MX2008009668A

MX2008009668A - Compuestos de amido y su uso como productos farmaceuticos

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Publication number: MX2008009668A
Application number: MXMX/A/2008/009668A
Authority: MX
Inventors: Yao Wenqing; Zhuo Jincong; Li Yunlong
Original assignee: Incyte Corporation; Li Yunlong; Yao Wenqing; Zhuo Jincong
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La presente invención se refiere a los inhibidores de la 11-(-hidroxil-esteroide deshidrogenasa tipo 1 y las composiciones farmacéuticas de la misma. Los compuestos de la invención pueden serútiles en el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con la expresión o actividad de la 11-(-hidroxil-esteroide deshidrogenasa tipo l, como es ejemplificado por la fórmula (I).

Description

COMPUESTOS DE AMIDO Y SU USO COMO PRODUCTOS FARMACEUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los moduladores de la ??-ß-hidroxilesteroide-deshidrogenasa tipo 1 (lipHSDl), las composiciones del mismo y los métodos de uso del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los glucocorticoides son hormonas esteroides que tienen la habilidad para modular una gran cantidad de procesos biológicos incluyendo el desarrollo, neurobiologia , inflamación, presión sanguínea y metabolismo. En humanos, el principal glucocorticoide endógenamente producido es el cortisol. Dos miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, el receptor de glucocorticoide (GR) y el receptor de mineralocorticoide (MR) , son los mediadores clave de la función del cortisol in vivo. Estos receptores poseen la habilidad para modular directamente la transcripción vía los dominios de dedo de zinc de enlace al ADN y los dominios de activación transcripcional . Esta funcionalidad, no obstante, es dependiente del receptor que se ha enlazado primeramente al ligando (cortisol); como tales, estos receptores son a menudo denominados como "factores de transcripción dependientes del ligando". El cortisol es sintetizado en la zona fasciculada Ref.: 195112 de la corteza adrenal bajo el control de un circuito de retroalimentacion neuroendócrino de corto plazo llamado el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) . La producción adrenal del cortisol procede bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) , un factor producido y secretado por la pituitaria anterior. La producción de ACTH en la pituitaria anterior es por si misma altamente regulada, siendo impulsada por la hormona de liberación de corticotropina (CRH) producida por el núcleo paraventricular del hipotálamo. El eje HPA funciona para mantener las concentraciones de cortisol en circulación dentro de limites restringidos, con la impulsión delantera al máximo diurno o durante periodos de estrés que son rápidamente atenuados por un circuito o bucle de retroalimentacion negativa que resulta de la habilidad del cortisol para suprimir la actividad de ACTH en la pituitaria anterior y la producción de CRH en el hipotálamo . La importancia del eje HPA en el control de las excursiones de glucocorticoide es evidente a partir del hecho de que la perturbación de esta homeostasis por la secreción o acción en exceso o deficiente, da como resultado el síndrome de Cushing o la enfermedad de Addison, respectivamente (Miller y Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds . Felig y Forman (McGraw-Hill , New York), 4a Ed.: 387-524). De manera interesante, el fenotipo de los pacientes con síndrome de Cushing se asemeja estrechamente a aquel del síndrome metabólico de Reaven (también conocido como Síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) que incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Paradójicamente, no obstante, los niveles de glucocorticoide en circulación son típicamente normales en pacientes con síndrome metabólico. Por décadas, se creía que los determinantes principales de la acción del glucocorticoide estaban limitados a tres factores principales: 1) los niveles en circulación del glucocorticoide (impulsado principalmente por el eje HPA) , 2) el enlace proteico de los glucocorticoides en circulación (por arriba del 95%), y 3) la densidad del receptor intracelular dentro de los tejidos objetivo. Recientemente, ha sido identificado un cuarto determinante de la función de glucocorticoide: el metabolismo de pre-receptor específico de tejido. Las enzimas 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1 (??ß?ß??) y 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenaba tipo 2 (11ß?3?2) catalizan la interconversión del cortisol activo ( corticosterona en roedores) y cortisona inactiva ( 11-deshidrocorticosterona en roedores). li HSDl ha mostrado que es una reductasa dependiente del NADPH, que cataliza la acción del cortisol a partir de la cortisona inerte (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174); de manera contraria, lipHSD2 es una deshidrogenasa dependiente de NAD, que cataliza la inactivación del cortisol a cortisona (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17). La actividad de estas enzimas tiene profundas consecuencias sobre la biología de los glucocorticoides como es evidente por el hecho de que las mutaciones en cualquier gen provocan patología en humanos. Por ejemplo, 11ß?3?2 es expresado en tejido sensible para aldosterona tales como la nefrona distal, la glándula salival y la mucosa colónica, donde su actividad de cortisol-deshidrogenasa sirve para proteger al receptor de mineralocorticoide intrínsecamente no selectivo, de la ocupación ilícita por el cortisol (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989). Los individuos con mutaciones en 11ß?3?2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol y, como resultado, presentan un síndrome de aparente exceso de mineralocorticoide (también denominado como "SAME") caracterizado por hipertensión, hipopotasemia y retención de sodio (Wilson et al. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95: 10200-10205) . De igual modo, las mutaciones en li HSDl y una enzima co-localizada generadora de NADPH, la hexosa-6-fosfato-deshidrogenasa (H6PD) , pueden dar como resultado deficiencia en la cortisona-reductasa (también conocida como CRD; Draper et al. (2003) Nat . Genet . 34: 434-439). Los pacientes con CRD excretan virtualmente todos los glucocorticoides como metabolitos de cortisona (tetrahidrocortisona) con metabolitos de cortisol bajos o ausentes ( tetrahidrocortisoles ) . Cuando son retados con cortisona oral, los pacientes con CRD muestran concentraciones plasmáticas de cortisol anormalmente bajas. Estos individuos presentan un exceso de andrógeno mediados por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , un fenotipo que se asemeja al síndrome del ovario poliquístico (PCOS). Dada la habilidad de li HSDl para regenerar el cortisol a partir de la cortisona en circulación inerte, ha sido dada atención considerable a su papel en la amplificación de la función de glucocorticoide . lipHSDl es expresado en muchos tejidos clave ricos en GR, incluyendo tejidos de importancia metabólica considerable tales como el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético, y como tal, se ha postulado que ayuda en el potenciamiento específico de tejido del antagonismo mediado por glucocorticoide, de la función de insulina. Considerando a) la similitud fenotípica entre el exceso de glucocorticoide (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides en circulación normales en el último, así como b) la habilidad de lipHSDl para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva de una manera específica de tejido, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en el síndrome X resultan de la actividad incrementada de ??ß?e?? dentro del tejido adiposo, dando como resultado enfermedad de Cushing del omentum (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213). Más bien, se ha mostrado que 11 HSD1 es supra-regulado en tejido adiposo de roedores obesos y en humanos (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). El apoyo adicional para esta noción ha venido de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresion especifica de la adiposis de ??ß???? bajo el control del promotor aP2 en ratón, produce un fenotipo notablemente reminiscente del síndrome metabólico humano (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). De manera importante, este fenotipo ocurre sin un incremento en la corticosterona circulante total, pero más bien es impulsado por una producción local de corticosterona dentro de los depósitos adiposos. La actividad incrementada de ??ß???? en estos ratones (2 a 3 veces) es muy similar a aquella observada en la obesidad humana (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Esto sugiere que la conversión local mediada por ??ß?e?? del glucocorticoide inerte al glucocorticoide activo puede tener influencias profundas sobre la sensibilidad a la insulina del cuerpo entero. Con base en estos datos, podría predecirse que la pérdida de li HSDl podría conducir a un incremento en la sensibilidad a la insulina y en la tolerancia a la glucosa debido a una deficiencia específica de tejido en los niveles de glucocorticoide activo. De hecho, este es el caso como se muestra en estudios con ratones deficientes en li HSDl producidos por la recombinación homologa (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Estos ratones están completamente desprovistos de la actividad de 11-ceto-reductasa, confirmando que ??ß???? codifica para la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-deshidrocorticosterona inerte. Los ratones deficientes en li HSDl son resistentes a la hiperglicemia inducida por la dieta y el estrés, muestran inducción atenuada de enzimas gluconeogénicas hepáticas (PEPCK, G6P) , muestran sensibilidad incrementada a la insulina dentro de los adipositos, y tienen un perfil lipídico mejorado ( triglicéridos disminuidos y HDL cardio-protector incrementado) . Además, estos animales muestran resistencia a la obesidad inducida por la dieta alta en grasas. Además, la sobreexpresion de tejido adiposo de la enzima 11-beta-deshidrogenasa, llbHSD2, que inactiva la corticosterona intracelular a 11-deshidrocorticosterona, atenúa similarmente la ganancia en peso en una dieta alta en grasas, mejora la tolerancia a la glucosa, y refuerza la sensibilidad a la insulina. Tomados conjuntamente, estos estudios en ratones transgénicos confirman un papel para la reactivación local de los glucocorticoides en el control de la sensibilidad a la insulina hepática y periférica, y sugieren que la inhibición de la lipHSDl puede probar ser benéfica en el tratamiento de un número de trastornos relacionados a los glucocorticoides, incluyendo obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlipidemia . Los datos en apoyo de esta hipótesis han sido publicados. Recientemente, se reportó que ??ß?e?? juega un papel en la patogénesis de la obesidad central y la aparición del síndrome metabólico en humanos. La expresión incrementada del gen li HSDl está asociada con anormalidades metabólicas en mujeres obesas, y que la expresión incrementada de este gen es sospechosa de contribuir a la conversión local incrementada de cortisona a cortisol en el tejido adiposo de individuos obesos (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17) . Una nueva clase de inhibidores de ??ß????, los arilsulfonamidotiazoles , se mostró que mejora la sensibilidad hepática a la insulina, y reducen los niveles de glucosa sanguínea en cepas hiperglucémicas de ratones (Barf et al. (2002) J. Med, Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al.

Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Además, se reportó recientemente que estos inhibidores selectivos de ??ß???? pueden mejorar la hiperglucemia severa en ratones obesos genéticamente diabéticos. Los datos que utilizan una serie estructuralmente distinta de los compuestos, los adamantil-triazoles (Hermanowski-Vosatka et al. (2005) J. Exp. Med. 202: 517-527), también indican la eficacia en modelos de roedor de resistencia a la insulina y diabetes, e ilustra además la eficacia en un modelo de ratón de la ateroesclerosis , sugiriendo quizás efectos locales de la corticosterona en la pared de los vasos de roedores. De este modo, li HSDl es un agente farmacéutico promisorio para el tratamiento del Síndrome Metabólico (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Inmune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62) .

A. Obesidad y síndrome metabólico Como se describió anteriormente, múltiples líneas de evidencia sugieren que la inhibición de la actividad de l^HSDl puede ser efectiva en el combate de la obesidad y/o aspectos del cúmulo de síndromes metabólicos, incluyendo intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia , y/o ateroesclerosis/enfermedad cardiaca coronaria. Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de la acción de la insulina, y las reducciones en los niveles locales de glucocorticoide por la inhibición de la conversión de cortisona intracelular a cortisol, debe incrementar la sensibilidad a la insulina hepática y/o periférica, y reducir potencialmente la adiposidad visceral. Como se describió anteriormente, los ratones suprimidos en el gen de lipHSDl son resistentes a la hiperglucemia, muestran inducción atenuada de las enzimas gluconeogénicas hepáticas clave, muestran sensibilidad a la insulina notablemente incrementada dentro de los adipositos, y tienen un perfil lipidico mejorado. Además, estos animales muestran resistencia a la obesidad inducida por la dieta alta en grasa (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci . 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Los estudios farmacológicos in vivo con múltiples andamiajes químicos han confirmado el papel crítico para llbHSDl en la regulación de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hipertensión y ateroesclerosis . De este modo, se predice que la inhibición de ??ß?e?? tiene efectos benéficos múltiples en el hígado, los adipositos, el músculo esquelético, y el corazón, particularmente relacionado al alivio del o de los componentes del síndrome metabólico, la obesidad y/o la enfermedad cardiaca coronaria.

B. Función pancreática Se sabe que los glucocorticoides inhiben la secreción estimulada por la glucosa, de la insulina a partir de las células beta-pancreáticas (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). En el síndrome de Cushing y en ratas diabéticas Zucker fa/fa, la secreción de insulina estimulada por glucosa es notablemente reducida (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). El mARN de lipHSDl y la actividad del mismo han sido reportados en células de los islotes pancreáticos de ratones ob/ob y la inhibición de esta actividad con carbenoxolona , un inhibidor de lipHSDl, mejora la liberación de insulina estimulada por glucosa (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844). De este modo, se predice que la inhibición de lipHSDl tiene efectos benéficos sobre el páncreas, incluyendo el mejoramiento de la liberación de insulina estimulada por glucosa, y el potencial para atenuar la descompensación de las células beta pancreáticas .

C. Cognición y demencia El deterioro cognoscitivo leve es una característica común del envejecimiento, que puede estar relacionado finalmente a la progresión de la demencia. En animales humanos de edad avanzada, las diferencias inter-individuos en la función cognitiva general han estado vinculadas a la variabilidad en la exposición a largo plazo a los glucocorticoides (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). Además, la desregulación del eje HPA que da como resultado la exposición crónica al exceso de glucocorticoide en ciertas sub-regiones cerebrales, ha sido propuesta como contribuyente a la declinación de la función cognoscitiva (McEwen y Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). ??ß???? es abundante en el cerebro, y es expresada en sub-regiones múltiples incluyendo el hipocampo, la corteza frontal y el cerebelo (Sandeep et al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). El tratamiento de las células hipocampales primarias con el inhibidor de ??ß???? la carbenoxolona, protege las células de la exacerbación mediada por glucocorticoide de la neurotoxicidad por aminoácidos excitatorios (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). Además, los ratones deficientes en ??ß???? están protegidos de la distribución hipocampal asociada a los glucocorticoides, que está asociada con el envejecimiento (Yau et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98: 4716-4721). En dos estudios cruzados, controlados por placebo, en doble ciego, aleatorizados, la administración de la carbenoxolona mejoró la fluidez verbal y la memoria verbal (Sandeep et al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6) . De este modo, la inhibición de ??ß???? se predice que reduce la exposición a los glucocorticoides en el cerebro, y protege contra los efectos dañinos del glucocorticoide sobre la función neuronal, incluyendo el deterioro cognoscitivo, la demencia y/o la depresión.

D. Presión intra-ocular Los glucocorticoides pueden ser utilizados tópicamente y sistémicamente para una amplia gama de condiciones en oftalmología clínica. Una complicación particular con estos regímenes de tratamiento es el glaucoma inducido por corticosteroides . Esta patología está caracterizada por un incremento significativo en la presión intraocular (IOP). En su forma más avanzada y no tratada, IOP puede conducir a una pérdida de campo visual parcial y eventualmente a ceguera. IOP es producida por la relación entre la producción del humor acuoso y el drenado del mismo. La producción del humor acuoso ocurre en las células epiteliales no pigmentadas (NPE) y su drenado es a través de las células de la red trabecular. ??ß???? ha sido localizada hacia las células NPE (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) y su función es probablemente para la amplificación de la actividad de glucocorticoide dentro de estas células. Esta noción ha sido confirmada por la observación de que la concentración de cortisol libre excede en gran medida aquella de la cortisona en el humor* acuoso (proporción 14:1). La significancia funcional del ??ß???? en el ojo ha sido evaluada utilizando el inhibidor carbenoxolona en voluntarios saludables (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). Después de siete días de tratamiento con carbenoxolona, la IOP fue reducida en un 18%. De este modo, la inhibición de li HSDl del ojo se predice que reduce las concentraciones locales de glucocorticoide IOP, produciendo efectos benéficos en el manejo de glaucoma y otros trastornos visuales.

E. Hipertensión Se ha propuesto que las sustancias hipertensoras derivadas de adipositos tales como la leptina y el angiotensinógeno, están involucradas en la patogénesis de la hipertensión relacionada a la obesidad (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738) . La leptina, que es secretada en exceso en ratones transgénicos aP2-l^HSDl (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90), pueden activar diversas vías del sistema nervioso simpático, incluyendo aquellas que regulan la presión sanguínea (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154). Además, el sistema de renina-angiotensina (RAS) ha mostrado que es un determinante mayor de la presión sanguínea (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291). El angiotensinógeno que es producido en el hígado y en el tejido adiposo, es el sustrato clave para la renina e impulsa la activación de RAS. Los niveles plasmáticos de angiotensinógeno están notablemente elevados en ratones transgénicos aP2-lipHSDl, como lo están la angiotensina II y la aldosterona (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Estas fuerzas probablemente impulsan la presión sanguínea elevada observada en ratones transgénicos aP2-li HSDl. El tratamiento de estos ratones con bajas dosis de un antagonista del receptor de angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 1 12: 83-90). Estos datos ilustran la importancia de la reactivación local de glucocorticoides en tejido adiposo y el hígado, y sugiere que la hipertensión puede ser provocada o exacerbada por la actividad de lipHSDl. De este modo, la inhibición de li HSDl y la reducción en la adiposis y/o los niveles de glucocorticoide hepáticos se predice que tiene efectos benéficos sobre la hipertensión y los trastornos cardiovasculares relacionados a la hipertensión.

F. Enfermedad ósea Los glucocorticoides pueden tener efectos adversos sobre los tejidos esqueléticos. La exposición continua a dosis de glucocorticoide incluso moderadas pueden dar como resultado osteoporosis (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol.

Metab. 81: 3441-3447) y riesgo incrementado para fracturas. Los experimentos in vitro confirman los efectos dañinos de los glucocorticoides sobre células resorbedoras del hueso (también conocidas como osteoclastos ) y las células formadoras de hueso (osteoblastos ) . Se ha mostrado que HPHSDl está presente en cultivos de osteoblastos primarios humanos asi como células provenientes del hueso del adulto, probablemente una mezcla de osteoclastos y osteoblastos (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381), y el inhibidor de l^HSDl, la carbenoxolona ha mostrado que atenúa los efectos negativos de los glucocorticoides en la formación de nodulos óseos (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). De este modo, se predice que la inhibición de li HSDl disminuye la concentración local de glucocorticoides dentro de los osteoblastos y los osteoclastos, produciendo efectos benéficos en varias formas de enfermedad ósea, incluyendo la osteoporosis . Inhibidores de molécula pequeña de lipHSDl están siendo actualmente desarrollados para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas a ??ß???? tales como aquellas descritas anteriormente. Por ejemplo, ciertos inhibidores basados en amida son reportados en los documentos WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745, y WO 2004/065351. Los antagonistas de lipHSDl son evaluados en pruebas clínicas en humanos (Kurukulasuriya, et al, (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). A la luz de los datos experimentales que indican un papel para li HSDl en trastornos relacionados a glucocorticoides , el síndrome metabólico, la hipertensión, la obesidad, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la diabetes tipo 2, la ateroesclerosis, el exceso de andrógeno (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , síndrome de ovario poliquístico (PCOS), y otras enfermedades, agentes terapéuticos dirigidos al aumento o supresión de estas vías metabólicas, por la modulación de la transducción de señales de glucocorticoide al nivel de lipHSDl, son deseables. Además, debido a que MR se enlaza a la aldosterona (su ligando natural) y el cortisol con afinidades iguales, los compuestos que son diseñados para interactuar con el sitio activo de ??ß?e?? (que se enlaza a la cortisona/cortisol) pueden también interactuar con el MR y actuar como antagonistas. Debido a que el MR está implicado en la insuficiencia cardiaca, la hipertensión y patologías relacionadas que incluyen ateroesclerosis, arterioésclerosis , enfermedad de las arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a la pared vascular, y apoplejía, los antagonistas de MR son deseables y pueden también ser útiles en el tratamiento de patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias complejas incluyendo trastornos del metabolismo de los lipidos, incluyendo dislipidemia o hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, asi como aquellas asociadas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico, y resistencia a la insulina, y daño a órganos objetivo relacionados a aldosterona, en general. Como se pone en evidencia en la presente, existe una necesidad continua para nuevos y mejorados fármacos que se limitan a ??ß????. Los compuestos, composiciones y métodos descritos aquí ayudan a cumplir esta y otras necesidades .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, entre otras cosas, los compuestos de la Fórmula la o Ib: la Ib o las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes son definidos en la presente.

La presente invención proporciona además los métodos para modular ??ß???? al poner en contacto li HSDl con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir li HSDl al poner en contacto ??ß???? con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir la conversión de cortisona a cortisol en una célula, al poner en contacto la célula con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir la producción de cortisol en una célula al poner en contacto la célula con un compuesto de la invención . La presente invención proporciona además los métodos para tratar enfermedades asociadas con la actividad o expresión de lipHSDl. La presente invención proporciona además los compuestos de la invención para el uso en terapia. La presente invención proporciona los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el uso en terapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula la o Ib: la Ib o la sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L está ausente, S(0)2, S (O) , S, S(0)2NR2, C(O), C(0)0, C (O) O- (alquileno de 1 a 3 átomos de carbono), o C (O)Nír L1 es O, CH2, o NRN; L2 es CO o S (O) 2; con la condición de que cuando S02; RN es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es hidrógeno, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRcRd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc Rd' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X' - Y' -Z ' ; o R3 es NR3aR3b o OR3c; R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W ' -X'-Y'-Z' ; R3c es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'- Y'-Z' ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', -OC (O) NRc'Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC'C (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2R ', S (O) 2NRc'Rd' , SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados y la porción -NR2CO- de intervención forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRc Rd' , NRcRd' , NRc'C(0)Rd', NRCC (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (O) 2NRc'Rd' ; W, W y W" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; X, X' y X" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6' átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(0)ORa, C(0)NRcRd, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Y, Y1 e Y" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Z, Z' y Z" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, y S (O) 2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros 0 heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente de hidrógeno; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente de hidrógeno; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente de hidrógeno; Ra y Ral se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rbl se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de .2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rg es hidrógeno CN, N02, C(0)NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es 0, 1 ó 2.

En algunas modalidades, cuando el compuesto tiene la Fórmula la; q es 1; L es C(0)CH2, L1 es CH2; L2 es S(0)2; R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno; R3 es NR3aR3b; y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces R3 es diferente de piperidinilo sustituido con heteroarilo en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con arilalquilo. En algunas modalidades, cuando el compuesto tiene la Fórmula la, q es 0, L es C(0)CH2, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces Ar es diferente de arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cuando el compuesto tiene la Fórmula la, q es 0, L es CO o S(0)2, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 es diferente de OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb' o OC (O) NRc'Rd' . En algunas modalidades, cuando el compuesto tiene la Fórmula la, q es O, L está ausente, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces R3 es diferente de piperazinilo opcionalmente sustituido o del 3-oxo-piperazinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, L es S(0)2. En algunas modalidades, L está ausente. En algunas modalidades, L es CO. En algunas modalidades, L1 es 0 y L2 es CO. En algunas modalidades, L1 es CH2 y L2 es CO. En algunas modalidades, L1 es CH2 y L2 es S(0)2. En algunas modalidades, L1 es NH y L2 es S(0)2. En algunas modalidades, L1 es O y L2 es S(0)2. En algunas modalidades, RN es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades adicionales, RN es hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono . En algunas modalidades, R3 es NR3aR3b; R3a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3b es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W ' -X ' -Y ' -Z 1. En algunas modalidades, R3 es NR3aR3b; R3a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3b es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas modalidades, R3 es NR3aR3b; R3a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3b es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros. En algunas modalidades, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, NRc'Rd', NRcC(0)Ra', NRcC(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd' , SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo . En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono . En algunas modalidades, cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' o SRa' . En algunas modalidades, cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, OH, -0C (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o -S (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En algunas modalidades, q es 0 ó 1. En algunas modalidades adicionales, q es 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II: ? en donde R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' . En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula II, los átomos formadores del anillo del grupo heterocicloalquilo son seleccionados de nitrógeno, carbono y oxigeno . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, L está ausente, S(0)2 o CO. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, q es 0 ó 1. En algunas modalidades adicionales, q es 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula III: ?? en donde el anillo B es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W ' -X' -Y' -Z ' . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, L está ausente, S(0)2 o CO. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, el compuesto tiene la Fórmula IVa, IVb, IVc, o IVd: En algunas modalidades, los átomos formadores del anillo del anillo B se seleccionan de nitrógeno, carbono y oxigeno . En algunas modalidades, el anillo B es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1] nonan-9-ilo o 2-oxa-6-azatriciclo [ 3.3.1.1 ( 3 , 7 ) ] decan-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'.

En algunas modalidades, el anillo B está sustituido con 1 OH. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IVa o la Fórmula IVb. En algunas modalidades adicionales, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IVa. En algunas modalidades, Ar es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa.

En algunas modalidades, Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcRd, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y C(0)NRcRd. En algunas modalidades, Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 - -X-Y-Z. En algunas modalidades, Ar es heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa. En algunas modalidades, Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, quinolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, isoquinolinilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa. En algunas modalidades, Ar es piridilo opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, Vb o Ve: Va Vb Ve en donde: r es l, 2 , 3, 4 ó 5; y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 - '-X'-Y'-Z' . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula la; L1 es O; L2 es CO; q es 1; R3 es NR3aR3b; R3a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3b es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros. En algunas modalidades, cada -W-X-Y-Z es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, cicloalquilaIquilcarbonilamino, acil (alquil ) amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminosulfonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquiloxi, alquilcarbonil (alquil) amino, cicloalquilcarbonil (alquil) amino, alcoxicarbonil (alquil) amino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi , heteroariloxi, heterocicloalquiloxi , arilalquiloxi , y acilamino; en donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiloxi y heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, acilamino, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, y aminocarbonilo . En algunas modalidades, cada -W-X-Y-Z es independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa. En algunas modalidades, cada -W'-X'-Y'-Z' es independientemente seleccionado de halo, OH, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo; en donde cada uno de los grupos arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, y alcoxicarbonilo . En algunas modalidades, cada -W'-X'-Y'-Z' es independientemente seleccionado de halo, OH, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi , alquilsulfonilo, y arilsulfonilo . En algunas modalidades, cada -W"-X"-Y"-Z" es independientemente seleccionado de halo, OH, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de · carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo . En algunas modalidades; Z, ?' y Z" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, y S(0)2NRcRd. En diversos sitios en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la invención son descritos en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se pretende específicamente que describa individualmente metilo, etilo, alquilo de 3 átomos de carbono, alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono y alquilo de 6 átomos de carbono. Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, pueden ser también proporcionadas en combinación en una modalidad simple. De manera contraria, diversas características de la invención las cuales son, por brevedad, descritas en el contexto de una modalidad simple, pueden ser también proporcionadas separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. El término "n-miembros" en donde n es un número entero típicamente describe el número de átomos formadores del anillo, en una porción donde el número de átomos formadores del anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros y 1, 2, 3, -tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se entiende que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me), etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) , y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un grupo de enlace de alquilo divalente. Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo de enlace divalente . Como se utiliza en la presente "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo de enlace divalente . Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2CI5, CH2CF3, y similares. Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a los hidrocarburos aromáticos monociclicos o policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a los hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policiclicos (por ejemplo, que tiene 2, 3 ó 4 anillos fusionados) así como los sistemas de anillo espiro. Los átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfuro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. También incluidas en la definición de cicloalquilo están las porciones que tienen uno o más anillo aromáticos fusionados (por ejemplo, que tiene un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, los derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano y similares. Como se utiliza en la presente, grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro de anillo heteroatómico tal como azufre, oxigeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen los sistemas monociclicos o policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2, -tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, ben'cimidazolilo, indolinilo, y similares. Un átomo de nitrógeno formador de anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos dé carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7 ó 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o 1 a 2 heteroátomos . Como se utiliza en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a los heterociclos no aromáticos donde uno o más de los átomos formadores de anillo es un heteroátomo tal como oxigeno, nitrógeno o azufre. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser mono- o policiclicos (por ejemplo, sistemas fusionados y espiro) . Los grupos "heterocicloalquilo" ejemplares incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 1 , 3-benzodioxol , benzo-1, -dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. Los átomos de carbono formadores de anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más oxo o sulfuro. También incluidas en la definición del heterocicloalquilo están las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (por ejemplo, que tienen un enlace en común con) el anillo heterociclico no aromático, por ejemplo ftalimidilo, naftalimidilo, y derivados benzo de los heterociclos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o 1 a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 3 dobles enlaces. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 2 triples enlaces. Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. Como se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares. Como se utiliza en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo . Un grupo haloalcoxi ejemplar es OCF3. Como se utiliza en la presente, "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi. Un ejemplo de alcoxialquilo es -CH2-OCH3. Como se utiliza en la presente, "alcoxialcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con un grupo alcoxi. Un ejemplo de alcoxialcoxi es -OCH2CH2-OCH3. Como se utiliza en la presente, "arilalquilo" se refiere al alquilo sustituido con arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere al alquilo sustituido con cicloalquilo . Un grupo arilalquilo ejemplar es el bencilo.

Como se utiliza en la presente, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo . Como se utiliza en la presente, "amino" se refiere a NH2. Como se utiliza en la presente, "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilo. Como se utiliza en la presente, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo. Como se utiliza en la presente, "dialquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un grupo dialquilamino. Como se utiliza en la presente, "dialquilaminocarbonilalquiloxi" se refiere a un grupo alquiloxi (alcoxi) sustituido con un grupo carbonilo el cual a su vez está sustituido con un grupo dialquilamino. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilcarbonil (alquil ) amino" se refiere a un grupo alquilamino sustituido con un grupo carbonilo (sobre el átomo de nitrógeno del grupo alquilamino) el cual a su vez está sustituido con un grupo cicloalquilo . El término "cicloalquilcarbonilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo carbonilo (sobre el átomo de nitrógeno del grupo amino) el cual a su vez está sustituido con un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquilalquilcarbonilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo carbonilo (sobre el átomo de nitrógeno del grupo amino) el cual a su vez está sustituido con un grupo cicloalquilalquilo . Como se utiliza en la presente, "alcoxicarbonil (alquil) amino" se refiere a un grupo alquilamino sustituido con un grupo alcoxicarbonilo sobre el átomo de nitrógeno del grupo alquilamino. El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alcoxicarbonilo sobre el átomo de nitrógeno del grupo amino. Como se utiliza en la presente "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un grupo alcoxi. Como se utiliza en la presente, "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con un grupo alquilo. El término "alquilsulfonilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilsulfonilo . Como se utiliza en la presente, "arilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con un grupo arilo. Como se utiliza en la presente, "dialquilaminosulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con dialquilamino . Como se utiliza 'en la presente, "arilalquiloxi" se refiere a -O-arilalquilo . Un ejemplo de un grupo arilalquiloxi es benciloxi.

Como se utiliza en la presente, "cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo . Un ejemplo de un grupo cicloalquiloxi es ciclopentiloxi . Como se utiliza en la presente, "heterocicloalquiloxi" se refiere a -O-heterocicloalquilo . Como se utiliza en la presente, "heteroariloxi" se refiere a —O-heteroarilo . Un ejemplo es piridiloxi. Como se utiliza en la presente, "acilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilcarbonil (acilo) . El término "acil (alquil ) amino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilcarbonilo (acilo) y un grupo alquilo. Como se utiliza en la presente, "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un grupo amino el cual a su vez está sustituido con un grupo cicloalquilo . Como se utiliza en la presente, "aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un grupo amino (por ejemplo, CONH2) . Como se utiliza en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo. Un ejemplo es -CH2OH.

Como se utiliza en la presente, "alquilcarboniloxi" se refiere a un grupo oxi sustituido con un grupo carbonilo el cual a su vez está sustituido con un grupo alquilo [por ejemplo, -0-C (0) - (alquilo) ] . Como se utiliza en la presente, "halosulfañilo" se refiere a un grupo azufre que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Los grupos halosulfañilo ejemplares incluyen los grupos pentahalosulfañilo tales como SF5. Como se utiliza en la presente, los términos "substituto" o "substitución" se refieren al reemplazo de un hidrógeno con una porción no hidrógeno. Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros ) . Todos los estereoisómeros , tales como enantiómeros y diastereoisómeros , están incluidos, a no ser que se indique de otro modo. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden ser aislados en formas ópticamente activa o racémica. Los métodos respecto a cómo preparar las formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos, son conocidas en la materia, tales como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva . Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden estar también presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables tales son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos puede ser llevada a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la materia. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccional utilizando un ácido de resolución quiral el cual es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como el ácido ß-canforsulfónico . Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen las formas estereoisoméricamente puras de la a-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R, o las formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol , norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de las mezclas racémicas puede ser también llevada a cabo mediante elusión sobre una columna empaquetada sobre un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) . La solución del solvente de elusión adecuada puede ser determinada por una persona experta en la técnica. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas . Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototropicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los tautómeros prototropicos ejemplares incluyen los pares cetona-enol, amida-ácido imídico, pares de lactama—lactima , pares de amida-ácido imídico, pares de enamina-imina , y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1, 2, 4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente aseguradas en una forma mediante sustitución apropiada . Los compuestos de la invención incluyen además los hidratos y solvatos, así como las formas anhidras y no solvatadas . Los compuestos de la invención pueden también incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermediarios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. En algunas modalidades, los compuestos de la invención, y las sales de los mismos, son sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislados" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente en el cual éste fue formado o detectado. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto de la invención, o la sal del mismo. Los métodos para el aislamiento de los compuestos y sus sales, son rutinarios en la técnica. La frase "farmacéuticamente aceptable " es empleada en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones farmacéuticas, y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin problemas de toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos, u otro problema o complicación, conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo . La presente invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto progenitor es modificado por la conversión de una porción ácido o básica existente a su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto progenitor el cual contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua, en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, los medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales adecuadas son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos descritos en la presente. Como se utiliza en la presente, "profármacos" se refiere a cualesquiera portadores covalentemente enlazados los cuales liberen el fármaco progenitor activo cuando son administrados a un sujeto mamífero. Los profármacos pueden ser preparados mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos, de una manera tal que las modificaciones son escindidas, ya sea en manipulación rutinaria o in vivo, a los compuestos progenitores. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo están enlazados a cualquier grupo que, cuando es administrado a un sujeto mamífero, se rompe para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y grupos funcionales, amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de los profármacos es discutida en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol . 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad.

Síntesis Los compuestos novedosos de la presente invención pueden ser preparados en una variedad de formas conocidas para una persona experta en la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando los métodos como se describe más adelante en la presente, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones sobre los mismos como es apreciado por aquellos expertos en la materia. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde son dadas las condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de los reactivos, solventes, presiones, etc.), otras condiciones de proceso pueden también ser utilizadas, a no ser que se establezca de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o el solvente utilizado, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experta en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios. Los procesos descritos en la presente pueden ser monitori zados de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede ser monitorizada por medios espectroscópicos , tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, XH o 13C-RMN), espectroscopia de infrarrojo (IR), espect rofotomet ría (por ejemplo, de UV-visible), o espectrometría de masa, o mediante cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (CLAR, por sus siglas en inglés) o cromatografía en capa delgada. La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección, y la selección de los grupos protectores apropiados puede ser fácilmente determinada por una persona experta en la técnica. La química de los grupos protectores puede ser encontrada, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden ser llevadas a cabo en solventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sus tancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales son llevadas a cabo las reacciones, por ejemplo, las temperaturas que pueden estar en el intervalo de la temperatura de congelamiento de solvente hasta la temperatura de ebullición. Una reacción dada puede ser llevada a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, los solventes adecuados para un paso de reacción particular pueden ser seleccionados. Los compuestos de la invención pueden ser preparados, por ejemplo, utilizando las vías y técnicas de reacción como se describe más adelante. Una serie de O- (piperidin-3-il ) carbamatos de las Fórmulas 1-5 puede ser preparada mediante el método descrito en el Esquema de Reacción 1. La 1- (ter- butoxicarbonil ) -3-hidroxi-piperidina 1-1 puede ser tratada con el cloroformiato de p-nit rofenilo o carbonildiimidazol en presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar una especie activada tal como el éster del ácido p-nitrofenilcarbónico (por ejemplo, carbonato) 1-2, o el carbamato de imidazol correspondiente. La especie activada tal como el éster del ácido p-nitrofenilcarbónico 1-2 se puede hacer reaccionar con una amina apropiada NHR3aR3b para dar el carbamato deseado 1-3. El grupo protector Boc del compuesto 1-3 puede ser eliminado bajo una condición adecuada tal como mediante tratamiento con HC1 en 1,4-dioxano, o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético para proporcionar la sal de HC1 correspondiente 1-4 o la sal de TFA correspondiente, que puede posteriormente ser acoplada con un cloruro apropiado ArLCl para dar el compuesto de la Fórmula 1-5. También, como se muestra en el Esquema de Reacción AB-I, Los compuestos de las Fórmulas A-l-5 y B-l-5 pueden ser elaborados mediante transformaciones similares a aquellas descritas en el Esquema de Reacción 1 a partir de materiales de partida apropiados. squema de Reacción Esquema de ReacciónAB-1 Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, alternativamente, una serie de O- (piperidin-3-il) carbamatos de la Fórmula 2-4 (la misma que la Fórmula 1-5 en el Esquema de Reacción 1) pueden ser preparados de una manera similar como se describe en el Esquema de Reacción 1, pero con un cambio de las secuencias de acoplamiento. También, como se muestra en el Esquema de Reacción AB-2, los compuestos de la Fórmula A-2-4 y B-2-4 pueden ser elaborados mediante transformaciones similares a aquellas descritas en el Esquema de Reacción 2 a partir de materiales de partida apropiados.

Esquema de Reacción 2 2-4 Esquema de Reacción AB-2 Una serie de compuestos carbamatos de la Fórmula 3- 2 pueden ser preparados mediante el método descrito en el Esquema de Reacción 3. El carbamato de piperidin-3-ilo 3-1 5 puede ser acoplado a un haluro de arilo o un haluro de heteroarilo ArX (en donde Ar puede ser arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halo o alquilo) tales como bromobenceno en un solvente orgánico tal como sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base tal como ter-butóxido, para proporcionar un compuesto de la Fórmula 3-2. Cuando Ar es heteroarilo, el acoplamiento puede ser logrado mediante calentamiento de 3-1 y el ArX en un solvente adecuado, tal como N-metilpirrolidinona en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina . Alternativamente, los compuestos de carbamato de la Fórmula 3-2 pueden ser preparados mediante el acoplamiento de 3-1 a un ácido arilborónico opcionalmente sustituido, o un ácido heteroarilborónico, catalizado por acetato de cobre como se describe por Patrick Lam et al (J. Comb. Chem. 2002, 4, 179). Los compuestos de carbamato 3-1 pueden también ser acoplados a un haluro de arilo opcionalmente sustituido o un haluro de heteroarilo ArX en presencia de yoduro de cobre y etilenglicol como se describe por Stephen Buchwald et al (Org. Lett . 2002, 4, 581); o en presencia de un catalizador de paladio apropiado, conocido por una persona experta en la síntesis orgánica, tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0)/(R)-(+)-2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (Buchwald, S., et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215).

También, como se muestra en el Esquema de Reacción AB-3, los compuestos de la Fórmula A-3-2 y B-3-2 pueden ser elaborados mediante transformaciones similares a aquellas descritas en el Esquema de Reacción 3 a partir de materiales de partida apropiados.

Esquema de Reacción 3 o: ArX, Cui, HO(CH2)2OH, BuOH, 100°C o: ArX, Pd2(dba)3> BINAP, NaO-t-Bu, PhMe, 100°C Esquema de Reacción AB-3 A-3-1 A-3-2 Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, alternativamente, una serie de carbamatos de 0- (piperidin-3-ilo) de la Fórmula 4-4 (la misma que 3-2 en el Esquema de Reacción 3) puede ser preparada de una manera similar como se describe en el Esquema de Reacción 3, pero con un cambio de las secuencias de acoplamiento.

También, como se muestra en el Esquema de Reacción AB-4, los compuestos de la Fórmula A-4-4 y B-4-4 pueden ser elaborados mediante transformaciones similares a aquellas descritas en el Esquema de Reacción 4, comenzando a partir de los alcoholes apropiados.

Esquema de Reacción 4 o: ArX, i-Pr2NEt, NMP, 180°C (Ar = heteroarilo) o: ArB(OH)2, Cu(OAc>2, Ét3N, MS 4A o: ArX, Cul, HO(CH2)2OH, BuOH, 100°C o: ArX, Pd Esquema de Reacción AB-4 A-4-1 A-4-4 Alternativamente, una serie de carbamatos de la Fórmula 5-5 (la misma que 4-4 en el Esquema de Reacción 4 y 3-2 en el Esquema de Reacción 3) puede ser preparada de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 5. El tratamiento del ácido 2-hidroxiglutárico o una sal del mismo (tal como el compuesto 5-1) con una amina ArNH2 (tal como anilina o heterarilamina ) en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como EDC, proporciona una imida 5-2, la cual después de la reducción produce un derivado de 3-hidroxipiperidina 5-3. El acoplamiento del derivado de 3-hidroxilpiperidina 5-3 a una amina deseada NHR3aR3b a través de un intermediario 5-4 de éster de ácido p-nitrofenilcarbónico, proporciona el producto deseado 5-5. uema de Reacción Una serie de 3-hidroxipiperidinas 5-sustituidas de la Fórmula 6-10 pueden ser preparadas de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 6. La reacción del éster dimetilico del ácido 2-hidroxiglutárico 6-1 con bromuro de bencilo da el compuesto 6-2 protegido con bencilo. El tratamiento del compuesto 6-2 con un haluro de alquilo RX1 (en donde R puede ser alquilo opcionalmente sustituido con OH, CN, etc., y X1 es bromuro o yoduro) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, LDA o LiHMDS, y en un solvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona el éster dimetilico de 4-alquilo 6-3. La reducción del grupo éster del compuesto 6-3 con un reactivo reductor adecuado tal como LiAlH4 proporciona un compuesto de bis-hidroxilo 6-4. Los grupos hidroxilo del compuesto 6-4 pueden ser convertidos a un mejor grupo saliente tal como OMs al hacer reaccionar el compuesto 6-4 con MsCl bajo una condición adecuada, para proporcionar un compuesto de 6-5. Las 3-hidroxilpiperidinas 5-sustituidas 6-7 deseadas pueden ser preparadas mediante tratamiento del compuesto 6-5 con bencilamina seguido por hidrogenación catalizada por paladio. La 3-hidroxilpiperidina 5-sustituida 6-5 puede ser transformada a los O- (piperidin-3-il ) carbamatos de la Fórmula 6-10 (en donde L puede ser un enlace (por ejemplo, ausente), S(0)2, S (O) , S, S(0)2NH, C(O), C(0)0, C (O) O- (alquileno de 1 a 3 átomos de carbono), C(0)NH, etc.). Alternativamente, el compuesto bismesilato 6-5 se puede hacer reaccionar con ArNH2 (tal como anilina o una heteroarilamina) para proporcionar un compuesto 6-8, el cual después de la eliminación del grupo bencilo puede ser convertido a un compuesto de la Fórmula 6-10 en donde L está ausente (por ejemplo, un enlace) .

Una serie de espiro-3-hidroxipiperidinas de la Fórmula 7-7 pueden ser preparadas de una manera similar a la que se muestra en el Esquema de Reacción 7, en donde r puede ser 1, 2, 3, 4 ó 5. Un compuesto diéster 7-1 se puede hacer reaccionar con un compuesto de dihaluro tal como el compuesto de dibromoalquilo Br (CH2) rCH2Br en un solvente adecuado tal como THF, y en presencia de una base adecuada tal como LiHMDS para proporcionar un compuesto cicloalquilo 7-2. Los grupos éster del compuesto 7-2 pueden ser reducidos por un reactivo reductor adecuado tal como LiAlH4 para proporcionar un compuesto di-hidroxilo de 7-3. Un compuesto espiro 7-7 puede ser obtenido a partir del compuesto di-hidroxilico 7-3 mediante el uso de procedimientos similares a aquellos descritos en el Esquema de Reacción 6.

Esquema de Reacción 7 Una serie de 3-hidroxipiperidinas 3-sustituidas de la Fórmula 8-4 pueden ser preparadas de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 8 en donde R1 puede ser alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etc. Un compuesto cetona 8-1 se puede tratar con un reactivo de Grignard tal como F^MgBr para proporcionar el compuesto 8-2. El grupo bencilo del compuesto 8-2 puede ser eliminado mediante hidrogenación con paladio como catalizador, para proporcionar el derivado de 3-hidroxil-piperidina 3-sustituida 8-3, deseado. Las piperidinas 8-4 pueden ser además transformadas a los 0- (piperidin-3-il) carbamatos de la Fórmula 8-4 mediante métodos similares a aquellos descritos anteriormente en la presente. También como se muestra en el Esquema de Reacción AB-8, los compuestos de la Fórmula A-8-4 y B-8-4 pueden ser elaborados mediante transformaciones similares a aquellas descritas en el Esquema de Reacción 8 a partir de materiales de partida apropiados.

Esquema de Reacción 8 Esquema de Reacción Ab-8 A-8-1 A-8-4 B-8-1 4 Una serie de compuestos de piperidin-3-il-acetamida de la Fórmula 9-4 se pueden preparar de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 9. El ácido (1-Boc-piperidin-3-il ) acético 9-1 puede ser convertido a un compuesto amida 9-2 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado para la formación del enlace amida, y un solvente orgánico adecuado, tal como un solvente orgánico aprótico polar (por ejemplo, N, -dimetilformamida) . Algunos ejemplos no limitantes de los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen 1, 1' -carbonil-diimidazol, N- (dimetilaminopropil ) -N 1 -etilcarbodiimida , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , 1-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC) , y anhídrido propanfosfónico . Alternativamente, el ácido 9-1 puede ser tratado con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para producir un intermediario de cloruro de ácido, el cual a su vez se puede hacer reaccionar con una amina NHR3aR3b en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o piridina para generar la amida correspondiente 9-2. El grupo protector Boc del compuesto 9-2 puede ser eliminado bajo una condición adecuada tal como mediante tratamiento con HC1 en 1,4-dioxano o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético para proporcionar la sal de HC1 correspondiente 9-3 o la sal de TFA correspondiente. La sal de HC1 9-3 puede ser luego convertida a un compuesto de la Fórmula 9-4 utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Esquema de Reacción 3.

Esquema de Reacción 9 o : ArX, Pd2(dba)3, BINAP, NaO-t-Bu, PhMe, 100°C Métodos Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de ??ß????. El término "modular" se entiende que se refiere a una habilidad para incrementar o disminuir la actividad de una enzima. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en métodos de modulación de ??ß?e?? al poner en contacto la enzima con uno o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de lipHSDl. En modalidades adicionales, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para modular la actividad de lipHSDl en un individuo en necesidad de modulación de la enzima, por administración de una cantidad de modulación de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además los métodos para inhibir la conversión de la cortisona a cortisol en una célula, o la inhibición de la producción de cortisol en una célula, donde la conversión a o la producción del cortisol es mediada, al menos en parte, por la actividad de li HSDl. Los métodos de medición de las velocidades de conversión de la cortisona a cortisol y viceversa, asi como los métodos para medir los niveles de cortisona y cortisol en células, son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además los métodos para incrementar la sensibilidad a la insulina de una célula por la puesta en contacto de la célula con un compuesto de la invención. Los métodos de medición de la sensibilidad a la insulina son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además los métodos para tratar enfermedades asociadas con la actividad o expresión, incluyendo la actividad anormal y la sobreexpresion, de ??ß???? en un individuo (por ejemplo, un paciente) al administrarle al individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o una dosis de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades ejemplares pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que esté directa o indirectamente vinculada a la expresión o actividad de la enzima o el receptor. Una enfermedad asociada a ??ß???? puede también incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda ser prevenida, mejorada o curada por la modulación de la actividad enzimática . Los ejemplos de enfermedades mediadas a li HSDl incluyen obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a ' la insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, demencia por deterioro cognoscitivo, depresión (por ejemplo, depresión sicótica) , glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis, e inflamación. Los ejemplos adicionales de enfermedades asociadas a li HSDl incluyen el síndrome metabólico, enfermedad cardiaca coronaria, diabetes tipo 2, hipercortisolemia , exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome del ovario poliquístico (PCOS). En algunas modalidades, la enfermedad es la obesidad. En algunas modalidades, la enfermedad es la diabetes. Como se utiliza en la presente, el término "célula" se entiende que se refiere a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, la célula es un adiposito, una célula pancreática, un hepatocito, neurona, o célula que comprende el ojo. Como se utiliza en la presente, el término "contacto o puesta en contacto" se refiere a la reunión entre sí de las porciones indicadas en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, la "puesta en contacto" de la enzima ??ß???? con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene ??ß????, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene el sistema ??ß?e??. Como se utiliza en la presente, el término "individuo" o "paciente, " utilizado intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, rata, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, bovinos, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente humanos. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o del agente farmacéutico que promueve la respuesta biológica o médica que está siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. Como se utiliza en la presente el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a 1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, la prevención de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno, pero que todavía no experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad; 2) la inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien está experimentando o mostrando la patología o la sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o la sintomatología), o 3) el mejoramiento de la enfermedad; por ejemplo, el mejoramiento de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, la reversión de la patología y/o la sintomatología) .

Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosis Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden ser preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden ser administradas por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea el tratamiento local o sistémico y dependiendo del área que va a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica o las membranas mucosas incluyendo la distribución intranasal, vaginal y rectal) , pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal , intranasal, epidérmica y transdérmica) , ocular, oral o parenteral. Los métodos para la distribución ocular pueden incluir la administración tópica (gotas oftálmicas) , la inyección o introducción subconj untival , periocular o intravitreal mediante catéter de globo o insertos oftálmicos quirúrgicamente colocados en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intraarterial , subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede estar en la forma de una dosis de bolo simple, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos , ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rocíos, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, las bases acuosas, en polvo o aceitosas, los espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. Esta invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriormente mencionada, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En la elaboración de las composiciones de la invención, el ingrediente activo es típicamente mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, saco, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles . En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste puede ser molido hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ser ajustado mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa . Las formulaciones pueden incluir adicionalmente : agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y suspensores; agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos ; agentes endulzantes; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo, después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la materia. Las composiciones pueden ser formuladas en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis unitaria" se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio intervalo de dosificación, y es en general administrado en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, no obstante, que la cantidad del compuesto efectivamente administrado, será determinada usualmente por un médico, de acuerdo a las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que va a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto efectivo administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas tal como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación homogéneas, el ingrediente activo es típicamente dispersado uniformemente a todo lo largo de la composición, de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida es luego subdividida en formas de dosis unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen por ejemplo, de 0.1 hasta aproximadamente 50 mg del ingrediente activo de la presente invención . Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o de otro modo compuestas para proporcionar una forma de dosis que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, una tableta o pildora puede comprender una dosis interna o un componente de dosis externa, estando la última en la forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago, y permitir que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o sea retardado en liberación. Puede ser utilizada una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma arábiga, alcohol cetilico y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales pueden ser incorporados los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oralmente o por inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados como se describen anteriormente. En algunas modalidades, las composiciones son administradas por la ruta respiratoria oral o nasal para el efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser aspiradas directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser acoplado a una cámara de mascarilla facial, o una máquina de respiración intermitente por presión positiva. Las composiciones en solución, suspensión o en polvo pueden ser administradas oralmente o nasalmente a partir de dispositivos que distribuyen la formulación de una manera apropiada. La cantidad del compuesto o la composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como la profilaxis o la terapia, el estado del paciente, la manera de la administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas las composiciones pueden ser administradas a un paciente que sufre ya de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de enfermedad que se trate, así como por el juicio del médico que atiende, dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, el peso, y la condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas mediante técnicas convencionales de esterilización, o pueden ser esterilizadas por filtración. Las soluciones acuosas pueden ser envasadas para el uso como tales, o liofilizadas , siendo combinada la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará típicamente entre 3 y 11, más preferentemente de 5 a 9 y lo más preferentemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes anteriores, portadores o estabilizadores, dará como resultado la formulación de sales farmacéuticas.

La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se realice el tratamiento, la manera de la administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica, puede variar dependiendo de un número de factores que incluyen la dosis, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad del trastorno, el estado general de salud del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su ruta de administración. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos in vitro o animales. Los compuestos de la invención pueden ser también formulados en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tales como agentes anti-virales , anticuerpos, supresores de la respuesta inmunitaria, agentes antiinflamatorios y similares.

Compuestos Marcados y Métodos de Ensayo Otro aspecto más de la presente invención se refiere a los compuestos marcados de la invención (radio-marcados, marcados fluorescentemente, etc.) que podrían ser útiles no solamente en la formación de las imágenes, sino también en ensayos, in vitro e ín vivo, para localizar y cuantificar la enzima en muestras de tejido, incluyendo en humanos, y para identificar los ligandos por inhibición del enlace de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente invención incluye los ensayos enzimáticos que contienen tales compuestos marcados. La presente invención incluye además los compuestos isotópicamente marcados de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa típicamente encontrada en la naturaleza (por ejemplo, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que pueden ser incorporados en compuestos de la presente invención incluyen pero no están limitados a 2H (también escrito como D por deuterio) , 3H (también escrito como T por tritio) , nC, 13C, 1 C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I. 125I y 131I. El radionúclido que es incorporado en los presentes compuestos radiomarcados , dependerá de la aplicación específica de este compuesto radiomarcado . Por ejemplo, para la marcación de receptores in vivo y ensayos de competencia, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 8 Br, 125I, 131I, 35S serán en general los más útiles. Para aplicaciones de radioformación de imágenes C, 18F, 12 I, 123I, 12 I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán en general los más útiles. Se entiende que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas modalidades, el radionúclido se selecciona de 3H, 14C, 1251 , 35S y 82Br. En algunas modalidades, los compuestos marcados de la presente invención contienen un marcador fluorescente. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos y marcadores fluorescentes en compuestos orgánicos son bien conocidos en la materia. Un compuesto marcado de la invención (radiomarcado, fluorescentemente marcado, etc.) puede ser utilizado en un ensayo de selección para identificar/evaluar los compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (por ejemplo, compuesto de prueba) que es marcado puede ser evaluado por su habilidad para enlazarse a 11 HSD1 mediante el monitoreo de su variación de concentración, cuando se pone en contacto con el lipHSDl, a través del rastreo de la marcación. Para otro ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede ser evaluado por su habilidad para reducir el enlace de otro compuesto más el cual se sabe que se enlaza a lipHSDl (por ejemplo, compuesto estándar) . En consecuencia, la habilidad del compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para el enlace a ??ß?ß?? directamente, correlaciona con su afinidad de enlace. De manera contraria, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar es marcado y los compuestos de prueba son no marcados. En consecuencia, la concentración del compuesto estándar marcado es monitorizada con el fin de evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y la afinidad de enlace relativa del compuesto de prueba es de este modo averiguada.

Kits La presente invención también incluye los kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de las enfermedades o trastornos relacionados a lipHSDl, la obesidad, diabetes y otras enfermedades referidas en la presente, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales y kits farmacéuticos, tales como por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente aparente para aquellos expertos en la materia. Las instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que van a ser administrados, los lineamientos para la administración, y/o los lineamientos para mezclar los componentes, pueden también ser incluidos en el kit. La invención será descrita con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos son ofrecidos para fines ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Aquellos de experiencia en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de los Ejemplos fueron encontrados como inhibidores de lipHSDl de acuerdo a uno o más de los ensayos proporcionados en la presente.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Piperidin-l-carboxilato de 1- (1-naftilsulfonil)piperidin-3-ilo Paso 1. 1- ( 1-naftilsulfonil) piperidin-3-ol . A una mezcla del clorhidrato ( 3S ) -piperidin-3-ol (0.100 g, 0.000727 mol) en 1.00 M de hidróxido de sodio en 2.18 mi agua y cloruro de metileno (3.00 mi se agregó sulfonilcloruro de 1-naftaleno (0.165 g, 0.000727 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. La mezcla cruda se utilizó directamente en el siguiente paso (203 mg, 95.87%) . LCMS (M+H) 292.1.

Paso 2. piperidin-l-carboxilato de 1- finaftilsulfonil)piperidin-3-ilo . A una mezcla de 1- ( 1-naftilsulfonil) piperidin-3-ol (30.0 mg, 0.000103 mol) en cloruro de metileno (0.50 mi, 0.0078 mol) se agregó N, N-carbonildiimidazol (18.4 mg, 0.000113 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, LCMS (M+H) 386.2, para el intermediario de imidazol. La mezcla de reacción se trató luego con piperidina (0.0153 mi, 0.000154 mol) a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación hasta sequedad, el residuo se diluyó con acetonitrilo (AcCN) y agua y se aplicó sobre cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-CLAR, por sus siglas en inglés) para dar el producto deseado (38 mg, 92%). LCMS (M+H) 403.2. Se cree que el producto final tenía la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 2 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de 1-(1-naf ilsulfonil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el ejemplos 1. LCMS (M+H) : 419.2.

Ejemplo 3 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-(1-naftilsulfonil) iperidin-3-ilo Paso 1. 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de ter-butilo El 3-oxo-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carboxilato de ter-butilo (20.0 g, 0.0888 mol) fue disuelto en tetrahidrofurano (129.4 mi, 1.596 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a —72°C (temperatura interna) . A la mezcla de reacción se agregó hidruro de diisobutilaluminio en hexano (1.0 M, 120 mi) gota a gota en 30 minutos, y la temperatura se mantuvo por -63°C. La mezcla se agitó a temperatura menor de -70°C por 3.5 horas adicionales; y la LCMS mostró predominantemente alcohol axial. La mezcla de reacción se apagó con 2.5 mi de agua. El baño frió se retiró, y la mezcla de reacción se calentó a —30°C, y se agregó más agua (2.5 mi). Después de que la temperatura de la mezcla alcanzó -20°C, el burbujeo cesó. Se agregó 6 mi adicionales de agua lentamente y la mezcla de reacción se calentó a 0°C, se transfirió a un embudó de separación, y se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) y agua. Se agregó solución saturada de tartrato de sodio y potasio para romper la emulsión/gel resultante. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido blanco. El sólido se cristalizó dos veces a partir de cloruro de metileno para dar el producto puro (15 g, 74.33%) el cual se cree que tenia una configuración endo. LCMS (M+Na) 250.2.

Paso 2. clorhidrato de 8-azabiciclo [3.2.1 ] -octan-3-ol El 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ter-butilo (15.0 g, 0.0660 mol) fue tratado con cloruro de hidrógeno en 1, 4-dioxano (4.00 M, 82.5 mi) a temperatura ambiente (ta) toda la noche. . Después de la evaporación hasta sequedad, la sal resultante de HC1 fue utilizada directamente en el siguiente paso (10.7 g, 99.08%) . LCMS (M+H) : 128.2.

Paso 3. 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1 - (l-naftilsulfonil)piperidin-3-ilo. Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 1. LCMS ( +H) : 445.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo, con base en el material de partida .

Ejemplo 4 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-3-ilo Paso I. l-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-3-ol. A una solución agitada del clorhidrato de (3S)-piperidin-3-ol (2.000 g, 0.01453 mol) en N,N-dimetilformamida (17.46 mi, 0.2256 mol) se agregó 1,2-difluoro-4 -nitrobenceno (2.43 g, 0.0153 mol) y carbonato de potasio (5.02 g, 0.0363 mol) . La agitación continúa a 90°C por 13 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron a vacio. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso (3.35 g, 95%) . Una muestra analíticamente pura fue purificada sobre RP-CLAR. LCMS (M+H) : 241.2.

Paso 2. 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-3-ilo A una mezcla de 1 - ( 2 -fluoro-4 -nitrofenil) piperidin-3-ol (300.0 mg, 0.001249 mol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (277 mg, 0.00137 mol) en cloruro de metileno (5.16 mi, 0.0804 mol) se agregó trietilamina (0.522 mi, 0.00375 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con 5 mi de dimetilformamida (DMF) y se trató con clorhidrato de (3-endo) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (0.245 g, 0.00150 mol) y 0.5 mi de trietilamina (TEA) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se aplicó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (362 mg, 74%) . LCMS (M+H) : 394.2. Se cree que el producto tenía la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 5 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Una mezcla de 3-hidroxi-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil ) piperidin-3-ilo (0.300 g, 0.000762 mol) (ver Ejemplo 4) en 5 mi de metanol se hidrogenó en presencia de 30 mg de Pd/C al 10%, bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se utilizó directamente en el siguiente paso (0.274 g, 99%). Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante RP-CLAR. LCMS ( +H) : 364.2. Se cree que el producto tenía la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en el material de partida.

Ejemplo 6 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4- (isopropoxicarbonil) -amino) fenil) piperidin-3-ilo A una mezcla del 3-hidroxi-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carboxilato de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000552 mol) en cloruro de metileno (0.25 mi, 0.0039 mol) se agregó 1.00 M de hidróxido de sodio en agua (0.08277 mi), seguido por cloroformiato de isopropilo (0.00845 g, 0.0000690 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (23 mg, 93%). LCMS (M+H) : 450.3. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 7 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(2-fluoro-4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 6. LCMS (M+H) : 422.2.

Ejemplo 8 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-[ (etoxicarbonil) amino] -2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 6. LCMS (M+H) : 436.3.

Ejemplo 9 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(2-fluoro-4- [ (propoxicarbonil) amino) fenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 6. LCMS (M+H) : 450.3.

Ejemplo 10 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-[ (isobutoxicarbonil) amino] fenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 6. LCMS (M+H) : 464.3.

Ejemplo 11 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil]piperidin-3-ilo A una mezcla de 3-hidroxi^8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan- 8-carboxilato de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000552 mol) y 4-dimetilaminopiridina (10.11 mg, 8.277E-5 mol) en tetrahidrofurano (0.51 mi, 0.0062 mol) se agregó cloruro de 4-bromo-butanoilo, (0.00798 mi, 0.0000690 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se trató con 1.00 M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (THF) (0.221 mi) a temperatura ambiente por 2 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto (20 mg, 83%) . LC S (M+H) : 432.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 12 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxo- , 3-oxazolidin-3-il) fenil]piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 11. LCMS (M+H) : 434.2.

Ejemplo 13 Piperidin-l-carboxilato de l-(4-ciano fluorofenil) piperidin-3-ilo Paso I. 3-fluoro-4- [3-hidroxipiperidin-l-il ]benzonitrilo . Una mezcla de clorhidrato de (3S) -piperidin-3-ol (60.0 mg, 0.000436 mol), 3, 4-difluorobenzonitrilo (66.7 mg, 0.000480 mol) y carbonato de potasio (151 mg, 0.00109 mol) en N, N-dimetilformamida (2.1 mi, 0.027 mol) se calentó a 120°C toda la noche. Después de apagar con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo crudo se utilizó directamente en el siguiente paso (88 mg. 92%) . LCMS (M+H) : 221.2.

Paso 2. Piperidin-l-carboxilato de 1- (4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo . A una mezcla de 3-fluoro-4- [ 3-hidroxipiperidin-l-il] benzonitrilo (30.0 mg, 0.000136 mol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (30.2 mg, 0.000150 mol) en cloruro de metileno (0.562 mi, 0.00878 mol) se agregó trietilamina (0.0570 mi, 0.000409 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora (LCMS (M+H) 386.1 indicó la formación del intermediario de carbonato) . A la mezcla resultante se agregó piperidin (0.0202 mi, 0.000204 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con agua y AcCN y luego se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (28 mg, 63%) . LCMS (M+H): 332.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 14 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 13. LCMS ( +H) L 348.2.

Ejemplo 15 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(4-ciano-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 13. LCMS (M+H) : 374.2.

Ejemplo 16 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-[ (ciclohexilcarbonil) amino] -2-fluorofenil) piperidin—3-ilo A una mezcla de 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8-carboxilato de 1- (4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000550 mol) en cloruro de metileno (0.50 mi, 0.0078 mol) se agregó 4-dimetilaminopiridina (10.08 mg, 8.255E-5 mol), seguido por cloruro de ciclohexancarbonilo (9.35 µ??, 0.0000688 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con metanol y se trató con hidróxido de litio 1N a temperatura ambiente toda la noche 3 días. La mezcla resultante se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (18 mg, 69%). LCMS (M+H) : 474.3.

Ejemplo 17 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(4-[ (ciclopentilcarbonil) amino] -2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 16. LCMS (M+H) : 460.3.

Ejemplo 18 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-[ (ciclobutilcarbonil) amino] -2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 16. LCMS (M+H) : 446.3.

Ejemplo 19 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1) octan-8-carboxilato de 1- (4-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 16. LCMS (M+H) : 432.3.

Ejemplo 20 Piperidin-l-carboxilato de 1- [4-ciclopentancarbonil-amino) -2-fluoro-fenil] -piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 16. (M+H) : 417.3.

Ejemplo 21 Piperidin-1-carboxilato de 1- (4-ciano-2 , 6-difluorofenil) piperidin-3-ilo Paso 1. 3, 5-difluoro-4- [3-hidroxipiperidin-l-il ]benzonitrilo . Una mezcla de clorhidrato ( 3S ) -piperidin-3-ol (68.5 mg, 0.000498 mol), 3 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo (86.0 mg, 0.000547 mol) y carbonato de potasio (172 mg, 0.00124 mol) en N,N-dimetilformamida (2.4 mi, 0.031 mol) se calentó a 120°C toda la noche. Después de apagar con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo crudo se utilizó directamente en el siguiente paso (110 mg, 93%) . LCMS (M+H) : 239.2.

Paso 2. piperidin-l-carboxilato de 1- (4-ciano-2, 6-difluorofenil)piperidin-3-ilo A una mezcla de 3, 5-difluoro-4- [3-hidroxipiperidin- 1-il ] benzonitrilo (32.4 mg, 0.000136 mol) y cloroformiato de p-nitrof nil (30.2 mg, 0.000150 mol) en cloruro de metileno (0.562 mi, 0.00878 mol) se agregó trietilamina (0.0570 mi, 0.000409 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla resultante se agregó piperidina (0.0202 mi, 0.000204 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con agua y AcCN y se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (32 mg, 67%). LC S (M+H) : 350.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 22 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de 1- (4-ciano-2 , 6-difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 21. (M+H) : 366.2.

Ejemplo 23 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato ciano-2 , 6-difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 21. LCMS (M+H) : 392.2.

Ejemplo 24 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de l-(4-ciano-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Paso 1. 9-bencil-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-3-ona Se agregó ácido 1 , 3-acetodicarboxílico (50.0 g, 0.342 mol) a una solución de dihidruro glutárico (68.6 g, 0.342 mol) en agua (50%) y clorhidrato de bencilamina (58.9 g, 0.410 mol) en agua (146 mi, 8.11 mol) a 0°C, después de lo cual se agregó a la mezcla de reacción una solución de acetato de sodio (11 g, 0.14 mol) disuelta en agua (114 mi, 6.31 mol) (10% de acetato de sodio). La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y luego por 4 horas a 50°C. Después de esto, la mezcla de reacción se ajustó a pH 2 con HC1 al 10% y luego se lavó con éter (3 x 200 mi); ésta se ajustó luego a pH 6 con bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar una pasta anaranjada pálido, la cual se recogió en éter caliente (10 x 150 mi) . La solución etérea se concentró hasta la mitad del volumen y el producto deseado se trituró como un sólido amarillo pálido (62.3 g, 79.31 %). LCMS (M+H) : 230.2.

Paso 2. 9-bencil-9-azabiciclo [3.3.1 ]nonan-3-ol . A una suspensión de tetrahidroaluminato de litio (98.5 mg, 0.00260 mol) en éter anhidro (18.0 mi, 0.171 mol) se agregó una solución de 9-bencil-9-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ona (0.248 g, 0.00108 mol) en éter gota a gota, y la mezcla se calentó luego a reflujo con agitación por 2 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió y el reactivo en exceso se descompuso por la adición de 0.1 mi de agua, 0.1 m de hidróxido de sodio al 15% y 0.3 mi de agua, sucesivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se filtró, se secó y se evaporó hasta sequedad (219 mg, 87.54%). LCMS (M+H) : 232.2.

Paso 3. acetato de 9-azabiciclo [3.3.1 ] nonan-3-ol (sal). Una mezcla de 9-bencil-9-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ol (0.220 g, 0.000951 mol) en ácido acético (5.00 mi, 0.0879 mol) se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C, bajo una presión de globo de hidrógeno, toda la noche. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se utilizó directamente en el siguiente paso (190 mg, 99.27%). LCMS (M+H): 142.2.

Paso 4. 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1 ]nonan-9-carboxilato de 1 - (4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo A una mezcla del acetato de 9-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonan-3-ol (sal de clorhidrato) (15.7 mg, 0.0000778 mol) y trietilamina (0.0326 mi, 0.000234 mol) se agregó 4-nitrofenil-carbonato de 1- ( 4-ciano-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (30.0 mg, 0.0000778 mol) en cloruro de metileno (0.60 mi, 0.0094 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con agua y AcCN y se purificó sobre RP-CLAR (26 mg, 87%) . LCMS: (M+H) 388.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida .

Ejemplo 25 Piperidin-l-carboxilato de 1- (2 , -difluorofenil) piperidin-3-ilo Paso 1. 1- (2, 4-difluorofenil)piperidin-3-ol Una mezcla de clorhidrato de ( 3S ) -piperidin-3-ol (0.50 g, 0.0036 mol), 1 , 3-difluoro-4-yodobenceno (0.522 mi, 0.00436 mol), yoduro de cobre (I) (140 mg, 0.00073 mol), fosfato de potasio (3.08 g, 0.0145 mol), y 1 , 2-etanodiol (0.810 mi, 0.0145 mol) en 1-butanol (7.28 mi, 0.0796 mol) se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno por 2 noches. La mezcla de reacción se trató con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificaciones adicionales (529 mg, 69%). LCMS (M+H) : 214.2.

Paso 2. Piperidin-l-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil)piperídin-3-ilo A una mezcla de 1- (2, 4-difluorofenil) piperidin-3-ol (40.0 mg, 0.000188 mol) en cloruro de metileno (0.800 mi, 0.0125 mol) se agregó cloroformiato de p-nitrofenilo (45.4 mg, 0.000225 mol), seguido por trietilamina (0.0784 mi, 0.000563 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y la LCMS mostró 379.2 (M+H, para el carbonato de p-nitrofenilo ) . La reacción se trató luego con piperidina (0.0278 mi, 0.000281 mol) a temperatura ambiente toda la noche. Después de evaporar hasta sequedad, el residuo se diluyó con AcCN y agua y se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (52 mg, 85%). LCMS (M+H): 325.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 26 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 25. LCMS (M+H) : 341.2.

Ejemplo 27 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 25. LCMS (M+H) : 367.2.

Ejemplo 28 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 25. LCMS (M+H) : 381.2.

Ejemplo 29 Piperidin-l-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metil enil) iperidin-3-ilo Paso 1. 1- (2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-ol . Una mezcla de clorhidrato ( 3S ) -piperidin-3-ol (0.50 g, 0.0036 mol), 2-fluoro-l-yodo-4-metilbenceno (1.03 g, 0.00436 mol), yoduro de cobre (I) (140 mg, 0.00073 mol), fosfato de potasio (3.08 g, 0.0145 mol), y 1 , 2-etanodiol (0.810 mi, 0.0145 mol) en 1-butanol (7.28 mi, 0.0796 mol) se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno por 2 noches. La mezcla de reacción se trató con agua, y se extrajo luego con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se utilizó directamente en el siguiente paso (519 mg, 69%). LCMS (M+H): 210.2.

Paso 2. Piperidin-l-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-ilo A una mezcla de 1- (2-fluoro-4-metilfenil) piperidin- 3-ol (40.0 mg, 0.000191 mol) en cloruro de metileno (0.815 mi, 0.0127 mol) se agregó cloroformiato de p-nitrofenilo (46.2 mg, .000229 mol), seguido por trietilamina (0.0799 mi, 0.000573 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y la LCMS mostró 375.2 (M+H, para el carbonato de p-nitrofenilo correspondiente) . La mezcla de reacción se trató luego con piperidina (0.0284 mi, 0.000287 mol) a temperatura ambiente toda la noche. Después de que se evaporó hasta sequedad, el residuo se diluyó con AcCN y agua y se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (51 mg 84%). LCMS (M+H): 321.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 30 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 29. LCMS (M+H) : 337.2.

Ejemplo 31 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 29 LCMS (M+H) : 363.2.

Ejemplo 32 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 29. LCMS (M+H) : 377.2.

Ejemplo 33 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(3-metil-5-nitropiridin-2-il) piperidin-3-ilo Paso 1. Clorhidrato del 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-8-carboxilato de piperidin-3-ilo A una mezcla de ( 3S ) -3-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.00 g, 0.00994 mol) en cloruro de metileno (40.0 mi, 0.624 mol) se agregó cloroformiato de p- r nitrofenilo (2.10 g, 0.0104 mol), seguido por trietilamina (4.16 mi, 0.0298 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y la LCMS mostró 389.2 (M + Na, para el carbonato de p-nitrofenilo correspondiente) . La mezcla de reacción se trató luego con clorhidrato de (3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (1.79 g, 0.0109 mol) a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación hasta sequedad, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó y se concentró hasta sequedad. LCMS (M+Na) 377.2. El carbamato crudo se trató con 4.00 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (12.4 mi) a temperatura ambiente toda la noche. Después de que se evaporó hasta sequedad, la sal de HC1 resultante se utilizó directamente en el siguiente paso (2.40 g, 82%). LCMS (M+H) : 255.2.

Paso 2. 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-8-carboxilato de 1- (3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-ilo Una mezcla de clorhidrato de 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de p'iperidin-3-ilo (0.500 g, 0.00172 mol), 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (0.312 g, 0.00180 mol), y carbonato de potasio (0.356 g, 0.00258 mol) en N, -dimetilformamida (3.00 mi, 0.0387 mol) se calentó a 90°C toda la noche. Después de que enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó. El residuo resultante se utilizó directamente en el siguiente paso. Una muestra analíticamente pura fue obtenida mediante RP-CLAR (590 mg 88%). LCMS (M+H): 391.2. Se cree que el producto tenía la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 34 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1) oc an-8-carboxilato amino-3-me ilpiridin-2-il) iperidin-3-ilo El 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-ilo crudo (0.600 g, 0.00154 mol) en 10 mi de metanol se hidrogenó en presencia de Pd/C al 10%, bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se concentró hasta sequedad y se utilizó directamente en el siguiente paso. Una muestra analíticamente pura fue obtenida por RP-CLAR (549 mg, 100%) . LCMS (M+H) : 361.3.

Ejemplo 35 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (5-metoxicarbonil) amino] -3-metilpiridin-2-il) piperidin-3-ilo A una mezcla de 3-hidroxi-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carboxilato de 1- ( 5-amino-3-metilpiridin-2-il ) piperidin-3-ilo (25.0 mg, 0.0000694 mol) y 1.00 M de hidróxido de sodio en agua (0.139 mi) en cloruro de metileno (0.50 mi, 0.0078 mol) se agregó cloroformiato de metilo (8.04 µ?,, 0.000104 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego se eliminó el cloruro de metileno. El residuo se diluyó con AcCN y se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (25 mg, 86%). LCMS (M+H) : 419.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en el material de partida.

Ejemplo 36 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (5- [ (etoxicarbonil) amino] -3-metilpiridin-2-il) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 35. LCMS (M+H) : 433.2.

Ejemplo 37 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-3-metil-5- [ (propoxicarbonil) amino]piridin-2-il)piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 35. LCMS (M+H) : 447.3.

Ejemplo 38 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (5- [ (isopropoxicarbonil) amino] -3-metilpiridin-2-il) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 35.

(M+H) : 447.3.

Ejemplo 39 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- l [ (isobutoxicarbonil) amino] -3-metilpiridin-2-il) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 35. LCMS (M+H) : 461.3.

Ejemplo 40 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1- (4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo Paso 1. 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1 ]nonan-9-carboxilato de ter-butilo A una mezcla de acetato de (3-endo)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol (sal) (10.00 g, 0.04969 mol) y 1.00 M de hidróxido de sodio en 149 mi de agua en tetrahidrofurano (150.0 mi, 1.849 mol) se agregó bicarbonato di-ter-butilo (16.3 g, 0.0745 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego el THF se eliminó. El residuo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con agua, salmuera, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 80% de acetato de etilo, para dar el producto deseado (11.3 g, 94.32%). LCMS (M+Na) 264.2.

Paso 2. 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3, 7) ] decan-6-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de benceno anhidro (500.0 mi, 5.594 mol), tetraacetato de plomo (50.00 g, 0.1128 mol), y carbonato de calcio (25.00 g, 0.2498 mol) se calentó por 15 minutos a reflujo. Una solución de 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de ter-butilo (10.60 g, 0.04392 mol) disuelto en benceno (400.00 mi, 4.4756 mol) y yodo (21.00 g, 0.08274 mol) se agregaron luego, y el reflujo se continuó por 3 horas. La solución enfriada se filtró y el filtrado se lavó con Na2S203 acuoso al 10% y agua. Después la solución se secó y se evaporó hasta sequedad, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, y se eluyó con 0 a 30% acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto deseado de 2-aza-6-oxaadamantano (3.69 g, 35%), LCMS (M+Na) 262.2.

Paso 3. clorhidrato de 2-oxa-6-azatríciclo [3.3.1.1(3,7) ] decano El 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 ( 3, 7 ) ] decan-6-carboxilato de ter-butilo (1.90 g, 0.00794 mol) se trató con 4.00 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (39.7 mi) a temperatura ambiente toda la noche. Después de que la mezcla se evaporó hasta sequedad, la sal de HC1 resultante (1.39 g, 99.67%) se utilizó directamente en el siguiente paso. LCMS (M+H) 140.0.

Paso 4. 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1- (4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo A una mezcla del carbonato de 1- (4-ciano-2-fluorofenil) piperidin-3-il-4-nitrofenilo crudo (30.0 mg, 0.0000778 mol), y trietilamina (0.0326 mi, 0.000234 mol) en cloruro de metileno (1.18 mi, 0.0183 mol) se agregó clorhidrato de 2-oxa-6-azatriciclo [ 3.3.1.1 ( 3 , 7 ) ] decano (0.0164 g, 0.0000934 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después la mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se diluyó con AcCN y agua, y se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (14 mg, 46.7%). LCMS (M+H) 386.0. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en los materiales de partida.

Ejemplo 41 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-3-ilo A una mezcla de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-3-ol (200.0 mg, 0.0008325 mol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (0.184 g, 0.000916 mol) en cloruro de metileno (4.00 mi, 0.0624 mol) se agregó trietilamina (0,464 mi, 0.00333 mol). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, la LCMS mostró la formación del intermediario de carbamato, (M+H) 406.1. A la mezcla de reacción se agregó clorhidrato de 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3,7)]decano (0.175 g, 0.000999 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1N, salmuera y se secó, se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se utilizó directamente en el siguiente paso (304 mg, 90.07%). Una muestra analíticamente pura fue obtenida mediante RP-CLAR. LCMS (M+H) 406.2.

Ejemplo 42 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-ilo A una mezcla de 1- (2-fluoro-4-metilfenil) piperidin-3-ol (25.0 mg, 0.000119 mol) (ver Ejemplo 4) y cloroformiato de p-nitrofenilo (0.0265 g, 0.000131 mol) en cloruro de metileno (1.00 mi, 0.0156 mol) se agregó trietilamina (0.0666 mi, 0.000478 mol). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, la LCMS mostró la formación del intermediario de carbonato activado, (M+H) 375.1. A la mezcla de reacción se agregó clorhidrato de 2-oxa-6-azatriciclo[3.3.1.1 (3,7) Jdecano (0.0252 g, 0.000143 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó sobre RP- CLAR para dar el producto deseado (36 mg, 80.9%). LCMS (M+H) 375.1. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 43 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1-(2 , -difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el ejemplo 25. LCMS (M+H) : 379.0.

Ejemplo 44 2-oxa-6-azatriciclo [3 , 3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-(4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo El 2-oxa-6-azatriciclo[3.3.1.1(3,7)]decan-6-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil ) piperidin-3-ilo (0.236 g, 0.000582 mol) fue hidrogenado en presencia de 10% de Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se utilizó directamente en el siguiente paso (217 mg, 99.29%). Fue obtenida una muestra analíticamente pura mediante RP-CLAR. LCMS (M+H) 376.2. Se cree que el producto tenía la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 45 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1- (2-fl oro-4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil) piperidin-3-ilo A una mezcla de 2-oxa-6-azatriciclo [ 3.3.1.1 ( 3, 7 ) ] decan-6-carboxilato de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (0.0200 g, 0.0000534 mol) y 1.00 de hidróxido de sodio en agua (0.107 mi) en cloruro de metileno (0.500 mi, 0.00780 mol) se agregó cloroformiato de metilo (6.1903 yL, 8.0117E-5 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de que se eliminó el cloruro de metileno, el residuo se purificó directamente en RP-CLAR para dar el producto deseado (20 mg, 5 87%). LC S (M+H) 434.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 46 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1-4-10 [ (etoxicarbonil) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45. (M+H) : 448.2. 20 Ejemplo 47 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3, 7) ] decan-6-carboxilato de l-(2-fluoro-4- [ (propoxicarbonil) amino] fenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando lo procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45. LCMS (M+H) : 462.2.

Ejemplo 48 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de 1- (2 fluoro-4- [ (isopropoxicarbonil) amino] fenil)piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45. LCMS (M+H) : 462.3.

Ejemplo 49 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ) decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (isobutirilamino) fenil]piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45. LCMS (M+H) : 446.2.

Ejemplo 50 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(4-bromo-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Paso 1. 3- [ (3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il) carbonil] aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una mezcla de 3- [(4- nitrofenoxi ) carbonil ] aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.00 g, 0.00547 mol) y clorhidrato de 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (0.804 g, 0.00498 mol) en acetonitrilo (40.72 mi, 0.7796 mol) se agregó trietilamina (2.08 mi, 0.0149 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1N y salmuera respectivamente, se secó y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 100% de acetato de etilo en hexano, para dar el producto deseado 1.63 g, 93%). LCMS (M-Boc+H) 252.2.

Paso 2. clorhidrato del 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-8-carboxilato de piperidin-3-ilo El 3-[ (3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-carbonil ] -aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.60 g, 0.00740 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (51 mi, 0.63 mol) y se enfrió -72°C (temperatura interna) . A la mezcla se agregó 1.0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (11 mi) gota a gota por 37 minutos, y la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de -63°C. La mezcla se agitó luego a menos de -70°C por 3.5 horas; y la LCMS mostró un producto de alcohol simple. Luego se continuó la agitación de la mezcla a baja temperatura por 1 hora y la mezcla se apagó luego con 0.2 mi de agua. El baño frío se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta los -30°C, y se agregó más agua (0.2 mi) . Después de alcanzar los -20°C, el burbujeo cesó. Se agregaron gota a gota 0.4 mi adicionales de agua. La mezcla de reacción se calentó a 0°C; luego se transfirió a un embudo de separación. Luego la mezcla fue diluida con acetato de etilo y agua, y se agregó tartrato de sodio y potasio 1M para romper la emulsión/gel . La capa orgánica se separó de la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de tartrato de sodio y potasio 1M (3x) y agua. A la capa acuosa combinada se agregó tartrato sólido hasta que la solución se clarificó. La solución acuosa fue lavada con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó (sobre sulfato de sodio), se filtró, se evaporó para dar un sólido blanco. LCMS (M+H) 354.3. El 3- ( [ 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] carbonilamino) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo crudo (2.32 g, 88.72%) se trató con HCl 4N en dioxano para generar la sal de HCl correspondiente.

Paso 3. 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-bromo-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo Una mezcla de clorhidrato del 3-hidroxi-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carboxilato de piperidin-3-ilo (1.67 g, 0.00574 mol), 4-bromo-2-fluoro-l-yodobenceno (2.07 g, 0.00689 mol), yoduro de cobre (I) (0.11 g, 0.00057 mol), fosfato de potasio (3.66 g, 0.0172 mol) y 1 , 2-etanodiol (0.640 mi, 0.0115 mol) en 1-butanol (5.63 mi, 0.0616 mol) se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno por 2 días. La mezcla de reacción se trató con agua, y luego se extrajo con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera respectivamente, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de acetato de etilo en hexano, para dar el producto deseado (1.98 g, 80.68%). LCMS (M+H) 427.1. Se cree que el producto tenía la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 51 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil]piperidin-3-ilo A una mezcla de 2-oxa-6-azatriciclo [ 3.3.1.1 ( 3 , 7 ) ] decan-6-carboxilato de 1- ( -amino-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000533 mol) y 4-dimetilaminopiridina (9.762 mg, 7.991E-5 mol) en tetrahidrofurano (0.49 mi, 0.0060 mol) se agregó cloruro de 4-bromobutanoilo (0.00771 mi, 0.0000666 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se trató con 1.00 M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0.213 mi) a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se neutralizó con HC1 diluido, luego se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto (20 mg, 84.65%). LC S (M+H) 444.1. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en el material de partida.

Ejemplo 52 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) fenil]piperidin-3-ilo A una mezcla de 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3, 7) ] decan-6-carboxilato de 1- (4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000533 mol) y 4-dimetilaminopiridina (9.762 mg, 7.991E-5 mol) en tetrahidrofurano (0.49 mi, 0.0060 mol) se agregó el éster 2-cloroetílico del ácido carbonoclorhídrico (0.00688 mi, 0.0000666 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se trató con 1.00 M ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0.213 mi) a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se neutralizó con HC1 diluido, y se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto (15 mg, 63.21%). LCMS (M+H) 446.2.

Ejemplo 53 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxo-l , 3-oxazinan-3-il) fenil]piperidin-3-ilo A una mezcla del 2-oxa-6-azatriciclo- [ 3.3.1.1 ( 3 , 7 ) ] decan-6-carboxilato de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000533 mol) y 4-dimetilaminopiridina (9.762 mg, 7.991E-5 mol) en tetrahidrofurano (0.49 mi, 0.0060 mol) se agregó cloridocarbonato de 3-cloropropilo (0.00803 mi, 0.0000666 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se trató con 1.00 M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0.213 mi) a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se neutralizó con HC1 diluido, y luego se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto (14 mg, 57.19%). LCMS (M+H) 460.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en los materiales de partida.

Ejemplo 54 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxopiperidin-l-il) fenil]piperidin-3-ilo A una mezcla del 2-oxa-6-azatriciclo [ 3.3.1.1 ( 3 , 7 ) ] decan-6-carboxilato de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (20.0 mg, 0.0000533 mol) y 4-dimetilaminopiridina (9.762 mg, 7.991E-5 mol) en tetrahidrofurano (0.33 mi, 0.0041 mol) se agregó cloruro de 5-bromovalerilo (0.00891 mi, 0.0000666 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se trató con 1.00 de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0.213 mi) a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se neutralizó con HC1 diluido, y luego se purificó por RP-CLAR para dar el producto (22 mg, 90.26%). LCMS (M+H) 458.3. Se cree que el producto que tenia la estereoquímica 3S con base en los materiales de partida.

Ejemplo 55 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1 (3 , 7) ] decan-6-carboxilato de l-(2-fluoro-4- [ (isobutoxicarbonil) amino] fenil)piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45. LCMS (M+H) : 476.3.

Ejemplo 56 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Una mezcla de 3-hidroxi-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-carboxilato de 1- (4-bromo-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (0.010 g, 0.000023 mol) en 0.5 mi de metanol se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C, bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado (8 mg, 98.12%). LCMS (M+H) 349.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en los materiales de partida.

Ejemplo 57 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-6- [ (metilamino) carbonil]piridin-3-ilfenil)piperidin-3-ilo Una mezcla de 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-bromo-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo (25.0 mg, 0.0000585 mol), N-metil-5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-2-carboxamida (23.0 mg, 0.0000878 mol) y carbonato de potasio (24.2 mg, 0.000176 mol) en N, N- dimetilformamida (0.50 ml, 0.0064 mol) se purgó con nitrógeno por 5 minutos. Después se agregó el complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (7.17 mg, 8.78E-6 mol), la mezcla resultante se calentó a 120°C por 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcCN y agua, se filtró a través de una membrana de 0.3 U. La filtración fue aplicada sobre RP-CLAR para generar el producto deseado (21 mg, 74.5%) . LCMS (M+H) 483.2. Se cree que el producto tenía la estereoquímica 3S y la configuración 3-endo con base en los materiales de partida .

Ejemplo 58 3-hidroxi-8-azabiciclo [3-2.1] octan-8-carboxilato fluoro-4-piridin-3-ilfenil) iperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. LCMS (M+H) : 426.2.

Ejemplo 59 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato fluoro-4-piridin-4-ilfenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. LC S (M+H) : 426.2.

Ejemplo 60 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato fluoro-4-pirimidin-5-ilfenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. LCMS (M+H) : 427.2.

Ejemplo 61 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de fluoro-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil]piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. (M+H) : 429.2.

Ejemplo 62 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-4 ' - [ (cielopropilamino) carbonil] -3-fluoróbifenil-4-ilpiperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57.

(M+H) : 508.2.

Ejemplo 63 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(4-(6-[ (dimetilamino) carbonil) piridin-3-il) -2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. LCMS (M+H) : 497.2.

Ejemplo 64 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxila o de 1- (4- (6- [ (etilamino) carbonil]piridin-3-il) -2-fluorofenil)piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. LCMS (M+H) : 497.2.

Ejemplo 65 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-(4-(6-[ (dietilamino) carbonil]piridin-3-il) -2-fluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57. (M+H) : 525.3.

Ejemplo 66 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-[4· (aminocarbonil) -3-fluorobifenil-4-il] piperidin-3-ilo 14 Este compuesto fue preparado utilizandc procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 57 (M+H) : 468.2.

Ejemplo 67 3 , 5-difluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8 2-oxoetilpiperidin-l-il) benzonitrilo Paso 1. clorhidrato de 8- (piperidin-3-ilacetil) -8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-3-ol A una mezcla del ácido [l-(ter-butoxicarbonil ) piperidin-3-il ] acético (148.7 mg, 0.0006111 mol) y clorhidrato de (3-endo) -8-azabiciclo [3, 2.1] octan-3-ol (100.0 mg, 0.0006111 mol) en N, N-dimetilformamida (2.00 mi, 0.0258 mol) se agregó hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (297.3 mg, 0.0006722 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se trató con N, N-diisopropiletilamina (0.2661 mi, 0.001528 mol) a temperatura ambiente por otras 2 horas. La LCMS indicó la formación del producto acoplado, (M+H) 353.2. La mezcla se diluyó con agua, luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, y salmuera sucesivamente, se secaron, y se concentraron hasta sequedad. El residuo se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.00 M, 3.06 mi) a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que se concentró hasta sequedad, la sal de HC1 resultante se utilizó directamente en el siguiente paso (170 mg, 96%). LCMS ( +H) 253.2.

Paso 2. 3,5-difluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l -il) benzonitrilo . Una mezcla de clorhidrato de 8- (piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0.035 g, 0.00012 mol), 3, 4, 5-trifluorobenzonitrilo (0.0209 g, 0.000133 mol) y carbonato de potasio (0.0419 g, 0.000303 mol) en N,N-dimetilformamida (0.700 mi, 0.00904 mol) se calentó a 100°C toda la noche. Después de que se apagó con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (36 mg 77%). LCMS (M+H) 390.2. Se cree que el producto tenia una configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 68 8- [1- (2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-3-il] acetil-8-azabiciclo [3.2.1] [octan-3-ol Una mezcla del clorhidrato de (3-endo) -8- (piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ol (0.280 g, 0.000969 mol), 3, 4-difluoronitrobenceno (0.170 g, 0.00107 mol) y carbonato de potasio (0.335 g, 0.00242 mol) en N,N-dimetilformamida (5.60 mi, 0.0723 mol) se calentó a 100°C toda la noche. Después de apagar con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (349 mg, 92%). LCMS (M+H) 392.2. Se cree que el producto tenia la configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 69 8- [1- (4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-il] acetil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Una mezcla de 8 - [ 1 - ( 2 - fluoro- 4 -nitrofenil) piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-ol (0.36 g, 0.00092 mol) en 5 mi de metanol se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C, bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Después la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se utilizó directamente en el siguiente paso. Una muestra analíticamente pura fue obtenida mediante RP-CLAR. LCMS (M+H) 362.2. Se cree que el producto tenía la configuración 3-endo con base en los materiales de partida .

Ejemplo 70 [3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de metilo A una mezcla del 8- [ 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-3-ol (0.030 g, 0.000083 mol) y una solución de hidróxido de sodio en agua (1.00 M, 0.166 mi) en cloruro de metileno (0.500 mi, 0.00780 mol) se agregó cloroformiato de metilo (0.01 18 g, 0.000124 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y el cloruro de metileno se eliminó. El residuo se purificó mediante RP-CLAR para dar el producto deseado (32 mg, 92%) . LCMS (M+H) 420.2. Se cree que el producto tenia una configuración 3-endo con base en los materiales de partida.

Ejemplo 71 [3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.1.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de etilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70. LCMS (M+H) : 43 .3.

Ejemplo 72 [3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de propilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70. (M+H) : 448.3.

Ejemplo 73 [3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-i] ) fenil] carbamato de isopropilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70. LCMS (M+H) : 448.3.

Ejemplo 74 [3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de isobutilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70. LCMS (M+H) : 462.3.

Ejemplo 75 3-fluoro-4- (3- (2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetil)piperidin-l-il) benzonitrilo Paso 1. clorhidrato de 8- [piperidin-3-ilacetil ] -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol A una mezcla del ácido [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-3-il] acético (1.000 g, 0.004110 mol) y clorhidrato de (3-endo) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (0.6726 g, 0.004110 mol) en N, N-dimetilformamida (13.4 mi, 0.174 mol) se agregó hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (2.000 g, 0.004521 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se trató con N, N-diisopropiletilamina (1.790 mi, 0.01028 mol) a temperatura ambiente por otras 2 horas. La LCMS indicó la formación del producto acoplado, (M+H) 353.2. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, con agua y salmuera sucesivamente, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad.

El residuo se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4.00 M, 20.55 mi) a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que se evaporó hasta sequedad, la sal de HC1 resultante se utilizó directamente en el siguiente paso (1.19 g, 99.91%). LCMS (M+H) 253.2.

Paso 2. 3-fluoro-4- (3- (2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il] -2-oxoetil)piperidin-1 -il) benzonitrilo . Una mezcla del clorhidrato de 8- [piperidin-3-ilacetil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0.020 g, 0.000069 mol), 3, 4-difluorobenzonitrilo (0.0106 g, 0.0000762 mol) y carbonato de potasio (0.0239 g, 0.000173 mol) en N,N-dimetilformamida (0.400 mi, 0.00516 mol) se calentó a 120°C toda la noche. Después de apagar con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (21 mg, 81.64%). LCMS (M+H): 372.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3R y una configuración 3-endo, con base en los materiales de partida.

Ejemplo 76 8- [1- (5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il] acetil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Una mezcla del clorhidrato 8- [piperidin-3-ilacetil] -8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (27.4 mg, 0.0000950 mol), 5-cloro-2,3-difluoropiridina (0.0156 g, 0.000104 mol) y N,N-diisopr'opiletilamina (0.0496 mi, 0.000285 mol) en N-metilpirrolidinona (0.500 mi, 0.00518 mol) se calentó en microondas a 180°C por 20 minutos. La mezcla resultante se aplicó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (16 mg 44%. LCMS ( +H) 382.2.

Ejemplo 77 8- (1- [4- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-ilacetil) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 76. LCMS (M+H) 398.2.

Ejemplo 78 8- [1- (3-cloropiridin-2-il)piperidin-3-il] acetil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 76. LCMS (M+H) 364.2.

Ejemplo 79 8- (1- [3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-3-ilacetil) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 76. LCMS (M+H) 432.1.

Ejemplo 80 metil (te rahidro-2H-piran-4-il) carbamato metilfenil) piperidin-3-ilo A una mezcla del 1- (2-fluoro-4-metilfenil ) piperidin-3-ol (30.0 mg, 0.000143 mol) (ver Ejemplo 29) y cloroformiato de p-nitrofenilo (30.3 mg, 0.000150 mol) en cloruro de metileno (0.500 mi, 0.00780 mol) se agregó trietilamina (0.0999 mi, 0.000717 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego se trató con clorhidrato de N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (23.9 mg, 0.000158 mol) a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación hasta sequedad, la mezcla resultante se purificó sobre RP-CLAR para dar el producto deseado (31 mg, 59%). LCMS (M+H) 351.2. Se cree que el producto tenia la estereoquímica 3S con base en los materiales de partida.

Ejemplo 81 3-metilmorfolin-4-carboxilato metilfenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 80. LCMS ( +H) 337.2.

Ejemplo 82 3-metilmorfolin- -carboxilato difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 80. (M+H) 341.2.

Ejemplo 83 metil- (tetrahidro-2H-piran-4-il) carbamato difluorofenil) iperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 80. LC S (M+H) 355.2.

Ejemplo 84 (4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 80. LCMS (M+H) 369.1.

Ejemplo 85 (4-hidroxiciclohexil) -metilcarbamato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil) piperidin-3-ilo Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 80. LCMS (M+H) 365.2.

Ejemplo A Ensayo enzimático de lipHSDl Todos los ensayos in vitro fueron realizados con lisados clarificados como la fuente de actividad de ??ß????. Los transfectantes transitorios HEK-293 que expresan una versión marcada con epitopo de lipHSDl humano de longitud completa, fueron cosechados mediante centrifugación. Aproximadamente 2 x 107 células fueron resuspendidas en 40 mi de amortiguador de lisis (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, cloruro de sodio 0.1 M, cloruro de magnesio 1 mM y sucrosa 250 mM) y lisados en un microfluidizador . Los lisados fueron aclarados mediante centrifugación y los sobrenadantes fueron repartidos en alícuotas y congelados. La inhibición de lipHSDl por los compuestos de prueba fue evaluada in vitro mediante un Ensayo de Proximidades Sintilación (SPA, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de prueba secos fueron disueltos a 5 mM en DIVISO. Estos fueron diluidos en DMSO hasta las concentraciones adecuadas para el ensayo de SPA. 0.8 yL de las diluciones seriales a un medio de los compuestos fueron repartidas sobre placas de 384 pozos en DMSO, tal que fueron cubiertos 3 logaritmos de concentración del compuesto. 20 \iL del lisado clarificado fueron agregados a cada pozo. Las reacciones fueron iniciadas por la adición de 20 yL de la mezcla de sustrato-cofactor en el amortiguador por ensayo (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, cloruro de sodio 0.1 M, cloruro de magnesio 1 mM) hasta concentraciones finales de 400 µ? de NADPH, 25 nM de 3H-cortisona y 0.007% de Tritón X-100. Las placas fueron incubadas a 37°C por una hora. Las reacciones fueron apagadas por la adición de 40 L de esferas de SPA ? recubiertas con anti-ratón que habían sido pre-incubadas con carbenoxolona 10 µ? y un anticuerpo monoclonal específico de cortisol. Las placas apagadas fueron incubadas por un mínimo de 30 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura sobre un contador de sintilación Topcount . Los controles sin el lisado, el lisado inhibido, y sin el mAb fueron corridos rutinariamente. Aproximadamente 30% de la cortisona de 1 4 entrada es reducida por la ??ß???? en la reacción no inhibida, bajo estas condiciones. Los compuestos de prueba que tienen un valor de IC50 menor de aproximadamente 20 µ? de acuerdo a este ensayo fueron considerados activos.

Ejemplo B Ensayos basados en células para la actividad de HSD Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) fueron aisladas de voluntarios humanos normales mediante centrifugación por densidad de Ficoll. Las células fueron sembradas en placa a 4 x 105 células/pozo en 200 yL del medio AIMV (Gibco-BRL) en placas de 96 pozos. Las células fueron estimuladas toda la noche con 50 ng/ml de IL-4 humana recombinante (R&D Systems). A la mañana siguiente, se agregó cortisona 200 nM (Sigma) en presencia o ausencia de diversas concentraciones del compuesto. Las células fueron incubadas por 48 horas y luego los sobrenadantes fueron cosechados. La conversión de la cortisona a cortisol fue determinada por un ensayo de ELISA comercialmente disponible (Assay Design) . Los compuestos de prueba que tenían un valor de IC50 menor de aproximadamente 20 µ? de acuerdo a esta ensayo, fueron considerados activos.

Diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la materia a partir de la siguiente descripción. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones, citadas en la presente solicitud, son incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido an las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula la o Ib: o la sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: L está ausente, S(0)2, S (O) , S, S(0)2NR2, C(O), C(0)0, C (O) O- (alquileno de 1 a 3 átomos de carbono), o
C (O) R L1 es O, CH2, o NRN; L2 es CO o S (O) 2; con la condición de que cuando L1 es NRN, L2 sea S02; RN es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z;
R1 es hidrógeno, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRcRd', S(0)2Ra', S (0) 2NRc'Rd' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de . 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X' - Y ' -Z ' ; o R3 es NR3aR3b o OR3c; R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W 1 -X 1 -Y ' -Z 1 ; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X'-Y'-Z' ; R3c es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -?' - ?' -Z ' ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', -OC (O) NRcRd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC'C (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (0)2NRc'Rd', SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados y la porción -NR2CO- de intervención forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', ' C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC'C (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (O) 2NRc Rd' ; W, W y " se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; X, X' y X" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(0)ORa, C(0)NRcRd, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Y, Y' e Y" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, S0NRe y NReC0NRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Z, Z' y Z" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, y S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros 0 heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente de hidrógeno; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente de hidrógeno; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente de hidrógeno; Ra y Ra' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rg es hidrógeno CN, N02, C(0)NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es 0 , 1 ó 2 ; con las condiciones que: (a) cuando el compuesto tiene la Fórmula la; q es 1; L es C(0)CH2, L1 es CH2; L2 es S(0)2; R4 , R5, R6, R7, R8 , R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno; R3 es NR3aR3b; y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces R3 es diferente de piperidinilo sustituido con heteroarilo en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con arilalquilo; (b) cuando el compuesto tiene la Fórmula la, q es 0, L es C(0)CH2, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces Ar es diferente de arilo opcionalmente sustituido; (c) cuando el compuesto tiene la Fórmula la, q es 0, L es CO o S(0)2, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 es diferente de OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb' o OC (O) NRc'Rd' ; y (d) cuando el compuesto tiene la Fórmula la, q es 0, L está ausente, R3 es NR3aR3b, y R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido, entonces R3 es diferente de piperazinilo opcionalmente sustituido o del 3-oxo-piperazinilo opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L es S(0)2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L está ausente. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L es CO.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L1 es 0 y L2 es CO.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L1 es CH2 y L2 es CO.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L1 es CH3 y L2 es S(0)2.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L1 es NH y L2 es S(0)2.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es NR3aR3b; y R3a y R3b junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente substituido con 1,2 o 3-W , -X'-Y'-Z'.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, NRc'Rd', NRcC(0)Ra', NRcC(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd' , SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque q es 0 ó 1.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque q es 1.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la Fórmula II: ? en donde R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque los átomos formadores del anillo del grupo heterociclialquilo se seleccionan de nitrógeno, carbono y oxigeno.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L está ausente, S(0)2 o CO.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque q es 0 ó 1.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto tiene la Fórmula III : en donde el anillo B es un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X'-Y'-Z'.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L es ausente, S(0)2 o CO.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la Fórmula IVa, IVb, IVc, ó IVd: IVc IVd
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque los átomos formadores de anillo del anillo B se seleccionan de nitrógeno, carbono y oxigeno.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el anillo B es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, 8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ilo, 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-ilo o 2-oxa-6-azatriciclo [ 3.3.1.1 ( 3, 7 ) ] decan-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z'.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el anillo B está sustituido con 1 OH.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la Fórmula IVa o la Fórmula IVb.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcRd, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y C(0)NRcRd.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, quinolinilo, 2, 1, 3-benzoxadiazolilo, isoquinolinilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 su s t i t uyent e s independientemente seleccionados de halo, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroariloxi , alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NRcC(0)Rd, NRcC.(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 sust i t uyent es independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd y COORa.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la Fórmula Va, Vb ó Ve: 1 Va Vb Ve en donde : r es 1, 2, 3, 4 ó 5; y R3a ^ R3b junto con e]_ átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'-Y'-Z' .
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la Fórmula la; L1 es O; L2 es CO; q es 1; R3 es NR3aR3b; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3b es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros.
39. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: piperidin-3-il-piperidin-l-carboxilato de 1-(1-naftilsulfonilo) ; 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de 1-(1- naftilsulfonil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 1-naftilsulfonil) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (isopropoxicarbonil) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [ 3.2.2 ] octan-8-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (metoxicarbonil) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-4- [ ( etoxicarbonil ) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (propoxicarbonil) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (isobutoxicarbonil) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- [2-fluoro-4- (2-oxopirrolidin-l-il ) fenil ] piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3, 2.1] octan-8-carboxilato de 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) fenil] piperidin-3-ilo; piperidin-l-carboxilato de 1- (4-ciano-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de 1- ( 4-ciano-2- fluorofenil ) piperidin-3-ilo ; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 4 -ciano-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-4- [ ( ciclohexilcarbonil ) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-4- [ ( ciclopentilcarbonil ) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-4- [ ( ciclobutilcarbonil ) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-4- [ ( ciclopropilcarbonil ) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo ; piperidin-l-carboxilato de l-[4- (ciclopentancarbonil-amino) -2-fluoro-fenil ] -piperidin-3-ilo ; piperidin-l-carboxilato de 1- ( 4-ciano-2 , 6-difluorofenil)piperidin-3-ilo; 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de 1- ( 4-ciano-2 , 6-difluorofenil) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-ciano-2, 6-difluorofenil ) piperidin-3-ilo ; 3-hidroxi- 9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de 1- (4-ciano-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo; piperidin-l-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo; 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-a abiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2, -difluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de 1-(2, 4-difluorofenil) piperidin-3-ilo; piperidin-l-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil ) piperidin-3-ilo; 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de 1- ( 2-fluoro-4 -metilfenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-9-carboxilato de 1- (2-fluoro-4 -metilfenil) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 3-metil-5-nitropiridin-2-il ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 5-amino-3-metilpiridin-2-il ) piperidin-3-ilo ; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-5- [ (metoxicarbonil ) amino] -3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-5- [ (etoxicarbonil ) amino] -3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de l-3-metil-5- [ (propoxicarbonil ) amino] piridin-2-ilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-5- [ (isopropoxicarbonil) amino] -3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-5- [ ( isobutoxicarbonil ) amino] -3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1- ( 4-ciano-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7)] decan-6-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil ) piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo; 2-oxa- 6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7)] decan-6-carboxilato de 1- (4-amino-2-fluorofenil) piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (metoxicarbonil ) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1,1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1-4- [ (etoxicarbonil ) amino] -2-fluorofenilpiperidin-3-ilo; oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (propoxicarbonil) amino] fenilpiperidin-3-ilo ; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ (isopropoxicarbonil) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7)] decan-6-carboxilato de 1- [2-fluoro-4- (isobutirilamino) fenil] piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 4 -bromo-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo[3.3.1.1 (3,7) ] decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) fenil] piperidin-3-ilo,· 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7)] decan-6-carboxilato de l-[2-fluoro-4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) fenil] piperidin-3-ilo; 2-oxa-6- azatriciclo[3.3.1.1 (3,7) ] decan-6-carboxilato de 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-l, 3-oxazinan-3-il) fenil] piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7) ] decan-6-carboxilato de 1- [2-fluoro-4- (2-oxopiperidin-l-il) fenil] piperidin-3-ilo; 2-oxa-6-azatriciclo [3.3.1.1(3,7)] decan-6-carboxilato de 1-2-fluoro-4- [ ( isobutoxicarbonil ) amino] fenilpiperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- ( 2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-6- [ (metilamino) carbonil ] piridin-3-ilfenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-piridin-3-ilfenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-piridin-4-ilfenil ) piperidin-3-ilo ; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-pirimidin-5-ilfenil) piperidin^3-ilo ; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- [2-fluoro-4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) fenil] piperidin-3-ilo ; 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxilato de 1-41 - [ (ciclopropilamino) carbonil] -3-fluorobifenil-4-ilpiperidin-3-il-; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-6- [ (dimetilamino) carbonil] piridin-3-il-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-6- [ (etilamino) carbonil] piridin-3-il-2-fluorofenil ) piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- (4-6- [ (dietilamino) carbonil ] piridin-3-il-2-fluorofenil)piperidin-3-ilo; 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1- [4 ' - (aminocarbonil) -3-fluorobifeni1-4-il ] piperidin-3-ilo; 3, 5-difluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il ] -2-oxoetilpiperidin-l-il)benzonitrilo; 8- [1- (2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-3-il]acetil-8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol ; 8- [1- ( 4 -amino-2-fluorofenil ) piperidin-3-il ] acetil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol; [3-fluoro-4- (3-2- [ 3-hidroxi-8 -azabiciclo [3.2.1] oct-8-il ] -2-oxoetilpiperidin-l-il ) fenil ] carbamato de metilo; [3-fluoro-4- (3-2- [ 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de etilo; [3-fluoro-4- (3-2- [ 3-hidroxi-8 -azabiciclo [3.2.1] oct-8-il ] -2-oxoetilpiperidin-l-il ) fenil ] carbamato de propilo; [3-fluoro-4-(3-2-[3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de isopropilo; [3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8 -azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -2-oxoetilpiperidin-l-il) fenil] carbamato de isobutilo; 3-fluoro-4- (3-2- [3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il ] -2-oxoetilpiperidin-l-il ) benzonitrilo; 8- [ 1- ( 5-cloro-3-fluoropiridin-2-il ) piperidin-3-il] acetil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol; 8- ( 1- [ 4- ( trifluorometil ) piridin-2-il ] piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; 8- [ 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperidin-3-il ] acetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; 8-(l-[3-cloro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-3-ilacetil ) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol; 3-metilmorfolin-4-carboxilato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil) piperidin-3-ilo; 3-metilmorfolin-4-carboxilato de l-(2,4-difluorofenil) piperidin-3-ilo; ( 4-hidroxiciclohexil ) metilcarbamato de l-(2,4-difluorofenil ) piperidin-3-ilo ; y ( 4-hidroxiciclohexil ) -metilcarbamato de l-(2-fluoro- 4-metilfenil ) piperidin-3-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
40. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) carbamato de 1- (2-fluoro-4-metilfenil ) piperidin-3-ilo; y metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) carbamato de l-(2,4-difluorofenil ) piperidin-3-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
41. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable .
42. Un método para modular ??ß????, caracterizado porque comprende poner en contacto ??ß???? con un compuesto de la Fórmula la o Ib: Ia Ib o la sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: L está ausente, S(0)2, S (0) , S, S(0)2NR2, C (0) C(0)0, C (0) 0- (alquileno de 1 a 3 átomos de carbono), C (0) NR" L1 es 0, CH2, o NRN; L2 es CO o S (0) 2; con la condición de que cuando S02; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 - -X-Y-Z; R1 es hidrógeno, C(0)0Rb', S(0)Ra', S(0)NRcRd', S(0)2Ra', S (0) 2NRC' Rd' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicLoalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X1 - Y' -Z ' ; o R3 es NR3aR3b o OR3c; R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X ' -Y ' -Z ' ; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X'-Y'-Z' ; R3c es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X'- Y'-Z' ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', -OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC'C (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd' , SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados y la porción -NR2CO- de intervención forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)R ', OC (O) NRcRd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRCC (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (O) 2NRc'Rd' ; W, W y W" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a.8 átomos de carbono; X, X' y X" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02 OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(0)ORa, C(0)NRcRd, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Y, Y' e Y" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONR , en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Z, Z1 y Z" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NR°Rd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, y S (O) 2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros 0 heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente de hidrógeno; en donde -W'-X'-Y'-Z1 es diferente de hidrógeno; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente de hidrógeno; Ra y Ra se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rg es hidrógeno CN, N02, C(0)NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es 0 , 1 ó 2.
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la modulación es la inhibición.
44. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, caracterizado porque la enfermedad es asociada con la expresión o actividad de lipHSDl, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la Fórmula la o Ib: la Ib o la sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : L está ausente, S(0)2, S (O) , S, S(0)2NR2, C (O) , C(0)0, C (O) O- (alquileno de 1 a 3 átomos de carbono), o C (O)NR2; L1 es O, CH2, o NRN; L2 es CO o S (O) 2; con la condición de que cuando L1 es NRN, L2 sea S02; RN es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R1 es hidrógeno, C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRcRd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X' - Y' -Z 1 ; o R3 es NR3aR3b o OR3c; R a y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X ' -Y ' -Z ' ; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X'-Y'-Z'; R3c es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -?' - ?' -Z ' ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', -OC (0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRC'C (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd', SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados y la porción -NR2CO- de intervención forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó.3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', 0C(0)NRc'Rd', NRcRd' , NRc'c (O) Rd' , NRC'C (O) ORa' , NRC'S (0) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0) 2NRC' Rd' ; W, W y W" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 0, S, NRe, C0, C00, C0NRe, SO, S02, S0NRe y NReC0NRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; X, X1 y X" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, NO2, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(0)ORa, C(0)NRcRd, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Y, Y' e Y" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 0, S, NRe, CO, C00, C0NRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; ' Z, Z' y Z" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, y S (0) 2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros 0 heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente de hidrógeno; en donde -W'-X'-Y'-Z' es diferente de hidrógeno; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente de hidrógeno; Ra y Ral se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rbl se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R ' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rg es hidrógeno CN, N02, C(0)NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es 0 , 1 ó 2.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia , deterioro cognoscitivo, demencia, depresión, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis , inflamación, síndrome metabólico, ateroesclerosis , enfermedad cardiaca coronaria, diabetes tipo 2, hipercortisolemia , exceso de andrógeno y síndrome del ovario poliquístico (PCOS) .
46. Un método para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, deterioro cognoscitivo, demencia, depresión, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis, inflamación, síndrome metabólico, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, diabetes tipo 2, hipercortisolemia, exceso de andrógeno y síndrome del ovario poliquístico (PCOS) , caracterizado porque comprende administrarle a un paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula la ó Ib: la Ib o la sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: L está ausente, S(0)2, S(O), S, S(0)2NR2, C (O) C(0)0, C (O) O- ( alquileno de 1 a 3 átomos de carbono), C (O) R L1 es O, CH2, o NRN; L2 es CO o S (O) 2; con la condición de que cuando S02; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R es hidrógeno, C(0)ORD', S(0)Ra', S(0)NRcRd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W'-X1- Y'-Z' ; o R3 es NR3aR3b o OR3c; R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X ' -Y ' -Z ' ; o R a y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -?' -Y' -Z ' ; R3c es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W -X' - Y ' -Z 1 ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OC(0)Ra', OC(0)ORb', C(0)ORb', -OC (0)NRc'Rd', NRcRd' , NRc'C(0)Ra', NRCC (O) ORb' , S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (O) 2NRc'Rd', SRb', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados y la porción -NR2CO- de intervención forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o R4 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; cada R14 es independientemente halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRcRd' , NRcRd' , NRc'C(0)Rd', NRCC (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2R ', o S (O) 2NRC' Rd' ; W, W y W" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; X, X' y X" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialcoxi de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(0)ORa, C(0)NRcRd, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Y, Y' e Y" se seleccionan independientemente de ausente, alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe y NReCONRf, en donde cada uno de alquilenilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilenilo de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; Z, Z' y Z" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, y S (0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' enlazados al mismo átomo forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 14 miembros 0 heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -W"-X"- Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z es diferente de hidrógeno; en donde -W'-X'-Y'-Z1 es diferente de hidrógeno; en donde -W"-X"-Y"-Z" es diferente de hidrógeno; Ra y Ral se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rbl se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y ' heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rg es hidrógeno CN, N02, C(0)NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es 0, l ó 2.