílicos de la fórmula 72 pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 20. La reacción de una amina Cbz-protegida 69 con acetato de 2-bromo metilo proporcionan éster de metilo 70. La alquilación en la manera como se muestra a continuación proporciona éster de metilo di-alquilados 71. Luego, la hidrólisis básica de los esteres 71 proprociona los ácidos carboxílicos deseados 72. El grupo Cbz de los compuestos 72 puede removerse bajo condiciones de hidrogenólisis en una etapa posterior. 69 70 lue9° R'B l)? NaH, DMSO 71 72 Una serie de compuestos amido de la fórmula 76 pueden prepararse por el método resumido en el Esquema de reacción 21. El piperidin-3-ilcarbamato de tert-Butilo 69 puede acoplarse a un haluro de arilo o un heterohaluro de arilo ArX (en donde Ar puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes tales como halo o alquilo) tales como bromobenceno en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo, en la presencia de una base tal como tert-butóxido, para proporcionar un compuesto de la fórmula 74. El grupo protector Boc del 74 puede removerse por HCl en 1,4-dioxano para proporcionar un compuesto amina 75 como una sal HCl. El compuesto amina 75 puede acoplarse con un ácido carboxílico adecuado R3COOH en un solvente adecuado tal como DMF, en la presencia de una base adecuada tal como 4-metilmorfolina, y en la presencia de reactivo de acoplamiento adecuado tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio, para dar los compuestos amido finales de la fórmula 76. Esquema de reacción 21 Métodos Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de llßHSDl y/o MR. El término "modular" su significado se refiere a una capacidad para incrementar o disminuir la actividad de una enzima o receptor. En consecuencia, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de modulación de llßHSDl y/o MR mediante el contacto de la enzima o receptor con cualquiera de uno o más de los compuestos o composiciones descritas en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de llßHSDl y/o MR. En más modalidades, los compuestos de la invención se pueden usar para modular la actividad de llßHSDl y/o MR en un individuo en necesidad de modulación de la enzima o receptor mediante administración de una cantidad de modulación de un compuesto de la invención. La presente invención además proporciona métodos que inhiben la conversión de cortisona a cortisol en una célula, o que inhiben la producción de cortisol en una célula, cuando la conversión o producción de cortisol está mediada, por lo menos en parte por la actividad de llßHSDl. Los métodos de medición de los grados de conversión de cortisona a cortisol y viceversa, además de los métodos para medición de niveles de cortisona y cortisol en células, son de rutina en la técnica. La presente invención además proporciona métodos de incremento de sensibilidad de insulina de una célula por contacto de la célula con un compuesto de la invención. Los métodos de medición de la sensibilidad de insulina son de rutina en la técnica. La presente invención además proporciona métodos de tratamiento de enfermedad asociada con la actividad o expresión, que incluyen la actividad anormal y sobreexpresión de llßHSDl y/o MR en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administración al individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este. Ejemplos de enfermedades pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que está ligada directa o indirectamente con la expresión o actividad de la enzima o receptor. Una enfermedad asociada con llßHSDl también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que se puede prevenir, aliviar, o curar mediante modulación de la actividad de la enzima. Ejemplos de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, daño cognitivo, demencia, glaucoma, trastorno cardiovascular, osteoporosis, e inflamación. Más ejemplos de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) . La presente invención además proporciona métodos de modulación de la actividad MR mediante el contacto del MR con un compuesto de la invención, sal, profármaco, o composición farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la modulación puede ser inhibición. En más modalidades, se proporcionan los métodos de inhibición de aldosterona que enlaza al MR (opcionalmente en una célula) . Los métodos de medición de actividad de MR e inhibición de aldosterona que enlaza son de rutina en la técnica. La presente invención además proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad o expresión del MR. Ejemplos de enfermedades asociadas con la actividad o expresión del MR incluyen, pero no se limitan a hipertensión, además de patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias tales como lesión cardiaca, ateroesclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño de pared vascular, apoplejía, dislipidemia, hiperlipoproteinaemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y aquellas asociadas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólico de obesidad, resistencia a la insulina y daño de órgano objetivo relacionado con aldosterona general. Como se usa en la presente, el término "célula" su significado se refiere a una célula que es in Vitro, ex vivo o in vivo. En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in Vitro puede ser una célula en un cultivo de célula. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, la célula es un adiposito, una célula pancreática, un hepatocito, neurona, o célula que comprende el ojo. Como se usa en la presente, el término "contactar" se refiere a la portación en conjunto de porciones indicadas en un sistema in Vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "contactar" la enzima llßHSDl con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene llßHSDl, además, por ejemplo, que introduce un compuesto de la invención dentro de una muestra que contacta una preparación celular o purificada que contiene la enzima llßHSDl. Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usando intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, cabras, ovejas, caballos, o primates, y preferiblemente humanos . Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica que se está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, la cual incluye una o más de las siguientes: (1) prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero todavía no experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad (ejemplos sin limitación la prevención del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, heprandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) ; (2) inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien puede estar experimentado o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (esto es, detener además el desarrollo de la patología y/o sintomatología) tal como inhibición del desarrollo del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, heprandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , estabilización de carga viral en el caso de una infección viral; y (3) mejoría de la enfermedad; por ejemplo, mejoría de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien está experimentando o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (esto es, invertir la patología y/o sintomatología) tal como disminución de la severidad del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , o disminuir la carga viral en el caso de una infección viral.
Formulaciones farmacéuticas y forma de dosificación Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de rutas, dependiendo si el tratamiento local o sistémico se desea y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y para membranas mucosas que incluyen suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonarmente (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, que incluyen por nebulizador, intratraqueal, intranasal, epidermal y transdermal) , ocular, oral o parenteral. Los métodos para suministro ocular pueden incluir la administración tópica (gotas de ojos), inyección subconjuntivos , periocular o intraveitreal o introducción por catéter de globo o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntivo. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en la forma de una dosis de bolo único, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdermales, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rocíos, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables los portadores, acuosos, polvos o bases aceitosas, espesantes y similares farmacéuticamente convencionales. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anterior en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En la producción de las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla comúnmente con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de un portador tal en la forma, por ejemplo, de una cápsula, bolsita, papel, u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluente, este puede ser uno sólido, semisólido, o material líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, pildoras, polvos, trociscos, bolsitas, saquitos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado ante de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto es sustancialmente insoluble, este se puede moler a un tamaño de partícula de menos que malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajusta mediante trituración para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de malla 40. Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y celulosa de metilo. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir: agentes de lubricación tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes de humectación; agentes de emulsificación y suspensión; agentes de preservación tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes de sabor. Las composiciones de la invención se pueden formular como para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación de unidad, cada dosis contiene desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg, más usualmente alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación de unidad" se refiere a unidades discretas físicamente apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo que la cantidad del compuesto actualmente administrado usualmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la condición para ser tratado, la ruta seleccionada de administración, el compuesto administrado en el momento, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Para preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo comúnmente se dispersa aún a través de la composición tal que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosificación de unidad igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se divide luego en formas de dosificación de unidad del tipo descrito anteriormente que contiene desde, por ejemplo, 0.1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención se pueden recubrir o de otra manera componer para proporcionar una forma de dosificación que permite la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación exterior, estando el último en la forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o ser retardado en la liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para las capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un sinnúmero de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como laca, alcohol de cetilo, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden estar incorporados para la administración oral o por inyección incluye soluciones acuosas, jarabes saborizados apropiadamente, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, además de elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados como se describe supra. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar acoplado a una máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o en polvo se pueden administrar oral o nasalmente por dispositivos los cuales suministran la formulación de una manera apropiada. La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y lo similar. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya está sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que se trata además del juicio del médico que atiende dependiendo de los factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencional, o pueden ser filtradas estériles. Las soluciones acuosas se pueden empacar para uso, o ser liofilizadas, la preparación liofilizada que se combina con un portador acuoso estéril antes de administración. El pH de las preparaciones del compuesto comúnmente estará entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 hasta 9 y más preferiblemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores, o estabilizadores anteriores resultará en la formación de sales farmacéuticas . La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el cual el tratamiento se hace, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un sinnúmero de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos rangos de dosificación comunes son desde alrededor de 1 µg/kg hasta alrededor de lg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el rango de dosificación es desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación probablemente depende de tales variables como el tipo y extensión del progreso de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su ruta de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba de modelo in vitro o animal. Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antivirales, anticuerpos, supresores inmunes, agentes antiinflamatorios y similares.
Compuestos etiquetados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos radioetiquetados de la invención que podrían ser útiles no solamente en radio-imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como un vivo, para localización y cuantificación de la enzima en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificación de ligandos mediante inhibición de enlazamiento de un compuesto radioetiquetado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos de enzimas que contienen tales compuestos radioetiquetados . La presente invención además incluye compuestos etiquetados isotópicamente de la invención. Un compuesto etiquetado "isotópicamente" o radioetiquetado" es un compuesto de la invención en el cual uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa comúnmente encontrado en la naturaleza (esto es, que ocurre naturalmente). Los radionúclidos apropiados que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D para deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio), "C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I . El radionúclido que se incorpora en los compuestos radioetiquetados del momento dependerá de. la aplicación específica de ese compuesto radioetiquetado. Por ejemplo, para receptor in vitro que etiqueta y hace ensayos de competencia, generalmente serán más útiles los compuestos que incorporan 3H, 1C, 82Br, 125I, 131I, 35S. Para aplicaciones de radio imagen generalmente será más útiles X1C , 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br. Se entiende que un compuesto "radioetiquetado" o "compuesto etiquetado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para la incorporación de radioisótopos dentro de compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Un compuesto radioetiquetado de la invención se puede usar en un ensayo de separación por exclusión para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto sintetizado o identificado nuevo, (esto es, compuesto de prueba) se puede evaluar en cuanto a su capacidad para disminuir el enlazamiento del compuesto radioetiquetado de la invención de la enzima. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto radioetiquetado para enlazar a la enzima directamente se correlaciona con su afinidad de enlazamiento .
Ki ts La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con llßHSDl, obesidad, diabetes y otras enfermedades referidas en la presente los cuales incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits además pueden incluir, si se desea, uno o más de varios componentes del kit farmacéutico convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como se apreciará fácilmente por aquellos expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican cantidades de los componentes a ser administradas, guía de administración, y/o guía para mezclado de componentes. La invención será descrita con mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados. El compuesto de los ejemplos se encuentra para inhibidores de llßHSDl y/o MR de conformidad a uno o más de los ensayos proporcionados en la presente.
EJEMPLOS N- (3R) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida Etapa 1: clorohidrato de N- [ (3R) -piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida El cloruro de ciclohexancarbonilo (70.0 µL, 0.515 mmol) se agregó a una mezcla de (3R) -3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (100.0 mg, 0.499 mmol) y carbonato de potasio (150 mg, 2.1 eq. ) en acetonitrilo (3.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-Dioxano (2.0 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto el cual se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: N- (3R) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil ] piperidin-3-ilciclohexancarboxamida Clorohidrato de N- [ (3R) -piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida (12.3 mg, 50.0 µmol) en acetonitrilo (0.8 mL) se trató con diisopropiletilamina (20.0 µL) . A la solución se agregó cloruro de 3-cloro-2-metilbencenlsulfonilo (11.3 mg, 50.0 µmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se ajustó hasta PH = 2.0 con TFA. La mezcla se diluyó con DMSO (1.0 mL) , y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado N- (3R) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3 -il-ciclohexancarboxamida. CLEM: (M+H)+ = 399.0/401.0.
N-(3R)-l-[(2-Nitrofenil)sulfonil]piperidin-3-i1cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 396.0.
Ejemplo 3 N- [(3R)-1- (2-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 401.1.
N- (3R) -1- [ (3-clorofenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 385.1/387.1.
N- (3R) -1- [ (4-propilfenil) sulfonil]piperidin-3-i1cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 393.1.
N-{ (3R)-l-[ (4-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 369.1.
Ejemplo 7 N-{(3R)-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 381.1.
N-(3R)-1- [(3-cloro-4-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxa ida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H) + = 403.0/405.0.
Ejemplo 9 1- (4-Clorofenil) -N- [ (3R) -1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Etapa 1: (3R)-3-( [l-(4-clorofenil ) ciciohexil] carbonilamino) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo A una mezcla de ácido 1- (4-clorofenil) ciclohexancarboxílico (24.6 mg, 103 µmol) y (3R) -3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (20.0 mg, 99.7 µmol) en N,N-Dimetilformamida (1.00 mL) se agregó hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (44.2 mg, 99.9 µmol), seguido por y 4-metilmorfolina (50.0 µL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y se lava con NaHC03 (7.5%, 3 xl L) y salmuera (1 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtra, se concentra bajo presión reducida para dar el producto el cual se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: clorohidrato de 1- (4-Clorofenil) -N- [ (3R) -piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida El (3R) -3- ( [1- (4-clorofenil) ciciohexil] carbonilamino) -piperidin-1-carboxilato de tert-butilo se trató con 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó para dar el producto correspondiente el cual se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 3: 1- (4-Clorofenil) -N- [ (3R) -1- ( fenilsulfonil )piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida El clorohidrato de 1- (4-clorofenil ) -N- [ (3R) -piperidin-3-il] -ciclohexancarboxamida (50 µmol) en acetonitrilo (1.0 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (20.0 µL) a temperatura ambiente, luego cloruro de bencensulfonilo (9.27 mg, 52.5 µmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se diluyó con DMSO (0.8 mL) y se ajusta hasta pH = 2.0. La solución resultante se sometió a purificación por CLAR preparativa para dar el producto deseado correspondiente 1- (4-clorofenil) -N- [ (3R) -1-( fenilsulfonil )piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida. CLEM: (M+H)+ = 461.1/463.1. 1-Metil-N- [ (3R) -1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 9. CLEM: (M+H)+ = 365.2.
Ejemplo 11 4-Hidroxi-N- [ (3R) -1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 9. CLEM: (M+H)+ = 367.0.
Ejemplo 12 4-Metoxi-N- [ (3R) -1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 9. CLEM: (M+H)+ = 381.0.
Ejemplo 13 N- [ (3S)-l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il ] ciclohexancarboxa ida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 351.1.
Ejemplo 14 N- {(3S)-l-[ (2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 369.1.
Ejemplo 15 N-{(3S)-l-[(2-Clorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 385.1/387.1.
Ejemplo 16 N-{ (3S)-1- [ (2-Bromrofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aguellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 429.0/431.0.
Ejemplo 17 N-{ (3S) -1- [ (2-Cianofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 376.1.
N- {(3S)-l-[(2-Nitrofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 396.1.
Ejemplo 19 N-{ (3S)-l-[ (2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 365.1.
N- ( (3S) -l-{ [2- (trifluorometil) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 419.1.
Ejemplo 21 N-( (3S)-l-{ [2- (Trifluorometoxi) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 435.1.
N- {(3S) -1- [(2-Fenoxifenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 443.1.
N-{(3S)-l-[(3-Clorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 385.1/387.0.
Ejemplo 24 N-{ (3S)-1- [ (3-Cianofenil)sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 376.1.
Ejemplo 25 N-{ (3S) -1- [ (3-Metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 365.1.
N- ( (3S) -l-{ [3- (Trifluorometil) fenil] sulfonil}piperidin-3-il ) ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 419.1.
N-{ (3S) -1- [ (3-Fenoxifenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 443.1.
N- {(3S)-l-[ (4-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 369.1.
Ejemplo 29 N-{(3S)-l-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidin-3-i1}ciclohexancarboxainida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 385.1/387.1.
Ejemplo 30 N-{ (3S)-1- [ (4-metoxifenil)sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 381.1.
N-((3S)-l-{[4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) -ciclohexan-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 435.1.
Ejemplo 32 N-(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aguellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 399.1/401.1.
Ejemplo 33 N-( (3S)-l-{ [4- (acetilamino) fenil] sulfonil}piperidin-3-il)ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 408.1.
N-{ (3S) -1- [ (4-isopropilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 393.2.
N- {(3S)-l-[ (4-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ =365.1.
N- ( (3S) -1- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}piperidin-3-il)ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 429.1.
Ejemplo 37 N-( (3S)-l-{ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] sulfonil}piperidin-3-il)ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 444.1.
Ejemplo 38 N- ( (3S) -1- { [4- (piridin-3-iloxi) fenil] sulfonil}piperidin-3-il)ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 444.1.
N-{ (3S)-1- [ (4-tert-butilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 407.2.
Ejemplo 40 N-{ (3S) -1- [ (4-fluoro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aguellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 383.1.
Ejemplo 41 N- { (3S) -1- [ (2, 3-diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H) + = 419.0/421.0.
Ejemplo 42 N-{ (3S) -1- [ (2, 6-diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-i1>cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 419.0/421.1.
Ejemplo 43 N- { (3S) -1- [ (2, 5-diclorofenil) sulfonil)piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 419.1/421.0.
Ejemplo 44 N-{ (3S) -1- [ (3,4-diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 419.0/421.0.
Ejemplo 45 N-{ (3S)-l-[ (3-cloro-4-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 403.1/405.1.
N-{ (3S) -1- [ ( 5-cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 403.1/405.1.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 403.0/405.1.
Ejemplo 48 N-{ (3S) -1- [ (2, 6-difluorofenil) sulfonil]piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 387.1.
N-{ (3S) -1- [ (3, 4-dimetoxifenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 411.1.
Ejemplo 50 N-{ (3S) -1- [ (2, 5-dimetoxifenil) sulfonil] piperidin-3-i1}cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 411.1.
Ejemplo 51 N- [ (3S) -1- (1-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 401.1.
Ejemplo 52 N- [ (3S) -1- (piridin-3-ilsulfonil)piperidin-3-i1] cic1ohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 352.1.
Ejemplo 53 N- [ (3S) -1- (2-tienilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 7. CLEM: (M+H)+ = 357.1.
Ejemplo 54 N-{ (3S) -1- [ (3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 370.1.
Ejemplo 55 N-{ (3S)-1- [ (4-Fenoxipiridin-3-il) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. CLEM: (M+H)+ = 444.1.
N-{ (3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclopentancarboxamida Etapa 1: clorohidrato de (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-amina El cloruro de 3-cloro-2-metilbencensulfonilo (455 mg, 2.02 mmol) se agregó a una mezcla de (3S) -piperidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (400.0 mg, 2.00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (355 µL, 204 mmol) en acetonitrilo (5.0 mL) a 0°C. El baño de agua con hielo se removió después de 10 min, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se trató con 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3.0 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto el cual se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclopentancarboxamida El clorohidrato de (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-amina (50 umol) en acetonitrilo (1.00 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (20.0 µL, 115 umol). A la solución resultante se agregó cloruro de ciclopetancarbonilo (7.0 mg, 52.5 umol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se diluyó con DMSO (0.8 mL) y se ajusta con TFA hasta pH = 2.0. La solución resultante se sometió a purificación por CLAR preparativa para dar el producto deseado N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil ) sulfonil]piperidin-3-il}ciclopentancarboxamida . CLEM: (M + H) + = 385.1/387.1.
N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 451.1/453.1 Ejemplo 58 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-2-metilpropanamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 359.1/361.0.
Ejemplo 59 N- {(3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2, 2-dimetilpropanamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 373.1/375.1.
Ejemplo 60 N- {(3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2 , 2-difenilacetamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 483.1/485.1. 1-Acetil-N- {(3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}piperidin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 442.1/444.1.
Ejemplo 62 N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} -1-(4-clorofenil)ciclopentancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 495.1/497.1.
N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-l-metilciclohexancarboxamida La N-Metil morfolina (40.0 µL) se agregó a una mezcla de BOP (22.3 mg, 50 µmol), ácido 1-metilciclohexancarboxílico (7.1 mg, 50 µmol) y clorohidrato de (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] -piperidin-3-amina (50 µmol) en DMF (700 µL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se ajustó por TFA hasta PH = 2.0, y se diluye con DMSO (1100 µL) . La solución resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-l-metilciclohexancarboxamida. CLEM: (M+H)+ = 413.1/415.1.
Ejemplo 64 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-metoxiciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 429.1/431.1. trans-N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} -3-metoxiciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aguellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 429.1/431.1.
Ejemplo 66 N-{ (3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-metoxiciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 429.1/431.1.
Ejemplo 67 trans-N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] iperidin-3-il}-4-metoxiciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 429.1/431.1.
Ejemplo 68 N-{ (3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxiciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 415.1/417.1.
Ejemplo 69 trans-N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxiciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 415.1/417.1.
N-{(3S)-l-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-l-fenilciclopropancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 433.1/435.1.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}bifenil-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 469.0/471.1.
N- { (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}cicloheptancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 413.1/415.1.
Ejemplo 73 (3S) -3- [ ( (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-ilamino)carbonil]piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M + Na)+ = 522.1/524.1; (M-56)+ = 444.1/446.1.
Ejemplo 74 (3S)-N-(3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il-1- (metilsulfonil )piperidin-3-carboxamida El (3S)-3-[( (3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-ilamino) -carbonil] -piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (10.0 mg, 200 µmol, preparado como el ejemplo 73) se trató con 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en acetonitrilo (0.8 mL) y se trata con diisopropiletilamina (20.0 µL) y cloruro de metiisulfonilo (5.0 µL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción cruda se diluyó con MeOH (1.3 mL) y se ajustó hasta un pH de 2 usando TFA y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 478.0/480.0.
Ejemplo 75 (3S)-3- [ ( (3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-ilamino)carbonil]piperidin-1-carboxilato de metilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 74. CLEM: (M + H)+ = 458.1/460.1. (3S)-N-(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il-1- (metilsulfonil)piperidin-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 74. CLEM: (M + H)+ = 478.0/480.0.
Ejemplo 77 (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] -N- (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-ilpiperidin-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 74. CLEM: (M + H)+ = 588.1/590.1.
Ejemplo 78 N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 393.1/395.0.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2-metilbenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 407.1/409.1.
N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-2-clorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 427.0/429.0.
N- {(3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-3-fluorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 411.0/413.0.
N- {(3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-3-metoxibenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 423.1/425.1.
Ejemplo 83 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-(trifluorometil)benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 461.0/463.1.
Ejemplo 84 N- {(3S) -1- [(3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}piridin-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 394.0/396.0.
N-{ (3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}piridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 394.0/396.0.
Ejemplo 86 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}piridin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 394.0/396.0.
N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-metoxibenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 423.1/425.1.
Ejemplo 88 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-fenoxibenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 485.1/487.1.
N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-l-naftamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 443.1/445.0.
Ejemplo 90 N- {(3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2-metoxibenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 423.1/425.0.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2, 5-difluorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 429.0/431.0.
Ejemplo 92 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 479.0/481.0.
N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 479.0/481.0.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 479.0/481.0.
Ejemplo 95 N-{ (3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonü]piperidin-3-il}-3 , 5-difluorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H) + = 429.0/431.0.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2, 6-difluorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 56. CLEM: (M+H)+ = 429.0/431.0. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Etapa 1: [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] carbamato de tert-butilo Una mezcla de [ (3S) -l-piperidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (0.200 g, 0.00100 mol), bromobenceno (211 µL, 0.00200 mol) y tert-butóxido de sodio (192 mg, 0.00200 mol) en sulfóxido de dimetilo (4.0 mL, 0.056 mol) se irradió con microondas para calentar la solución hasta 200°C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y la solución se extrajo con cloruro de metileno (5 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtran y se concentran para dar el producto deseado el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+H)+ = 177.2.
Etapa 2: diclorohidrato de (3S) -l-fenilpiperidin-3-amina El [ (3S) -1-f enilpiperidin-3-il] carbamato de tert-butilo (48 mg, 0.00017 mol) se disolvió en 2 mL de HCl 4.0 M en dioxano y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un residuo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1-f enilpiperidin-3-il ] ciclohexancarboxamida La 4-Metilmorf olina (23 µL 0.00021 mol) se agregó a una mezcla de diclorohidrato de (3S)-1-f enilpiperidin-3-amina (0.042 mmol, 0.000042 mol) , ácido 4-hidroxiciclohexancarboxí lico (6.7 mg, 0.000046 mol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosf onio (0.020 g, 0.000046 mol) en N, N-Dimetilf ormamida (0.5 mL, 0.006 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (0.8 mL) y se ajusta con TFA hasta pH = 2.0.
El producto crudo se purificó por CLEM prep. CLEM: (M+H) + = 303.2. 4-Metoxi-N- [ (3S)-l-fenilpiperidin-3-il]ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 317.3.
Ejemplo 99 4- (Hidroximetil) -N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 317.3.
Ejemplo 100 2-Hidroxi-N- [ (3S)-1-fenilpiperidin-3-il]biciclo [3.2.1]octan-6-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 329.3.
Ejemplo 101 N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 339.3. 3-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 355.3.
Ejemplo 103 N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a. aqucuOü yaia G_I_ cjcmpiu ? / . v^u-diu ! i GU~G p — , o / . J . 1-Metil-N- [ (3S)-l-fenilpiperidin-3-il]ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 301.3.
Ejemplo 105 4-Metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 301.3. 4-Etil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 315.3.
Ejemplo 107 3-Metoxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 317.3.
Ejemplo 108 4-Metoxi-N-[ (3S)-l-fenilpiperidin-3-il]ciclohexancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 317.3.
N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il]biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 299.3.
N- [ (3S)-l-Fenilpiperidin-3-il]cicloheptancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ -301.3.
N- [ (3S)-l-Fenilpiperidin-3-il] -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ 335.2. 2-Metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 295.2.
Ejemplo 113 -cloro-2-metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 329.2/ 331.2.
N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]bifenil-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aguellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 357.2. 3-Metoxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 311.2. 4-Metoxi-N-[ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il]benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 311.2. 4-Fenoxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 373.2.
Ejemplo 118 2- (2-Metil-lH-indol-3-il) -N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] acetamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 348.2.
Ejemplo 119 N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -lH-indol-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 320.2.
Ejemplo 120 N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -lH-indol-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 320.2.
Ejemplo 121 1-Metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] -lH-indol-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 334.2.
Ejemplo 122 2-Metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]quinolin-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 97. CLEM: (M+H)+ = 346.2.
N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}piperidin-l-carboxamida Etapa 1: { (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil ]piperidin-3-il}carbamato de tert-butilo Una solución de (3S) -piperidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (499 mg, 0.00249 mol; CNH Technologies) y trietilamina (0.52 mL, 0.0037 mol) disuelta en cloruro de metileno (5.0 mL, 0.078 mol) se enfrió hasta 0°C y a esto se agregó cloruro de 3-cloro-2-metilbencensulfonilo (0.62 g, 0.0027 mol) (6:56). Después de agitar durante 10 min. La mezcla de reacción se permitió calentar gradualmente hasta temperatura ambiente mientras se agita durante 24h. La reacción se apagó con agua (1:09), se diluye con EtOAc y HCl 0. ÍN y salmuera se agregaron. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra in vacuo para proporcionar 1.03 g del producto deseado como un sólido blanco. El 1HRM confirma que el producto deseado se aisló.
Etapa 2: (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-amina El ácido trifluoroacético (1.0 mL, 0.013 mol) se agregó a una solución de { (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil ]piperidin-3-il}carbamato de tert-butilo (1.03 g, 0.00265 mol) disuelto en cloruro de metileno (3.0 mL, 0.047 mol). Después de agitar durante 2 h, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lava con NaOH ÍN, se seca (Na2SC04) , y se concentra in vacuo para proporcionar 828 mg del producto deseado como un sólido blanco. El 1H RMN confirma el aislado del producto deseado.
Etapa 3: { (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}carbamato de 4-Nitrofenilo La (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-amina (404 mg, 0.00140 mol) se disolvió en cloruro de metileno (l.OEl mL, 0.16 mol) y a esto se agregó trietilamina (0.39 mL, 0.0028 mol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (342 mg, 0.00170 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se lavó con HCl 0.1 N (2 x 2 mL) y la capa acuosa combinada se lavó con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron, y los volátiles se removieron in vacuo para proporcionar 691 mg del producto deseado como un sólido amarillo. El 1H RMN confirma el aislado del producto deseado. CLEM: M+H = 454.1/456.1. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 4: N- { (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil ]piperidin-3-il}piperidin-l-carboxamida La piperidina (11 µL, 0.00011 mol) se agregó a una solución de { (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}carbamato de 4-nitrofenilo (25 mg, 0.000055 mol) disuelto en tetrahidrofurano (0.5 mL, 0.006 mol) . Después de 18 h, los volátiles se removieron en el residuo se disolvió en MeCN/H20 y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar 19 mg del producto deseado como un polvo blanco. 1H RMN confirma el aislado del producto deseado. CLEM: M+H = 400.2/402.2.
N-{(3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} -4-hidroxipiperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 416.2/418.1.
Ejemplo 125 N-{ (3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}morfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 402.1/404.1.
N-{ (3S)-1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 418.1/420.1.
N-{ (3S)-1- [ (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}piperidin-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 404.1/406.1.
N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 420.1/422.1.
Ejemplo 129 N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}morfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 406.1/408.1.
Ejemplo 130 N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-fIuorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 422.1/424.1.
Ejemplo 131 N-{ (3S) -1- [ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}piperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 420.1/422.1.
Ejemplo 132 Cl N-{(3S)-l-[ (2,6-Diclorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 436.1/438.1.
Ejemplo 133 N-{ (3S) -1- [ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}morfolin- -carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 422.1/424.1. Ejemplo 134 N-{ (3S) -1- [ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 123. CLEM: (M+H)+ = 438.1/440.0. 1-óxido de N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida El ácido m-Cloroperbenzoico (61 mg, 0.00027 mol) se agregó a una solución de N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-fluorofenil ) sulfonil ] piperidin-3-il } tiomorfolin-4-carboxamida (75 mg, 0.00018 mol) disuelto en cloruro de metileno (5.0 mL, 0.078 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se apagó por la adición de bisulfito de sodio saturado y la mezcla de reacción se permitió agitar durante unas 2 h adicionales. La solución se lavó completamente con NaOH 1 N y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se seca (Na2SC04) , se filtra, y los volátiles se removieron in vacuo para proporcionar 62 mg del producto deseado como un sólido blanco, el cual se purificó por CLAR prep. CLEM (M+H)+ = 438.1/440.1.
Ejemplo 136 1,1-dióxido de N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 135. CLEM: (M+H)+ = 454.1/456.1. 1,1-dióxido de N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 135. CLEM: (M+H)+ = 450.1/452.1 1-óxido de N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 135. CLEM: (M+H)+ = 434.1/436.0. 1-óxido de N-{ (3S) -1- [ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}thiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 135. CLEM: (M+H)+ = 454.0/456.1 l#l-dióxido de N-{ (3S) -1- [ (2, 6- Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}tiomorfolin-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 135. CLEM: (M+H)+ = 470.0/472.0. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]adamantan-l-carboxamida Etapa 1: (3S) -3- {[ (4-oxo-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-1-carboxilato de tert-butilo El cloruro de oxalilo (233 µL, 0.00275 mol) se agregó al ácido 4-oxoadamantan-l-carboxílico (97.08 mg, 0.0004998 mol) en cloruro de metileno (10 mL) a temperatura ambiente seguido por 2 gotas de DMF. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se evaporó azeotrópicamente dos veces con tolueno y el residuo resultante se disolvió en DCM (10 mL) . A la solución se agregó (3S) -3-aminopiperidin-l-carboxilato tert-butilo (100.1 mg, 0.0004998 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0.18 mL, 0.0010 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lava con agua, HCl ÍN, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtra, y se concentra in vacuo para proporcionar el producto deseado. CLEM: (M -t-Bu + H)+ = 321.2. Etapa 2: (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo 1.0 M de L-selectride ® en tetrahidrofurano (0.50 mL) se agregó a una solución de (3S) -3-{ [ (4-oxo-l-adamantil) carbonil ]amino}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.00020 mol) en tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min. y luego se apagó con agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purificó por Combiflash, eluido con acetato de etilo/hexanos, para proporcionar el producto deseado. CLEM: (M -t-Bu + H)+ = 323.2.
Etapa 3: clorohidrato de 4-Hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida El (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.00020 mol) se trató con 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.30 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Los volátiles se evaporaron y el residuo se secó bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado. CLEM: (M+H)+ = 315.4.
Etapa 4: 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Una mezcla de clorohidrato de 4-hidroxi-N- [ ( 3S ) -piperidin-3-il ] adamantan-1-carboxamida (15.7 mg, 0.0000500 mol), bromobenceno (10.5 µL, 0.000100 mol) y tert-butóxido de sodio (9.61 mg, 0.000100 mol) en sulfóxido de dimetilo (0.50 mL, 0.0070 mol) se irradió con microondas a 200°C durante 5 min. La mezcla se diluyó con metanol (1.3 mL) y se ajusta con TFA hasta pH = 2.0. La solución resultante se purificó por CLAR preparativa para dar los productos de hidroxilo axiales y ecuatoriales. CLEM: (M+H)+ = 355.2.
N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -l-piridin-4-ilciclobutancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M+H)+ = 336.0.
Ejemplo 143 N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -l-piridin-3-ilciclobutancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M+H)+ = 336.0.
Ejemplo 144 1-Fenil-N- [ (3S)-l-fenilpiperidin-3-il]ciclopropancarboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M+H)+ = 321.1.
Ejemplo 145 4- {3-fluoro-4- [1- ( { [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] amino}carbonilJciclopropil] fenil}piperazin-l-carboxilato de metilo Etapa 1. ácido 1- (4-Bromo-2-fluorofenil ) ciclopropancarboxílico A una mezcla agitada del (4-bromo-2-fluorofenil) acetonitrilo (12.53 g, 0.05854 mol), cloruro de benciltrietilamonio (0.9 g, 0.004 mol), y l-bromo-2-cloro-etano (9.70 mL, 0.117 mol) se agregó gota a gota hidróxido de sodio, 50% de solución acuosa (21.00 mL, 0.5484 mol) a 50°C. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, 1 , 2-etanediol (65.00 mL, 1.166 mol), e hidróxido de sodio, 50% de solución acuosa (5 mL) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter y la capa acuosa se hizo acida hasta pH~2 y el producto precipitado y se recolectó por filtración y se usa en la reacción posterior sin purificación adicional . Etapa 2. ácido 1- {4- [4- ( tert-Butoxicarbonil) piperazin-l-il] -2-fluorofenil} ciclopropan carboxílico Una mezcla de ácido 1- (4-bromo-2-fluorofenil ) ciclopropancarboxílico (2.390 g, 0.009225 mol), piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (2.126 g, 0.01107 mol), tert-butóxido de sodio (2.194 g, 0.02214 mol), acetato de paladio (62 mg, 0.00028 mol) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (165 mg, 0.000554 mol) en 1,4-dioxano anhidro (30.0 mL, 0.384 mol) se puso a reflujo (temperatura del baño de aceite 110°C) durante la noche. La mezcla de reacción se vació en NHC1 saturado frío (60 mL) , se hizo acida hasta pH = 6 con HCl 1 N, y se extrae con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purificó por CombiFlash eluido con 0-10% de metanol en cloruro de metileno para dar el producto (1.762 g, 52% en rendimiento). CLEM: (M-t-Bu+H)+ = 309.1.
Etapa 3. 4-{3-fluoro-4-[l-({[(3S)-l-fenilpiperidin-3-il]amino}carboni) ciclopropil] fenil}piperazin-1-carboxilato de tert-butilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M-t-Bu+2H)+ = 467.1 Etapa 4. 4-{3-fluoro-4- [l- ( { [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] amino} carbonil) ciclopropil] fenil }piperazin-l-carboxilato de metilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ej emplo 9 , etapas 2 y 3 . CLEM : (M + H) + = 481 . 1 Ej emplo 146 (3S) -3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil)carbonil]amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 9, etapas 1-3 usando el cloruro de carbonilo apropiado. CLEM: (M + H)+ = 413.2. 4-Hidroxi-N- { (3S) -1- [6- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 424.2.
Ejemplo 148 4-Hidroxi-N-{(3S)-l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 424.2. 4-Hidroxi-N-[(3S)-l-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 401.2.
Ejemplo 150 N- [ (3S) -1- (5-Cianopiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 381.1. 6- ( (3S) -3-{ [ (4-Hidroxi-l-adamantil)carbonil]amino}piperidin-1-il) -N,N-dimetilnicotinamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 427.3. 6-( (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-1-adamantil) carbonil] amino}piperidin-1-il)nicotinato de metilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 414.2.
Ejemplo 153 4-hidroxi-N-{ (3S)-1- [4- (trifluorometil) fenil]piperidin-3-i1}adamantan-1-carboxamida Una mezcla de 4-hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il]adamantan-l-carboxamida (20.9 mg, 0.0000750 mol), 1-bromo-4- (trifluorometil ) benceno (25.3 mg, 0.000112 mol), tert-butóxido de sodio (10.8 mg, 0.000112 mol), acetato de paladio (0.50 mg, 0.0000022 mol) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (1.3 mg, 0.0000045 mol) se evacuó y cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó 1,4-dioxano (0.75 mL, 0.0096 mol) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se ajustó con TFA hasta pH = 2.0 y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 423.2.
Ejemplo 154 4-Hidroxi-N- {(3S)-l-[4-(trifluorometoxi) fenil]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 153. CLEM: (M + H)+ = 439.2.
Ejemplo 155 N-{(3S)-l-[4-(Benciloxi)fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-c rboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 153. CLEM: (M + H)+ = 461.3.
N- [ (3S) -1- (3-Fluoropiridin-4-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 374.2.
Ejemplo 157 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (1# 3-tiazol-2-il)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 362.2. (3S) -3-{ [ (4-Hidroxi-l-adamantil)carbonil] amino} -N-fenilpiperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 9, etapas 1-3 usando el reactivo de cloruro de carbonilo apropiado. CLEM: (M + H)+ = 398.2.
N- [ (3S) -l-Benzoilpiperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 9, etapas 1-3 usando el cloruro de carbonilo apropiado reagent. CLEM: (M + H)+ = 383.2.
Ejemplo 160 4-Hidroxi-N-[ (3S)-l-(4-piridin-3-ilfenil)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 432.2.
N-{(3S)-l-[5-(4-Clorofenil)piridin-2-il]piperidm-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 466.2/ 468.2. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-piridin-2-ilfenil)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 432.2.
Ejemplo 163 (1S, 5S) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (l-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2. l]octan-8-carboxamida Etapa 1. (3S) -3- {[ (4-nitrofenoxi) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 123, etapa 3 partiendo de (3S) -3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo. CLEM: (M + Na)+ = 388.1; (M + H-B?C)+ = .266.1.
Etapa 2. (3S) -3- ( { [ (1S, 5S) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2. l]oct-8-il] carbonil }amino)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 123, etapa 4 partiendo de (3S) -3- {[ (4-nitrofenoxi) -carbonil] -amino} -piperidin-1-carboxilato de tert-butilo y clorohidrato de (lS,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol. CLEM: (M + Na)+ = 376.2.
Etapa 3. clorohidrato de (1S, 5S) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] -8-"azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 97, etapa 2. CLEM: (M + H)+ = 290.3 Etapa 4. (1S, 5S) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (1-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este coirpuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejepplo 123, etapa 1. CLEM: (M + H)+ = 444.2.
Ejemplo 164 (1S, 5S) -N-{ (3S) -1- [ ( 2 , 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 462.1/464.1.
Ejemplo 165 0 (lS,5S)-N-{(3S)-l-[(3-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]piperidin-3-il} -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 446.1/ 448.1. (1S, 5S) -N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 442.1/ 444.1.
Ejemplo 167 X OH V (lS,5S)-N-{(3S)-l-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 428.1/ 430.1. (1S, 5S) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [ (3-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il} -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 408.2. (lS,5S)-N-{(3S)-l-[(2-Fluorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 412.2.
Ejemplo 170 (1S, 5S) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [ (2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 408.1.
Ejemplo 171 N- ( (3S) -l-{4- [2- (Dietilamino) -2-oxoetoxi] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantan-l-carboxamida Etapa 1. (3S)-3-{ [ (4-oxo-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo El cloruro de oxalilo (1.50 mL, 0.0177 mol) se agregó al ácido 4-oxoadamantan-l-carboxílico (583 mg, 0.00300 mol) en cloruro de metileno (10 mL) a temperatura ambiente seguido por 2 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno dos veces. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y a la solución se agregó clorohidrato de (3S) -3-aminopiperidin-l-carboxilato de bencilo (812.6 mg, 0.003001 mol) y N,N-diisopropiletilamina (1.20 mL, 0.00689 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lava con agua, HCl ÍN y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtra y concentra para dar el producto deseado.
Etapa 2. (3S) -3- { [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo El borohidruro de sodio (20.0 mg, 0.000529 mol) se agregó a una solución de (3S) -3- { [ (4-oxo-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo (102.8 mg, 0.0002504 mol) en metanol (2.0 mL, 0.049 mol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 mL) , se lava con NaOH ÍN, agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purificó por Combifiash con acetato de etilo/heaxane para dar una mezcla de dos isómeros en una relación de 1:1.
Etapa 3. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida El (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo (0.900 g, 0.00218 mol) en metanol (15 mL) se hidrogenó con paladio en sulfato de bario (25 mg, 0.00023 mol) bajo una atmósfera de hidrógeno usando un globo durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado. CLEM: (M + H) + 279.1 Etapa 4. N-( (3S)-l-{4- [2- (Dietilamino) -2-oxoetoxi] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantan-l-carboxamida Una mezcla de 4-hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] adamantan -1-carboxamida (18.1 mg, 0.0000650 mol), 2- (4-clorof enoxi) -N,N-dietilacetamida (23.6 mg, 0.0000975 mol), tert-butóxido de sodio (9.37 mg, 0.0000975 mol), acetato de paladio (0.44 mg, 0.0000020 mol) y 2- (di-tert-butilf osf ino) bifenilo (1.2 mg, 0.0000039 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 10-mL equipado con una barra agitadora y un condensador de reflujo y se evacuó y cargó con nitrógeno. A la mezcla se agregó 1,4-dioxano (0.65 mL, 0.0083 mol) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se ajustó con TFA hasta pH = 2.0 y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 484.2. E m l 172 N-( (3S)-l-{4- [ (Ciclopropilcarbonil) (metil) amino] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 452.3.
Ejemplo 173 7-Oxo-N-{ (3S) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] piperidin-3-il}azepan-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. Los dos diastereoisómeros puros se separaron por CLAR preparativa. CLEM: (M + H)+ = 400.1. 7-Oxo-N- {(3S)-l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-i1}azepan-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. Los dos diastereoisómeros puros se separaron por CLAR preparativa. CLEM: (M + H)+ = 385.2.
Ejemplo 175 7-Oxo-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]azepane-4-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. Los dos diastereoisómero puros se separaron por CLAR preparativa. CLEM: (M + H)+ = 316.2.
N- [ (3S) -1- (2-Fluoro-4-piridin-4-ilfenil)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 450.2. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (l-Naftilsulfonil)piperidin-3-il]piperidin-1-carboxamida Etapa 1. (3S) -3-{ [ (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 123, etapas 3 y 4. CLEM: (M + H)+ = 328.2; (M + H - Boc)+ = 228.2.
Etapa 2. 4-Hidroxi-N-[ (3S) -1- (1-Naftilsulfonil)piperidin-3-il]piperidin-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 9, etapas 2 y 3. CLEM: (M + H)+ = 418.1.
Ejemplo 178 N-{ (3S)-1- [4- (Difluorometoxi) fenil]piperidin-3-il} -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H) + = 421.2.
Ejemplo 179 N-{ (3S)-1- [3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 441.2.
N-{ (3S)-1- [3- (Difluorometoxi) fenil]piperidin-3-il} -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 421.2.
Ejemplo 181 4-Hidroxi-N- {(3S)-1- [5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 424.2.
Ejemplo 182 N-{ (3S) -1- [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-il} -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 458.1/460.1 4-Hidroxi-N-{(3S)-l- [6-metil-4- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantan-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 438.1.
Ejemplo 184 4-Hidroxi-N-[(3S)-l-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 370.2 Ejemplo 185 N- [ (3S) -1- (6-Fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 374.1. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-metilpiridin-2-il)piperidin-3-i1] adamantan-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 370.2 Ejemplo 187 4-Hidroxi-N- [ (3S)-l-(4-metoxipiridin-2-il)piperidin-3-i1] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 386.1. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (6-metoxipiridin-2-il)piperidin-3-i1] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 386.1 Ejemplo 189 N- [ (3S) -1- (5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-c rboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 374.1. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (5-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 370.1 N- [ (3S) -1- (5-Cloropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 390.1/392.1.
Ejemplo 192 N- [ (3S) -1- (2, 5-Difluoropiridin-3-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 392.1 N- [ (3S) -1- (3, 5-Difluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 392.1. lo N-{(3S)-l-[4-(Ciclohexiloxi)fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H) + = 453.2 N-{(3S)-l-[4- (Ciclopentiloxi) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H) + = 439.3.
Ejemplo 196 4-Hidroxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]piperidin-l-carboxamida Etapa 1. clorohidrato de 4-Hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] piperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-3. CLEM: (M + H)+ = 228.2.
Etapa 2. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]piperidin-l-carboxamida La trietilamina (6. OEl µL, 0.00043 mol) se agregó a una mezcla de clorohidrato de 4-hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il]piperidin-l-carboxamida (26.7 mg, 0.000101 mol), ácido fenilborónico (35.7 mg, 0.000293 mol), acetato cúprico (45.6 mg, 0.000251 mol) y tamices moleculares 4A (99.3 mg, 0.000443 mol) en tetrahidrofurano (1.0 mL, 0.012 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 304.2.
Ejemplo 197 (1S, 5S) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2. l]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196, etapas 1-2. CLEM: (M + H)+ = 330.2 Ejemplo 198 N-[(3S)-l-(3,4'-bipiridin-6-il)piperidin-3-il]-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida El carbonato de sodio (10.6 mg, 0.000100 mol) en agua (0.10 mL) se agregó a una mezcla de N- [ (3S) -1- (5-bromopiridin-2-il ) piperidin- 3 -il ] -4 -hidroxiadamantan- 1-carboxamida (21.7 mg, 0.0000500 mol, preparado al usar un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4) rn NMP (0.25 mL) , ácido 4-piridinilborónico (7.38 mg, 0.0000600 mol) y tetraquis ( trifenilfosfin) paladio (0) (1.7 mg, 0.0000015 mol) en tolueno (100.0 µL, 0.0009388 mol) y etanol (50.000 µL, 8.5633E-4 mol). La mezcla resultante se calentó a 130°C durante 20 min. El acetato de etilo ( 5 mL) se agregó y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtra, y concentra bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 433.2.
Ejemplo 199 N-( (3S)-1- {5- [4- (Acetilamino) fenil]piridin-2-il}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantan-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 489.3.
Ejemplo 200 N-{(3S)-l-[5-(4-cianofenil)piridin-2-il]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 457.2.
Ejemplo 201 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (2-oxopirrolidm-l-il) fenil]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida El yoduro de cobre (I) (0.95 g, 0.0050 mol), 2-pirrolidinona (570 µL, 0.0075 mol), carbonato de potasio (1.4 g, 0.010 mol), N- [ ( 3S ) -1- (4-bromofenil )piperidin-3-il] -4 -hidroxiadamantan- 1-carboxamida (0.4 g, 0.001 mol, preparado al usar un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4), y tolueno (5.0 mL, 0.047 mol) se agregaron en un vial 20 ml bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 24 h. La reacción se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado. CLEM: (M + H) + = 439.2. 4-Hidroxi-N-{ (3S)-l-[5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 462.3.
Ejemplo 203 [4- ( (3S) -3-{ [ (4-Hidroxi-l-adamantil ) carbonil] amino}piperidin-1-il) fenil]metilcarbamato de etilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 201. CLEM: (M + H)+ = 456.3.
E emplo 204 N- [ (3S)-l-(5-{4- [ (Ciclopropilamino) carbonil] fenil}piridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 515.3.
Ejemplo 205 N-[(3S)-l-(6'-Fluoro-3,3'-bxpiridin-6-il)piperidin-3-il]-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 451.3.
Ejemplo 206 4-[4-((3S)-3-{[ (4 -hidroxi-1-adamantil) carbonil] amino} piperidin- 1-il ) fenoxi] piperidin- 1-carboxilato tert-butilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 554.3.
Ejemplo 207 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (6 ' -metoxi-3 3 ' -bipiridin-6-il)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 463.3.
Ejemplo 208 6 -((3S)-3-{[ (4-Hidroxi-1-adamantil) carbonil] amino}piperidin-1-il) -3,3' -bipiridin-6-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 476.2. o 209 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-3-il]piperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 419.2. Ejemplo 210 N- ( (3S) -1- { [5- (Dimetilamino) -1-naftil] sulfonil}piperidin-3-il) -4-hidroxipiperidin-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 461.2.
Ejemplo 211 (3-exo) -N- ( (3S) -l-{ [5- (Dimetilamino) -1-naftil] sulfonil} piperidin-3-il) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 487.3.
Ejemplo 212 (3-endo) -N- ( (3S) -l-{ [5- (Dimetilamino) -1-naftil] sulfonil} piperidin-3-il) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 487.3. 3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2. l]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 445.2.
Ejemplo 214 N- [ (3S) -1- (2-Fluorofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabicydo[3.2.l]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196. CLEM: (M + H)+ = 348.2.
Ejemplo 215 N- [ (3S) -1- (4-Fluorofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196. CLEM: (M + H) + = 348.2. (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-Cianofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196. CLEM: (M + H)+ = 355.3.
Ejemplo 217 (3-endo) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (metilsulfonil) fenil] piperidin-3-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196. CLEM: (M + H)+ = 408.2. (3-endo)-3-Hidroxi-N-{(3S)-l- [4- (trifluorometoxi) fenil] piperidin-3-il} -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196. CLEM: (M + H)+ = 414.2.
N-{ (3S)-1- [ (4-cloro-l-naftil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 123, etapas 3 y 4, seguido por un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 9, etapas 2 y 3. CLEM: (M + H)+ = 452.2.
N- [ (3S) -1- (5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 385.3. 4-Hidroxi-N-{(3S)-l-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il] piperidin-3-il} adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 425.2.
N- [ (3S) -1- (2-Cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 391.2/393.2.
Ejemplo 223 N- [ (3S) -1- (4-Cloropirimidin-2-il)piperidin-3-il] -4-hi dr oxi adaman t an - 1 - c arboxami da Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ 391.2/393.2.
Ejemplo 224 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-piridin-4-ilfenil)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 432.3.
Ejemplo 225 N-{(3S)-l-[4-(3-Fluoropiridin-4-il)fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 450.3. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (isoquinolin-5-ilsulfonil)piperidin-3-il]piperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 419.2. Ejemplo 227 (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (isoquinolin-5-ilsulfonil) piperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2 ,l]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 445.2.
Ejemplo 228 (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (2-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 444.2. (3-exo) -3-hidroxi-N- [ (3S) -1- (2-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 444.2.
Ejemplo 230 (3-exo)-N-{ (3S)-1- [ (4-cloro-l-naftil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 478.1/480.2. Ejemplo 231 (3-endo) -N-{ (3S)-1- [ (4-cloro-l-naftil) sulfonil]piperidin-3-i1} -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 478.1/480.2. 4-hidroxi-N- [ (3S) -1- (2-Naftilsulfonil) iperidin-3-il]piperidin-l-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 418.2. Ejemplo 233 N-[(3S)-l-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-ilsulfonil)piperidin-3-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 410.2.
Ejemplo 234 (3-endo) -N- [ (3S) -1- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-4-ilsulfonil) piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 163, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 436.2. 6-((3S)-3-{[ (4-Hidroxi-1-adamantil)carbonil]amino}piperidin-1-il) -N,N-dimetilnicotinamida Una mezcla de 4-hidroxi-N- [ ( 3S) -piperidin-3-il ] adamantan-1-carboxamida (13.9 mg, 0.0000500 mol, preparado al usar un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapas 1-3), 6-cloro-N, N-dimetilnicotinamida (13.8 mg, 0.0000750 mol) y N,N- diisopropiletilamina (19.4 mg, 0.000150 mol) en N, N-dimetilformamida (0.500 mL, 0.00646 mol) se irradió bajo microondas a 120°C durante 10 min. La mezcla se ajustó con TFA hasta pH = 2.0 y se diluyó con metanol (0.8 mL) . La solución resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 427.2. 6- [(3S) -3- ({[4- (acetiloxi) -1-adamantil]carbonil}amino)piperidin-l-il] -3' , 6' -dihidro-3,4 ' -bipiridin-1' (2 ?) -carboxilato de tert-butilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 198. CLEM: (M + H)+ = 579.3.
Ejemplo 237 (3S)-3-{ [ (5-oxo-4-azatriciclo[4.3.1.1(3,8)]undec-l-il) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo Etapa 1. (3S) -3- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-carboxilato de bencilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 123, etapa 1. CLEM: (M + H)+ = 335.2.
Etapa 2. clorohidrato de (3S) -3-aminopiperidin-l-carboxilato de bencilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapa 3. CLEM: (M + H)+ = 271.3.
Etapa 3. (3S)-3-{ [ (4-oxo-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 141, etapa 1. CLEM: (M + H)+ = 411.2.
Etapa 4. (3S) -3- ({ [4- (hidroxiimino) -1-adamantil] carbonil} amino) piperidin-1-carboxilato de bencilo (3S)-3-{ [ (4-oxo-l-adamantil ) carbonil ] amino }piperidin- 1-carboxi lato de bencilo (82.1 mg, 0.000200 mol) en metanol (1.0 mL) se trató con hidroxilamina (50.0 µL, 0.000817 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5. (3S)-3-{ [ (5-oxo-4-azatriciclo [4.3.1.1 (3 , 8) ]undec-l-il) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo (3S)-3-({[4- (hidroxiimino) -1-adamantil] carbonil} amino) piperidin-1-carboxilato de bencilo (0.083 g, 0.00020 mol) se trató con HCl concentrado (0.3 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizó con NaOH ÍN hasta pH = 3 y se diluye con DMF (3.0 mL) . La mezcla resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 426.2.
Ejemplo 238 (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-nitrofenil)piperidin-3-il] -8-azabicicio [3.2.1] octan-8-carboxamida Etapa 1: (3S) -1- (4-nitrofenil) piperidin-3-amina A una solución agitada de ( 3S) -piperidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (2.50 g, 0.0125 mol) en N,N-Dimetilformamida (15.00 mL, 0.1937 mol) se agregó 4-fluoronitrobenceno (2.29 g, 0.0162 mol), carbonato de potasio (2.59 g, 0.0187 mol). Después de agitar la mezcla de reacción a 90°C durante 13 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con EtOAc, se lava con agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron y concentraron in vacuo y el residuo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (M+H)+ 322.2. El material crudo preparado anteriormente se trató con 50 mL de TFA a temperatura ambiente durante lh. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lava con NaOH 1 N. Las capas orgánicas se combinaron, se lavan con agua, salmuera, se secan y evaporan hasta secarse. CLEM (M+H) + 222.2.
Etapa 2: (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-nitrofenil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 123, etapas 3 y 4. CLEM: (M + H)+ = 375.2.
N- ( (3S) -l-{4- [ (l-Acetilpiperidin-4-il)oxi] fenil}piperidin-3-il)-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4, partiendo de 4-hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida y 4- (4-clorofenoxi )piperidin-l-carboxilato tert-butilo para proporcionar 4- [4- ( (3S) -3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) fenoxi ]piperidin-l-carboxilato de tert-butilo, el cual se desprotegió y aciló subsecuentemente usando el protocolo resumido en el ejemplo 1 etapa 2. CLEM: (M + H)+ = 496.3. 4- [4-( (3S) -3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l- il) fenoxi] piperidine-1-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 239. CLEM: (M + H)+ = 512.3. 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4- { [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] oxi}fenil)piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 239. CLEM: (M + H)+ = 532.3.
Ejemplo 242 N-( (3S)-l-{4- [Acetil (metil)amino]fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 426.3.
Ejemplo 243 (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-Aminofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2. l]octan-8-carboxamida Una mezcla de (3-endo) -3-hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-nitrofenil) piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida (1.86 g, 0.00497 mol, preparado como el ejemplo 238) en 50 mL de MeOH se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C bajo presión de globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. CLEM: (M + H)+ = 345.3. (3-endo) -3-Hidroxi-N- ( (3S)-l-{4- [ (metilsulfonil)amino] fenil}piperidin-3-il)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida A una mezcla de (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-aminofenil ) piperidin-3-il ] -3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxamida (30.0 mg, 0.0000871 mol, preparado como el ejemplo 243) y 4-dimetilaminopiridina (16.0 mg, 0.000131 mol) en cloruro de metileno (0.30 mL, 0.0047 mol) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.00843 mL, 0.000109 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de remover los volátiles in vacuo el residuo se diluyó con agua y ACN y se purifica en RP-CLAR para dar el producto CLEM (M+H)+ 423.2. {4- [ (3S) -3- ( { [ (3-endo) -3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}amino)piperidin-l-il] fenil}carbamato de etilo A una mezcla de (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-aminofenil ) piperidin-3-il] -3 -hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida (30.0 mg, 0.0000871 mol, preparado como el ejemplo 243) en cloruro de metileno (0.30 mL, 0.0047 mol) se agregó 1.0 M de hidróxido de sodio en agua (0.1306 mL) seguido por cloroformiato de etilo (0.0104 mL, 0.000109 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. Después de remover los volátiles in vacuo, el residuo se neutralizó con TFA diluido y se purifica en RP-CLAR para dar el producto deseado. CLEM (M+H) 417.3. (3-endo) -3-Hidroxi-N- { (3S) -1- [4- (2-oxopiperidin-l-il)fenil]piperidin-3-il}-8-azabiciclo[3.2. l]octan-8-carboxamida A una mezcla de (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-aminofenil) piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxamida (30.0 mg, 0.0000871 mol, preparado como el ejemplo 243) y 4-dimetilaminopiridina (15.96 mg, 0.0001306 mol) en tetrahidrofurano (0.80 mL, 0.0099 mol) se agregó cloruro de 5-bromovalerilo (0.0146 mL, 0.000109 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h para proporcionar el producto acilado, el cual se detectó por CLEM (M+H)+ 507.2. A la mezcla de reacción se agregó 1.0 M de tert-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0.261 mL) . Después de agitar durante 2 h los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se neutralizó al diluir TFA y se purifica en RP-CLAR para proporcionar el producto deseado. CLEM (M+H)+ 427.3.
Ejemplo 247 N-{ (3S) -1- [4- (Acetilamino) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 412.2.
Ejemplo 248 N-{(3S)-1- [4-(Acetilamino) fenil]piperidin-3-il} -4-oxoadamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1, 3 y 4. CLEM: (M + H)+ = 410.2.
Ejemplo 249 N-( (3S)-l-{4- [ (Ciclopropilcarbonil) amino] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantan-l-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 438.3.
Ejemplo 250 4-Hidroxi-4-metil-N- { (3S) -1- [5- (trifluorometil )piridin-2-il] piperidin-3-il} damantan-1-carboxamida Etapa 1: (3S) -3- { [ (4-hidroxi-4-metil-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de bencilo (3S) -3-{ [ (4-oxo-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-1-carboxilato de bencilo (41.0 mg, 0.0000999 mol, preparado como el producto de la etapa 1 en la síntesis del ejemplo 171) en THF (2.0 mL) se enfrió con un baño de hielo seco hasta -78°C. La solución fría se agregó metillitio (0.15 mL, 0.0050 mol). Después de agitar durante 30 min., la reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida.
Etapa 2: 4-Hidroxi-4-metil-N- [ (3S) -piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida Este compuesto se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 3. CLEM: (M + H)+ = 293.3.
Etapa 3: 4-Hidroxi-4-metil-N- { (3S) -1- [5- (trifluorometil )piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantan-1-carboxamida Una mezcla de 4-hidroxi-4-metil-N- [ ( 3S ) -piperidin-3-il] adamantan-1-carboxamida (20.6 mg, 0.0000704 mol), 2-cloro-5- ( tri fluorometil ) piridina (19.2 mg, 0.000106 mol) y N, N-diisopropiletilamina (35 uL, 0.00020 mol) en N,N-Dimetilformamida (0.705 mL, 0.00911 mol) se irradió bajo microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla se ajustó con TFA hasta pH = 2.0 y se diluyó con metanol (0.8 mL) . La solución resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado. CLEM: (M + H)+ = 438.3. [4-((3S)-3-{[ (4 -hidroxi -1 -adamantil) carbonil] amino } piper idin-1-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 171, etapas 1-4. CLEM: (M + H)+ = 428.3. (3-endo) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196, etapas 1 y 2. CLEM: (M + H)+ = 398.2. (3-endo) -N- [ (3S) -l-Bifenil-4-ilpiperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 196, etapas 1 and 2. CLEM: (M + H) 406.3.
Ejemplo 254 (3-endo)-N-( (3S) -l-{4- [ (Ciclopropilacetil) amino] fenil} piperidin-3-il) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida A una mezcla de (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-aminofenil ) piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida (30.0 mg, 0.0000871 mol, preparado como el ejemplo 243) y ácido ciclopropanacético (10.9 mg, 0.000109 mol) en N,N-Dimetilformamida (0.30 mL, 0.0039 mol) se agregó hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (57.8 mg, 0.000131 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min. , N,N-diisopropiletilamina (0.0303 mL, 0.000174 mol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. La mezcla cruda se diluyó con ACN y agua y se purificó en RP-CLAR para dar el producto deseado. CLEM (M+H)+ 427.3.
Ejemplo 255 (3-endo) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida A una mezcla de (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-aminofenil) piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida (30.0 mg, 0.0000871 mol, preparado como el ejemplo 243) y 4-dimetilaminopiridina (15.96 mg, 0.0001306 mol) en tetrahidrofurano (0.80 mL, 0.0099 mol) se agregó cloruro de 4-bromobutanoilo, (0.0126 mL, 0.000109 mol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante lh, 1.0 M de potasio en tetrahidrofurano (0.348 mL) se agregó y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se neutralizó con TFA diluido y se purifica en RP-CLAR para dar el producto. CLEM (M+H)+ 427.3.
Ejemplo 256 (3-endo) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [5- (trifluorometil)piridin-2- il]piperidin-3-il}-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxamida Una mezcla de clorohidrato de (3-endo) -3-hidroxi-N- [ (3S) -piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxamida (15.3 mg, 0.0000528 mol; preparado como el ejemplo 163, etapas 1-3), N,N-diisopropiletilamina (55 µL, 0.00032 mol), y 2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (15.0 mg, 0.0000826 mol) en N-metilpirrolidinona (0.75 mL, 0.0078 mol) se irradió con microondas a 150°C durante 15 min. CLEM (M+H)+ 399.2. hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxamida El compuesto del título se preparó usando un procedimiento que fue análogo al que se describe para la síntesis del ejemplo 256. CLEM: (M + H)+ = 349.3.
Ejemplo A Ensayo enzimático de llßHSDl Todos los ensayos in vitro se realizaron con lisados clarificados como la fuente de actividad llßHSDl. los transfectantes transitorios HEK-293 que expresan una versión etiquetada en epítopo de llßHSDl humano de longitud completa se cosecharon por centrifugación. Se suspendieron células aproximadamente 2 x 107 en 40 mL de solución amortiguadora de lisis (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, NaCl 0.1 M, MgC12 1 mM, y sacarosa 250 M) y se lisaron en un microfluidizador. Los lisados se clarificaron por centrifugación y los sobrenadantes se procesaron en alícuotas y se congelan. La inhibición de llßHSDl por los compuestos de prueba se evalúa in vitro por un Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de prueba secos se disolvieron a 5 mM en DMSO. Estos se diluyeron en DMSO hasta concentraciones apropiadas para el ensayo SPA. Se coloca en puntos 0.8 µL de diluciones en serie de 2 veces de compuestos en placas de 384 pozos en DMSO de tal manera que 3 bitácoras de la concentración del compuesto se cubren. Se agregaron 20 µL de lisado clarificado a cada pozo. Las reacciones se inician por la adición de 20 µL de mezcla substrato-cofactor en solución amortiguadora de ensayo (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, NaCl 0.1 M, MgCl2 1 mM) hasta concentraciones finales de 400 µM NADPH, 3H-cortisona 25 nM y Tritón X-100 al 0.007%. Las placas se incubaron a 37°C durante una hora. Las reacciones se apagaron por la adición de 40 µL de perlas SPA cubiertas con anti-ratón que se han incubado previamente con carbenoxolona 10 µM y un anticuerpo monoclonal específico de cortisol. Las placas apagadas se incubaron durante un mínimo de 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer en un contador de escintilación Topcount. Los controles sin lisado, lisado inhibidor, y sin mAb se corren rutinariamente. Aproximadamente 30% de cortisona de entrada se reduce por llßHSDl en la reacción no inhibida bajo estas condiciones. Los compuestos de prueba que tienen un valor IC50 de menos de alrededor de 20 µM de conformidad con este ensayo se consideran activos.
Ejemplo B Ensayos basados en células para actividad HSD Se aislaron células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) de voluntarios humanos normales por centrifugación de densidad Ficoll. Las células se colocan a 4xl05 células/pozo en 200 µL de medio AIM V (Gibco-BRL) en placas de 96 pozos.
Las células se estimularon durante la noche con 50 ng/ml de IL-4 humano recombinante (R&D Systems) . La mañana siguiente, se agregó cortisona 200 nM (Sigma) en presencia o ausencia de varias concentraciones del compuesto. Las células se incubaron durante 48 horas y luego se cosecharon los sobrenadantes . La conversión de cortisona a cortisol se determina por un ELISA comercialmente disponible (Assay Design) . Los compuestos de prueba que tienen un valor IC50 de menos lde alrededor de 20 µM de conformidad con este ensayo, se consideran activos.
Ejemplo C Ensayo celular para evaluar el antagonismo MR Los ensayos para antagonismo MR se realizaron esencialmente como se describe (Jausons-Loffreda et al. J. Biolumin and Chemilumin, 1994, 9: 217-221). Brevemente, las células HEK293/MSR (Invitrogen Crop.) se co-transfectan con tres plásmidos: 1) uno diseñado para expresar la proteína de fusión del dominio de enlace de ADN GAL4 y el dominio de enlace del ligando del receptor mineralocorticoide, 2) uno que contiene la secuencia de activación en dirección ascendente GAL4 colocada en dirección ascendente de un gen reportero de luciferasa de luciérnaga (pFR-LUC, Stratagene, Inc) , y 3) uno que contiene el gen reportero de luciferasa de Renilla clonado en dirección descendente del promotor de timidina cinasa (Promega) . Las transfecciones se realizaron usando el reactivo FuGENE6 (Roche) . Las células transfectadas están listas para usarse en ensayos posteriores 24 horas después de la transfección. Con objeto de evaluar la capacidad del compuesto para antagonizar el MR, los compuestos de prueba se diluyen en medio de cultivo celular (E-MEM, FBS despojado de carbón vegetal al 10%, L-glutamina 2 mM) complementado con aldosterona 1 nM y se aplica a las células transfectadas durante 16-18 horas. Después de la incubación de las células con el compuestos de prueba y aldosterona, la actividad de la luciferasa de luciérnaga (que indica el agonismo MR por aldosterona) y luciferasa de Renilla (control de normalización) se determinan usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo (Promega) . El antagonismo del receptor mineralocorticoide se determina al observar la capacidad del compuesto de prueba para aligerar la actividad de luciferasa de luciérnaga inducida por aldosterona. Los compuestos que tienen un IC50 de 100 µM o menos se consideran activos. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones también se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada una de las referencias, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones, citadas en la presente solicitud se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula la: [a o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, caracterizado porque: L está ausente, S(0)2, S(O), S, C(O), C(0)0, C(0)0-(alquileno C?-3) , o C(0)NRL; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; RL es H o alquilo Ci-e; R1 es H, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (0)2NRc'Rd' , alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, 6 arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R2 es H, alquilo C?-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R3 es H, alquilo C?-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' ; o R3 es NR3aR3b; R3a y R3 son cada uno independientemente, H, alquilo Ci-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'; o R3a y R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente, H, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', OC(0)NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC' C (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , SRb' , alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan y la porción -NR2CO- intermedia de un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R14 es halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N0 , ORa' , SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', 0C(0)Rb', OC (0)NRc' Rd' , NRc'R ', NRc'C(0)Rd', NRC' C (O) OR ' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' , o S(0)2NRc'Rd' ; W, W y W" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6/ 0, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2.6, alquinilenilo C2_6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; X, X' y X" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2_8; Y, Y' e Y" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6# 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, SONRe, o NReCONRf, en donde el alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno independientemente, H, halo, CN, N02 , OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6/ arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, Ó S(0)2NRcR ; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilalquilo de 3-14 miembros o hetericicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde -W-X-Y-Z es otro diferente a H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es otro diferente a H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es otro diferente a H; Ra y Ra' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R y Rb' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo 2-6 r arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; 7 o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc, y R<3, SQn cacja uno independientemente, H, alquilo C?_ ?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6# alquinilo C2-6/ arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?_ 6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, 7 OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; y q es 1 ó 2. con la condición de que: (a) cuando L está ausente y R2 es metilo, luego R3 es otro diferente un alquilo C2-3 substituido por S(0)2R ; (b) cuando L está ausente y R3 es metilo, luego R2 es otro diferente a etilo substituido por NRc'Rd' ; (c) cuando L es S(0)2 y Ar es "4-metilfenilo, luego R3 es otro diferente a piperazin-1-ilo el cual es 4-substituido por arilo . (d) cuando L es S(0)2 y q es 2, luego Ar es otro diferente a arilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. (e) cuando L es C(0)NH y Ar es fenilo substituido por COOH, luego R3 es otro diferente a heteroarilo substituido por 2 -W'-X'-Y'-Z', o etilo substituido por 2 -W'-X'-Y'-Z'. (f) R3 es otro diferente a piperidin-3-ilo el cual es N-substituido por un -C (O) - (alquilo C?_ ) o un -C (O) O (alquilo C?_ 4) • 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es S(0)2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L está ausente. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es C(0) . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es C(0)NRL. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es C (0)0- (alquileno C?_3) . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula lia: ila. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ar es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 -W-X-Y-Z. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ar es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 halo, nitro, ciano, amino, alquilo C?-4, alcoxi C?- , haloalquilo C?_ , haloalcoxi C?-4, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquiloxi, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonil (alquil) amino, ' alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, acilamino, acil (alquil) amino, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo substituido por alcoxicarbonilo, 2-oxopiperidinilo, o 2-oxopirrolidinilo; en donde el arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquiloxi, son cada uno opcionalmente substituido por uno o más halo, ciano, alcoxi C?-4, acilo, acilamino, alquilsulfonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, biciclo [3.2.1] octanilo, norbornilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, azepan-7-on-ilo, 8-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, indolilo, quinolinilo, indol-3-ilmetilo, o fenilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 ó 2 -W'-X'-Y' -Z' . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, biciclo [3.2.1] octanilo, norbornilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, azepan-7-on-ilo, 8-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, o fenilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 ó 2 halo, OH, alquilo C?- , alcoxi C?-4, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, o alquilcarboniloxi; en donde el arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1 ó 2 alquilo Cl-4 o heterocicloalquilo opcionalmente substituido por alcoxicarbonilo . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Illa: lila. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula IVa: IVa. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Va: - 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es H, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2R ', S (O) 2NRc'Rd' , alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2. ?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R2 es H, alquilo C?-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R3 es H, alquilo C?-6, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 —W'-X'-Y'-Z'; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente, H, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', OC(0)NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC' C (O) OR ' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd' , SRb' , alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-i0f arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan y la porción -NR2CO- intermedia forman un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14 ; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-7 miembros el cual es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R14 es halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, OR ' , SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', 0C(O)Rb', OC (0) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC' C (O) ORa' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2R ' , ó S(0)2NRc'Rd' ; W, W' y W" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?_6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2_6, 0, S, NRe, CO, COO, CONR?, SO, S02 , S0NRe, o NReCONRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi Cl-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; X, X' y X" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6/ alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_ , amino, alquilamino C?- o dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y" son cada uno independientemente, ausentes, alquenilo C?_6, alquenilenilo C2.6, alquinilenilo C2-6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo C?-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6 son cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z" son cada uno independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8/ alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02 , 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, ó S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W" -X" -Y" -Z" ; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' se enlazan al mismo átomo opcionalmente formando un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-14 miembros opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es otro diferente a H; en donde -W'-X'-Y'-Z' es otro diferente a H; en donde -W"-X"-Y"-Z" es otro diferente a H; Ra y Ra' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-ß, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo Ci-ß, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo Ci-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; R ' y Rd' son cada uno independientemente, H, alquilo Ci-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6» arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?0, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?0, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con H, OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; y q es 1 ó 2. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es arilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo; nitro; ciano; alquilo C?- ; haloalquilo C?-4; alcoxi C?-4; haloalcoxi C?- ; dialquilamino; dialquilaminocarbonilo; alquilsulfonilo; cicloalquiloxi; heteroariloxi; ariloxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; fenilo opcionalmente substituido por uno o más halo, ciano, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, o -NHC (O) - (alquilo C?-4) ; o piridilo opcionalmente substituido por uno o más halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o -NHC (O) - (alquilo C?-4) . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es heteroarilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, quinolinilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazolilo, isoquinolinilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es piridilo, tienilo, o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ar es piridilo, quinolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, isoquinolinilo, tienilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?_4 o ariloxi. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque q es 1. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo cada uno opcionalmente es alquilo C?-6 opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es alquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alcoxi C?_4, fenilo, fenilo substituido por halo, feniloxi, piridilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, o ariisulfonilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 halo o alquilo C?-4. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es arilo o cicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalenilo, norbornilo, o adamantilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 —W'-X'-Y'-Z'. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es fenilo o naftilo, cada uno • opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, alcoxialquilo C2- 8/ arilo, ariloxi, piridilo, o azepan-2-on-ilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 halo, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, haloalquilo C?_4, arilo o ariloxi. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y' -Z' . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es piperidinilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-ZX 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es piperidinilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 CO- (alquilo CX- ) , C (O) O- (alquilo C?_ 4) , S02- (alquilo C?- ) , S02-arilo o S02- (arilo substituido por 1 ó 2 halo o alquilo C?_4) . 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es piridilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es piridilo. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es 8-aza-biciclo[3.2. l]octanilo, indolilo, morfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, o tiomorfolino, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es H. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 es H. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene la fórmula II: p. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque Ar es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o 2,1,3-benzoxadiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 halo, ciano, nitro, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, acilamino, alquilsulfonilo, o dialquilamino. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R3 es alquilo C?-4, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, morfolino, S-oxo-tiomorfolino, S, S-dioxo-tiomorfolino, tiomorfolino, o 8-aza-biciclo [3.2.1] octanilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 o 2 OH; alquilo C?-4; alcoxi C?-4; haloalquilo C?-4; fenilo; feniloxi; ariisulfonilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 halo o alquilo C?-4; clorofenilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; o alquilsulfonilo . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es H, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Ra', S (O) 2NRc'Rd' , alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2. 10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R2 es H o alquilo C?-6; R3 es H, alquilo C?_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 -W' -X'-Y'-Z' ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente, H, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', OC(0)NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC'C (O) OR ' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (O) 2NRC' R ' , SRb' , alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o/ alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es H; R2 es H; R3 es alquilo C?-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por I, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' ; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es otro diferente a piperidinilo substituido. 46. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de: N- (3R) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida; N- (3R) -1- [ (2-Nitrofenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida; N- [ (3R) -1- (2-Naftilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N- (3R) -1- [ (3-clorofenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida; N- (3R) -1- [ (4-propilfenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida; N-{ (3R) -1- [ (4-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3R) -1- [ (3-metoxifenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N- (3R) -1- [ (3-cloro-4-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida; 1- (4-Clorofenil) -N- [ (3R) -1- ( fenilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 1-Metil-N- [ (3R) -1- ( fenilsulfonil )piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3R) -1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 4-Metoxi-N- [ (3R) -1- ( fenilsulfonil )piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N- [ (3S) -1- ( fenilsulfonil )piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (2-fluorofenil)sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (2-Clorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N- { (3S) -1- [ (2-Bromrofenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (2-Cianofenil)sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (2-Nitrofenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -1- { [2- (trifluorometil) fenil] sulfonil }piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -1- { [2- (Trifluorometoxi) fenil] sulfonil }piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N- { (3S) -1- [ (2-Fenoxifenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Clorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cianofenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-((3S)-l-{[3- (Trifluorometil) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Fenoxifenil) sulfonil ]piperidin-3-il }ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (4-fluorofenil)sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-1- [ (4-clorofenil) sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -l-{ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) -ciclohexano-carboxamida; N- (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-ilciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -l-{ [4- (acetilamino) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (4-isopropilfenil) sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (4-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -l-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil }piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -l-{ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] sulfonil}piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N- ( (3S) -l-{ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] sulfonil }piperidin-3-il) ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (4-tert-butilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (4-fluoro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (2, 3-diclorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (2, 6-diclorofenil) sulfonil] piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (2, 5-diclorofenil)sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{(3S)-l-[ (3, 4-diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-4-fluorofenil) sulfonil ] piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (5-cloro-2-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il } ciclohexancarboxamida; N-{(3S)-l-[(2, 6-difluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -l-[ ( 3, 4-dimetoxifenil) sulfonil ]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N-{(3S)-l-[(2, 5-dimetoxifenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N- [ (3S) -1- (1-naftilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N- [ (3S) -1- (piridin-3-ilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N- [ (3S) -1- (2-tienilsulfonil)piperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N-{(3S)-l-[(3, 5-dimetilisoxazol-4-il) sulfonil]piperidin-3-il }ciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (4-fenoxipiridin-3-il) sulfonil]piperidin-3-il}ciclohexancarboxamida; N- { (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il}ciclopentancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1}adamantan-1-carboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il} -2-metilpropanamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2, 2-difenilacetamida; l-Acetil-N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}piperidin-4-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il) -1- (4-clorofenil) ciclopentancarboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-l-metilciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -l-[ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-metoxiciclohexancarboxamida; trans-N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} -3-metoxiciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-metoxiciclohexancarboxamida; trans-N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil ] piperidin-3-il} -4-metoxiciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -l-[ (3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxiciclohexancarboxamida; trans-N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil ]piperidin-3-il} -4-hidroxiciclohexancarboxamida; N-{ (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-l-fenilciclopropancarboxamida; N-{ (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1 }bifeni1-2-carboxamida; N-{ (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}cicloheptancarboxamida; (3S)-3-[ ( (3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-ilamino) carbonil ]piperidin-l-carboxilato de tert-Butilo; (3S) -N- (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il-l- (metilsulfonil) piperidin-3-carboxamida; (3S) -N- (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il-l- (metilsulfonil) piperidine-3-carboxamida; (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil] -N- (3S) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-ilpiperidina-3-carboxamida; N-{ (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}benzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2-metilbenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2-clorobenzamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1 } -3-fluorobenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3-metoxibenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-3- (trifluorometil) benzamida; N-{ (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}piridina-2-carboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il }piridina-3-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ ( 3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil ]piperidin-3-il}piridina-4-carboxamida; N-{ (3S) -l-[ ( 3-Cloro-2-metilfenil ) sulfonil ]piperidin-3-il}-4-metoxibenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-3-fenoxibenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} -1-naftamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1 } -2-metoxibenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2 , 5-difluorobenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-2-fluoro-4- (trifluorometil) benzamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-4-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-2-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-3 , 5-difluorobenzamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-2, 6-difluorobenzamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 4-Metoxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 4- (Hidroximetil) -N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 2-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] biciclo [3.2.1 ] octano-6-carboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; 3-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 1-Metil-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 4-Metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 4-Etil-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; 3-Metoxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]ciclohexancarboxamida; 4-Metoxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclohexancarboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il]biciclo[2.2. l]heptano-2-carboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] cicloheptanocarboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida; 2-Metil-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] benzamida; 5-Cloro-2-metil-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] benzamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il]bifenil-4-carboxamida; 3-Metoxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]benzamida; 4-Metoxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] benzamida; 4-Fenoxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]benzamida; 2- (2-Metil-lH-indol-3-il) -N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il ] acetamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -lH-indole-3-carboxamida; N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] -ÍH-indol-2-carboxamida; 1-Metil-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il] -lH-indol-2-carboxamida; 2-Metil-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] quinolina-3-carboxamida; N-{ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]piperidin-3-i1}piperidina-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxipiperidina-l-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil ]piperidin-3-il}morfolina-4-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} tiomorfolina-4-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}piperidina-l-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il} -4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}morfolina-4-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil]piperidin-3-il} tiomorfolina-4-carboxamida; N-{ (3S)-l-[ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}piperidina-l-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il} -4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3-il}morfolina-4-carboxamida; N-{ (3S)-l-[ (2, 6-Diclorofenil) sulfonil] piperidin-3-il } tiomorfolina-4-carboxamida; 1-óxido de N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il} tiomorfolina-4-carboxamida; 1,1 -dióxido de N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il} tiomorfolina-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sul fonil] piperidin-3-il} tiomorfolina-4-carboxamida; 1-óxido de N-{ (3S) -1- [ (3-Cloro-2-metilfenil) sul fonil ] piperidin-3 -il } tiomorfolina-4-carboxamida; 1-óxido de N- { (3S) -1- [ (2 , 6- Diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-3-il } tiomorfolina-4-carboxamida ; 1,1-dióxido de N-{ (3S) -1- [ (2 , 6-Diclorofenil) sulfonil ] piperidin-3 -il } tiomorfolina-4-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -l-piridin-4-ilciclobutancarboxamida; N- [ (3S) -l-Fenilpiperidin-3-il] -l-piridin-3-ilciclobutancarboxamida; 1-fenil-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] ciclopropancarboxamida; 4-{3-fluoro-4- [1- ( { [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] amino}-carbonil) -ciclopropil] fenil}piperazina-l-carboxilato de metilo; (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidina-l-carboxilato de bencilo; 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [6- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{ (3S)-l-[5-(trifluorometil)piridin-2-i1] piperidin-3-i1}adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N-[ (3S)-1- (5-Cianopiridin-2-il)piperidin-3-il]-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 6-( (3S)-3-{ [ (4-Hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N,N-dimetilnicotinamida; 6- ( (3S) -3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil]amino}piperidin-l-il)nicotinato de metilo; 4-Hidroxi-N- { (3S) -1- [4- (trifluorometil) fenil]piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- { (3S) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil]piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [4- (Benciloxi) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (3-Fluoropiridin-4-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (1 , 3-tiazol-2-il ) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; (3S) -3-{ [ (4-Hidroxi-1-adamantil) carbonil] amino} -N-fenilpiperidina-1-carboxamida; N- [ (3S) -l-Benzoilpiperidm-3-il] -4-hidroxiadamantano-l-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-piridin-3-ilfenil) piperidin-3-il]adamantano-l-carboxamida; N-{ (3S) -1- [5- (4-Clorofenil)piridin-2-il]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-l-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-piridin-2-ilfenil) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; (1S, 5S) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (1-naftilsulfonil) piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (1S,5S) -N-{ (3S)-l-[ (2, 6-Diclorofenil ) sulfonil] piperidin-3-il} -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (1S,5S) -N-{ (3S)-1- [ (3-Cloro-2-fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il} -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (1S, 5S)-N-{ (3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3-il} -3 -hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (1S, 5S) -N-{ (3S) -1- [ ( 3-clorofenil ) sulfonil ]piperidin-3 -il} -3 -hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octaño-8-carboxamida; (lS,5S)-3-Hidroxi-N-{ (3S)-l-[ (3-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il } -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (1S, 5S) -N-{ (3S) -1- [ (2-Fluorofenil) sulfonil] piperidin-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxamida; (lS,5S)-3-Hidroxi-N-{ (3S)-l-[ (2-metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N-((3S)-l-{4-[2- (Dietilamino) -2-oxoetoxi] fenil }piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantano-l-carboxamida; N-( (3S)-l-{4- [ (Ciclopropilcarbonil) (metil) amino] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 7-Oxo-N-{ (3S) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] piperidin-3-il }azepano-4-carboxamida; 7-Oxo-N-{ (3S) -1- [5- (trifluorometil)piridin-2-il ] piperidin-3-il}azepano-4-carboxamida; 7-Oxo-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] azepano-4-carboxamida; N- [ (3S) -1- (2-Fluoro-4-piridin-4-ilfenil)piperidin-3-il] • 4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (1-naftilsulfonil)piperidin-3-il] piperidina-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [4- (Difluorometoxi) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [3-Fluoro-5- (trifluorometil) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-l-carboxamida; N-{ (3S) -1- [3- (Difluorometoxi) fenil]piperidin-3-il} -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [5- (trifluorometil ) piridin-2-i1]piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [3-Cloro-5- ( trifluorometil)piridin-2-il ] piperidin-3-i1} -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [6-metil-4- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (6-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (6-Fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-metoxipiridin-2-il)piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- ( 6-metoxipiridin-2-il)piperidin-3-il]adamantano-l-carboxamida; N- [ (3S) -1- (5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N-[ (3S)-1- (5-Cloropiridin-2-il)piperidin-3-il]-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (2, 5-Difluoropiridin-3-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (3, 5-Difluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [4- (Ciclohexiloxi) fenil]piperidin-3-il} -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [4- (Ciclopentiloxi) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -l-fenilpiperidin-3-il]piperidina-l-carboxamida; (1S, 5S) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1-fenilpiperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N- [ (3S) -1- (3 , 4' -bipiridin-6-il)pi?eridin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N- ( (3S) -l-{5- [4- (Acetilamino) fenil]piridin-2-il}piperidin-3-il ) -4-hidroxiadamantano-l-carboxamida; N-{ (3S) -1- [5- (4-cianofenil)piridin-2-il]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [5- (4-metoxifenil)piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; [4-( (3S)-3-{ [ (4-Hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-1-il) fenil]metilcarbamato de etilo; N-[ (3S)-l-(5-{4- [ (Ciclopropilamino) carbonil] fenil}piridin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N-[(3S)-l-(6' -Fluoro-3 , 3 ' -bipiridin-6-il) piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-[4-((3S)-3-{[ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) fenoxi]piperidina-l-carboxilato de tert-butilo; 4-Hidroxi-N-[ (3S) -1- (6 ' -metoxi-3 , 3 ' -bipiridin-6-il) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; 6'-( (3S)-3-{[ (4-Hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) -3,3' -bipiridina-6-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-3-il ] piperidina-1-carboxamida; N- ( (3S) -l-{ [5- (Dimetilamino) -1-naftil] sulfonil}piperidin-3-il) -4-hidroxipiperidina-l-carboxamida; (3-exo) -N- ( (3S) -l-{ [5- (Dimetilamino) -1-naphthil] sulfonil}piperidin-3-il) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -N- ( (3S) -l-{ [5- (Dimetilamino) -1-naftil] sulfonil}piperidin-3-il) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; 3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N- [ (3S) -1- (2-Fluorofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N- [ (3S) -1- (4-Fluorofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-Cianofenil)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- { (3S) -1- [4- (metilsulfonil) fenil]piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- { (3S) -1- [4-( trifluorometoxi) fenil]piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N-{ (3S) -1- [ (4-Cloro-l-naftil)sulfonil]piperidin-3-il}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (trifluorometil )pirimidin-2-i1] piperidin-3-i1 }adamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (2-Cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N- [ (3S) -1- (4-Cloropirimidin-2-il)piperidin-3-il] -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-piridin-4-ilfenil) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [4- (3-Fluoropiridin-4-il) fenil]piperidin-3-i1 } -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (isoquinolin-5-ilsulfonil)piperidin-3-il]piperidina-1-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (isoquinolin-5-ilsulfonil)piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (2-naftilsulfonil) piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-exo) -3-hidroxi-N- [ (3S) -1- (2-naftilsulfonil) piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-exo) -N-{ (3S) -1- [ (4-Cloro-l-naftil)sulfonil]piperidin-3-il} -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo)-N-{ (3S)-l-[ (4-Cloro-l-naftil) sulfonil] piperidin-3-il} -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (2-naftilsulfonil)piperidin-3-il ] piperidina-1-carboxamida; N-[(3S)-1-(2,1, 3-Benzoxadiazol-4-ilsulfonil ) piperidin-3-il ] -4-hidroxipiperidina-l-carboxamida; (3-endo) -N- [ (3S) -1- (2 , 1 , 3-Benzoxadiazol-4-ilsulfonil) piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; 6- ( (3S) -3-{ [ (4-Hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N,N-dimetilnicotinamida; 6-[ (3S)-3-({ [4- (acetiloxi) -1-adamantil] carbonil}amino)piperidin-l-il] -3 ' , 6 ' -dihidro-3 , 4 ' -bipiridina-1 ' (2'H) -carboxilato; (3S)-3-{ [ (5-oxo-4-azatriciclo[4.3.1.1(3,8) ]undec-l-il) carbonil] amino}piperidina-l-carboxilato de bencilo; (3-endo) -3-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-nitrofenil) piperidin-3-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N- ( (3S) -l-{4- [ (l-Acetilpiperidin-4-il) oxi] fenil }piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantano-l-carboxamida; 4-[4-( (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) fenoxi]piperidina-l-carboxilato de metilo; 4-Hidroxi-N- [ (3S) -1- (4-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] oxi} fenil ) piperidin-3-il] adamantano-1-carboxamida; N-((3S)-l-{4- [Acetil (metil) amino] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; (3-endo) -N- [ (3S) -1- (4-Aminofenil) piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- ( (3S) -l-{4-[ (metilsulfonil) amino] fenil }piperidin-3-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; {4-[ (3S)-3-({ [ (3-endo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}amino)piperidin-l-il] fenil}carbamato de etilo; (3-endo) -3-Hidroxi-N-{ (3S) -1- [4- (2-oxopiperidin-l-il) fenil] piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; N-{ (3S) -l-[4- (Acetilamino) fenil]piperidin-3-il}-4-hidroxiadamantano-1-carboxamida; N-{ (3S) -1- [4- (Acetilamino) fenil]piperidin-3-il}-4-oxoadamantano-1-carboxamida; N-( (3S)-l-{4- [ (Ciclopropilcarbonil) amino] fenil}piperidin-3-il) -4-hidroxiadamantano-1-carboxamida;; 4-Hidroxi-4-metil-N-{ (3S) -1- [5- (trifluorometil )piridin-2-il]piperidin-3-il}adamantano-1-carboxamida; [4- ( (3S)-3-{ [ (4-hidroxi-l-adamantil) carbonil] amino}piperidin-l-il) fenil] carbamato de metilo; (3-endo)-3-Hidroxi-N-{ (3S) -l-[4-( trifluorometil) fenil]piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -N- [ (3S) -1-Bifenil-4-ilpiperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo)-N-( (3S)-l-{4-[ (Ciclopropilacetil) amino] fenil}piperidin-3-il) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- { (3S) -1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil]piperidin-3-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -3-Hidroxi-N- { (3S) -1- [5-(trifluorometil) piridin-2-il ] piperidin-3-il} -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; (3-endo) -N- [ (3S) -1- (6-Fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 46 y un portador farmacéuticamente aceptable. 48. Un método para modular llßHSDl o MR, caracterizado porque comprende poner en contacto el llßHSDl o MR con un compuesto de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 46. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la modulación se inhibe. 50. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, caracterizado porque la enfermedad se asocia con la expresión o actividad de llßHSDl o MR, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, insuficiencia cognoscitiva, depresión, demencia, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis, inflamación, una enfermedad cardiovascular, renal o inflamatoria, insuficiencia cardiaca, ateroesclerosis, arterieesclerosis, enfermedad arterial coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a la pared vascular, apoplejía, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico o daño a órgano objetivo relacionado con aldosterona general. 52. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 46, para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se asocia con expresión o actividad de llßHSDl o MR. 53. El uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde la enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, insuficiencia cognoscitiva, depresión, demencia, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis, inflamación, una enfermedad cardiovascular, renal o inflamatoria, insuficiencia cardiaca, ateroesclerosis , arterieesclerosis , enfermedad arterial coronaria , trombosis , angina , enfermedad vascular periférica , daño a la pared vascular , apoplej ía , dislipidemia , hiperlipoproteinemia , dislipidemia diabética , dislipidemia mezclada , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia , síndrome metabólico o daño a órgano obj etivo relacionado con aldosterona general . 54 . El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 46 , para la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad en un paciente , en donde la enfermedad se asocia con la expresión o actividad de llßHSDl o MT . 55 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 54 , caracteri zado porque la enfermedad es obesidad, diabetes , intolerancia a la glucosa , resistencia a la insulina , hiperglicemia , hipertensión, hiperlipidemia, insuficiencia cognoscitiva, depresión, demencia, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis, inflamación, una enfermedad cardiovascular, renal o inflamatoria, insuficiencia cardiaca, ateroesclerosis, arterieesclerosis, enfermedad arterial coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a la pared vascular, apoplejía, dislipidemia, hiper liporpoteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mezclada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico o daño a órgano objetivo relacionado con aldosterona general .
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042213A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
US7005445B2 (en) * 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758582A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008504276A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006037495A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with nuclear receptor subfamily 3, group c, member 2 (nr3c2)
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
GEP20125565B (en) * 2004-11-10 2012-07-10 Incyte Corp Lactam compounds and their pharmaceutical use
CN101103016A (zh) * 2004-11-18 2008-01-09 因塞特公司 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101496206B1 (ko) 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
WO2006074330A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200804382A (en) 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070197530A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-23 Yun-Long Li Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP5265513B2 (ja) * 2007-02-19 2013-08-14 株式会社カネカ 光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造方法
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
JP2010229034A (ja) * 2007-07-26 2010-10-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピロール誘導体
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
JP5450435B2 (ja) 2007-11-30 2014-03-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ヘテロアリールで置換されたピペリジン類
DE102008010221A1 (de) 2008-02-20 2009-08-27 Bayer Healthcare Ag Heteroaryl-substituierte Piperidine
DE102007057718A1 (de) 2007-11-30 2009-07-30 Bayer Healthcare Ag Heteroaryl-substituierte Piperidine
US8389511B2 (en) 2007-12-19 2013-03-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic derivative
US8188280B2 (en) * 2008-02-06 2012-05-29 Msd K.K. 3-substituted sulfonyl piperidine derivative
GEP20135957B (en) * 2008-06-19 2013-11-11 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and usage thereof
CA2730499A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010068806A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
DE102009014484A1 (de) 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
HUE038507T2 (hu) 2009-04-22 2018-10-29 Sma Therapeutics Inc 2,5-diszubsztituált arilszulfonamid CCR3-antagonisták
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022897A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
US8658639B2 (en) 2009-06-24 2014-02-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd N-substituted-cyclic amino derivative
WO2011021645A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
MX336559B (es) * 2010-03-17 2016-01-25 Axikin Pharmaceuticals Inc Antagonistas de ccr3 de arilsulfonamida.
EP2892884A1 (en) 2012-09-07 2015-07-15 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists
WO2016029454A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
US20180305334A1 (en) * 2015-10-14 2018-10-25 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
JP2022081710A (ja) * 2019-03-29 2022-06-01 ユーティアイ リミテッド パートナーシップ 関節リウマチを治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
JPWO2020203609A1 (es) * 2019-03-29 2020-10-08
CN115246842B (zh) * 2022-06-15 2024-05-24 深圳湾实验室 一类靶向去泛素化酶usp25和usp28的小分子抑制剂

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130088C (es) * 1960-03-14
US3849403A (en) * 1968-04-29 1974-11-19 American Home Prod 2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetrasubstituted-1h-3-benzazepines
JPS4939679B1 (es) * 1969-06-30 1974-10-28
US3647805A (en) * 1969-07-11 1972-03-07 Kyorin Seiyaku Kk Benzoylamino substituted 1-benzoyl-piperidines
DE2114420A1 (de) * 1971-03-25 1972-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Substituierte Phenylalkanol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US3933829A (en) * 1974-08-22 1976-01-20 John Wyeth & Brother Limited 4-Aminoquinoline derivatives
TR18917A (tr) * 1974-10-31 1977-12-09 Ciba Geigy Ag 1-(bis-triflormetilfenil)-2-oksopirolidin-4-karbonik asitleri ve bunlarin tuerevleri
FR2312247A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4439606A (en) * 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
JPS60149562A (ja) * 1984-01-13 1985-08-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製法
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
FR2672213B1 (fr) * 1991-02-05 1995-03-10 Sanofi Sa Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres.
JPH04275271A (ja) * 1991-03-04 1992-09-30 Lederle Japan Ltd インドメタシン誘導体
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5693567A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Xerox Corporation Separately etching insulating layer for contacts within array and for peripheral pads
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9517622D0 (en) * 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
GB9604311D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CN1246321C (zh) * 1999-12-03 2006-03-22 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物和含其作为活性成分的药物组合物
CZ20023479A3 (cs) * 2000-04-26 2003-04-16 Warner-Lambert Company Cyklohexylaminový derivát, jako subtyp selektivních antagonistů NMDA receptoru
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US6547958B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-15 Chevron U.S.A. Inc. Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59
MXPA04001144A (es) * 2001-08-07 2004-07-08 Banyu Pharma Co Ltd Compuestos espiro.
EA200400708A1 (ru) * 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
US6818772B2 (en) * 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
WO2004035581A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JO2397B1 (en) * 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
WO2004103980A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物
PE20050897A1 (es) * 2003-12-03 2005-11-06 Glaxo Group Ltd Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758582A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008504276A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
GEP20125565B (en) * 2004-11-10 2012-07-10 Incyte Corp Lactam compounds and their pharmaceutical use
CN101103016A (zh) * 2004-11-18 2008-01-09 因塞特公司 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
WO2006074330A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
CN101133026B (zh) * 2005-03-03 2011-07-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200804382A (en) * 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070197530A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-23 Yun-Long Li Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
CL2008001839A1 (es) * 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

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